DK170702B1 - Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af en del af dem og farmaceutisk præparat omfattende dem - Google Patents
Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af en del af dem og farmaceutisk præparat omfattende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK170702B1 DK170702B1 DK519189A DK519189A DK170702B1 DK 170702 B1 DK170702 B1 DK 170702B1 DK 519189 A DK519189 A DK 519189A DK 519189 A DK519189 A DK 519189A DK 170702 B1 DK170702 B1 DK 170702B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- spiro
- pyrrolidine
- carbon atoms
- bromo
- Prior art date
Links
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- -1 4-bromo-2-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 71
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N azane;oxolane Chemical compound N.C1CCOC1 NVQOFWZLYDVFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 4
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- LCQUQLQUNBPBDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F LCQUQLQUNBPBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethanol Chemical compound OCC[N+]1(C)CCOCC1 HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229910006389 Li—N Inorganic materials 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N homophthalic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ROMWRJNZSHFGEK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1C(=O)OC ROMWRJNZSHFGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIQRJLBPUCTYOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)C(=O)N1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PIQRJLBPUCTYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLTFBWCBGIZCDQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1F RLTFBWCBGIZCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPCNISBBBPSOS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1C(O)=O JQPCNISBBBPSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKFYIORKOXOIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1=O PPKFYIORKOXOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCLJHJUZPFINE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SBCLJHJUZPFINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENXDVOKICYTQX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2CC1=O FENXDVOKICYTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFJXBRTHFZKCO-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-2-amine Chemical compound CN(C)C(C)CCCN=C=N AUFJXBRTHFZKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GTLGCVNXHYNZLC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;isoquinoline Chemical compound CC(O)=O.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 GTLGCVNXHYNZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 108091053735 lin-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032363 lin-4-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091028008 lin-4-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- DOSZIOVZSICDQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-1,3-dioxo-4h-isoquinoline-4-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(C(=O)OC)C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F DOSZIOVZSICDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNRILTYLHQVUPA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)NC(=O)C2=C1 LNRILTYLHQVUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMVLISPZSCTPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-2-oxoethyl)-6-bromo-2-methyl-1,3-dioxoisoquinoline-4-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C(=O)OC)(CC(N)=O)C(=O)N(C)C(=O)C2=C1 HRMVLISPZSCTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWYBXPPFFBXAOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC PWYBXPPFFBXAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 170702 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hitil ukendte spiro--isoquinolin-pyrrolidin-tetroner og farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling af en del af dem og et farmaceutisk præparat omfattende dem. Forbindel-5 serne har farmaceutiske egenskaber, som gør dem gavnlige til hindring eller behandling af komplikationer, som er forbundet med diabetes mellitus.
Anvendelsen af insulin og/eller orale, hypoglykæmiske midler ved behandlingen af diabetes mellitus har forlænget 10 levetiden for mange af disse patienter. Deres anvendelse har imidlertid ikke haft en påviselig virkning på udviklingen af diabeteskomplikationer, såsom neuropati, nephropati, retinopati, cataracter og vaskulær sygdom, som ledsager den underliggende stofskifteforstyrrelse. Der er ringe tvivl 15 om, at kronisk hyperglykæmi spiller en hovedrolle ved disse komplikationers opståen, og at fuldstænding normalisering af blodglucose sandsynligvis ville hindre de fleste, om ikke alle komplikationer. Imidlertid er der med de for øjeblikket til rådighed værende terapier ikke blevet opnået 20 kronisk normalisering af blodglucose af en række grunde. Udviklingen af diabeteskomplikationer er i den seneste tid blevet knyttet til den forøgede akkumulering af vævssorbitol, som er et resultat af kronisk hyperglykæmi. Terapeutisk formindskelse af sorbitolakkumulering kunne potentielt 25 hindre udviklingen af diabeteskomplikationer.
Hos pattedyr, herunder mennesker, er det nøgleenzym, som er involveret i omdannelsen af glucose til sorbitol (f.eks. sorbitolvejen) aldosereduktase. J.H. Kinoshita et al., Biochem. Biophys. Acta 158, 472 (1968), og deri citeret 30 litteratur, har vist, at dette enzym spiller en central rolle i ætiologien af galactosemiske cataracter ved at bevirke omdannelsen af galactose til dulcitol (galactitol), og at et middel, som kan inhibere aldosereduktase, kan hindre den skadelige akkumulering af dulcitol i linsen. Desuden er 35 en relation mellem forhøjede niveauer af glucose og en u-ønskelig akkumulering af sorbitol blevet påvist i linsen, 2 DK 170702 B1 perifere nerver og nyren hos diabetiske dyr, jf. A. Pirie og R. van Heyningen, Exp. Eye Res. 2, 124 (1964) ? L.T.
Chylakt og J.H. Kinoshita, Invest. Ophthal. 8., 401 (1969); * og J.D. Ward og R.W.R. Baker, Diabetol., 6, 531 (1970).
5 Den nærmest liggende, kendte teknik er EP offentliggø- * relsesskrift nr. 168.181-A og FR patentskrift nr. 2.544.317.
EP offentliggørelsesskrift nr. 168.181-A beskriver 1- (4-brom-2-f luorphenylmethyl-7-chlorospiro- (indol-3,3' -pyr-rolidin)-2,2',5'-trion med formlen 10
H
°YNY° 15 Or
Cl CH2-/y-Br 20 som anvendelig som en aldosereduktaseinhibitor til behandling af komplikationer ved diabetes og galactosemi.
FR patentskrift nr. 2.544.317 beskriver forbindelser med formlen
25 o=i-N—H
Hrx° R ror vAtfN.
30 hvor R1 betyder hydrogen, halogen, hydroxy eller methoxy, R2 * betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl-(lavere alkyl), alka-noyl eller p-toluensulfonyl, og n er 1 eller 2, som kan * anvendes som aldosereduktaseinhibitorer.
35 Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetronerne ifølge op findelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel (I) 3 DK 170702 B1
%-NH
R\ 5 5 6Γμί (I) R* 8 8 10 hvor R1 og R2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, alkylthio med 1-6 alkylcarbonatomer, dialkyl-amino med 1-6 alkylcarbonatomer, nitro, aryl eller arylalkyl-oxy med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, R3 15 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller halogensubstitueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, og X betyder alkylen med 1-3 carbonatomer, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
Foretrukne grupper af forbindelser ifølge opfindelsen 20 er angivet i krav 2, 3 og 4.
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er følgende: 2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-spiro-[isoguinolin-4 (IH) ,-3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 25 [2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor]-spiro-[ isoquino lin-4 (IH) ,3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-chlor]-spiro-[isoguino-Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-5-fluor]-spiro-[isoquino-30 Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-fluor]-spiro-[isoquino-Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-fluor]-spiro-[isoguino-lin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 35 [2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-8-fluor]-spiro-[isoguino- lin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 4 DK 170702 B1 [6-brom-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isoquinolin-4(IH) ,3'-pyrrolidin]-1,2',3,5' (2H)-tetron; [2 — [ (4-brom-2-f luorphenyl)-methyl ]-7-methoxy]-spiro-[iso-quinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1, 2',3,5'(2H)-tetron; 5 (R) - (+) -2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl3-spiro-[isoquinolin- .¾ 4(IH),3·-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; (S) - (-) -2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl3-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2'/3,5'(2H)-tetron; (R) - ( + ) - [2 - [ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-fluor]-spiro-10 [isoquinolin-4(IH),3‘-pyrrolidin]-l,2',3,5'(2H)-tetron; (S) - (-) - [2- [ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-fluor]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-spiro-[isoquinolin-4(lH),3'-pyrrolidin]-l,2',3,5'(2H)-tetron; 15 2-methyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-(2H)-tetron; 6-chlor-2-methyl-spiro- [ isoquinolin-4 (IH) , 3 ' -pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 6- brom-2-methyl-spiro-[isoquinolin-4 (IH) ,3'-pyrrolidin]- 20 1,2',3,5'(2H)-tetron; 7- chlor-2-methyl-spiro-[ isoquinolin-4 (IH) ,3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 2 -ethyl-spir o- [ isoquinolin-4 (IH), 3' -pyrrolidin] -1,2', 3,5' -(2H)-tetron; 25 2-propyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3',5'-(2H)-tetron; 2-butyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-(2H)-tetron; og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
30 Forbindelserne med formlen (I) har alle mindst ét asymmetrisk carbonatom, nemlig spirocarbonatomet i stilling 3' i pyrrolidinringen. Derfor eksisterer forbindelserne med formlen I i 2 eller flere, stereoisomere former og kan isoleres i disse. Opfindelsen omfatter forbindelserne med 35 formel (I) i racemisk form eller i enhver optisk aktiv form.
Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetronerne og deres 5 DK 170702 B1 enantiomere er blevet fremstillet ved de nedenfor beskrevne metoder, jf. den følgende beskrivelse af en fremgangsmåde til fremstilling af en del af forbindelserne med formlen med (I).
5 Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen til forebyggelse eller lindring af neuropati, nephropati, retino-pati eller cataracter hos et diabetisk pattedyr er ejendommeligt ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
10 De i det foregående omtalte, fra FR patentskrift nr.
2.544.317 kendte forbindelser er signifikant forskellige fra forbindelserne (I).
For det første er X i forbindelserne (I) alkylen (1-3 C-atomer), medens der på det tilsvarende sted i de 15 kendte forbindelser findes grupperingen HN^.
På grund af forskellen i bindingsvinkler dannet med disse konfigurationer ville det på ingen måde have været nærliggende for en fagmand at antage, at forbindelser med en alkylengruppe (X) i stedet for en HN-gruppe ville have 20 biologisk aktivitet svarende til aktiviteten af de kendte forbindelser. For det andet findes der i forbindelserne ifølge opfindelsen CO (carbonyl) i de to stillinger, hvor der i det franske skrift findes alkylen (CH2 og (CH2)n).
Eftersom fagmanden ved, at indføringen af mindst én 25 CO (carbonyl)-gruppe i stedet for alkylen signifikant vil påvirke basiciteten af det tilstødende N-ringatom, var det ikke åbenbart, at indføringen af to CO-grupper ikke ville medføre en væsentlig ændring af den biologiske aktivitet af de resulterende forbindelser og formindske eller ophæve den 30 aldosereduktase-inhiberende aktivitet, der angives for forbindelserne ifølge det franske skrift.
Forbindelserne med formlen (I) danner salte med egnede, terapeutisk acceptable, uorganiske og oragniske baser. Disse afledte salte har samme aktivitet som deres stamfor-35 bindeiser og falder indenfor rammer af den foreliggende opfindelse. Forbindelserne med formel (I) omdannes i fortrin- 6 DK 170702 B1 ligt udbytte til de tilsvarende, terapeutisk acceptable salte ved neutralisation med en hensigtsmæssig, uorganisk eller organisk base. Saltene indgives sædvanligvis på samme måde som stamforbindelserne. Egnede, uorganiske baser til 5 dannelse af disse salte omfatter f.eks. hydroxiderne, car- * bonaterne eller bicarbonaterne af de terapeutisk acceptable alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium, kalium, magnesium og calcium. Egnede, organiske baser omfatter følgende aminer, benzylamin, lavere mono-, di- og tri-10 alkylaminer, hvis alkylgrupper indeholder op til 3 carbon-atomer, f.eks. methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, di- og triethylamin og methylethylamin, mono-, di- og trialkonalminer, hvis alkanolgrupper indeholder op til 3 carbonatomer, f.eks. mono-, di- og triethanolamin, 15 alkylendiaminer, som indeholder op til 6 carbonatomer, såsom hexamethylendiamin, cycliske, mættede og umættede baser indeholdende op til 6 carbonatomer, såsom pyrrolidin, piperi-din, morpholin, piperazin og deres N-alkyl- og N-hydroxy-alkylderivater, såsom N-methylmorpholin og N-(2-hydroxy-20 ethyl)-piperidin, samt pyridin. Desuden kan der nævnes de tilsvarende kvaternære salte, såsom tetralkylsaltene (f.eks. tetramethyl), alkylalkanolsaltene (f.eks. methyltriethanol og trimethylmonoethanol) og de cycliske ammoniumsalte, f.eks. N-methylpyridinium-, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -morpholini-25 um-, Ν,Ν-dimethylmorpholinium-, N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)-morpholinium- og Ν,Ν-dimethylpiperidiniumsalte, som er karakteriseret ved at have god vandopløselighed. I princippet kan der imidlertid anvendes alle de ammoniumsalte, som er physiologisk forenelige.
30 Omdannelserne til salte kan gennemføres ved en mang- •t foldighed af kendte metoder. Hvor der er tale om de uorganiske salte, foretrækkes det f.eks. at opløse forbindelsen med formel (I) i vand indeholdende mindst én ækvivalentmæng- 4 de af et hydroxid, carbonat eller bicarbonat svarende til 35 det ønskede, uorganiske salt. Med fordel gennemføres omsætningen i et med vand blandbart, indifferent, organisk opløs- 7 DK 170702 B1 ningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol og dioxan, i nærværelse af vand. F.eks. giver en sådan anvendelse af natriumhydroxid, natriumcarbonat eller natriumbicarbonat en opløsning af natriumsaltet. Inddampning af opløsningen eller tilsætning 5 af et med vand blandbart opløsningsmiddel med en mere moderat polaritet, f.eks. en lavere alkanol, såsom butanol, eller en lavere alkanon, f.eks. ethylmethylketon, giver det faste, uorganiske salt, hvis denne form ønskes.
Til fremstilling af et aminsalt opløses den sure for-10 bindelse (I) i et egnet opløsningsmiddel med enten moderat eller lav polaritet, f.eks. ethanol, methanol, ethylacetat, diethylether eller benzen. Mindst én ækvivalentmængde af den amin, som svarer til den ønskede kation, sættes derefter til denne opløsning. Hvis det resulterende salt ikke udfæl-15 des, kan det sædvanligvis fås i fast form ved tilsætning af et blandbart fortyndingsmiddel med lavere polaritet, f.eks. benzen eller petroleumsether, eller ved inddampning. Hvis aminen er relativ flygtig, kan et eventuelt overskud let fjernes ved afdampning. Det foretrækkes at anvendes praktisk 20 taget ækvivalente mængder af de mindre flygtige aminer.
Salte, hvor kat ionen er kvaternært ammonium, fremstilles ved blanding af forbindelsen med formel (I) med en ækvivalent mængde af det tilsvarende, kvaternære ammoniumhydroxid i vandig opløsning efterfulgt af afdampning af vandet.
25 Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroneme ifølge opfind elsen kan indgives til pattedyr, f.eks. mennesker, kvæg eller kaniner, enten alene eller i doseringsformer, dvs. kapsler eller tabletter, kombineret med farmakologisk acceptable excipienter.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives oralt.
Fremgangsmåden til indgivelse af de her omhandlede, aktive indgredienser skal imidlertid ikke betragtes som begrænset til en speciel indgivelsesmåde. F.eks. kan forbindelserne indgives topisk direkte til øjet i form af dråber af sterile, 35 pufrede, ophthalmiske opløsninger, fortrinsvis ved pH 7,2-7,6. De kan ligeledes indgives oralt i fast form indeholdende DK 170702 B1 s sådanne excipienter som f.eks. stivelse, mælkesukker og visse typer af ler. De kan også indgives oralt i form af opløsninger, eller de kan injiceres parenteralt. Til parente- * ral indgivelse kan de anvendes i form af en steril opløsning, 5 fortrinsvis med pH 7,2-7,6, indeholdende en farmaceutisk * acceptabel puffer.
Dosis af spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetronerne vil variere med indgivelsesformen og den specielt valgte forbindelse. Endvidere vil den variere med det specielle værtsdyr, 10 som er under behandling. Almindeligvis indledes behandling med små doser, som er væsentligt mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges dosis i små portioner, indtil der opnås effektivitet. Almindeligvis indgives forbindelserne ifølge opfindelsen mest ønskeligt ved et 15 koncentrationsniveau, som i almindelighed vil give effektive resultater uden at bevirke nogen skadelige bivirkningens.
Til topisk indgivelse kan en 0,05-1,0%'s opløsning indgives dråbevist i øjet. Indgivelsesenheden varierer med den patient, som er under behandling, fra én dråbe hver anden eller 20 hver tredje dag til 1 gang dagligt. Til oral eller parenteral indgivelse varierer et foretrukket dosisniveau fra ca. 0,1 mg til 1,0 mg/kg legemsvægt pr. dag, selvom de ovenfor omtalte variationer vil forekomme. Et dosisniveau, som ligger i området fra ca. 0,1 mg til 1,0 mg pr. kg legemsvægt pr.
25 dag, er mest tilfredsstillende.
Enhedsdoseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter og piller, kan indeholde fra ca. 5,0 mg til ca. 25,0 mg af de aktive ingredienser ifølge opfindelsen sammen med et farmaceutisk bærestof. Til oral indgivelse kan kapsler således 30 indeholde fra mellem ca. 5,0 mg til ca. 25,0 mg af de aktive ingredienser ifølge opfindelsen med eller uden et farmaceutisk fortyndingsmiddel. Tabletter, enten brusende eller ikke-brusende, kan indeholde mellem ca. 5,0 og 25,0 mg af de aktive ingredienser ifølge opfindelsen sammen med konven-35 tionelle, farmaceutiske bærerstoffer. Derfor kan tabletter, som kan være overtrukket og enten brusende eller ikke-bru- 9 DK 170702 B1 sende, fremstilles efter kendt teknik. Indifferente fortyndingsmidler eller bærerstoffer, f.eks. magnesiumcarbonat eller lactose, kan anvendes sammen med konventionelle sønderdelingsmidler, f.eks. magnesiumstearat.
5 Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetronerne kan også an vendes i kombination med insulin eller orale, hypoglykæmiske midler til frembringelse af en gavnlig virkning ved behandlingen af diabetes mellitus. I dette tilfælde er kommercielt tilgængelige insulinpræparater eller andre hypoglykæmiske 10 midler, f.eks. acetohexamid, chlorpropamid, tolazamid, tolbu-tamid og phenformin, egnede. De her omhandlede forbindelser kan indgives i rækkefølge med eller samtidig med insulin eller det orale, hypoglykæmiske middel. Egnede indgivelsesmetoder, præparater og doser af insulinpræparatet eller det 15 orale, hypoglykæmiske middel er beskrevet i medicinske håndbøger, f.eks. Physicians' Desk Reference, 42 udg., Medical Economics Co., Oraldell, N.J. US, 1988.
Evnen til inhibering af aldosereduktase hos forbindelserne ifølge opfindelsen og udnyttelsen af forbindelserne 20 ved hindring, nedsættelse eller lindring af diabeteskom-plikationer kan påvises ved forsøg ved anvendelse af galacto-semiske rotter, se Dvornik et al., Science 182. 1146 (1973). Sådanne forsøg er vist ved eksempler i det følgende efter en angivelse af de følgende, almene kommentarer, som hører 25 til disse forsøg.
(a) Fire eller flere grupper på 6 hanrotter, 50-70 g, Sprague-Dawley-stammen, anvendes. Den første gruppe, kontrolgruppen, får tilført en blanding af laboratoriefoder (Rodent Laboratory Chow, Purina) og glucose i en koncentrati-30 on på 20% (vægt/vægt). En ubehandlet, galactosemisk gruppe fodres med en tilsvarende diæt, hvori galactose anvendes i stedet for glucose. Den tredje gruppe fodres med en diæt, som er fremstillet ved blanding af en given mængde af forsøgsforbindelsen med den galactoseholdige diæt. Koncentrati-35 onen af galactose i diæten hos behandlede grupper er den samme som for den ubehandlede, galactosemiske gruppe.
10 DK 170702 B1 (b) Efter fire døgns forløb dræbes dyrene ved euthani-si. Både linsen og hoftenerven udtages, vejes og opbevares frosset til polyolbestemmelse.
(c) Polyolbestemmelsen gennemføres ved en modifikation 5 af metoden ifølge M. Kraml og L. Cosyns, Clin. Biochem. 2, - 373 (1969). Der foretages kun to mindre ændringer i reagenser: (a) skylleblandingen er en vandig 5%'s (vægt/vol) tri-fluoreddikesyreopløsning, og (b) stamopløsningen fremstilles ved opløsning af 25 mg dulcitol i 100 ml af en vandig tri-10 chloreddikesyreopløsning. (NB: For hvert forsøg trækkes den gennemsnitlige værdi, som er fundet i væv fra rotter fodret med glucosediæten, fra de individuelle værdier, som er fundet i det tilsvarende væv hos galactosefodrede rotter, til opnåelse af den akkumulerede mængde polyol). Virkningerne 15 til inhibering af aldosereduktase hos forbindelserne med formel (I) er også blevet afprøvet ved anvendelse af en prøvemetode in vitro magen til den, som er beskrevet af S.
Hayman og J.H. Kinoshita, J. Biol. Chem. 240. 877 (1965). I det foreliggende tilfælde er metoden ifølge Hayman og Kino-20 shita blevet modificeret ved, at slutchromatografitrinnet er blevet udeladt ved preparer ingen af enzymet fra okselinse.
De efterfølgende resultater i tabelform viser, at spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetronerne ifølge opfindelsen udviser den egenskab, at de er aktive både in vitro og in 25 vivo og nedsætter akkumuleringen af dulcitol i linserne og hoftenerverne fra rotter fodret med galactose. Tallene under L og N representerer den procentvise nedgang i dulcitolakku-mulering i vævene fra henholdsvis linsen og hoftenerven for behandlede rotter sammenlignet med ubehandlede rotter.
30 i i 11 DK 170702 B1 I—I — S Z ©jo_©_©__ o o..e_e Z jP ^to'cTi«"' to ©’οΠή**-' g Z· cot-o»» n vno
<H
3 di Ό « IH ^ O *J o o o o o o (d 0 > sp oooV·« SSESe^to- ΗΓ S. ZZ-h <D 3 ^
« 6. Z
H 3 *-> 0) Ai
+> Λί gP
-P id JT o o o o 83 hc ^ ^ «in o i¥ rr H « o W r- r- c-- · *_ W E r-< O O O —< id Q)
S
dP S
00 C? ' O C4 <"* B ^ m
® X
o. S
-S o L· £ s P ¢3 ^ Λ fc i} > § 2 s H *f t- tt H _ M O 05 °> , op Η λ Cm <u o. O / Λ vs. ^ id -v /—2 ^ \/ \ s X /=0 *? O g sKJj\ 0 “v “ s · /-0-°
M
a* ffi s i i
Pi ^ Ϊ2 12 DK 170702 B1
jj S. *Q 05 i-ι UO
•H 3? 05 Μ M £ 05 cTøTm~ U W 03 te US t- 00 © © ©
iH
3 &| ό c; m M O *3. e* øs
”! 0) g s ES '«foo OT WWW
H S £ 05 Z HN ZZZZ
<D 3 ω g 2 rH 3 **
OJ M
4J M bp P (β ^ ίϋ bo «ø to uo o eo uo_uo o; ^ E cT~ o o" o~©'o©''"
<D
Z
dP ^ 00 © UO *0 00 *-< oo 03 *ø øo x •o*
tji S
C I UO C* 03 © •H O © uo © æ
M SS
<D tf -H > SS s H T ca ca co © 0 © © © ©
dP
S
© 1 C- © 00 ø- o o Cft o 0¾ U. tu IL U· rt>s rb-4 /-t>4 rb-* *1 - tf o _
S I X X
l c- 1 I
•i G « tf tf
tf I X I I
© I uo © 13 DK 170702 B1 r—i ® 55 ca to «c —^ ea^ie •Η ·>β cg o""~ ©V^ co in cT~ ϋ w Zia in in co to co
>H
3 tn ό α
•H
m M O *-3 ee «_ oo (0 Q) ^ jj? CO CO CO yj to CO oq Φ 3 > S ZZ Z- * Z't
® e Z
i—4 3 *“*
0) M
+J M bD
+j "ί to o to o t> i« § |P cT—i ©V4 to o to r§ H ca oa
<U
Z
tip S
00
ό (N CO co O
m tr c- t— x *9*
n, S
(Τ' tow d ^ I N o oo . . O o en os oa 00 M « ~
Q) H
5 >
Λ Z S
cs ·— ^ H i co ^ te t- o oa oa 0¾ oa tiP ·—1
S
to to Γ- 00 O oa oa oa oa ^ li !i — ·. rb-‘ A>’- A>c rb-s co co
S X
ca O U
k ii ^ 9 9 c- co c- c- u <—i 03 (SJ K X X * T I T ω 14 DK 170702 B1
rH
0 S
+i «rj .Λ en en © ©o oo >6 co »o <<t- oo
Q W Z ·—< ^ P-M
iH
3 tn 'O c u-ι d O $3.
* S % s gg §£ £5 ss <u d _ Μ £ z r-J d ·-*
-p Λ 6P
+> te i* ft! bo m co ίλη ^<oo ό oo ^ c o tt o in o o o o 1)
S
*> * 00 0 i t- o en — I oo oa oa rp tJi ^ C i i ·—i tD en •H O o i ca ^ oa % S ~
Jq fc •H > Λ 5; ,_,
fi S S
t_J
1 *·« C3 fr~ ΙΓ5 _ O ΙΛ C5 O 0)
CfP
S
in I C~ CO CO o O oo oa oa oa fT U· U« (i.
* /-£>* rO·5 riy* Ay& ca p; SS tu du II i , «SS s s i i i i (~l Λ T i, 'Τ' i, X X X x
S· w· © S
15 DK 170702 B1
rH
R £ © © o © _
•H (j? i> u> oTo> tr> m ««r rj S SG W
0 w ps te e- oo t-t- »ft es * ^ 2
rH
3 tn T5 C
•H
Ή H O *£ O O O O
«* 0» E ? «‘'οΓοΓω·'· 2¾ K 2 Z 2 z
H £ w ·Μ^ςοοθ C* tft Z *-* ^ ^ Z
CJ 3 r to g 2 Η 3 <-< (D Λ!
4J Ai bO
« ^ S =^=j=_o_ 1 s -“23 -o - « = =2 O) s OP 2 co o oo ps ps ^ c« 0¾ 1-^00 n co X 'β* ^ s
Cn K_ £10*5 PS Iftr-rp- OSP- ijOoto c- 00 to es ** —< M g S & 5 > Λ 2 e fi ~ ^ o H 1 -« *r © es to es to © o os *-i OS C« t© 00 di) ·“< S © tr·
Y irt co ouotCTfosC
o os OS —I OS OS OS OS Ή
·—i M
nd c æ
«PS
_ s ac £ i? υ ϋ s
C g JE? M
” i? S? S? J? ffi X HH
K 2 2 2 2 r \ 1 0 u ouuHH c Y . ·'··'&
•rH
CO
<S)
X
es _< X
Pi O -H
a a a V 2 a 2 * 1 I I P- I I I y tn
-rH
-P
cn « 05 V ^ 2 2 2 2 ¾ 1 to to I I I I tå tn
II
cn 2 16 DK 170702 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med den almene formel (XI)
O
5 r \ S<bo f(Y| (χι> 10 R o hvor R1' og R2' betyder hydrogen eller halogen, og R3' betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller dihalogen-substitueret arylalkyl med 6-10 ary1carbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, er ejendommelig ved, at man 15 a) omsætter en forbindelse med formlen (VI) 20 R3‘ (VI)
R2 T
O
hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, med 25 en base i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter tilsætter et reaktivt carbomethoxyleringsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (VII) co2ch., r»; i 30 r*\ (VII)
R2 B
0 hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, 35 b) omsætter forbindelsen med formlen (VII) med en uorganisk base i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter 17 DK 170702 B1 tilsætter tert.butylbromacetat til fremstilling af en forbindelse med formel (VIII) CH3 C02-C-CH3 5 / CH3
R1' C .C02CH
r\ J| (VIII)
U/ IL N
w Y R
10 o hvor R1', R2' og R31 har den ovenfor anførte betydning, c) hydrolyserer forbindelsen med formlen (VIII) med en organisk syre i et konventionelt opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (IX) 15
C02H
Ri' ( co2ch3
VyV !i,:i
O
hvor R-*·', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, 25 d) omsætter forbindelsen med formlen (IX) med et koblingsmiddel i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter tilsætter tetrahydrofuranammoniumopløsning til fremstilling af en forbindelse med formlen (X) C0NH2 30 < C/C°2CB3 hrr°
35 O
hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, og DK 170702 B1 18 e) omsætter forbindelsen med formlen (X) med en base i et konventionelt opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelsen med formlen (XI). *
En udførelsesform for denne fremgangsmåde er angivet 5 i krav 7. e
Fremgangsmåden illustreres i det nedenstående reaktionsskema, i hvilket Me betyder CH3.
ri* 10 rA^co2m= r>' ^ eller Cll
\ R3-NH2 L/ II
15 \ r2‘/^^C02H
MeOH, Δ \. XII
\. C02Me trin a) , trin \rn..
Ri* C02Me
xO NaH
-i r\ || Cu Br
20 R3*NH2 y I
R\ omf.a v, I
ρΥΥ r>; /C0=Mt R2'^Y° u<SiMe3
25 ϋ 0 trin b) SiMe3 ./C^C02H
CNC02Mc trin i)/jj soa ?H3 / 2) R3‘-NH2
C02*C-CH3 / Et3N, THF
30 Ri' trin c) CH3 ri* |°2Mc
BrCH2C02—C—CH3
CTT, -v*-!* DYT
ULLI o ΪΙΙ O
35 19 DK 170702 B1
CQzH
trin d) ^1. C^C02Me trin e) own . dcc/hobt/nh,(h) 5 I - - r-► , eller trin j) R2 Π R 1) S0C12 XX o 2> 10 CONH2 R1' 4 .C02Mc trin f)
NaH/DMF
ΓΛ jf - -fTnf— , . I eller trin g) » AV'.' ~ X o LiN\
SiMe3/THF/-78°C
V
” VAJs W'*·' xi 0 25 hvor R1 og R2 betyder hydrogen eller halogen, R3 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller dihalogensubsti-tueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcar- 30 bonatomer. Fremgangsmåden til fremstilling af de forbindelser med formel (I), hvor R1 og R2 betyder chlor eller hydrogen, X betyder methylen, og R3 betyder alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl) eller aralkyl (3,4-dichlorbenzyl eller 4-brom-2-fluorbenzyl), omfatter: 35 Trin a): Omsætning af enten homophthalsyredimethylester med formel (IV) eller homophthalsyreanhydrid med formel (V), 20 DK 170702 B1 hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, med en amin R3-NH2, hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, til fremstilling af en homophthalimidet med formel (VI), hvor , R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
5 Homophthalsyredimethylestere med formel (IV) og homo- phthalsyreanhydrider med formel (V), som er nødvendige for fremgangsmåden, er kommercielt tilgængelige forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder.
Homophthalsyredimethylesterforbindelsen (IV) kan 10 omsættes med en mættet, methanolisk ammoniumopløsning i en trykbeholder og ved en temperatur i området 60-80°C. Homo-phthalsyreanhydridforbindelsen (V) kan omsættes med en amin ved en høj temperatur på 160-180°C i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, 15 såsom Ν,Ν-dimethylformamid. Omsætning af en flygtig amin med homophthalsyreanhydridforbindelsen (V) kan imidlertid fremkaldes ved omsætning af en mættet tetrahydrofuranopløs-ning af den hensigtsmæssige amin med homophthalsyreanhydrid ved stuetemperatur og efterfølgende fjernelse af de flygtige 20 opløsningsmiddel og tilførsel af Ν,Ν-dimethylformamid som opløsningsmidlet.
Yderligere omsætning ved høj temperatur (160-180°C) er nødvendig til fremstilling af forbindelsen med formel (VI).
25 Trin b) : Forbindelsen med formel (VI), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en base, f.eks. lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahydrofuran, hvorefter et reaktivt carbo-30 xymethyleringsmiddel, såsom methylcyanoformiat, tilsætttes til fremstilling af forbindelsen med formel (VII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin c) : Forbindelsen med formel (VII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en uorganisk 35 base, såsom kaliumcarbonat, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks.
21 DK 170702 B1 N, N-dimethy1 formaraid, hvorefter tilsætning af tert-butylbrom-acetat giver forbindelsen med formel (VIII), hvor R*, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin d) : Forbindelsen med formel (VIII) , hvor R1, R2 og R3 5 har den ovenfor anførte betydning, hydrolyseres med en organisk syre, såsom trifluoreddikesyre, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. methylenchlorid, til fremstilling af forbindelsen med formel (IX) , hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor 10 anførte betydning.
Trin e) : Forbindelsen med formel (IX), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et koblingsmiddel, såsom l-(2-dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-DCCVl-hydroxybenzotriazol (HOBT), i et konventionelt opløs-15 ningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, hvorefter tilsætning af tetrahy-drofuranammoniumopløsning giver forbindelsen med formel (X), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin f): Forbindelsen med formel (X), hvor R1 og R2 har den 20 ovenfor anførte betydning, og R3 betyder hensigtsmæssigt substitueret aralkyl som ovenfor defineret, omsættes med en fase, såsom natriumhydrid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, til fremstilling af forbindelsen med 25 formel (XI), hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R3 betyder hensigtmæssigt substitueret alkyl som ovenfor defineret.
Når R3 er alkyl som ovenfor defineret, giver processen i trin f) meget lave udbytter.
30 Trin g): Forbindelsen med formel (X), hvor R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og R3 betyder alkyl som ovenfor defineret, omsættes med en base, f.eks. lithium-bis-(trime-thylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahy-35 drofuran, ved lav temperatur (-78°C) til fremstilling af forbindelsen med formel (XI), hvor R1 og R2 har den ovenfor 22 DK 170702 B1 anførte betydning, og R3 har betyder alkyl som ovenfor defineret .
Trin h): Omsætning af enten 2-brombenzoesyre eller 2-chlor- .
benzoesyre med formel (XII), hvor R1 og R2 har den ovenfor 5 anførte betydning, med dimethylmalonat og NaH i nærværelse af en katalytisk mængde CuBr giver propandisyredimethyleste-ren med formel (XIII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
De 2-brombenzoesyrer eller 2-chlorbenzoesyrer med 10 formel (XII), som er nødvendige til fremgangsmåden, er kommercielt tilgængelige forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder.
Trin i): Propandisyremethylesteren med formel (XIII) kan omsættes med thionylchlorid under tilbagesvalingsbetingelser 15 til fremstilling af det tilsvarende syrechlorid, som ved behandling med en amin R3-NH2 i nærværelse af triethylamin i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahydrofuran, kan give forbindelsen med formel (VII), hvor R1, R2 og R3 har 20 den ovenfor anførte betydning.
Trin j): Forbindelsen med formel (IX), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, kan omsættes med thionylchlorid under tilbagesvalingsbetingelser til fremstilling af det tilsvarende syrechorid, som ved behandling med en 25 mættet tetrahydrofuranammoniumopløsning kan give forbindelsen med formel (X), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
23 DK 170702 B1
Enantiomere af spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner-ne ifølge opfindelsen fremstilles ved nedenstående reaktionsskema .
RVn^x^O ° ^o-C-a P|T trink)_^^ *v T ^ ,^Λ/Ν , Li-N[Si(CH3)3]2 A^yV0
r2' THF, -78°C I
10 ΪΙ o ,X^VV'N-'R3'
R2 Y K
Xiv o C02C(CH3)3 L· riw 1λ°-0 15 BrCH2C02C(CH3)3 trin 1) ►- I Γ ^ K2C03,DMF ,X^\^n*vr3.
XV O
2Q Adskillelse af
diastereomere ved HPLC
C02C(CH3)3 I* C02C(CH3)3 i* 25 RI\^. \^CO-0 Rl\ ^«m>CO-0 nnr°i£. nfVx >\*v aV-.·· XXI O XVII o 30 trin m) tf rn h CF3C02H trin n) CH2C1 / CH2C12 i 35 0 24 DK 170702 B1 5 C02H I* C02H I * XV.JII O XIX o 10 — trin o) trin p) 1) S0C12 1) S0C12 2) THF/NH3 2) THF/NH3 15 CONH2 I* conh2 I*
2LX o XXI O
20 trin q) trin r) !££[Si(CH3)3]2 Li-N[Si(CH3)3]2
THF, -78°C
25 0 o ,Ανη , .Ai®
’hrr8 W
. AV-'
(S)-(-) 0 XXII (R)-(+) ° XXITT
35 25 DK 170702 B1 hvor R1' og R2' betyder hydrogen eller halogen, og R3' betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller dihalogen-substitueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer. Fremgangsmåden til fremstilling af de 5 forbindelser med formel (I), hvor R1 og R2 betyder chlor eller hydrogen, X betyder methyl en, R3 betyder alkyl (methyl, ethyl, propyl, butyl) eller aralkyl (3,4-dichlorbenzyl eller 4-brom-2-fluorbenzyl), omfatter:
Trin k): Forbindelsen med formel (VI), hvor R1, R2 og R3 10 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en base, f.eks. lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahydrofuran, hvorefter tilsætning af (-)-menthylchlorformiat giver forbindelsen med formel (XIV), 15 hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin 1): Forbindelsen med formel (XIV), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en uorganisk base, såsom kaliumcarbonat, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks.
20 Ν,Ν-dimethylformamid, hvorefter tilsætning af tert-butylbrom-acetat giver forbindelsen med formel (XV), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning. Forbindelsen med formel (XV) , hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor betydning, repræsenterer en blanding af to diastereomere, som kan adskilles 25 ved HPLC til fremstilling af en diastereomer med formel (XVI) og en diastereomer med formel (XVII) , hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin m) : Forbindelsen med formel (XVI), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, hydrolyseres med en orga-30 nisk syre, såsom trifluoreddikesyre, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. methylenchlorid, til fremstilling af forbindelsen med formel (XVIII), hvor R3, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
35 Trin n) : Forbindelsen med formel (XVII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, hydrolyseres med en orga- 26 DK 170702 B1 nisk syre, såsom trifluoreddikesyre, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. methylenchlorid, til fremstilling af forbindelsen med formel (XIX), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor 5 anførte betydning.
Trin o): Forbindelsen med formel (XVIII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med thionylchlo-rid til fremstilling af det tilsvarende syrechlorid, hvorefter tilsætningen til en tetrahydrofuranammoniumopløsning 10 giver forbindelsen med formel (XX), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin p): Forbindelsen med formel (XIX), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med thionylchlo-rid til fremstilling af det tilsvarende syrechlorid, hvoref-15 ter tilsætningen til en tetrahydrofuranammoniumopløsning giver forbindelsen med formel (XXI), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Trin g) : Forbindelsen med formel (XX) , hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en base, 20 f.eks. lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahydrofuran, ved lav temperatur (-78*C) til fremstilling af forbindelsen med formel (XXII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
25 Trin r): Forbindelsen med formel (XXI), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en base, f.eks. lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel, som ikke har uheldig indflydelse på omsætningen, f.eks. tetrahydrofuran, ved lav temperatur (-78eC) 30 til fremstilling af forbindelsen med formel (XXIII), hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Den absolutte konfiguration af forbindelsen af formel (XXII), hvor R1 og R2 betyder hydrogen, og R3 betyder (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl er blevet bestemt ved røntgenstrå-35 leanalyse af en enkeltkrystal. Det er blevet fastslået, at forbindelsen med formel (XXII) har den absolutte (S)-konfigu- 27 DK 170702 B1 ration.
De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen yderligere.
Eksempel 1 5 2-Γ (3.4-Dichlorphenvl)-methvn-spiro-risocruinolin-4(lin .3»- pvrrolidinl-1.21.3.5'f2in -tetron.
Trin a) Fremstilling af 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-l,3-(2H,4H)-isoquinolindion.
Til en blanding af 20,0 g (123,45 mmol) homophthalsy-10 reanhydrid i 300 ml DMF sættes 25,0 g (142,04 mmol) 3,4-di-chlorbenzylamin, og blandingen omrøres ved 180°C i 5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældes blandingen i H20, ekstraheres med ethylacetat og tørres over MgSC^. Råproduktet omkrystalliseres fra ethylacetat/diethylether/hexan (ved 0eC) 15 til opnåelse af 25,21 g (57,5%) af et brunligt faststof, smp. 129-130“C.
NMR(DMSO-d6, 400 ΜΗζ)ί δ 4,22 (s, 2H, -CH2CO-)/ 5,0 (sf 2H' -NCH2-) , 7,3 (dd, J=8,49 Hz, 1,98 Hz, IH, Ar-H), 7,4 (d, J=8,54 HZ, IH, Ar-H), 7,47 (t, J=7,4 Hz, IH, Ar-H), 7,54 20 (d, J=8,3 Hz, IH, Ar-H), 7,57 (d, J=l,78 Hz, IH, Ar-H), 7,67 (dt, J=8,37 Hz, 0,97 Hz, IH, Ar-H), 8,03 (d, J=7,83 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 1650(s), 1330(s), 970(m), 740(m).
MS (rn/e) : 319 (M+), 256(Μ+-01, CO), 118(M+-CONH, -CH2C6H3C12) .
25 Analyse:
Beregnet: C, 60,02%; H, 3,46%; N, 4,37%.
Fundet: C, 59,81%; H, 3,60%; N, 4,36%.
De efterfølgende forbindelser er opnået på praktisk taget samme måde som i eksempel 1, trin a).
30 2-Γ U-Brom-2-fluorphenvl^-methvll-1.3 f2H.4H)-isoquinolindion NMR (DMSO-dg, 200 MHz): S 4,24 (s, 2H, -CH2C0N-), 5,04 (s, 2H, -NCH2-) , 7,23 (t, J=7,8 Hz, IH, Ar-H), 7,3 (d, J=7,65 Hz, IH, Ar-H), 7,4-7,56 (m, 3H, Ar-H), 7,65 (t, J=7,6 Hz, Ar-H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, IH, Ar-H).
35 IR (KBr, cm-1): 1675(s), 1350(m), 975(m).
MS (m/e): 347(M+).
28 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 55,19%; H, 3,18%; N, 4,02%.
Fundet: C, 54,83%; H, 3,14%; N, 4,07%.
Smp. 128-1290 C.
5 2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvl)-methvn-6-chlor-1.3 (2H.4HI-isoqui- nolindion NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,23 (s, 2H, -CH2CON-) # 5,0 (s/ 2H, -NCH2C6H3BrF), 7,19 (t, J=8,20 Hz, IH, Ar-H), 7,29 (dd, J=8,32 Hz, 1,71 Hz, IH, Ar-H), 7,5-7,56 (m, 3H, Ar-H), 8,01 10 (d, J=8,31 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3400(m), 1710(m), 1660(s), 1480(m), 740(m).
MS (m/e): 381 (M+).
Analyse:
Beregnet: C, 50,23%; H, 2,63%; N, 3,66%.
15 Fundet: C, 50,11%; H, 2,60%; N, 3,63%.
Smp. 157-159°C.
2-Γ (4-Brom-2-f luornhenvl^ -methyl 1 -7-chlor-l. 3 (2H.4HI-isoqui-nolindion NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 4,21 (s, 2H, -CH2C0N-), 5,01 . (s,__ _ _____— 20 2H, -NCH2C6H3BrF) , 7,2 (t, J=8,2 Hz, IH, Ar-H), 7,29 (dd, J=8,35 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (d, J=8,27 Hz, IH, Aril), 7,51 (dd, J=9,9 Hz, 1,8 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (dd, J=8,3 Hz, 2,3 Hz, IH, Ar-H), 7,97 (d, J=2,3 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3420(m), 1715(s), 1680(s), 1645(s), 1480(m).
25 MS (m/e): 381(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 50,23%; H, 2,63%; N, 3,66%.
Fundet: C, 50,11%; H, 2,58%; N, 3,62%.
Smp. 152-1540 C.
30 2- Γ (4-Brom-2-f luornhenvl) -methvll-6-fluor-l, 3 (2H.3HI -iso- cruinolindion NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,24 (s, 2H, ArCH2CO-), 5,01 (s, 2H, -NCH2-) , 7,19 (t, J=8,24 Hz, IH, Ar-H), 7,3-7,35 (m, 3H, Ar-H), 7,51 (dd, J=9,87 Hz, 1,87 Hz, IH, Ar-H), 8,09 35 (dd, J=8,4 Hz, 5,94 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 1660(s), 1340(s), 760(m).
29 DK 170702 B1 MS (m/e): 365(M+), 337(M+-CO).
Analyse:
Beregnet: C, 52,48%; H, 2,75%; N, 3,83%.
Fundet: C, 52,55%; H, 2,91%; N, 3,73%.
5 Smp. 146-147 °C.
Trin b). Fremstilling af [ (3,4-dichlorphenyl)-methyl]-1,2,3,-4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isoquinolincarboxylsyremethylester.
Til en kold (-78eC) opløsning af 11,2 g (35,0 mmol) 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-1,3(2H,4H)-isoguinolindion i 10 100 ml vandfrit THF sættes 42,0 ml (42 mmol, 1,0 M i THF) lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid dråbevist i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i 3 timer tilsættes 3,3 ml (42,0 mmol) methylcyanoformiat, og reaktionsblandingen får lov at varme op til stuetemperatur. I løbet af denne periode antager 15 blandingen en mørk farve. Den omrøres i yderligere 30 minutter og kvæles med H2O. Den mørke opløsning hældes i H2O, syrnes med 2N HC1* ekstraheres med ethylacetat og tørres over MgS04· Råproduktet omkrystalleres fra ethylacetat/hexan (ved -20°c) til opnåelse af 7,5 g (56,6%) af et gult fast-20 stof, smp. 164-166'C.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : δ [3,67 (s), 3,99 (s) , tautomere, 3H, -C02CH3], [5,07 (q), J=15 ,4 Hz, 5,28 (s), tautomere, 2H, -NCH2-], [7,27-8,43 (m), tautomere, 7H, Ar-H].
IR (KBr, cm"1): 1680(e), 1610(e), 1490(s), 1355(s), 1015(s), 25 790(m).
MS (m/e): 377(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 57,16%; H, 3,46%; N, 3,70%.
Fundet: C, 57,03%; H, 3,39%; N, 3,68%.
30 De efterfølgende forbindelser fås på praktisk taget samme måde som i eksempel 1, trin b).
2- Γ (4-Brom-2-f luorohenvl) -methyll-1.2.3,4-tetrahtdro-l. 3-dioxo-4-isocruinolincarboxvlsvremethvlester NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [3,67 (s), 3,99 (s), tautomere,-35 C02Me, 3H], [5,06 (q), J=15,4 Hz, 5,29 (s), tautomere, NCH21 2H], 7,07-8,44 (m, tautomere, Ar-H, 7H) .
30 DK 170702 B1 IR (KBr, cm”1): 1675 (s), 1610 (s), 1490(s), 1350(m), 875(m).
MS (m/e): 405(M+), 187[M+-(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]. Analyse:
Beregnet: C, 53,22%; H, 3,23%; N, 3,45%.
5 Fundet: C, 53,06%; H, 3,11%; N, 3,34%.
Smp. 149-150eC.
2-Γ (4-Brom-2-fluorphenyl] -methvl 1 -7-chlor-l.2.3.4-tetrahvdro- 1.3- dioxo-4-isocruinolincarboxvlsvremethvlester NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ [3,66 (s), 3,98 (s), 3H, tautomere, 10 -C02CH3], [5,06 (q) , 5,28 (s), 2H, tautomere, -NCH2C6H3BrF], 7,1-8,4 (6H, tautomere, Ar-H) IR (KBr, cm”1): 3420(m), 1670(s), 1600(s), 1480(s), 790(m).
MS (m/e): 439(M+).
Analyse: 15 Beregnet: C, 49,06%; H, 2,74%; N, 3,18%.
Fundet: C, 48,96%; H, 2,80%; N, 3,18%.
Smp. 162-162"C.
2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvl)-methvl 1 -6-chlor-l.2.3.4-tetrahvdro- 1.3- dioxo-4-isoauinolincarboxvlsvremethvlester 20 NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ [3,68 (s), 3,98 (s), tautomere, 3H, -C02CH3], [5,0 (q), 5,26 (s), tautomere, 2H, -NCH2C6H3-
BrF], 7,0-8,4 (m, tautomere, 6H, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3430(m), 1670(s), 1600(s), 1480(m), 785(m).
MS (m/e): 439(M+).
25 Analyse:
Beregnet: C, 49,06%; H, 2,74%; N, 3,18%.
Fundet: C, 49,07%; H, 2,79%; N, 3,08%.
Smp. 181-182eC.
6-Chlor-l .2.3.4-tetrahvdro-2-methvl-l. 3-dioxo-4-isoauinolin-30 carboxvlsvremethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ [3,23 (s), 3,44 (s), tautomere, 3H, -NCH3], [3,71 (s), 4,03 (s), tautomere, 3H, -C02CH3], 7.3- 8,4 (tautomere, Ar-H, 3H).
IR (KBr, cm”1): 3440(m), 1680(s), 1600(s), 1440(m), 1320(s), 35 790(m).
MS (m/e): 267(M+), 235(M+-OMe).
31 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 53,85%; H, 3,77%; N, 5,23%.
Fundet: C, 53,66%; H, 3,63%; N, 5,14%.
Smp. 166-167 °C.
5 7-Chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1. 3-dioxo-4-isoauinolin-carboxylsvremethvlester.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): «5 [3,22 (s), 3,45 (s), tautomere, 3H, N-CH3], [3,7 (s), 4,02 (s), tautomere, 3H, -C02CH3], 7,5-8,4 (tautomere, Ar-H, 3H).
10 IR (KBr, cm-1): 3440(m), 1770(s), 1600(s), 1330(s), 830(s), 795(m).
MS (m/e): 267(M+), 235(M+-0Me-H).
Analyse: Beregnet for C12H10C1NO4x1/3 h20: C, 52,65%; H, 3,90%; N, 5,12%.
15 Fundet: C, 52,64%; H, 3,68%; N, 5,18%.
Smp. 158-159°C.
1.2.3.4- Tetrahydro-2-methyl-l, 3-dioxo-4-isoauinolincarboxyl-svremethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : S [3,24 (s), 3,46 (s), tautomere, 20 3H -NCH3], [3,7 (s) , 4,03 (s) , tautomere, 3H, -C02CH3], 7.4- 8,45 (tautomere, 4H, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3400 (brm), 1670(s), 1600(s), 1420(m), 780(m).
MS (m/e): 233(M+), 118(M+-C02Me, -C0NCH3).
25 Analyse:
Beregnet: C, 61,80%; H, 4,75%; N, 6,01%.
Fundet: C, 61,62%; H, 4,89%; N, 5,92%.
Smp. 130-131°C.
Trin c). Fremstilling af 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-30 1,2,3,4-tetrahydro-4- (methoxycarbonyl) -1,3-dioxo-4-isoquino- lineddikesyre-1,1-dimethylethylester
Til en suspension af 6,3 g (16,6 mmol) [(3,4-dichlorphenyl) -methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isoquinolin-carboxylsyremethylester og 3,45 g (24,99 mmol) K2C03 i 100 35 ml DMF sættes 4,03 ml (24,99 mmol) tert-butylbromacetat. Efter omrøring ved 70°C i 1 time hældes blandingen ud i 32 DK 170702 B1 H20, ekstraheres med ethylacetat og tørres over MgS04· Råproduktet renses ved lynchromatografi (hexan/ethylacetat 4:1) til opnåelse af 5,9 g (71,9%) af en gullig olie.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,02 (s, 9H, C02-tert-butvl1 .
5 3,56 (s, 3H, -C02CH3), 3,62 (q, J=17,2 Hz, 2H, -CH2CQ2-tert- butvl). 5,14 (s, 2H, -NCH2-), 7,32 (dd, J=8,42 Hz, 2,04 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (d, 3—2,03 Hz, IH, Ar-H), 7,59-7,62 (m, 3H, Ar-H), 7,78 (dt, J=7,64 Hz, 1,39 Hz, IH, Ar-H), 8,19 (dd, J=8,51 HZ, 1,66 HZ, IH, Ar-H).
10 IR (CHCI3, cm-1): 1750(s), 1720(s), 1675(s), 1355(m), 1140(S), 740(m).
MS (rn/e): 491(M+), 304(M+-CONH, -CH2C6H3C12).
De efterfølgende forbindelser fås på praktisk taget samme måde som i eksempel 1, trin c).
15 2-Γ(4-Brom-2-fluorohenvl)-methvll-1.2,3-4-tetrahvdro-4-fme- thoxvcarbonvl) -1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre-l. 1-dime-thvlester.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,04 [s, 9H, -C(CH3)3], 3,53 (s, 3H, -C02CH3), 3,60 [dd, J=17,7 HZ, 2H, -CH2C02C(CH3)3], 20 5,14 (s, 2H, NCH2") / 7,17 (t, J=8,25 Hz, IH, Ar-H), 7,36 (dd, J=8,36 HZ, 1,75 Hz, IH, Ar-H), 7,6 (m, 3H, Ar-H), 7,77 (dt, J=7,2 HZ, 1,27 HZ, IH, Ar-H), 8,19 (dd, J=8,25 Hz, 1,54 Hz, IH, Ar-H).
IR (CHC13, cm"1): 1720(s), 1675(s), 1360(s), 765(m).
25 MS (m/e): 520(M+H)+, 464[M+-C(CH3)3].
1.2.3,4-Tetrahvdro-4-fmethoxvcarbonvl)-2-methvl-1.3-dioxo-4-isocfuinolineddikesvre-l, 1-dimethvlethvlester.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 1,01 (s, 9H, -C02-tert-butvl^ .
3,31 (s, 3H, N-CH3), 3,58 (m, 5H, -C02CH3, -CHoCOo-tert- 30 butvl) . 7,61 (m, 2H) , 7,74 (dt, J=7,6 Hz, 1,6 Hz, IH, ΑΓΗ), 8,18 (dd, J=8,4 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3420(m), 1750(s), 1730(s), 1670(s), 1465(m), 740(m).
MS (m/e): 347 (M+).
35 33 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 62,24%; H, 6,09%; N, 4,03%.
Fundet: C, 62,20%; H, 6,08%; N, 4,02%.
Snip. 89-90eC.
5 6-Chlor-l. 2.3.4-tetrahvdro-4- (methoxvcarbonvl) -2-methyl- 1,3-dioxo-4-isocruinolineddikesvre-l.1-dimethylethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 1,06 (s, 9H, -COo-tert-butvl) .
3,3 (S, 3H, -NCH3), 3,6 (s, 3H, -C02CH3), 3,67 (q, J=17,5 Hz, 2H, -CHoC02-tert-butvl> . 7,68 (dd, J=9,0 Hz, 1,6 Hz, 10 IH, Ar-H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,21 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3440(m), 1740(s), 1720(s), 1680(s), 1360(s), 1060(s) , 770(111) .
MS (m/e): 381(M+).
15 Analyse:
Beregnet: C, 56,82%; H, 5,28%; N, 3,67%.
Fundet: C, 57,00%; H, 5,41%; N, 3,66%.
Smp. 135-136 °C.
7-Chlor-l .2.3.4-tetrahvdro-4- (methoxvcarbonvl)-2-methvl-20 1.3-dioxo-4-isoauinolineddikesvre-l.1-dimethvlethvlester♦ NMR (DMSO-dg, 200 MHz): S 1,06 (s, 9H, CC^-tert-butvl) .
3,31 (s, 3H, -NCH3), 3,59 (s, 5H, -C02CH3, -CH2CQ2-tert-butvl) . 7,65 (d, J=8,4 Hz, IH, Ar-H), 7,84 (d, J=8,2 Hz, 2,8 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (d, J=2,2 Hz, IH, Ar-H).
25 IR (KBr, cm"1): 3440(m), 1760(s), 1740(m), 1725(m), 1680(s), 1440(m), 770(m).
MS (m/e): 381(M+), 308(M+-0-tert-butyl).
Analyse:
Beregnet: c, 56,62%; H, 5,28%; N, 3,67%.
30 Fundet: C, 56,44%; H, 5,23%; N, 3,72%.
Smp. 103-104°C.
2-Ethvl-l.2.3.4-tetrahvdro-4-(methoxvcarbonvl)-1.3-dioxo-4-isoquinolineddikeester-1,1-dimethvlethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): S 1,04 (s, 9H, C02-tert-butvl) .
35 1,14 (t, J=7,0 HZ, 3H, -NCH2CH3) , 3,58 (s, 2H, -CH2C0-) , 4,0 (q, J=7,0 Hz, 2H, -NCH2CH3) , 7,59-7,61 (m, 2H, Ar-H), 34 DK 170702 B1 7,75 (t, J=7,8 HZ, IH, Ar-H), 8,18 (d, J=7,9 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 1730(s), 1670(s), 1465(m), 1160(s), 710(m).
MS (m/e): 361 (M+), 305 (M+-C4H8) , 288 (M^O-tert-butyl) , 246(M+-CH2C02-tert-butyl).
5 6-Brom-l.2,3.4-tetrahvdro-4-(methoxycarbonyl)-2-methvl-l.3-dioxo-4-isocruinolineddikesvre-l. 1-dimethvlethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz)ϊ S 1,05 [s, 9H, -CO(CH3)3], 3,28 (s, 3H, -NCH3), 3,59 (S, 3H, -C02CH3), 3,58 (d, J=17,03 Hz, IH, -CH2C02-) , 3,67 (d, J=17,03 Hz, IH, -CH2C02-), 7,81 (dd, 10 J=8,4 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,88 (d, J=l,81 Hz, IH, ΑΓ Η), 8,08 (d, J=8,4 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 1740(s), 1710(s), 1670(s), 755(m).
MS (m/e): 425(M+), 370(M+-C4H7), 352(M+-C4H90).
Analyse: 15 Beregnet: C, 50,72%; H, 4,73%; N, 3,29%.
Fundet: C, 50,47%; H, 4,68%; N, 3,12%.
Smp. 152-153'C.
Trin d). Fremstilling af 2-[ (3,4-dichlorphenyl)-methyl]-1,2,- 3,4-tetrahydro-4- (methoxycarbonyl) -1,3-dioxo-4-isoquinolined-20 dikesyre.
En blanding af 5,8 g (11,78 mmol) 2-[(3,4-dichlorphenyl) -methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre-l,1-dimethylethylester, 50 ml CH2C12 og 10 ml CF3C02H omrøres ved stuetemperatur i 10 25 timer. De flygtige forbindelser fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra acetone/ether/hexan (ved -20'C) til opnåelse af 4,0 g (89,5%) af et hvidt faststof, smp. 153-154'C.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,56 (s, -C02CH3), 3,65 (q, J=17,7 30 HZ, 2H,-CH2C02H) , 5,12 (q, J=15,4 Hz, 2H, -NCH2-) , 7,27 (dd, J=8,35 HZ, 1,97 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (d, J=l,92 Hz, IH, Ar-H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,76 (dt, J=7,35 Hz, 0,87 Hz, IH, Ar-H, 8,16 (dd, J=7,82 Hz, 1,16 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3430(m), 3500-2500(br), 1755(s), 1710(s), 35 1670(s), 1350(m), 1230(s), 745(m).
MS (m/e): 435(M+).
35 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 55,07%; H, 3,47%; N, 3,21%.
Fundet: C, 55,15%; H, 3,84%; N, 2,94%.
De efterfølgende forbindelser er fremstillet på prak-5 tisk taget samme måde som i eksempel 1, trin d).
2-Γ(4-Brom-2-fluorohenvl^-methvll-1.2.3.4-tetrahvdro-4-fmethoxvcarbonvl1-1,3-dioxo-4-isoauinolineddikesvre.
NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 3,54 (s, 3H, -C02CH3) , 3,64 (q, J=17,67 Hz, 2H, -CH2C02H)# 5,12 (<3f J=15,34 Hz, 2H, -NCH2-)/ 10 7,14 (t, J=8,22 Hz, IH, Ar-H), 7,3 (d, J=8,3 Hz, IH, Ar-H), 7,5-7,6 (m, 3H, Ar-H), 7,76 (d, 7,4 Hz, IH, Ar-H), 8,16 (d, J=7,8 Hz, IH, Ar-H), 12,35 (s, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3280(m), 3500-2500(br), 1750(s), 1720(s), 1675(s), 1350(s), 875(m).
15 MS (m/e): 463(M+), 445(M+-H,-OH).
Analyse: Beregnet for c20H15BrFNO6*°'2H2O: C, 51,28%; H, 3,30%; N, 2,99%.
Fundet: C, 51,26%; H, 3,48%; N, 2,95%.
Smp. 139-1400 C.
20 2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvl)-methvll-7-chlor-l,2,3,4-tetrahv- dro-4-fmethoxvcarbonvl)-1.3-dioxo-4-isoCTuinolineddikesvre.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,67 (s, 3H, -C02CH3) , 3,71 (q, J=17,5 Hz, 2H, -CH2C02H), 5,14 (q, J=17,2 Hz, 2H, -NCH2C6H3-BrF), 7,15 (t, J=8,4 Hz, IH, Ar-H), 7,36 (dd, J=8,2 Hz, 2,0 25 Hz, IH, Ar-H); 7,55 (dd, J=9,8 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 7,70 (d, J=8,4 HZ, IH, Ar-H), 7,87 (dd, J=8,8 Hz, 2,8 Hz, IH,
Ar-H), 8,14 (d, J=2,2 Hz, IH, Ar-H), 12,8 (brs, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3500-2500(brs), 1730(s), 1710(s), 1665(s), 1420(m), 750(m).
30 Analyse:
Beregnet: C, 48,17%; H, 2,83%; N, 2,81%.
Fundet: C, 47,96%; H, 2,85%; N, 2,85%.
Smp. 86-88'C.
2-Γ (4-Brom-2-fluorohenvl)-methvl1-6-chlor-l.2.3.4-tetrahv-35 dro-4-fmethoxvcarbonvl)-1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesvre.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,58 (s, 3H, -C02CH3) , 3,68 (d, i 36 DK 170702 B1 J=17,5 HZ, IH, -CH2C02H) , 3,85 (d, J=17,5Hz, IH, -CH2C02H) , 5,15 (S, 2H, -NCH2-), 7,15 (t, J=8,3 Hz, IH, Ar-H), 7,35 (d, J=8,3 HZ, IH, Ar-H), 7,55 (d, J=9,6 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar-H), 7,85 (s, IH, Ar-H), 8,2 (d, J=8,l 5 Hz, IH, Ar-H).
«
Ms (m/e): 497(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 48,17%; H, 2,83%; N, 2,81%.
Fundet: C, 47,85%; H, 2,85%; N, 2,86%.
10 2— Γ f 4-Brom-2-fluorohenvll -methvll-6-fluor-l.2.3.4-tetrahy- dro-4-(methoxvcarbonvl) -1,3-dioxo-4-isoCTuinolineddi]cesyre.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,56 (s, 3H, -C02CH3), 3,6 (d, J=17,9 HZ, IH, -CH2C02H), 3,8 (d, J=17,9 Hz, IH, -CH2C02H)f 5,1 (dd, J=15,5 Hz, 2H, -NCH2-) , 7,12 (t, J=8,23 Hz, IH, 15 Ar-H)/ 7,31 (dd, J=8,28 Hz, 1,68 Hz, IH, Ar-H), 7,45 (dt, J=8,56 Hz, 2,5 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J=9,77 Hz, 1,89 Hz, IH, Ar-H)/ 7,64 (dd, J=9,61 Hz, 2,46 Hz, IH, Ar-H), 8,23 (dd, J=8,79 Hz, 5,81 Hz, IH, Ar~H), 12,67 (brs, IH, -C02H)· IR (KBr, cm-1): 3400-2700(br), 1745(s), 1710(s), 1670(s), 20 770(m).
MS (m/e): 481(M+), 405(M+-CO2-CH30H).
Analyse:
Beregnet: C, 49,81%; H, 2,93%; N, 2,90%.
Fundet: C, 49,94%; H, 3,03%; N, 2,84%.
25 Smp. 132-133,5°C.
1.2.3.4-Tetrahvdro-4-(methoxvcarbonvl)-2-methvl-l.3-dioxo- 4-isoauinolineddikesvre.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): S 3,28 (s, 3H, N-CH3), 3,57 (s, 3H, -C02CH3) , 3,61 (s, 2H, -CH2C02h) / 7>54 (mf 2H/ Ar-fl) , 7,75 30 (dt, J=8,2 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, IH,
Ar-H), 12,3 (brs, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3420(m), 3500-2500(brs), 1755(s), 1730(s), 1710(s), 1660(s), 1455(m), 745(m).
MS (m/e): 291(M+).
35 37 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 57,73%; H, 4,50%; N, 4,81%.
Fundet: C, 57,55%; H, 4,68%; N, 4,75%.
Smp. 188-1890 C.
5 7-Chlor-l .2.3.4-tetrahvdro-4- (methoxvcarbonvl) -2-methvl- 1.3 -dioxo-4 -isocruinol ineddikesvre.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,29 (s, 3H, -N£H3), 3,59 (s, 3H, -C02CH3), 3,63 (s, 2H, -CH2C02H), 7,68 (d, J=9,0 Hz, IH,
Ar-H), 7,81 (dd, J=8,8 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,12 (d, J=l,8 10 Hz, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3430(m), 3500-2500(brm), 1755(s), 1720(s), 1675(s), 1440(m), 1240(s), 770(m).
MS (m/e): 325(M+).
Analyse: 15 Beregnet: C, 51,63%; H, 3,71%; N, 4,30%.
Fundet: C, 51,41%; H, 3,66%; N, 4,26%.
Smp. 162-162°C.
6-Chlor-l .2.3.4-tetrahvdro-4- f methoxvcarbonvl) -2-methvl- 1.3-dioxo-4-isoquinolineddikesvre.
20 NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,27 (s, 3H, -NCH3), 3,59 (s, 3H, -C02CH3), 3,64 (q, J-17,5 Hz, 2H, -CH2C02H)/ 7'65 (dd> J=8'6 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3440(m), 3500-2500(brm), 1750(s), 1710(s), 25 1675(s), 1430(m), 1240(s), 770(m).
MS (m/e): 325(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 51,63%; H, 3,71%; N, 4,30%.
Fundet: C, 51,73%; H, 3,70%; N, 4,28%.
30 Smp. 195-196°C.
2-Ethvl-l.2.3.4-tetrahvdro-4-fmethoxvcarbonvl)-1.3-dioxo-4-isoCTuinolineddikesvre.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J=7,04 Hz, 3H, -NCH2CH3), 3,55 (S, 3H, * -C02CH3) , 3,94 (q, J=7,0 Hz, 2H, -NCH2CH3) , 35 7,54-7,58 (m, 2H, Ar-H), 7,72 (dt, J=7,6 Hz, 1,48 Hz, IH,
Ar-H), 8,14 (dd, J=7,91 Hz, 1,14 Hz, IH, Ar-H), 12,6 (brs, 38 DK 170702 B1 IH, -C02H).
IR (KBr, cm”1): 3450(m), 3500-2500(brm), 1750(s), 1710(s), 1665(s) , 1640(s), 1465(m), 745(m).
MS (m/e): 305(M+), 246(M+-C02Me).
5 Analyse:
Beregnet: C, 59,01%; H, 4,95%; N, 4,59%.
Fundet: C, 58,87%; H, 5,05%; N, 4,60%.
Smp. 145-146eC.
2-Propvl-l .2.3.4-tetrahvdro-4- fmethoxycarbonvH -1.3-dioxo-4-10 isoouinolineddikesvre.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH3), 1,54-1,62 (m, 2H, -NCH2CH2CH3), 3,56 (s, 3H, -C02CH3), 3,62 (s, 2H, -CH2C02H), 3,91 (t, J=7,0Hz, 2H, -NCH2CH2CH3), 7,5-7,62 (m, 2H, Ar-H), 7,81 (t, J=7,8 Hz, IH, Ar-H), 8,15 15 (d, J=7,65 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3500-2500(brs), 1750(s), 1710(s), 1665(s), 1430(m), 750(m).
MS (m/e): 319(M+), 260(M+-CH2C02H).
Analyse: 20 Beregnet: C, 60,18%; H, 5,37%; N, 4,39%.
Fundet: C, 59,96%; H, 5,28%; N, 4,34%.
Smp. 119-120 eC.
2-Butvl-l.2.3.4-tetrahvdro-4-(methoxvcarbonvl)-1,3-dioxo-4-isocruinol ineddikesvre.
25 NMR (DMSO-dg, 200 MHz): 6 0,89 (t, J=7,6 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH2CH3), 1,21-1,38 (m, 2H, -N2CH2CH2CH2CH3), 1,4-1,6 (m, IH, -NCH2CH2CH2CH3) , 3,56 (s, 3H, -C02CH3) , 3,62 (s, 2H,-CH2C02H), 3,94 (t, J=7,0 Hz, 2H, -N£H2CH2CH2CH3) , 7,61 (m, 2H, Ar-H), 7,74 (dt, J=8,0 Hz, 1,4 Hz, IH, Ar-H), 8,18 (dd, 30 J=8,0 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H).
IR(KBr, cm”1): 3500-2500(brs), 1750(s), 1710(s), 1640(s), 1420(m), 745(m).
MS(m/e): 333(M+), 274(M+-CH2C02H).
Analyse: 35 Beregnet: C, 61,25%; H, 5,75%; N, 4,20%.
Fundet: C, 61,09%; H, 5,67%; N, 4,23%.
39 DK 170702 B1
Smp. 133-134‘C, 6-Brom-l.2.3.4-tetrahvdro-4-fmethoxvcarbonvl)-2-methvl-l.3-dioxo-4-isocfuinolineddikesvre.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,26 (s, 3H, N-CH3) , 3,53 (d, 5 J=17,2 HZ, IH, -CH2C02H), 3,58 (s, 3H, -C02CH3), 3,74 (d, J=17,2 Hz, IH, -CH2C02H) , 7,77 dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, IH,
Ar-H), 7,87 (d, J=2,2 Hz, IH, Ar-H), 8,0 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar-H), 12,64 (s, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3450-2600(br), 1735(s), 1700(s), 1660(s).
10 MS (m/e): 369(M+), 324(M+-C02H).
Analyse:
Beregnet: C, 45,43%; H, 3,27%; N, 3,78%.
Fundet: C, 45,04%; H, 3,16%; N, 3,62%.
Smp. 194-195 ° C.
15 Trin e). Fremstilling af 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[(3,4-dichlorphenyl) -methyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 3-dioxo-4-isogui-nolincarboxylsyremethylester.
Til en opløsning af 3,6 g (8,26 mmol) 2-[ (3,4-dichlor-phenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-20 dioxo-4-isoquinolineddikesyre i 50 ml DMF sættes 2,06 g (10,74 mmol) 1-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid og 1,67 g (12,38 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrat, og blandingen omrøres i 2 timer. En frisk fremstillet tetrahydrofuranammoniumopløsning tilsættes dråbevist under 25 kontinuert overvågning af reaktionen ved hjælp af tyndtlags-chromatografi (TLC). Efter at reaktionen er afsluttet, hældes blandingen i H20, syrnes med 2N HC1, ekstraheres med ethyl-acetat og tørres over MgS04. Råproduktet omkrystalliseres fra ether/hexan (ved 0°C) til opnåelse af 3,4 g (94,7%) af et 30 hvidt faststof, smp. 193-194"C.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,55 (s, 3H, -C02CH3) , 3,56 (q, J=16,54 Hz, 2H, -CH2CONH2) » 5f1 (3/ J=15,37 Hz, 2H, -NCH2~) / 6,87 (s, IH, -C0Nfi2), 7,33 (dd, J=8,37 Hz, 1,87 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (d, J=7,84 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (S, IH, -CONH2), 35 7,57-7,60 (m, 3H, Ar-H), 7,77 (dt, J=7,65 Hz, 1,1 Hz, IH,
Ar-H), 8,11 (dd, J=7,6 Hz, 1,74 Hz, IH, Ar-H).
40 DK 170702 B1 IR (KBr, cm-1): 3450(s), 3340(m), 1750(s), 1720(s), 1670(s), 1360(s), 740(m).
MS (m/e): 435(M+H)+, 377(M+-CH2CONH2).
Analyse: 5 Beregnet: C, 55,19%; H, 2,71%; N, 6,44%.
Fundet: C, 55,17%; H, 3,69%; N, 6,62%.
De efterfølgende forbindelser fås på praktisk samme måde som i eksempel 1, trin e).
4- f 2-Amino-2-oxoethyl) -2-Γ f4-brom-2-fluorphenvl)-methvn-10 1,2.3.4-tetrahvdro-l, 3-dioxo-4-isoquinolincarboxvlsvreme- thvlester NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 3,53 (s, 3H, -C02CH3), 3,51 (q, J=16,6 HZ, 2H, -CH2CONH2), 5,1 (q, J=15,4 Hz, 2H, -NCH2-), 6,88 (s, IH, -C0NH2), 7,23 (t, J=8,0 Hz, IH, Ar-H),7,3 (dd, 15 J=8,3 Hz, 1,84 Hz, IH, Ar-H) , 7,46 (d, J=7,98 Hz, IH, Aril), 7,52 (s, IH, -C0NH2) , 7,54-7,60 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J=7,76 Hz, 1,39 Hz, IH, Ar-H), 8,1 (dd, J=7,87 Hz, 1,22 Hz, IH, Ar-S) .
IR (KBr, cm-1): 3450(s), 1730(s), 1720(s), 1670(s), 1350(s), 20 875(m).
MS (m/e): 463(M+H)+, 446(M+-OH)
Analyse:
Beregnet: C, 52,08%; H, 3,06%; N, 6,07%.
Fundet: C, 51,91%; H, 3,36%; N, 6,09%.
25 Smp. 180-181eC.
4-(2-Amino-2-oxoethvl)-2-Γ(4-brom-2-fluorphenvl)-methvll-7-chlor-1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3-dioxo-4-isoauinolincarboxvlsvre-methvlester NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,56 (s, 5H, -C02CH3, CH2CONH2), 30 5,12 (q, J=17,2 Hz, 2H, -NCH2C6H3BrF), 6,95 (s, IH, -CONH2) , 7,2-7,35 (m, 2H, Ar-H), 7,5-7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,84 (dd, J=8,6 HZ, 1,8 HZ, IH, Ar-H), 8,1 (d, J=2,2 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3450(m), 3370(m), 1755(m), 1720(m), 1675(s), 1430(m), 765(m).
35 MS(m/e): 497(M+H)+.
41 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 48,27%; H, 3,04%; N, 5,63%.
Fundet: C, 48,27%; H, 3,12%; N, 5,46%.
Smp. 94-96eC.
5 4-(2-Amino-2-oxoethvl) -2-Γ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyll-6- chlor-1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3-dioxo-4-isoauinolincarboxvlsy-remethvlester NMR (DMSO-dg, 200 MHz): S 3,62 (m, 5H, -C02CH3, -CH2CONH2), 5,11 (q, J=17,6 Hz, 2H, -NCH2C6H3BrF) , 6,95 (brs, IH, 10 -C0NH2), 7,20-7,35 (m, 2H, Ar-H), 7,5-7,7 (m, 4H, Ar-H, -C0NH2), 8,12 (d, J=7,8 Hz, IH, Ar-H).
IR(KBr, cm"1): 3450(m), 1725(m), 1675(s), 1490(m).
MS (m/e): 497(M+H)+.
Analyse: 15 Beregnet: C, 48,26%; H, 3,04%; N, 5,63%.
Fundet: C, 48,53%; H, 3,22%; N, 5,53%.
4-f2-Amino-2-oxoethvl)-2-Γ(4-brom-2-fluorphenyl^-methyll-6-fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3-dioxo-4-isoauinolincarboxylsvre-methvlester 20 NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,49 (d, J=16,65 Hz, IH, -CH2- CONH2), 3,56 (S, 3H, -C02CH3) , 3,59 (d, J=16,65 Hz, IH, -CH2C°NH2), 5,08 (dd, J=15,48 Hz, 2H, -NCH2-), 6,94 (s, IH, -C0NH2), 7,21 (t, J=8,22 Hz, IH, Ar-H), 7,30 (dd, J=8,27 HZ, 1,64 HZ, IH, Ar-H), 7,38-7,46 (m, 2H, Ar-H), 7,51 (s, 25 IH, -CONH2)/ 7,54 (dd, J=9,81 Hz, 1,83 Hz, IH, Ar-H), 8,20 (dd, J=8,74 Hz, 5,84 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3440(s), 3350(s), 1740(s), 1710(s), 1670(s), 1660(s), 765(m).
MS (m/e): 480(M+), 463(M+-NH3).
30 Analyse:
Beregnet: C, 49,91%; H, 3,14%; N, 5,82%.
Fundet: c, 49,56%; H, 3,09%; N, 5,73%.
Smp. 203-204,5°C.
4 - (2 -Amino-2 -oxoethvl )-1.2.3.4-tetrahydro-2-methvl-l. 3-dioxo-35 4-isoauinolincarboxy1svremethy1ester NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,27 (s, 3H, -NCH3), 3,49 (s, 2H, 42 DK 170702 B1 -CH2C02H) , 3/56 (s, 3H, -C02CH3) , 6,78 (s, IH, -CONH2) , 7,4-7,6 (m, 3H, Ar-H, -C0NH2), 7,69 (dt, J=7,6 Hz, 2 Hz, IH, Ar-H), 8,16 (d, J=8,2 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3420(m), 3320(m), 1760(s), 1660(s), 1420(m), 5 755(m).
MS (m/e): 290(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 57,93%; H, 4,86%; N, 9,65%.
Fundet: C, 57,73%; H, 4,95%; N, 9,56%.
10 Smp. 230-231eC.
4-(2-Amino-2-oxoethvl)-7-chlor-l.2.3.4-tetrahvdro-2-methvl- 1.3- dioxo-4-isocniinolincarboxvlsvremethvlester.
NMR(DMSO-d6, 200 MHz): S 3,27 (S, 3H, -NCH3), 3,48 (s, 2H, -CH2CONH2) , 3,58 (S, 3H, -C02CH3) , 6,85 (s, IH, -CONH2) , 15 7,45 (d, J=8,6 Hz, IH, Ar-H), 7,49 (s, IH, - CONH2), 7,80 (dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, IH, Ar-fi), 8,08 (d, J=2,2 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3420(m), 1760(s), 1715(m), 1665(s), 1440(m), 770(m).
20 MS (m/e): 324(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 51,78%; H, 4,03%; N, 8,63%.
Fundet: C, 51,82%; H, 3,98%; N, 8,54%.
Smp. 215-216°C.
25 4-f 2-Amino-2-oxoethvl-6-chlor-l.2.3.4-tetrahvdro-2-methvl- 1.3- dioxo-4-isoauinolincarboxvlsvremethvlester.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,26 (s, 3H, -NCH3) , 3,51 (q, J=17,5 Hz, 2H, -CH2CONH2), 3,59 (s, 3H, -C02CH3), 6,85 (s, IH, -CONfi2), 7,5 (s, IH, -CONH2) , 7,53 (d, J=2,0 Hz, IH, 30 Ar-H), 7,62 (dd, J=8,6 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,16 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3420(s), 1760(s), 1710(m), 1660(s), 1235(m), 770(m).
MS (m/e): 324(M+).
35 43 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 51,78%; H, 4,03%; N, 8,63%.
Fundet: C, 51,67%; H, 3,95%; N, 8,42%.
Smp. 221-222 °C.
5 4-(2-Amino-2-oxoethvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-ethvl-1.3-dioxo- 4-isoauinolincarboxvlsvremethvlester NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J=6,94 Hz, 3H, -NCH2CH3), 3.46 (q, 0==16,57 Hz, 2H, -CH2CONH2) # 3'54 (s> 3H/ -¾¾) , 3,94 (q, J=6,73 Hz, 2H, -NCH2CH3), 6,76 (brs, IH, -CONH2), 10 7,38 (d, J=7,8 Hz, IH, Ar-H), 7,44 (brs, IH, -CONH2), 7,63 (t, J=7,56 Hz, IH, ArH) , 7,7 (dt, J=7,86 Hz, 1,28 Hz, IH, Ar-H), 8,11 (d, J=7,82 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3450(s), 1750(s), 1710(s), 1680(s), 1650(s), 1420(m), 780(m).
15 MS (m/e): 304(M+), 246(M+-CH2CONH2), 245(M+-C02CH3).
Analyse:
Beregnet: C, 59,21%; H, 5,30%; N, 9,21%.
Fundet: C, 59,17%; H, 5,46%; N, 9,23%.
Smp. 190-191°C.
20 4- (2-Amino-2-oxoethvl )-1,2,3.4-tetrahvdro-2-propvl-l. 3-dioxo- 4-isoauinolincarboxvlsvremethvlester NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 0,87 (t, J=7,0 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH3), 1,51-1,62 (m, 2H, -NCH2CH2CH3), 3,49 (s, 2H, -CH2CON-H2), 3,55 (s, 3H, -C02æ3), 3,89 (t, J=7,0 Hz, 2H, -NCH2-25 CH2CH3), 6,78 (s, IH, -CONH2)t 7,43 (d, J=7,2 Hz, IH, Ar-H), 7.46 (s, IH, -CONH2), 7,58 (dd, J=7,6 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H), 7.7 (dt, J=7,6 Hz, 2,0 HZ, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J=8,2 Hz, 1.8 HZ, IH, Ar-H), IR (KBr, cm"1): 3420(s), 3200(s), 1765(s), 1710(s), 1670(s), 30 1430(m), 750(m).
MS (m/e): 318(M+), 260(M+-CH2CONH2), 259(M+-C02CH3).
Analyse:
Beregnet: C, 60,37%; H, 5,70%; N, 8,80%.
Fundet: C, 60,24%; H, 5,60%; N, 8,72%.
35 Smp. 181-182 °C.
44 DK 170702 B1 4- (2-Amino-2-oxoethyH -1.2.3.4-tetrahvdro-2-butvl-l. 3-dioxo- 4-isocniinolincarboxylsvreinethvlester NMR (DMSO-d6, 200 MHz): S 0,89 (tf J=7,6 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH2CH3), 1,2-1,4 (m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 1,4-1,62 (m, 2H, 5 -NCH2CH2CH2CH3) , 3,49 (s, 2H, -CH2CONH2) , 3,55 (s, 3H, -C02CH3) , 3,92 (t, J=7,6 Hz, 2H, -NCH2CH2CH2CH3) , 6,79 (s, IH, -CONH2), 7,43 (d, J=8,0 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (s, 1H,-CONH2), 7,58 (dt, J=7,6 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J=8,0 HZ, 1,0 Hz, IH, Ar-H).
10 IR (KBr, cm"1): 3400(s), 3200(s), 1750(s), 1710(s), 1660(s), 1410(m), 750(m).
MS (m/e): 332(M+), 274(M+-CH2CONH2), 273(M+-C02CH3).
Analyse:
Beregnet: C, 61,44%; H, 6,07%; N, 8,43%.
15 Fundet: C, 61,23%; H, 5,99%; N, 8,33%.
Smp. 142-143eC.
4- (2-Amino-2-oxoethvl-6-brom-1.2.3.4-tetrahvdro-2-methvl- 1.3- dioxo-4-isoCTuinolincarboxylsvremethvlester.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,24 (s, 3H, N-CH3) , 3,44 (dd, 20 J=6,54 Hz, 2H, -CH2CONH2), 3,58 (S, 3H, -C02CH3), 6,84 (s, IH, -CONH-) , 7,48 (s, IH, -CONH-) , 7,64 (d, J=l,76 Hz, IH, Ar-H), 7,76 (dd, J=8,4 Hz, 1,83 Hz, IH, Ar-H), 8,03 (d, J=8,42 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3420(s), 1740(e), 1715(s), 1665(s).
25 Analyse:
Beregnet: C, 45,54%; H, 3,55%; N, 7,59%.
Fundet: C, 45,26%; H, 3,34%; N, 7,46%.
Smp. 212-213eC.
Trin f) . Fremstilling af 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-30 spiro-[isoquinolin-4 (IH) ,3'-pyrrolidin]-1,2' ,3,5' (2H)-tetron.
Til en opløsning af 2,5 g (5,75 mmol) 4-(2-amino-2-oxoethyl) -2 - [ (3,4-dichlorphenyl) -methyl ] -1,2,3,4-tetrahydro- 1.3- dioxo-4-isoquinolincarboxylsyremethylester i 20 ml DMF sættes 172,4 mg (5,75 mmol) NaH (80%'s dispersion i olie) 35 portionsvis i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i 30 minutter hældes blandingen i H20, syrnes med 2N HC1, ekstra- 45 DK 170702 B1 heres med ethylacetat og tørres over MgSC>4. Råproduktet renses ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3PO4 i methanol) til opnåelse af 1,82 g (78,8%) af et hvidt faststof, smp. 118-120“C.
5 NMR (DMS0-d6, 400 MHz): S 3,5 (q, J=18,34 Hz, 2H, -CH2CONH-) / 5,06 (q, J=15,26 Hz, 2H, -NCH2-)/ 7/27 (ddr J=8,33 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (d, J=l,93 Hz, IH, Ar-H), 7,57 (d, J=8,3 HZ, IH, Ar-H), 7,61 (t, J=7,6 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (d, J=7,72 HZ, IH, Ar-H), 7,79 (dt, J=7,76 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H), 8,17 10 (dd, J=7,8 Hz, 0,9 Hz, IH, Ar-H), 12,02 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3250(s), 1730(s), 1670(s), 1340(s), 970(m), 760(m).
MS (m/e): 403(M+H)+.
Analyse: Beregnet for 15 C19H12Cl2N204xl/3 H20: C, 55,74%; H, 3,09%; N, 6,84%.
Fundet: C, 55,94%; H, 3,04%; N, 6,61%.
De efterfølgende forbindelser fås på praktisk taget samme måde som i eksempel 1, trin f).
2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvH -methvll-soiro-Γisocruinolin-4(IH) 20 31-pyrrolidin1-1,21.3.5'(2H)-tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): <5 3,47 (q, J=18,24 Hz, 2H, -CH2- CONH-) , 5,06 (s, 2H, -NCH2) , 7,14 (t, J=8,2 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,28 Hz, 1,71 Hz, IH, Ar-H), 7,55 (dd, J=9,9 Hz, 1,8 Hz, IH, Ar-H), 7,62 (t, J=7,6 Hz, IH, -Ar-H), 7,68 25 (d, J=7,78 Hz, IH, Ar-H), 7,78 (dt, J=8,85 Hz, 1,12 Hz, IH,
Ar-H), 8,15 (dd, J=7,86 Hz, 1,3 Hz, IH, Ar-H), 12,01 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3450(rn), 3250(rn), 1730(S), 1680(S), 1490(m), 1345(m), 1180(m), 875(m).
30 MS (m/e): 430(M+), 387(M+-C0HN), 200(M+-CONH,-CH2C6H3BrF). Analyse:
Beregnet: C, 52,92%; H, 2,80%; N, 6,50%.
Fundet: C, 52,61%; H, 2,70%; N, 6,46%.
Smp. 112-114 °C.
35 46 DK 170702 B1 Γ2-Γ f4-Brom-2-fluorphenvl) -methvll-7-chlor)-soiro-risocruinn-lin-4 (IH) . 3 ' -pvrrolidinl -1.2^3.51 (2H) -tetron NMR (DMS0-d6f 400 MHz): δ 3,41 (q, J=18,29 Hz, 2H, -CH2-C0NH-), 5,05 (S, 2H, -NCH2C6H3BrF) / 7 r15 J=8,2 Hz, IH, 5 Ar-H), 7,32 (dd, J=8,3 Hz, 1,76 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (dd, J=9,78 Hz, 1,94 Hz, IH, Ar-H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, IH, ΑΓΗ), 7,85 (dd, J=8,55 Hz, 2,43 Hz, IH, Ar-H), 8,11 (d, J=2,3 Hz, IH, Ar-H), 12,04 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3450(m), 3620(s), 1720(s), 1670(s), 1430(m), 10 775(m).
MS (m/e): 465(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 49,01%; H, 2,38%; N, 6,02%.
Fundet: C, 48,88%; H, 2,37%; N, 5,92%.
15 Smp. 187-1880 C.
Γ 2-Γ(4-Brom-2-fluorohenvH-methvll-6-chlorl-soiro-r isocmino- lin-4(IH).31-pvrrolidinl-1.21.3.51(2Ή)-tetron NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 3,46 (q, J=18,3 Hz, 2H, -£H2CONH-), 5,06 (s, 2H, -NCH2C6H3BrF) , 7,14 (t, J=8,0 Hz, IH, Ar-H), 20 7,36 (d, J=8,8 Hz, IH, Ar-H), 7,57 (dd, J=8,4 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (dd, J=8,6 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H), 7,98 (s, IH, Ar-H), 8,18 (d, J=8,4 Hz, IH, Ar-H), 12,0 (s, IH, -CONHCO).
IR (KBr, cm"1): 3310(s), 1745(s), 1715(m), 1675(s), 1430(m), 780(m).
25 MS (m/e): 465(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 49,01%; H, 2,38%; N, 6,02%.
Fundet: C, 48,93%; H, 2,37%; N, 5,97%.
Smp. 196-197"C.
30 Γ2-Γ(4-Brom-2-fluorphenvll-methvll-5-fluorl-spiro-risoguinn-lin-4 (1ΗΪ . 31 -pvrrolidim-1,2^3.5^2ΗΪ -tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,20 (dd, J=18,56 Hz, 1,97 Hz, IH, -CH2C0NH") / 3'33 (d<*r J=18,56 HZ, 2,74 Hz, IH, -^I2-CONH-) , 5,05 (dd, J=15,3 Hz, 2H, -NCH2-) / 7,16 (t, J=8,27 35 Hz, IH, Ar-H), 7,34 (dd, J=8,32 Hz, 1,72 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J=9,85 Hz, 1,88 Hz, IH, Ar-H), 7,67-7,75 (m, 2H, 47 DK 170702 B1
Ar-H), 8,03 (m, IH, Ar-H), 12,2 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3325(s), 1730(s), 1700(s), 1670(s), 760(m).
MS (m/e): 448(M+).
Analyse: 5 Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
Fundet: C, 50,61%; H, 2,46%; N, 6,28%.
Snip. 202,5-203,5°C.
Γ 2 - Γ (4-Brom-2-f luorphenvl) -methvl 1 -6-f luor 1 -spiro-Γ isoquino-Iin-4(1H).3'-pyrrolidin1-1.2',3.5*(2H)-tetron 10 NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,44 (S, 2H, -CH2CONH-), 5,05 (s, 2H, -NCH2“)f 7/14 (tf J=8,42 HZ, IH, Ar-H), 7,32 (dd, J=7,58 HZ, 1,26 Hz, IH, Ar-H), 7,48 (dt, J=8,64 Hz, 2,1 Hz, IH, Ar-H), 7,53 (dd, 9,89 Hz, 1,89 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (dd, 9, 69 Hz, 2,32 Hz, IH, Ar-H), 8,22 (dd, J=8,84 Hz, 5,89 Hz, IH, 15 Ar-H), 12,0 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm”1): 3400(m), 3260(s), 1735(s), 1680(s).
MS (m/e): 448(M+), 405(M+-CONH).
Analyse:
Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
20 Fundet: C, 50,73%; H, 2,52%; N, 6,16%.
Smp. 231-232'C.
Γ 2— Γ(4-Brom-2-fluorphenvl)-methvll-7-fluor1-soiro-risoouino-lin-4 (IH) , 3 1 -pyrrolidinl-1.2 1 .3.5' f2m-tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,42 (dd, J=18,3 Hz, 2H, -CH2-25 CONH-), 5,06 (s, 2H, NCH2-), 7,15 (t, J=8,21 Hz, IH, Ar-H), 7,32 (dd, J=8,21 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,53 (dd, J=9,9 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,67 (dt, J=8,42 Hz, 2,74 Hz, IH, Ar-H), 7,81 (dd, J=8,64 Hz, 4,84 Hz, IH, Ar-H), 7,89 (dd, J=8,84 HZ, 2,73 Hz, IH, Ar-H), 12,01 (s, IH, -CONHCO-).
30 IR (KBr, cm"1): 3400(m), 3270(s), 1725(s), 1680(s).
MS (m/e): 449(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
Fundet: C, 50,52%; H, 2,53%; N, 6,06%.
35 Smp. 189-190°C.
48 DK 170702 B1 Γ2-Γ( 4-Brom-2-f luorahenvll -methvll-8-fluorl -spiro-risoauino-lin-4 (IH) , 3 ' -pvrrolidinl -1.2^3.5^2H) -tetron NMR (DMS0-d6i 400 MHz) i 5 3,5 (dd, J=18,32 Hz, 2H, -CH2-C0NH-), 5,03 (dd, J=15,34 Hz, 2H, -N£H2-), 1r17 (tf J=8,21 5 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,2X Hz, 1,47 Hz, IH, Ar-H) , 7,43 (d, J=8,42 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (d, J=8,42 Hz, IH, Ar-H), 7,52-7,56 (m, 2H, Ar-H), 7,79 (m, IH, Ar-H), 12,04 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3460(m), 3380(s), 1740(s), 1690(s).
10 MS (m/e): 449(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
Fundet: C, 50,44%; H, 2,81%; N, 5,87%.
Γ2 -Γ (4-Brom-2-fluornhenvll-methyll-7-methoxvl-spiro-riso-15 quinolin-4 (IH) . 31 -pvrrolidinl -1,2^3.5^2H) -tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,31 (dd, J=18,43 Hz, 2H, -CH2-C0NH-), 3,85 (S, 3H, -OCH3), 5,06 (s, 2H, -NCH2-), 7,13 (t, J=8,3 Hz, IH, Ar-S) , 7,31-7,36 (m, 2H, Ar-H), 7,52 (dd, J=9,8 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,6-7,61 (m, 2H, Ar-H), 11,95 20 (s, IH, -C0NHC0-).
IR (KBr, cm-1): 3250(s), 1735(s), 1680(s).
MS(m/e): 461(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 52,08%; H, 3,06%; N, 6,07%.
25 Fundet: C, 51,91%; H, 3,23%; N, 5,86%.
Smp. 160-161°C.
Γ6-Brom-2-[(4-brom-2-fluorphenvl)-methyl1-7-methoxvl-spiro-Γisocminolin-4 (1ΗΪ . 31 -pvrrolidinl -1,2^3.5^2ΗΪ -tetron NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 3,38 (dd, J=18,ll Hz, 2H, -CH2-30 CONH-), 3,96 (s, 3H, -OCH3), 5,05 (s, 2H, -NCH2")» 7»12 (t, J=8,24 Hz, IH, Ar-H), 7,32 (dd, J=8,08 Hz, 1,65 Hz, IH, Ar-H), 7,52 (dd, J=9,8 Hz, 1,95 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (s, IH, Ar-H), 8,09 (s, IH, Ar-H), 11,93 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3400(m), 3360(s), 1730(s), 1680(s).
35 MS (m/e): 538(M+H)+, 495(M++H-CONH), 467(M++H-CONHCO).
49 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 44,56%; H, 2,24%; N, 5,20%.
Fundet: C, 44,26%; H, 2,82%; N, 4,97%.
Smp. 134-136eC.
5 2-Methvl-spiro-risoouinolin-4 flH),31-pyrrolidin1-1.21,3, 51-(2H)-tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : 6 3,24 (s, 3H, -N-CH3) , 3,43 (q, J=18,38 HZ, 2H, -CH2C0NH-) , 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H) , 7,74 (dt, J=7,64 HZ, 1,2 HZ, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J=7,72 Hz, 10 0,94 Hz, IH, Ar-H), 12,0 (2, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3340(s), 1720(s), 1660(s), 1310(s), 765(m).
MS (m/e): 258(M+).
Analyse:
Beregnet: C, 60,47%; H, 3,90%; N, 10,85%.
15 Fundet: C, 60,27%; H, 4,03%; N, 10,82%.
Smp. 224-225‘C.
2-Ethvl-spiro-risocfuinolin-4(W) .S'-pvrrolidinl-l^* .3.5'-(2H)-tetron NMR (DMS0-d5, 400 MHz): δ 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3H, -NCH2CH3), 20 3,45 (q, J=18,35 Hz, 2H, -CH2CONH-), 4,9 (q, J=6,9 Hz, 2H, -NCH2CH3), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J=7,45 Hz, I, 46 Hz, IH, Ar-H), 8,16 (dd, J=7,88 Hz, 1,19 Hz, IH, Ar-H), II, 98 (S, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3300(s), 1730(s), 1710(s), 1670(s), 1465(m), 25 760(m).
MS (m/e): 273(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 61,76%; H, 4,44%; N, 10,29%.
Fundet: C, 61,45%; H, 4,44%; N, 10,22%.
30 Smp. 183-185'C.
2-Propvl-spiro-risocfuinolin-4flH) .3 '-pvrrolidinl-l^1.3» .51-(2ΗΪ-tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH3), 1,51-1,61 (m, 2H, -NCH2CH2CH3) , 3,35 (q, J=18,3 Hz, 35 2H, -CH2C0NH-), 3,85 (t, J=7,2 Hz, 2H, -NCH2CH2CH3), 7,58- 7,65 (m, 2H, Ar-H), 7,73 (dt, J=7,64 Hz, 0,97 Hz, IH, Ar- DK 170702 Bl 50 H), 8,16 (d, J=7,84 HZ, IH, Ar-H), 11,98 (S, IH, -CONHCO).
IR (KBr, cm"1): 3320(s), 1730(s), 1710(s), 1460(m), 755(m).
MS (m/e): 287(M+H)+, 257 (M+-,CH2CH3) , 243 (M±-CH2CH2-CH3) . Analyse: 5 Beregnet: C, 62,63%; H, 4,93%; N, 9,78%.
Fundet: C, 62,79%; H, 5,06%; N, 9,77%.
Smp. 190-192°C.
2-Butvl-spiro-risoauinolin-4 (1H1,31-pyrrolidin1-1.21.3,5'-(2H1-tetron 10 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): S 0,87 (t, J=7,27 Hz, 3H, -NCH2CH2-CH2CH3), 1,21-1,31 (m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 1,42-1,52 (m, 2H, -NCH2CH2CH2CH3) , 3,44 (q, J= 18,26 Hz, 2H, -CH2CONH-), 3,87 (t, J=7,3 HZ, 2H, -NCH2CH2CH2CH3), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (dt, J=7,86 Hz, 1,4 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, 15 J=7,82 HZ, 1,27 Hz, IH, Ar-H), 11,97 (s, IH, -CONHCO).
IR (KBr, cm"1): 3250(s), 1730(s), 1670(s), 1465(m), 760(m).
MS (m/e): 301(M+H)+, 271(M+-CH2CH3), 257(M+-CH2CH2CH3).
Analyse:
Beregnet: C, 63,99%; H, 5,37%; N, 9,33%.
20 Fundet: C, 63,87%; H, 5,31%; N, 9,25%.
Smp. 143-144 °C.
Eksempel 2 2-Methvl-l, 3 (2H. 4H1 -isocruinolindion
Vandfri monomethylamin ledes gennem et opløsning af 25 10,0 g (61,73 mmol) homophthalsyre i 200 ml vandfrit THF i 10 minutter. Den dannede suspension omrøres i 1 time, og de flygtige forbindelser fjernes i vakuum. Remanensen optages i 200 ml DMF, og suspensionen omrøres ved 180'C i 10 timer. Efter afkøling hældes den brunlige opløsning i H20, ekstrahe-30 res med ethylacetat og tørres over MgSC^. Råproduktet omkrystalliseres fra acetone/ether/hexan (ved 0°C) til opnåelse af 7,9 g (73,1%) af et gult faststof, smp. 120-121°C.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,18 (s, 3H, -NCH3), 4,12 (s, 2H, -CH3CONCH3), 7,36 (d, J=7,67 Hz, IH, Ar-H), 7,47 (t, J=7,37 35 Hz, IH, Ar-H), 7,64 (t, J=7,45 Hz, IH, Ar-H), 8,02 (d, J=7,87 Hz, IH, Ar-H).
51 DK 170702 B1 IR (KBr, cm-1): 3420(m), 1720(s), 1665(s), 1460(m), 735(m).
MS (m/e): 175(M+), 118(M+-CONCH3).
Analyse:
Beregnet: C, 68,56%; H, 5,18%; N, 8,00%.
5 Fundet: C, 68,57%; H, 5,40%; N, 8,01%.
Nedenstående forbindelse fås på praktisk taget samme måde som i eksempel 2.
2-Methvl-l. 3 (2H, 4H) -isocruinolindion NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ 1,1 (t, J=7,0 Hz, 3H, -NCH2CH3), 10 3,89 (q, J=6,8 Hz, 2H, -NCH2CH3), 4,11 (s, 2H, -CH2CO) / 7,34-7,49 (m, 2H, Ar-H), 7,63 (dt, J=7,8 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 8,05 (d, J=7,6 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 3420(m), 1710(s), 1650(s), 1450(s), 740(m).
MS (m/e): 189(M+), 174(M+-CH3), 146(M+-CH3,-C0) , 118(Μ+- 15 CONCH2CH3), 90(M+-CON(CH2CH3)CO).
Analyse:
Beregnet: c, 69,83%; H, 5,86%; N, 7,40%.
Fundet: C, 69,64%; H, 5,73%; N, 7,36%.
Smp. 103-104°C.
20 Eksempel 3 2-Methvl-spiro-Γisoouinolin-4(IH),3'-pvrrolidinl-1.21.3.51-f2H^-tetron
Til en kold (-78°C) opløsning af 2,5 g (8,62 mmol) 4-(2-amino-2-oxoethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-l, 3-dioxo-4-isoqui-25 nolincarboxylsyremethylester i 80 ml vandfrit THF sættes 17,24 ml (17,24 mmol, 1,0M i THF) lithium-bis-(trimethyl-silyl)-amid i løbet af 10 minutter. Efter omrøring ved -78°C i 10 timer hældes blandingen i H20, syrnes med 2N HC1, eks-traheres med ethylacetat og tørres over MgS04. Råproduktet 30 renses ved lynchromatografi (hexan/ethylacetat l/l) til opnåelse af 1,25 g (56,8%) af et hvidt faststof, smp. 224-225°C.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 3,23 (s, 3H, -N-CH3) , 3,43 (q, J=18,3 Hz, 2H, -CH2C0NHC0-) , 7,60-7,62 (m, 2H, Ar-H), 7,74 35 (dt, J=7,6 HZ, 1,22 Hz, IH, Ar-H), 8,14 (dd, J=7,72 Hz, 0,95 HZ, IH, Ar-H), 12,0 (s, IH, -CONHCO-).
52 DK 170702 B1 IR (KBr, cm”1): 3340(s), 1725(s), 1660(s), 1310(s), 765(m).
MS (m/e): 259(M+H)+.
Analyse: Beregnet for c13H10N2°4x1/4 h20: c, 59,42%; H, 3,91%? N, 10,66%.
5 Fundet: C, 59,44%? H, 3,97%; N, 10,54%.
De efterfølgende forbindelser fås på praktisk taget samme måde som i eksempel 3.
7-Chlor-2-methvl-spiro-risocruinolin-4f 1ΗΊ .S'-pvrrolidin]- 1,2 r.3,51(2H)-tetron 10 NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 3,23 (s, 3H, -NCH3) , 3,4 (q, J=18,26 Hz, 2H, -CH2C0NH-) , 7,7 (d, J=8,45 Hz, IH, Ar-H), 7,82 (dd, J=8,51 Hz, 2,38 Hz, IH, Ar-H), 8,09 (d, J=2,31 Hz, IH, Ar-H), 12,02 (brs, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3440(m), 1720(s), 1660(s), 1310(m), 1180(m), 15 690(m).
MS (m/e): 293(M+H)+.
Analyse: Beregnet for c13H9N2cl04x1/3 H20: C, 52,56%; H, 3,13%; N, 9,38%.
Fundet: C, 52,72%; H, 3,14%; N, 9,33%.
20 Smp. 234-236°C.
6-Chlor-2-methvl-spiro-Γisocruinolin-4(IH) ,3'-pyrrolidin)- I. 2'.3.5'f 2H^-tetron NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,22 (s, 3H, -NCH3), 3,38 (s, 2H, CH2CONH-), 7,66 (dd, J=8,55 Hz, 2,02 Hz, IH, Ar-H), 7,92 25 (d, J=l,97 Hz, IH, Ar-H), 8,13 (d, J=8,52 Hz, IH, Ar-H), II, 99 (s, IH, —CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3350(m), 1750(S), 1730(m), 1660(s), 1310(s), 690(m).
MS (m/e): 293(M+H)+.
30 Analyse:
Beregnet: C, 53,35%; H, 3,10%; N, 9,57%.
Fundet: C, 53,43%; H, 3,09%; N, 9,38%.
Smp. 213-214'C.
6-Brom-2-methvl-spiro- Γ isoauinolin-4 (ΊΗΪ . 3 1 -pvrrolidinl -35 1.2'.3.5'(2K)-tetron NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 3,22 (s, 3H, -NCH3), 3,37 (s, 2H, 53 DK 170702 B1 -CH2CONH-) , 7,80 (dd, J=8,42 Hz, 1,67 Hz, IH, Ar-H), 8,05 (m, 2H, Ar-H), 11,98 (s, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3260 (s), 1720 (s), 1660 (s).
MS (m/e): 337(M+H)+.
5 Analyse:
Beregnet: C, 46,31%; H, 2,69%; N, 8,31%.
Fundet: C, 46,04%; H, 2,66%; N, 8,01%.
Smp. 245-247 ®C.
Eksempel 4 10 6-Chlor-2-methvl-l, 3 (2H. 4H) -isocruinolindion I en trykbeholder af glas fyldes 20,0 g (82,47 mmol) 5-chlor-2-(methoxycarbonyl)-benzeneddikesyremethylester og 150 ml methanol. Vandfri monomethylamin ledes igennem blandingen i 30 minutter. Beholderen anbringes i et oliebad og 15 opvarmes til 75°C i 24 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældes blandingen i H20, syrnes med 2N HC1, ekstraheres med ethylacetat og tørres over MgS04. Råproduktet renses ved lynchromatografi (hexan/ethylacetat 2/1) til opnåelse af 11,1 g (64,2%) af et gult faststof, smp. 167-180°C.
20 NMR (DMS0-d6, 200 MHz): 6 3,18 (s, 3H, -NCH3), 4,12 (s, 2H, -CH2C0-), 7,52 (m, 2H, Ar-H), 8,04 (d, J=8,8 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1) : 3440(m), 1665(s), 1300(s), 770(m).
MS (m/e): 209(M+), 152(M+-C0NCH3), 124[M+-C0N(CH3)C0-].
Analyse: 25 Beregnet: c, 57,30%; H, 3,85%; N, 6,68%.
Fundet: C, 57,10%; H, 3,79%; N, 6,69%.
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 4.
7-Chlor-2-methyl-l. 3 (2H. 4H1 -isocruinolindion 30 NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 3,19 (s, 3H, -NCH3), 4,11 (s, 2H, -CH2C°-), 7,41 (d, J=8,6 Hz, IH, Ar-H), 7,73 (dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, IH, Ar-H), 7,96 (d, J=l,8 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3420(m), 1710(m), 1635(s), 1295(m), 770(m).
MS(m/e): 209(M+), 152(M+-C0NCH3), 124[M+-C0N(CH3)C0-].
35 54 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 57,30%; H, 3,85%; N, 6,68%.
Fundet: C, 57,34%; H, 3,84%; N, 6,60%.
Smp. 158-160“C.
5 Eksempel 5
T
(2-Carboxvphenvl)-propandisvredimethvlester
Til en hurtigt omrørt, kold (0eC) suspension af 30,0 g (149,32 mmol) 2-brombenzoesyre, 2,14 g (14,93 mmol) cupro-bromid og 300 ml dimethylmalonat sættes 10,75 g (358,37 10 mmol) NaH (80% i mineralolie) i løbet af 30 minutter, medens en strøm af tørt N2 ledes hen over blandingen. Efter at tilsætningen af NaH er afsluttet, omrøres blandingen i 10 minutter ved stuetemperatur og 30 minutter ved 70° C (temperatur af det udvendige oliebad). På dette punkt er suspensionen 15 blevet til en fast masse, som opløses i 1000 ml H2O. Det vandige lag ekstraheres med 3 x 500 ml diethyl ether og symes med 2 N HC1. Blandingen ekstraheres med ethylacetat og tørres over MgSC>4. Inddampning giver et hvidligt faststof, som omkrystalliseres fra diethylether/hexan (-20°C) til opnåelse 20 af 34,2 g af et hvidt faststof, NMR (DMSO-d6, 400 MHz): i 3,67 [s, 6H, -CH(C02CH3)2], 5,72 [s, IH, -CH(C02CH3)2] / 7,3 (d, J=7,76 Hz, IH, Ar-H), 7,45 (dt, J=7,66 Hz, 1,12 Hz, IH, Ar-H), 7,6 (dt, J=7,66 Hz, 1,45 Hz, IH, Ar-H), 7,94 (dd, J=7,8 Hz, 1,33 Hz, IH, Ar-H), 25 13,2 (s, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3300-2700(br), 1750(s), 1730(s), 1680(s), 1430(m), 730(m).
MS (m/e): 252(M+), 220(M+-CH30H), 188(M+-2xCH3OH).
Analyse: 30 Beregnet: C, 57,14%; H, 4,80%.
Fundet: C, 57,05%; H, 4,78%.
Smp. 119-120°C.
De efterfølgende forbindelser fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 5.
35 f2-Carboxv-6-fluorphenvH-propandisyredimethvlester NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 5 3,68 [s, 6H, (-C02Me)2], 5,79 (s, 55 DK 170702 B1 IH, Ar-CH-), 7,12 (dd, J=10,06 Hz, 2,61 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dt, J=8,48 Hz, 2,64 Hz, IH, Ar-H), 8,03 (dd, 8,77 Hz, 6,17 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3400-2700(br), 1730(s), 1680(s), 750(m).
5 MS (m/e) : 27 0(M+), 23 8 (M+-CH3OH) , 210 (M+-CH3OH,-CO) , 151(M+-CH30H-C0-C02CH3).
Smp. 121,5-123,0°C.
(2-Carboxv-6-methoxvphenvH-propandisvrediethvlester NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,16 [t, J=7,02 Hz, 6H, (-C02CH2-10 CH3)2], 3,79 (S, 3H, -0CH3), 4,13 [q, J=7,02 Hz, 4H, (-C02- CH2CH3) 2 ], 5/56 (s, IH, ArCH-), 7,16 (dd, J=8,63 Hz, 2,81 Hz, IH, Ar-H), 7,22 (d, J=8,62 Hz, IH, Ar-H), 7,42 (d, J=2,79 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3450-2550(br), 1750(s), 1730(s).
15 MS (m/e): 310(M+), 264 (M+-EtOH), 218(M+-2EtOH).
Analyse:
Beregnet: C, 58,06%; H, 5,85%.
Fundet: C, 57,88%; H, 5,67%.
Smp. 94,5-96,0°C.
20 f 2-Carboxv-6-bromphenvl)-propandisvredimethvlester NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,68 [s, 6H, -(C02CH3)2], 5,74 (S, IH, Ar-CH-), 7,5 (d, J=2,02 Hz, IH, Ar-H), 7,70 (dd, J=8,4 Hz, 1,98 Hz, IH, Ar-H), 7,87 (d, J=8,41 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3400-2300(br), 1745(s), 1720(s), 1695(s).
25 MS (m/e): 330(M+), 298(Μ+-ΰΗ3ΟΗ).
Analyse:
Beregnet: C, 43,53%; H, 3,35%.
Fundet: C, 43,56%; H, 3,23%.
Smp. 127-1280C.
30 Eksempel 6 2- Γ (4-Brom-2-f luorphenvl) -methvll -1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3-dioxo-4-isoquinolincarboxYlsyremethvlester
En blanding af 5,0 g (19,84 mmol) (2-carboxyphenyl)-propandisyredimethylester og 20 g SOCl2 tilbagesvales i 1,5 35 timer. De flygtige forbindelser fjernes i vakuum, og syre-chloridet opløses i 20 ml THF. I en anden kolbe fyldes 4,67 56 DK 170702 B1 g (22,91 mmol) 4-brom-2-fluorbenzylamin, 15,96 ml (114,55 mmol) triethylamin og 150 ml THF. Indeholdet i den første kolbe sættes til den anden kolbe, og blandingen omrøres i 30 minutter. Den dannede suspension hældes i 1000 ml H2O, 5 omrøres i 10 minutter og syrnes med 2N HC1. Blandingen eks-traheres med ethylacetat, og det organiske lag tørres over MgSC>4. Inddampning giver et gulligt faststof, som omkrystalliseres fra acetone/ether/hexan (ved -20°C) til opnåelse af 6,91 g af et hvidt faststof, smp. 149-150°C.
10 NMR (DMSO-dg, 400 MHz), δ [3,67, 3,99 (s, 3H, -C02CH3, tauto-mere)], [5,06 (q, J=15,4 Hz), 5,29 (s), 2H, N-CH2-. tautome-re], 5,03 (s, IH, -CHC02CH3, tautomere), 7,07-8,44 (m, 7H, Ar-g, tautomere).
IR (KBr, cm-1): 1675(s), 1610(s), 1490(s), 795(m).
15 MS(m/e): 405(M+), 373(M+-MeOH).
Analyse:
Beregnet: C, 53,22%; H, 3,23%; N, 3,45%.
Fundet: C, 52,91%; H, 3,20%; N, 3,27%.
Smp. 149-1500 C.
20 Nedenstående forbindelser fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 6.
2- Γ (4-Brom-2-f luorphenvl) -methvl-6-f luor-1,2.3.4-tetrahvdro- 1.3-dioxo-4-isocfuinolineddikesvreroethylester NMR (DMSO-d6, 400 MHz): S 3,98 (s, 3H, -C02Cg3), 5,27 (s, 25 2H, -NCH2-), 7,08 (t, J=7,95 Hz, IH, Ar-H), 7,2 (m, IH,
Ar-g), 7,34 (m, 2H, Ar-H, -OH), 7,54 (m, IH, Ar-H), 8,1- 8,26 (m, 2H, Ar-H).
IR (KBr, cm-1): 1680(e), 1660(s), 1610(s), 785 (m) .
MS (m/e): 423(M+), 391(M+-CH30H).
30 Analyse:
Beregnet: C, 50,97%; H, 2,85%; N, 3,30%.
Fundet: C, 50,86%; H, 2,86%; N, 3,33%.
Smp. 157-158“C.
2- Γ (4-Brom-2-f luorphenvl) -methvl 1 -7-methoxv-l .2.3.4-tetrahy-35 dro-1.3-dioxo-4-isocfuinolineddikesvreethvlester NMR (DMS0-d6, 400MHz): δ [l,07(t), l,04(t), 3H,-C02CH2CH3, 57 DK 170702 B1 tautomere], [3,82(s), 3,83(s), 3H, -OCH3. tautomere], [4,1 (q), 4,46 (q), 2H, -C02CH2CH3, tautomere], [5,05 (dd), 5,3 (s), tautomere, -NCH2-], [5,25(s), 8,2(brs), IH, Ar-CH-.
ArCH=C-OH], [7,1(t), 7,2(t), tautomere, IH, Ar-H], 7,35- 5 7,4(m, 3H, Ar-H), [7,58(d), tautomere, IH, Ar-H], [7,56(d), 8,41 (d), tautomere, IH, Ar-H].
IR (KBr, cm"1): 3450(s), 1680(s), 1620(s), 1610(s).
MS (m/e): 449(M+), 403(M+-EtOH).
Smp. 139-140°C.
10 6-Brom-l,2,3,4-tetrahvdro-2-methvl-l,3-dioxo-4-isoauinolin-carboxvlsvremethvlester♦ NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ [3,2(s), 3,42 (s), 3H, tautomere, N-CH3], [3,7(s), 4,01(s), 3H, tautomere, -C02CH3], [5,33(s), IH, tantomere, Ar-CH-], [7,5 (dd), 7,8 (dd), tautomere, IH, 15 Ar-H], [8,0 (d), 8,08 (d), tautomere, IH, Ar-H], [8,51 (d), 7,63(d), tautomere, IH, Ar-H].
IR (KBr, cm"1): 1665(S), 1590(s), 780(m).
MS (m/e): 311(M+).
Analyse: 20 Beregnet: C, 46,18%; H, 3,23%; N, 4,49%.
Fundet: C, 45,83%; H, 2,77%; N, 4,38%.
Smp. 190-191°C.
Eksempel 7 (R) - (+) -2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvl) -methvll-spiro-risoauinolin- 25 4 (IH) ^»-pvrrolidinl-l^1 .3.5' (2H)-tetron (S) -(-) -2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvl) -methvl]-spiro-risoauinolin-4(IH).31-pvrrolidinl-1.2'.3.5'(2H)-tetron
Trin k). Fremstilling af 2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isoquinolincarboxylsyremen-30 thylester
Til en kold (-78°C) opløsning af 9,0 g (25,86 mmol) 2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-1,3 (2H, 3H) -isoquinolindion i 120 ml vandfrit THF sættes 56,91 ml (56,91 mmol, 1,0 M opløsning i THF) lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid dråbevis 35 i løbet af 10 minutter. Efter omrøring i 3 timer tilsættes 8,48 ml (38,79 mmol) (-)-menthylchlorformiat, og reaktionen 58 DK 170702 B1 for lov at varme op til stuetemperatur. I løbet af denne periode får blandingen en mørk farve. Den omrøres i yderligere 30 minutter og kvæles med H2O. Den mørke opløsning hældes i H20, syrnes med 2M HC1 og ekstraheres med ethylace-5 tat. De organiske ekstrakter tørres over MgS04. Inddampning og rensning ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3PO4 i methanol) giver 10,2 g af en klar olie.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): S 0,3-1,9 (m, 18H, menthyl), 4,3- 4.6 (m, IH, -C02CH-), 5,0-5,35 (m, 3H, -NCH2-, ArCHC02-), 10 7,1-7,8 (m, 6H, Ar-H), 8,2-8,5 (m, IH, Ar-H).
IR (cm-"1): 1780 (S), 1740 (s), 1690 (s), 835 (m).
MS (m/e): 529(M+), 391(M+-menthyl).
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin k).
15 2-Γ (4-Brom-2-fluorphenvll-methvn-6-fluor-1.2.3,4-tetrahvdro- 1.3- dioxo-4-isocruinolincarboxylsvrementhvlester NMR (DMS0-d6, 200 MHz): δ 0,3-2,2 (m, 18H, menthyl), 4,4- 4.7 (m, IH, -C02CH-), 5,0-5,4 (m, 2H, -NCH2-), 7,1-7,6 (m, 4H, Ar-2), 8,1-8,3 (m, 2H, Ar-H).
20 IR (KBr, cm-1): 3440(m), 1690(s), 1620(s).
MS (m/e): 547(M+), 409(M+-menthyl).
Trin 1). Fremstilling af 2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1.2.3- 4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl) -1,3-dioxo-4-isoquino-lineddikesyre-1,1-dimethylethylester.
25 Til en blanding af 7,62 g (14,37 mmol) 2-[(4-brom-2- f luorphenyl) -methyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 3-dioxo-4-isoquino-lincarboxylsyrementhylester, 3,96 g (28,74 mmol) K2C03 i 100 ml DMF sættes 4,64 ml (28,74 mmol) tert-butylbromacetat. Blandingen omrøres ved 85eC i 2 timer, hældes ud i 1000 ml 30 H20 og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over MgS04. Inddampning og rensning ved lynchromatografi (hexan/ethylacetat 4/1) giver 6,9 g af en klar olie (diastereomer blanding). De to diastereomere adskilles ved præparativ HPLC på prep. Pac. siliciumoxidkolonnerne (μ 35 poraSi/125 Å, 15-20 μτα. siliciumoxid) ved eluering med hex-an/CH2Cl2 til opnåelse af den mindre polære A-diastereomere 59 DK 170702 B1 som 2,4 g hvidt faststof og den mere polære diastereomer B som 2,2 g klar olie. Diastereomer renheden bestemmes ved analytisk HPLC på Dynamax siliciumoxid 25 cm x 4,1 mm og viser sig at være over 99% for begge diastereomere.
5 Spektroskopiske data: Mindre polære A-diastereomer.
NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 0,42 (m, IH, menthyl), 0,56 (d, J=7,4 Hz, 3H, -CHCH3), 0,64 (d, J=7,4 Hz, 3H, -CHCH3), 0,72 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHCH3), 0,92-0,97 (m, 2H, menthyl), 1,05 [s, 9H, -C(CH3)3], 1,22-1,39 (m, 3H, menthyl), 2,5-2,6 (m, 10 2H, menthyl), 3,55 (dd, J=17,02 Hz, 2H, -CH2C02-), 4,46 (m, IH, -OCH-), 5,10 (dd, J=15,02 Hz, 2H, -NCH2-), 7,2 (t, J=8,16 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,44 Hz, 1,7 Hz, IH, Ar-H), 7,53 (dd, J=9,7 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,6-7,77 (m, 2H, Ar-H), 7,79 dt, J=7,67 HZ, 1,35 Hz, IH, Ar-H), 8,2 (dd, J=7,77 Hz, 15 1,0 HZ, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 1715(s), 1670(s), 735(m).
MS (m/e): 644(M+H)+, 587[M+H-C(CH3)3]+.
Smp. 50-51eC.
Spektroskopidata: Mere polære B-diastereomer.
20 NMR (DMSO-dg, 400 MHz): S 0,1 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,15 (m, IH, menthyl), 0,42 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3), 0,58-0,61 (m, IH, menthyl), 0,64-0,9 (m, 3H, menthyl), 0,78 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHCH3), 1,04 [s, 9H, -C(CH3)3], 1,2-1,38 (m, IH, menthyl), 1,4 (m, IH, menthyl), 1,43-1,47 (m, 2H, men-25 thyl), 3,54 (dd, J=17,0 Hz, 2H, -CH2C02-) , 4,24 (m, IH, -0CH-) , 4,96 (d, J=14,56 Hz, IH, -NCH-) , 5,32 (d, J=14,56 Hz, IH, -NCH-) , 7,29 (t, J=7,96 Hz, IH, Ar-H), 7,35 (dd, J=8,31 Hz, 1,8 Hz, IH, Ar-H), 7,53-7,55 (m, 2H, Ar-H), 7,61 (dt, J=8,29 Hz, 0,9 Hz, IH, Ar-H), 7,76 (dt, J=7,65 Hz, 1,4 30 Hz, IH, Ar-H), 8,22 (dd, J=7,85 Hz, 1,2 Hz, IH, Ar-H).
IR (CHC13, cm”1): 1715(s), 1670(s).
MS (m/e). 643 (M+), [M++H-C(CH3)3], 449 [M++H-C(CH3) 3-menthyl].
De efterfølgende forbindelser er fremstillet på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin 1).
35 60 DK 170702 B1 2-Γ f4-Brom-2-fluorDhenvll-methvn-6-fluor-l,2.3-4-tetrahvdro-4-fmenthoxvcarbonvH-1,3-dioxo-4-isocruinolineddikesyre-l·,1-dimethvlethvlester.
Mindre polære diastereomer: A-diastereomer.
5 NMR (MDSO-dg, 400 MHz): S 0,54 (d, J=6,86 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,55 (m, IH, menthyl), 0,65 (d, J=6,97 Hz, 3H, -CHCH3), 0,74 (d, J=6,38 Hz, 3H, -CHCH3), 0,8-0,96 (m, 3H, menthyl), 1,09 [s, 9H, -C(Cg3)3], 1,23-1,4 (m, 3H, menthyl), 1,5 (m, 2H, menthyl), 3,5 (d, J=17,4 Hz, IH, -CH2C02-), 3,73 (d, 10 J=17,4 Hz, IH, -CH2C02-), 4,46 (dt, J=10,7 Hz, 4,23 Hz, IH, —OCH-), 5,1 (dd, J=15,0 Hz, 2H, -NCH2-), 7,2 (t, J=8,15 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,3 Hz, 1,76 Hz, IH, Ar-H) , 7,48 (dt, J=8,52 Hz, 2,4 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J=9,75 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,61 (dd, J=9,58 Hz, 2,46 Hz, IH, Ar-15 H), 8,27 (dd, J=8,81 Hz, 5,8 Hz, IH, Ar-g).
IR (KBr, cm"1): 1750(s), 1730(s), 1680(s), 1620(s).
MS (rn/e): 662 (M+H)+, 606[M+H-C(CH3)3], 468([M+H-C(CH3)3- menthyl], 424[M+H-C(CH3)3-menthyl-C02].
Analyse: 20 Beregnet: C, 59,82%; H, 5,78%; N, 2,11%.
Fundet: C, 60,19%; H, 5,72%; N, 2,13%.
Smp. 54-55°C.
Mere polære diastereomer: B-diastereomer.
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : S 0,15 (m, IH, menthyl), 1,73 (d, 25 J=6,87 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,45 (d, J=6,92 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,6-0,75 (m, 2H, menthyl), 0,77 (d, J=6,55 Hz, 3H, -CHCH3), 0,8-0,95 (m, 2H), 1,09 [s, 9H, C(CH3)3], 1,2-1,35 (m, IH), 1,4-1,56 (m, 3H, Ar-H), 3,5 (d, J=17,36 Hz, IH, -CH2C02-) , 3,7 (d, J=17,36 Hz, IH, -CH2C02-), 4,27 (dt, J=10,54 Hz, 30 6,61 Hz, IH, -OCH-) , 5,0 (d, J=14,67 Hz, IH, -NCH2-) , 5,3 (d, J=14,67 Hz, IH, -NCH2-) , 7,28 (t, J=8,0 Hz, IH, Ar-H), 7,36 (dd, J=8,34 Hz, 1,75 Hz, IH, Ar-H), 7,50 (dt, J=8,5 Hz, 2,5 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J=9,61 Hz, 1,85 Hz, IH, Ar-H), 7,6 (dd, J=9,57 Hz, 2,38 Hz, IH, Ar-H), 8,3 (dd, 35 J~B,83 HZ, 5,8 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 1745(s), 1725(s), 1680(s), 1610(s).
61 DK 170702 B1 MS (m/e): 662(M+H)+, 606[M+H-C(CH3)3], 468[M+H-C(CH3)3-men-thyl], 424[M+H-C(CH3)3-menthyl-C02].
Analyse:
Beregnet: C, 59,82%; H, 5,78%; N, 2,11%.
5 Fundet: C, 59,91%; H, 5,55%; N, 2,20%.
Smp. 49-50‘C.
Trin m). Fremstilling af 2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isoqui-nolineddikesyre (A-diastereomer).
10 En blanding af 7,0 g (10,87 mmol) 2-[(4-brom-2-fluor- phenyl) -methyl ] -1,2,3-4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl) -1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre-l,1-dimethylethylester (mindre polær, A-diastereomer), 60 ml CH2Cl2 og 15 ml CF3C02H omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. De flygtige forbindelser fjer-15 nes i vakuum, og remanensen renses ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3P04 i methanol) til opnåelse af 6.0 g hvidt faststof.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : S 0,5 (q, J=7,4 Hz, IH, -CHCH3) , 0,58 (d, J=6,6 HZ, 3H, -CHCH3) , 0,66 (d, J=6,6 Hz, 3H, 20 -CHCH3), 0,71 (d, J=7,4 Hz, 3H, -CHCH3), 0,82-1,05 (m, 3H, menthyl), 1,2-1,56 (m, 5H, menthyl), 3,6 (dd, J=17,65 Hz, 2H, -CH2C02H), 4,46 (dt, J=10,67 Hz, 3,9 Hz, IH, -OCH-) , 5.1 (dd, J=15,2 Hz, 2H, -NCH2-) , 7,17 (t, J=8,2 Hz, IH, Ar-H), 7,3 (dd, J=8,28 Hz, 1,7 Hz, IH, Ar-H) , 7,53 (dd, 25 J=9,8 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,6 (m, 2H, Ar-H), 7,77 (dt, 3—Ί,64 Hz, 1,4 Hz, IH, Ar-H), 8,17 (dd, J=8,16 Hz, 1,5 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3350-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1675(s), 745(m).
30 MS (m/e): 587(M+), 449(M+-menthyl).
Analyse:
Beregnet: C, 59,19%; H, 5,31%; N, 2,38%.
Fundet: C, 59,30%; H, 4,99%; N, 2,28%.
Smp. 79-80°C.
35 Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin m).
62 DK 170702 B1 2- Γ (4-Brom-2-fluorphenvl) -methvl 1 -6-fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-4-(menthoxvcarbonyH-1.3-dioxo-4-isoauinolineddikesvre (A-diastereomer^.
NMR (DMS0-d6, 400 MHz): <5 0,51 (m, IH, menthyl), 5,5 (d, 5 J=6,92 HZ, 3H, -CHCH3) , 0,68 (d, J=6,96 Hz, 3H, -CHCH3), 0,69 (m, IH, methyl), 0,74 (d, J=6,46 Hz, 3H, -CHCT3), 0,8- 1,0 (m, 2H, menthyl), 1,25-1,4 (m, 3H, menthyl), 1,5 (m, 2H, menthyl), 3,55 (d, J=17,9 Hz, IH, -CH2C02H), 3,77 (d, J=17,9 Hz, IH, -CH2C02H), 4,46 (dt, J=10,81 Hz, 4,51 Hz, 10 IH, -OCH-), 5,07 (dd, J=15,2 Hz, 2H, -NCH2-), 7,15 (t, J=8,24 Hz, IH, Ar-H), 7,31 (dd, J=8,35 Hz, 1,82 Hz, IH, Ar-H), 7,46 (dt, J=8,49 Hz, 2,49 Hz, IH, Ar-H), 7,54 (dd, J=9,77 Hz, 1,87 Hz, IH, Ar-H), 7,61 (dd, J=9,65 Hz, 2,45 Hz, IH, Ar-H), 8,25 (dd, J=8,8 Hz, 5,87 Hz, IH, Ar-H), 12,75 (brs, 15 IH, -C02H), IR (KBr, cm-1). 3450-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1680(s), 1610(s).
MS (m/e): 606(M+H)+, 468(M+H-menthyl).
Analyse: 20 Beregnet: C, 57,43%; H, 4,99%; N, 2,31%.
Fundet: C, 57,40%; H, 4,76%; N, 2,35%.
Smp. 84-85°C.
Trin n). Fremstilling af 2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isoqui-25 nolineddikesyre (B-diastereomer).
En blanding af 6,8 g (10,56 mmol) 2-[(4-brom-2-fluor-phenyl) -methyl ] -1,2,3-4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl) -1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre-l,1-dimethylethylester (mere polær, B-diastereomer), 80 ml CH2C12 og 20 ml CF3C02H omøre-30 res ved stuetemperatur i 5 timer. De flygtige forbindelser fjernes i vakuum, og remanensen renses ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3P04 i methanol) til opnåelse af 5,81 g hvidt faststof.
NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 6 0,16 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHCH3) , 35 0,22 (q, J=7,2 Hz, IH, -CHCH3) , 0,42 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3), 0,6 (m, IH, menthyl), 0,8 (d, J=7,2 Hz, 3H, -01¾), 63 DK 170702 B1 0,7-0,95 (m, 4H, menthyl), 1,25 (m, IH, xnenthyl), 1,42 (m, IH, Ar-H), 1,45-1,48 (m, 2H, menthyl), 3,6 (dd, J=17,75 Hz, 2H, -CH2C02H) , 4,25 (dt, J=10,7 Hz, 3,2 Hz, IH, -OCH-), 5,0 (dd, J=14,7 Hz, 2H, -NCH2-) , 7,27 (t, J=8,05 Hz, IH, 5 Ar-H), 7,34 (dd, J=8,28 Hz, 1,7 Hz, IH, Ar-H), 7,53-7,61 (m, 3H, Ar-H), 7,74 (dt, J=7,65 Hz, 1,3 Hz, IH, Ar-H), 8,2 (dd, J=7,86 Hz, 1,16 HZ, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1). 3350-2700(br), 1745(s), 1720(s), 1675(s), 745(m).
10 MS (m/e): 588(M+H)+, 450(M+H-menthyl).
Analyse:
Beregnet: C, 59,19%; H, 5,31%; N, 2,38%.
Fundet: C, 59,40%; H, 5,08%; N, 2,22%.
Smp. 132-1330 C.
15 Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin n).
2- Γ (4-Brom-2-fluorphenvl) -methvn-6-fluor-1.2.3,4-tetrahv-dro-4- (menthoxvcarbonvH -1.3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre fB-diastereomer).
20 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,19 (d, J=6,89 Hz, 3H, -CHCH3), 0,23 (m, IH, menthyl), 0,45 (d, J=6,92 Hz, 3H, -CHCH3), 0,6 (m, IH, menthyl), 0,72 (m, IH, menthyl), 0,77 (d, J=6,52 Hz, 3H, -CHCH3), 0,8-0,9 (m, 2H, menthyl), 1,3 (m, IH, menthyl), 1,42 (m, IH, menthyl), 1,5-1,54 (m, 2H, menthyl), 25 3,52 (d, J=17,92 hz, IH, -CH2C02H) , 3,75 (d, J=17,92 Hz, IH, -CH2C02H) , 4,28 (dt, J=10,6 Hz, 4,24 Hz, IH, -OCH-) , 4,93 (d, J=14,75 Hz, IH, -NCH2~), 5,29 (d, J=14,75 Hz, IH, -NCH2-), 7,25 (t, J=8,09 Hz, IH, ArH), 7,34 (dd, 8,27 Hz, 1,74 HZ, IH, Ar-H), 7,46 (dt, J=8,57 Hz, 2,4 Hz, IH, Ar-H), 30 7,53 (dd, J=9,62 Hz, 1,84 Hz, IH, Ar-H), 7,58 (dd, J=9,6
Hz, 2,42 Hz, IH, Ar-H), 8,26 (dd, J=8,85 Hz, 5,87 Hz, IH, Ar-H), 12,75 (brs, IH, -C02H).
IR (KBr, cm"1): 3450-2700(br), 1750(s), 1725(s), 1680(s), 1615(s).
35 MS (m/e): 606(M+H) + , 468(M+H-menthyl), 424(M+H-menthyl-C02).
64 DK 170702 B1
Analyse:
Beregnet: C, 57,43%; H, 4,99%; N, 2,31%.
Fundet: C, 57,09%; H, 4,72%; N, 2,34%.
Smp. 79-80eC.
5 Trin o). Fremstilling af 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl) -methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-l, 3-dioxo-4-isoqui-nolincarboxylsyrementhylester (A-diastereomer).
En blanding af 5,5 g (9,35 mmol) 2-[(4-brom-2-fluor-phenyl) -methyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl) -10 l,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre (A-diastereomer) og 30 ml SOCI2 tilbagesvales i 2 timer. De flygtige forbindelser fjernes i vakuum, og syrechloridet opløses i 20 ml THF. I en anden kolbe fyldes 100 ml af en frisk fremstillet, mættet NH3/THF-opløsning, og indholdet i den første kolbe tilsættes 15 langsomt. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 15 minutter, hældes i 500 ml H20, syrnes med 2N HC1 og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over MgSC^. Inddampning og rensning ved lynchromatografi (hexan/ethylace-tat 1/1) giver 4,86 g af et hvidt faststof.
20 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,44 (q, J=7,4 Hz, IH, -CHCH3) , 0,57 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3), 0,64 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3), 0,71 (d, J=7,4 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,84-1,04 (m, 3H, menthyl), 1,2-1,4 (m, 2H, menthyl), 1,42-1,58 (m, 3H, men-thyl) , 3,47 (dd, J=16,57 Hz, 2H, -CH2C0NH2), 4,46 (dt, J«*10,7 25 Hz, 3,9 Hz, IH, -0CH-) , 5,05 (dd, J=15,4 Hz, 2H, -NCH2“) / 6,87 (s, IH, -C0NH-) , 7,27 (m, 2H, Ar-H), 7,43 (d, J=7,8 Hz, IH, Ar-H), 7,55 (m, 3H, Ar-H, -C0NH-), 7,76 (dt, J=7,6 Hz, 1,1 Hz, IH, Ar-H)/ 8,13 (dd, J=7,85 Hz, 1,1 Hz, IH, Ar-H).
30 IR (KBr, cm"1): 3450(s), 3320(s), 1730(s), 1715(s), 1670(s), 745(m).
MS (m/e): 587(M+H)+, 449(M+H-menthyl).
Analyse:
Beregnet: C, 59,29%; H, 5,49%; N, 4,77%.
35 Fundet: C, 59,29%; H, 5,40%; N, 4,74%.
Smp. 94-95°C.
65 DK 170702 B1
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin o).
4-(2-Amino-2-oxoethvl)-2-Γ(4-brom-2-fluorphenvli-methvll-6-fluor-1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3 -dioxo-4 -isocaiinol incarboxvlsvre-5 menthvlester (A-diastereomer) NMR (DMS0-d6, 400 MHz): δ 0,48 (m, IH, menthyl), 0,55 (d, J=6,89 HZ, 3H, -CHCH3), 0,68 (d, J=6,99 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,7 (m, IH, menthyl), 0,74 (d, J=6,44 Hz, 3H, -CHCH3), 0,84-1,0 (m, 2H, menthyl), 1,25-1,4 (m, 3H, menthyl), 1,45-1,49 10 (m, 2H, menthyl), 3,45 (d, J=16,6 Hz, IH, -CH2CONH2), 3,57 (d, J=16,6 Hz, IH, -CH2CONH2), 4,47 (dt, J=10,71 Hz, 4,2 Hz, IH, -0CH-) , 5,1 (dd, J=15,35 Hz, 2H, -NCH2-) , 6,93 (s, IH, -CONH2), 7,22-7,3 (m, 2H, Ar-H), 7,35 (dd, J=9,48 Hz, 2,43 Hz, IH, Ar-H), 7,44 (dt, J=8,55 Hz, 2,49 Hz, IH, Ar-H), 15 7,51 (S, IH, -CH2CONH2) , 7,53 (dd, J=9,66 Hz, 1,6 Hz, IH,
Ar-H), 8,21 (dd, J=8,79 Hz, 5,85 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm”1): 3450(s), 3380(s), 1750(s), 1675(s), 1610(s).
MS(m/e): 605(M+H)+, 467(M+H-menthyl), 423(M+H-menthyl-C02). Analyse: 20 Beregnet: C, 57,53%; H, 5,16%; N, 4,63%.
Fundet: C, 57,52%; H, 4,99%; N, 4,58%.
Smp. 93-940C.
Trin p). Fremstilling af 4-(2-amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2 -f luorphenyl) -methyl ] -1,2,3,4 -tetrahtdro-1,3-dioxo-4-isoqui-25 nolincarboxylsyrementhylester (B-diastereomer).
En blanding af 5,5 g (9,35 mmol) 2-[(4-brom-2-fluorphenyl) -methyl ] -1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl) - 1,3-dioxo-4-isoquinolineddikesyre (B-diastereomer) og 30 ml S0C12 tilbagesvales i 2 timer. De flygtige forbindelser 30 fjernes i vakuum, og syrechloridet opløses i 20 ml THF. I en anden kolbe fyldes 100 ml af en frisk fremstillet, mættet NH3/THF-opløsning, og indholdet i den første kolbe tilsættes langsomt. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 15 minutter, hældes i 500 ml H20, syrnes med 2N HC1 og ekstraheres 35 med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over MgS04. Inddampning og rensning ved lynchromatografi (hexan/ethylace- 66 DK 170702 B1 tat 1/1) giver 4,75 g af et hvidt faststof.
NMR (DMS0-d6, 200 MHz): S 0,14 (d, J=6,6 Hz, 3H, -CHCH3), 0,25 (m, IH, menthyl) , 0,4 (d, J=6,8 Hz, 3H, -CHCE3) , 0,6 (m, 3H, menthyl), 0,77 (d, J=7,0 Hz, 3H, -CHCH3), 1,3-1,6 5 (m, 5H, menthyl), 3,49 (dd, J=16,6 Hz, 2H, -CH2CONH2), 4,3 (dt, J=10,6 Hz, 3,8 Hz, IH, -0CH-), 4,9 (d, J=14,6 Hz, IH, -NCH-), 5,26 (d, J—14,6 Hz, IH, -N£g-), 6,85 (s, IH, -CONH), 7,31 (m, 2H, Ar-H), 7,4 (d, J=7,4 Hz, IH, Ar-H) , 7,5-7,6 (m, 3H, Ar-H, -CONH-), 7,7 (dt, J=7,4 Hz, 2,0 Hz, IH, Ar-H), 10 8,14 (dd, J=7,4 Hz, 1,6 Hz, IH, Ar-H).
IR (KBr, cm"1): 3460(s), 3315(s), 1735(s), 1715(s), 1675(s), 745(s).
MS (m/e): 587(M+H)+, 449(M+H-menthyl).
Analyse: 15 Beregnet: C, 59,29%; H, 5,49%; N, 4,77%.
Fundet: C, 59,40%; H, 5,39%; N, 4,76%.
Smp. 151-152°C.
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin p).
20 4-(2-Amino-2-oxoethvl^-2-Γ(4-brom-2-fluorphenvl)-methyl1-6- f luor-1.2.3.4-tetrahvdro-l. 3-dioxo-4-isoauinolincarboxvlsvre-menthvlester (B-diastereomer) NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,19 (d, J=6,89 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,21 (m, IH, menthyl), 0,45 (d, J=6,95 Hz, 3H, -CHCH3), 0,6 25 (m, IH, menthyl), 0,7 (m, IH, menthyl), 0,78 (d, J=6,52 Hz, 3H, -CHCH3) , 0,8-0,9 (m, 2H, menthyl), 1,3 (m, IH, menthyl), 1,43 (m, IH, menthyl), 1,5-1,57 (m, 2H, menthyl), 3,43 (d, J=16,67 Hz, IH, -CH2CONH2)' 3,55 (d, J=16,67 Hz, IH, -CH2-C0NH2), 4,3 (dt, J=10,49 Hz, 6,42 Hz, IH, -0£H-) , 4,9 (d, 30 J=14,78 Hz, IH, -NCH2-) , 5,3 (d, J=14,78 Hz, IH, -NCH2-) , 6,09 (s, IH, -CONH2)/ 7,26-7,34 (m, 3H, Ar-H), 7,43 (dt, J=8,57 Hz, 2,43 Hz, IH, Ar-H), 7,50 (s, IH, -CONH2) / 7,53 (dd, J=9,6 Hz, 1,73 Hz, IH, Ar-H), 8,24 (dd, J=8,81 Hz, 5,9 HZ, IH, Ar-H).
35 IR (KBr, cm"1): 3485(s), 3360(s), 1740(s), 1730(s), 1685(s), 1675(s), 1615(s).
67 DK 170702 B1 MS (m/e): 605(M+H) + , 467(M+H-menthyl), 423(M+H-menthyl-C02). Analyse:
Beregnet: C, 57,53%; H, 5,16%; N, 4,63%.
Fundet: C, 57,62%; H, 4,89%; N, 4,58%.
5 Smp. 111-112°C.
Trin q). Fremstilling af (S)-(-)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl ] -spiro- [isoquinolin-4 (IH), 3 * -pyrrolidin] -1,2', 3,5' -(2H)-tetron.
Til en kold (-78“C) opløsning af 3,5 g (5,96 mmol) 10 4-(2-amino-2-oxoethyl) -2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dioxo-4-isoquinolincarboxylsyremen-thylester (A-diastereomer) i 80 ml vandfrit THF sættes 5,96 ml (5,96 mmol, 1,0 M i THF) lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid dråbevist i løbet af 5 minutter. Efter omrøring ved 15 -78°C i 20 minutter kvæles reaktionen med 2 N HCl, og blan dingen hældes ud i H2O og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over MgSC^. Inddampning og rensning ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3PO4 i methanol) giver et hvidt faststof, som omkrystalliseres en 20 gang fra ethylether (ved -20°C) til opnåelse af 1,1 g af et krystallinsk, hvidt faststof. Enantiomerrenheden bestemmes ved analytisk HPLC ("Chiralcel OB") og viser sig at være over 99% (99,6% ee).
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,4 (dd, J=18,35 Hz, 2H, -CH2-25 C0NH-), 5,06 (s, 2H, -NCH2-), 7,14 (t, J=8,21 Hz, IH, Ar-H), 7,32 (dd, J=8,34 Hz, 1,67 Hz, IH, Ar-H), 7,53 (dd, J=9,83 HZ, 1,87 Hz, IH, Ar-H), 7,6 (dt, J=7,85 Hz, 1,03 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (d, J=7,76 Hz, IH, Ar-H), 7,77 (dt, J=7,53 Hz, 1,34 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J=7,88 Hz, 1,25 Hz, IH, Ar-H), 30 12,01 (S, IH, -CONHCO-).
IR(KBr, cm"1): 3340(s), 1735(s), 1710(s), 1675(s), 1490(m), 1340(s), 810(m), 755(m).
MS (m/e): 430(M+), 387(M+-CONH).
Analyse: 35 Beregnet: C, 52,92%; H, 2,80%; N, 6,50%.
Fundet: C, 53,01%; H, 2,75%; N, 6,45%.
68 DK 170702 B1 [α]^5=-63,3β (c=l,02, ethylacetat).
Smp. 175-176eC.
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin q).
5 f - (-) — Γ2 — f 4-Brom-2-f luorphenvl) -methvn-6-fluor1-spiro-Γ isoCTuinolin~4(IH).31-pvrrolidinl-1.21.3.51(2m-tetron NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,43 (s, 2H, -£H2C0NH-)» 5,05 (s/ 2H, -NCH2") / 7/13 (t, J=8,26 HZ, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,3 Hz, 1,81 Hz, IH, Ar-H), 7,47 (dt, J=8,57 Hz, 2,4 Hz, IH, 10 Ar-H), 7,53 (dd, J=9,8 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (dd, J=9,8 Hz, 2,4 HZ, IH, Ar-H), 8,22 (dd, J=8,81 Hz, 5,83 Hz, IH, Ar-H), 12,0 (S, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm"1): 3325(s), 1740(s), 1715(s), 1675(s), 1335(s), 710(m).
15 MS (m/e): 449(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
Fundet: C, 51,00%; H, 2,64%; N, 6,11%.
[a]§5=-41,9° (c=l,0, ethylacetat).
20 Smp. 247-248°C.
Trin r). Fremstilling af (R)-(+)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl ] -spiro-[isoguinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,51-(2H)-tetron.
Til en kold (-78°C) opløsning af 3,0 g (5,11 mmol) 25 4- (2-amino-2-oxoethyl) -2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahtdro-l, 3-dioxo-4-isoquinolincarboxylsyremen-thylester (B-diastereomer) i 60 ml vandfrit THF sættes 5,11 ml (5,11 mmol, 1,0 M i THF) lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid dråbevist i løbet af 5 minutter. Efter omrøring ved 30 -78°C i 20 minutter kvæles reaktionen med 2 N HC1, og blan dingen hældes ud i H20 og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over MgS04. Inddampning og rensning ved lynchromatografi på syrevasket silicagel (5% H3PO4, i methanol) giver et hvidt faststof, som omkrystalliseres en 35 gang fra ethylether (ved -20“C) til opnåelse af 1,2 g af et krystallinsk, hvidt faststof. Enantiomerrenheden bestemmes 69 DK 170702 B1 ved analytisk HPLC ("Chiralcel OB”) og viser sig at være over 99% (99,2% ee).
NMR (DMS0-d6, 400 MHz): S 3,4 (dd, J=18,35 Hz, 2H, -¾-CONH-), 5,06 (S, 2H, -NCH2-) , 7,14 (t, J=8,21 Hz, IH, Ar-H) , 5 7,32 (dd, J=8,34 Hz, 1,67 Hz, IH, Ar-H) , 7,5 (dd, J=9,83 HZ, 1,87 HZ, IH, Ar-H), 7,6 (dt, J=7,85 Hz, 1,03 Hz, IH, Ar-H), 7,68 (d, J=7,76 Hz, IH, Ar-H), 7,77 (dt, J=7,53 Hz, 1,34 Hz, IH, Ar-H), 8,15 (dd, J=7,88 Hz, 1,25 Hz, IH,
Ar-H), 12,01 (s, IH, -CONHCO-).
10 IR (KBr, cm-1): 3340(s), 1735(s), 1710(s), 1675(s), 1490(m), 1340(s), 810(m), 755(m).
MS (m/e): 430(M+), 387(M+-CONH).
Analyse:
Beregnet: C, 52,92%; H, 2,80%; N, 6,50%.
15 Fundet: C, 52,75%; H, 2,54%; N, 6,26%.
[a]g5=-62,3° (c=0,8, ethylacetat).
Smp. 175-176°C.
Nedenstående forbindelse fremstilles på praktisk taget samme måde som i eksempel 7, trin r).
20 (R) -(+) -Γ2-Γ4-Brom-2-fluorphenvl)-methvl1-6-fluorl-spiro- f isocfuinolin-4 flH) .31-pyrrolidin)-1.21.3.5' (2H)-tetron NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,43 (s, 2H, -CH2CONH-), 5,05 (s, 2H, -NCH2-), 7,13 (t, J=8,26 Hz, IH, Ar-H), 7,33 (dd, J=8,3 hz, 1,81 Hz, IH, Ar-H), 7,47 (dt, J=8,57 Hz, 2,4 Hz, IH, 25 Ar-H), 7,53 (dd, J=9,8 Hz, 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (dd, J=9,8 Hz, 2,4 Hz, IH, Ar-H), 8,22 (dd, J=8,81 Hz, 5,83 Hz, IH, Ar-H), 12,0 (S, IH, -CONHCO-).
IR (KBr, cm-1): 3325(s), 1740(s), 1715(s), 1675(s), 1335(s), 710(m).
30 MS (m/e): 449(M+H)+.
Analyse:
Beregnet: C, 50,80%; H, 2,47%; N, 6,24%.
Fundet: C, 51,06%; H, 2,64%; N, 6,12%.
[a]g5==-40,4e (c=l,01, ethylacetat).
35 smp. 247-248 °C.
70 DK 170702 B1
Eksempel 8
Krystaller af (-)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2' ,3,5' (2H)-tetron fås fra ethyl ether. Data måles ved stuetemperatur på et 5 Nicolet R3m-diffraktometer ved anvendelse af en krystal med dimensionerne 0,35x0,42x0,50 mm og Cuka-stråling (X=1,54178Å). En n-raffinering gennemføres til bestemmelse af den absolutte konfiguration. Værdien for n-raffineret til 1,04 for strukturen med C(4)S-stereokemi angiver, at dette 10 er den korekte, absolutte stereokemi [D.Rogers, Acta. Cryst.
A37. 734 (1981)].
Claims (8)
1. Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) O 5 ^-NH Rl\ ^'^^==0 WXy° (I) XvV%>
10 R2 0 hvor R1 og R2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, alkylthio med 1-6 alkylcarbonatomer, dialkyl-amino med 1-6 alkylcarbonatomer, nitro, aryl eller arylalkyl- 15 oxy med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, R3 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller halogensubstitueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, og X betyder alkylen med 1-3 carbonatomer, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3· og R2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl eller alkylthio med 1-6 alkylcarbonatomer, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbon- 25 atomer.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, halogen, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl eller alkylthio med 1-6 alkylcarbon- 30 atomer, og R3 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller dihalogensubstitueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 og R2 betyder hydrogen eller halogen, og R3 bety- 35 der alkyl med 1-6 carbonatomer, benzyl eller dihalogensubstitueret benzyl. 72 DK 170702 B1
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er 2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[ isoquinolin-4(IH) ,-3 ' -pyrrolidin] -1,2',3,5'( 2H) -tetron; 5 [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl] -7-chlor] -spiro-[isoquino- Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2— [ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-chlor]-spiro-[isoquino-Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,21,3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-5-fluor]-spiro-[isoquino-10 lin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-6-fluor]-spiro-[isoquino-Iin-4(1H),3‘-pyrrolidin]-1,21,3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-fluor]-spiro-[isoquino-Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2*,3,5'(2H)-tetron; 15 [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-8-fluor]-spiro-[isoquino- Iin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; [6-brom-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-l,2',3,5'(2H)-tetron; [2-[ (4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[iso-20 quinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; (R) -(+) -2-[ (4-brom-2-f luorphenyl) -methyl]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; (S) -(-) -2-[ (4-brom-2-fluorphenyl) -methyl]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 25 (R)-(+)-[2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; (S) — ( —) — [2 — [(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro-[isoguinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-30 pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 2-methyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-(2H)-tetron; 6-chlor-2-methyl-spiro-[ isoquinolin-4 (IH) ,3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 35 6-brom-2-methyl-spiro-[isoquinolin-4 (IH) ,3 '-pyrrolidin]- 1,2 ' ,3,5'(2H)-tetron; 73 DK 170702 B1 7-chlor-2-methyl-spiro-[ isoquinolin-4 (IH) ,3 '-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron; 2-ethyl-spiro-[isoquinolin-4 (IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-(2H)-tetron? 5 2-propyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidinj-l^' ,3' ,5'-(2H)-tetron; 2-butyl-spiro-[isoquinolin-4(IH),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-(2H)-tetron; og de farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (XI) O V & pi' \ LsO
15 K- \ —*- ΛΥ \ <XI> 20 hvor R^' og R2' betyder hydrogen eller halogen, og R3' betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, arylalkyl eller dihalogen-substitueret arylalkyl med 6-10 arylcarbonatomer og 1-6 alkylcarbonatomer, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen (VI) 25 Rl\ (VI)
30 R* I o hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, med en base i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter 35 tilsætter et reaktivt carbomethoxyleringsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (VII) 74 DK 170702 B1 co2ch3 r1\ I r\ |[ (VII> >Λτ%" O hvor R1', R2· og R3' har den ovenfor anførte betydning, b) omsætter forbindelsen med formlen (VII) med en uorganisk base i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter 10 tilsætter tert.butylbromacetat til fremstilling af en forbindelse med formel (VIII) CH3 co2-c-ch3 / ch3 “ "VOC»’ r\ (vin) o 20 hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, c) hydrolyserer forbindelsen med formlen (VIII) med en organisk syre i et konventionelt opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen (IX)
25 C02H R1' C. C02CH3 30 Αγ'*' o hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, t d) omsætter forbindelsen med formlen (IX) med et kob-35 lingsmiddel i et konventionelt opløsningsmiddel og derefter tilsætter tetrahydrofuranammoniumopløsning til fremstilling 75 DK 170702 B1 af en forbindelse med formlen (X) conh2 p- R1' ( >C02ch3 Vs. P II I (x) aVv 0 10 hvor R1', R2' og R3' har den ovenfor anførte betydning, og e) omsætter forbindelsen med formlen (X) med en base i et konventionelt opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelsen med formlen (XI).
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af forbindelser med formlen (XI) , hvor R1' og R2' har den i krav 6 angivne betydning, og R3' betyder alkyl med 1-6 carbonatom-er, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (X), hvor R^' og R2' har den ovenfor anførte betydning, og
20 R3' betyder alkyl som ovenfor defineret, omsættes med en base, såsom lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, i et konventionelt opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelsen med formlen (XI), hvor R1' og R2' har den ovenfor anførte betydning, og R3 betyder alkyl som ovenfor defineret.
8. Farmaceutisk præparat til forebyggelse eller lin dring af neuropati, nephropati, retinopati eller catarac-ter hos et diabetisk pattedyr, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26043488A | 1988-10-20 | 1988-10-20 | |
| US26043488 | 1988-10-20 | ||
| US07/357,563 US4927831A (en) | 1988-10-20 | 1989-05-26 | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US35756389 | 1989-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK519189D0 DK519189D0 (da) | 1989-10-19 |
| DK519189A DK519189A (da) | 1990-04-21 |
| DK170702B1 true DK170702B1 (da) | 1995-12-11 |
Family
ID=26947989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK519189A DK170702B1 (da) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af en del af dem og farmaceutisk præparat omfattende dem |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927831A (da) |
| JP (1) | JP2888559B2 (da) |
| KR (1) | KR0143998B1 (da) |
| CA (1) | CA1337351C (da) |
| DK (1) | DK170702B1 (da) |
| HU (1) | HU206211B (da) |
| IL (1) | IL92054A (da) |
| PH (1) | PH27278A (da) |
| PT (1) | PT92025B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5428066A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | Larner; Joseph | Method of reducing elevated blood sugar in humans |
| US5093496A (en) * | 1990-05-21 | 1992-03-03 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5045544A (en) * | 1990-05-21 | 1991-09-03 | American Home Products Corporation | N'-alkyl-spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5081241A (en) * | 1990-10-11 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Spiro-pyridazines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5068332A (en) * | 1990-10-12 | 1991-11-26 | American Home Products Corporation | Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors |
| US5102886A (en) * | 1990-10-12 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1H),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2H)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5130425A (en) * | 1990-10-12 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Spiro-lactams and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5106978A (en) * | 1991-05-22 | 1992-04-21 | American Home Products Corporation | Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors |
| US5169948A (en) * | 1991-05-22 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Process and intermediates for the preparation of spiro[isoquinoline-4(1H),3-pyrrolidine]1,2,3,5 (2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors |
| US6743777B1 (en) | 1992-03-19 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US6384013B1 (en) | 1992-03-19 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents and process for preparation thereof |
| US5221686A (en) * | 1992-08-04 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Spiro[1,2-benzisothiazole-3(2H),5'-oxazolidine]-2',4'-dione 1,1-dioxides as antihyperglycemic agents |
| NZ503796A (en) * | 1997-10-20 | 2001-11-30 | Dainippon Pharmaceutical Co | Fast-dissolving pharmaceutical composition comprising micronised (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3'-pyrrolidine-1,2',3,5'-tetrone (AS-3201) |
| WO2000052037A1 (en) * | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Eli Lilly And Company | Echinocandin/carbohydrate complexes |
| EP1582204B1 (en) * | 1999-03-03 | 2013-09-25 | Eli Lilly & Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| US6991800B2 (en) * | 2002-06-13 | 2006-01-31 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Antifungal parenteral products |
| US6777048B2 (en) | 2002-12-18 | 2004-08-17 | Eastman Chemical Company | Polyester compositions containing silicon carbide |
| JP5021307B2 (ja) * | 2003-09-12 | 2012-09-05 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 糖尿病治療のためのベンゾチアゾール誘導体 |
| US7705052B2 (en) * | 2003-09-12 | 2010-04-27 | Merck Serono Sa | Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes |
| AU2005231980B2 (en) * | 2004-04-07 | 2011-09-08 | Merck Serono Sa | 1,1'-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as PTP 1-B inhibitors |
| MX2007000976A (es) * | 2004-08-12 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Tratamiento combinado para diabetes, obesidad y enfermedades cardiovasculares utilizando inhibidores del factor 8 de crecimiento y diferenciacion. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5241586U (da) * | 1975-09-18 | 1977-03-24 | ||
| JPS5241587U (da) * | 1975-09-18 | 1977-03-24 | ||
| FR2525603A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544317B2 (fr) * | 1983-04-12 | 1985-07-05 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1989
- 1989-05-26 US US07/357,563 patent/US4927831A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-27 CA CA000613705A patent/CA1337351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 JP JP1271423A patent/JP2888559B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-17 HU HU895335A patent/HU206211B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 PH PH39372A patent/PH27278A/en unknown
- 1989-10-18 PT PT92025A patent/PT92025B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 IL IL9205489A patent/IL92054A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 DK DK519189A patent/DK170702B1/da active IP Right Grant
- 1989-10-19 KR KR1019890015023A patent/KR0143998B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006334A (ko) | 1990-05-07 |
| PH27278A (en) | 1993-05-04 |
| HU895335D0 (en) | 1990-01-28 |
| DK519189D0 (da) | 1989-10-19 |
| JP2888559B2 (ja) | 1999-05-10 |
| DK519189A (da) | 1990-04-21 |
| IL92054A (en) | 1994-07-31 |
| KR0143998B1 (ko) | 1998-07-15 |
| HUT52775A (en) | 1990-08-28 |
| PT92025B (pt) | 1995-07-18 |
| CA1337351C (en) | 1995-10-17 |
| IL92054A0 (en) | 1990-07-12 |
| US4927831A (en) | 1990-05-22 |
| HU206211B (en) | 1992-09-28 |
| PT92025A (pt) | 1990-04-30 |
| JPH02164880A (ja) | 1990-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1341759B1 (en) | 3-substituted oxindole beta 3 agonists | |
| US4927831A (en) | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| US20070213311A1 (en) | Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same | |
| AU2003286701B2 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity | |
| WO2007130898A1 (en) | TETRASUBSTITUTED UREAS AS MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 | |
| EP0365324B1 (en) | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| EP0458551B1 (en) | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| CA2093794C (en) | 1'-aminospiro¬isoquinoline-4(1h),3-pyrrolidine|-1,2',3,5'-(2h)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| CA2093793C (en) | Alkylidene analogs of 1'-aminospiro¬isoquinoline-4(1h),-3'-pyrrolidine|1,2',3,5'(2h)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors | |
| JP3398391B2 (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 | |
| GB2252321A (en) | Isoquinoline intermediates preparation | |
| US4983613A (en) | Isoquinoline acetic acids and acetyl carbamates useful as aldose reductase inhibitors | |
| EP0136143A2 (en) | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications | |
| CS216246B2 (en) | Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides | |
| HK1004067B (en) | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| HK1010368A (en) | N-alkyl-spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors | |
| CA2324636A1 (en) | 1, 2, 3, 4 - tetrahydro - 1, 3 - dioxo - 4 - isoquinolinecarboxylic acid methyl esters | |
| HK1011356B (en) | Alkylidene analogs of 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1h), 3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2h)-tetrones useful as aldose reductase inhibitors in vivo | |
| HK1009601B (en) | 1'-aminospiro[isoquinoline-4(1h),3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'(2h)-tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors in vivo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |