JPH02164880A - アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なスピロイソキノリンピロリジンテトラオンおよびその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオン
およびその医薬上許容される塩、それらの製造方法、そ
れら化合物の使用方法およびその医薬調製物に関する。

該化合物は、糖尿病に付随する合併症の予防または治療
に有用である医薬特性を有する。

発明の背景 糖尿病の治療において、インスリンおよび／または経口
血糖降下剤の使用が、これら多くの患者の生命を伸ばし
てきた。しかしながら、該薬剤の使用は、神経障害、腎
症、網膜症、白内障およびル）に変換することによって
ガラクトース血症の白内障の病因にて中心的な役割を果
たし、アルトスレダクターゼ抑制能を有する薬剤が水晶
体におけるダルシトールの有害な蓄積を予防しうろこと
を説明している（ジェイ・エッチ・キノシタら（Ｊ　、
　Ｈ、Ｋ　１ｎｏｓｈｉｔａ　ｅｔ　ａｌ　、）、バイ
オシミ力・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｂ　ｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ）、上５８．４７２　（１９６８）参照）。さ
らには、高濃度のグルコースとソルビトールの好ましく
ない蓄積の間の関係が、糖尿病動物の水晶体、末梢神経
系および腎臓において示されている［エイ・ビリエおよ
びアール・ヴアン・ヘイニンゲン（Ａ、Ｐｉｒｉｅおよ
びＲ、ｖａｎ　Ｈｅｙｎｉｎｇｅｎ）、エクスペリメン
タル・アイ・リサーチ（Ｅｘｐ、Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、）、
３．１２４　（１９６４）；エル・ティ・チラックおよ
びジェイ・エッチ・キノシタ（Ｌ、Ｔ、Ｃｈｙｌａｃｋ
およびＪ　、Ｈ，ＫｉｎｏｓｈｉＬａ）　、インベスト
・オプサル（Ｉｎｖｅｓ１，０ｐｈｔｈａり　　、　　
８　　、　４０１　　　（ｌＱ６９）およびジェイ・デ
イ・ワードおよびアール・ダブル・アール・ベーカ−（
Ｊ　、Ｄ　、ＷａｒｄおよびＲ、Ｗ、Ｒ。

血管疾患のような糖尿病合併症の発生に対して明らかな
効果を有しておらず、その使用は潜在的代謝障害を伴う
。慢性の高血糖症がこれら合併症の発生において主たる
役割を果たし、血中グルコスの完全正常化が、おそらく
、すべてではないが大部分の合併症を予防するであろう
ことは疑問の余地はない。しかしながら、多くの理由か
ら、血中グルコースの長期にわたる正常化は、目下のと
ころ利用可能な治療法を用いては達成されていない。最
近、糖尿病合併症の発生が、慢性高血糖症によりもたら
される組織ソルビトールの蓄積増加と関連付けられた。

ソルビトール蓄積の治療的減少は、糖尿病合併症の発生
を存意に予防することができた。

ヒトを包含する哺乳動物において、グルコースのソルビ
トールへの変換（例えば、ソルビトール経路）に関与す
る鍵となる酵素はアルドースレダクターゼ（ａｌｄｏｓ
ｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）である。ジエイ・エッチ・キ
ノシタおよび共同研究者らは、この酵素がガラクトース
をダルシトール（ガラクトース Ｂａｋｅｒ）　、ジアベトール（Ｄｉａｂｅｔｏｌ、）
　、６．５３１（１（１７０）参照〕。

先行文献 最も近い先行文献は、欧州特許第１６８１８１Ａおよび
仏国特許第２５４４３１７号である。

欧州特許第１６８１８１−Ａは、糖尿病の合併症および
高血糖症を治療するアルドースレダクターゼ抑制剤とし
て有用な式： で示される１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメ
チル−７−クロロスピロ−（インドール−３，３’−ピ
ロリジン）−２，２°、５’−トリオンを開示している
。

仏国特許第２５４４３１７号は、アルドースレダクター
ゼ抑制剤として有用な式： ［式中、Ｒ，は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはメト
キシ、Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル低級アルキ
ル、アルカノイルまたはｐ−トルエンスルホニルを意味
する］ で示される化合物を開示している。。

発明の要約 本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオン
およびその類似体は、式（Ｉ）：１式中、Ｒ１およびＲ
２は、独立して、水素、炭素ｆｉ１〜６のアルキル、ハ
ロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、トリフルオロ
メチル、低級アルキルチオ（低級アルキルの炭素数１〜
６）、シアで示される化合物およびその医薬上許容され
る塩である。縮合ベンゼン環はチオフェン、ピリジンま
たはフランと置き換えることができる。

本発明の好ましい一群の化合物は、式（■）：［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、炭素Ｉ１１〜６の
アルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキン、
トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級アルキル
の炭素数１〜６）、Ｒ３は水素、炭素数ｌ〜６の低級ア
ルキル、ＭおよびＷはカルボニルまたはチオカルボニル
、ｎは１〜３を意味する１ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
。

本発明の別の好ましい一群の化合物は、式（■）ニ ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜６）、ニトロ、ア
リール、またはアリール（低級アルキル）オキシ（アリ
ールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１〜６）
、Ｒ３は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、アリール
、アリール（低級アルキル）またはハロゲン置換のアリ
ール（低級アルキル）（アリールの炭素数６〜ｌＯ１低
級アルキルの炭素数１〜６）、アシルまたは式： （式中、Ｒ′は炭素数１〜３の低級アルキレンを意味す
る） で示される複素環（低級アルキル）、Ｘは炭素数１〜３
の低級アルキレン、酸素、硫黄または窒素、ＹおよびＺ
は酸素または硫黄、ＭおよびＷはカルボニル、チオカル
ボニル、スルホニノ呟スルホキソまたは炭素数１〜２の
低級アルキレンを意味する；ただし、Ｘが窒素である場
合、ＭおよびＷは両方が低級アルキレンではない］ ［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、炭素数１
〜６のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコ
キシ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低級ア
ルキルの炭素数１〜６）、Ｒ３は低級アルキル、アリー
ル（低級アルキル）またはジハロゲン置換アリール（低
級アルキル）（アリールの炭素数６〜ｌＯ１低級アルキ
ルの炭素数１〜６）、ＭおよびＷはカルボニルまたはチ
オカルボニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
。

本発明のさらに好ましい一群の化合物は、式（■）： Ｕ ［式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン、Ｒ３は
炭素数１〜６の低級アルキル、ベンジルまたはジハロゲ
ン置換ベンジルを意味する］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩である
。

本発明の最も好ましい化合物は、以下：２−［（４−ブ
ロモ−２−フルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキ
ノリン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］１．２′，３
，５′（２Ｈ）−テトラオン、［２−［（４−ブロモ−
２−フルオロフェニル）メチル］７−クロロ］スピロ［
イソキノリン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，
２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン、［２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］６−クロロ］
スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３’テトラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
。

３″−ピロリジン］−１，２′、３．５’（２Ｈ）−テ
トラオン、 （Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、
３’ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テト
ラオン、（Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（
１Ｈ）、３’ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ
）−テトラオン、（Ｒ）−（＋）−［２−［（４−ブロ
モ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ１
スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン
］−１，２′，３，５′（２Ｈ）テトラオン、 （Ｓ）−（−）−［２−［（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノ
リン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２’、３
．５′（２Ｈ）−テトラオン、 ２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スピロ［
イビロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラ
オン、［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］５−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）。

３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
］６−フルオロ１スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）。

３′−ピロリジン１−１．２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
］７−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）３
′−ピロリジン］−１，２’、３．５′（２Ｈ）−テト
ラオン、 ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
〕８−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）。

３′−ピロリジン１利、２′，３，５′（２Ｈ）−テト
ラオン、 ［６−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェ
ニル）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン
−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］利、２′，３，５′
（２Ｈ）ソキノリン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］
−１，２″。

３．５’（２Ｈ）−テトラオン、 ２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３’ピ
ロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン
、６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（
１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
Ｈ）−テトラオン、 ６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ
）−テトラオン、 ７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）、３’−ピロリジン］−４，２′、３．５’（２Ｈ
）−テトラオン、 ２−エチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３″ピ
ロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン
、２−プロピルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）３′
−ピロリジンコ−１，２′，３．５′（２Ｈ）−テトラ
オン、 ２−ブチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３″ピ
ロリジン）−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン
およびその医薬上許容される塩により示される化合物で
ある。

式（Ｉ）の化合物はすべて、少なくとも１つの不斉炭素
原子、すなわちピロリジン環の３′位においてスピロ炭
素原子を有する。従って、式（Ｉ）の化合物は２種また
はそれ以上の立体異性体形にて存在し、単離することが
できる。本発明は、ラセミ体形またはいずれの光学活性
形の式（Ｉ）の化合物をも包含する。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンおよびそ
のエナンチオマーは、以下に記載の方法に従って調製し
た。

予防またｉま＠料量の式（Ｉ）の化合物を糖尿病の哺乳
動物に投与することにより、該哺乳動物における糖尿病
に付随する合併症を予防し、または緩和する方法が提供
される。かかる合併症は、神経障害、腎症、網膜症、角
膜症、糖尿病性ブドウ膜炎および白内障を包含する。

式（Ｉ）の化合物を医薬上許容される担体と混合し、前
記方法に従って用いることのできる医薬組例えば、七ノ
ー、ジーおよびトリエタノールアミンのような七ノー、
ジーおよびトリアルカノールアミン、ヘキサメチレンジ
アミンのような６個までの炭素原子を有するアルキレン
−ジアミン：ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピ
ペラジンおよびＮ−メチルモルホリンおよびＮ−（２−
ヒドロキシエチル）ピペリジンのようなぞのＮ−アルキ
ルおよびＮ−ヒドロキシアルキルならびにピリジンのよ
うな６個までの炭素原子を有する環状飽和または不飽和
塩基を包含する。さらには、テトラアルキル（例えば、
テトラメチル）、アルキル−アルカノール（例えば、メ
チル−トリエタノールおよびトリメチル−モノエタノー
ル）および優れた水可溶性により特徴付けられる環状ア
ンモニウム塩、例えば、Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリニウム
、Ｎ、Ｎ−ジメチルモルホリニウム、Ｎ　Ｎ−ジメチル
ピペリジニウム塩のような対応する第４級塩に言及しう
る。しかしながら、原理的には、生理学的に適合しうる
すべてのアンモニウム塩を用いることがで酸物を形成さ
せる。

発明の詳説 式（Ｉ）の化合物は、適当な治療上許容される無機およ
び有機塩基と塩を形成する。これらの誘導塩は、その親
化合物と同じ活性を有し、本発明の範囲内に含まれる。

式（１）の化合物を、適当な無機または有機塩基で中和
することにより、高収率で対応する無機または有機塩に
変換する。該塩は、通常、親化合物と同じ方法にて投与
される。これらの塩を形成する適当な無機塩基は、例え
ば、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類
金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム等の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を包含
する。適当な有機塩基は、以下のアミン：ベンジルアミ
ン：アルキル基が３個までの炭素原子を有する、メチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルア
ミン、ジーおよびトリメチルアミン、メチルエチルアミ
ン等のような低級モノ−、ジーおよびトリアルキルアミ
ン：アルカノール基が３個までの炭素原子を有する、き
る。

塩への変形は、当業者に知られた種々の方法により実施
することができる。例えば、無機塩の場合、式（Ｉ）の
化合物を、所望の無機塩に対応する少なくとも１当量の
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有する水中に溶か
すことが好ましい。有利には、該反応は、例えば、水の
存在下、メタノール、エタノール、ジオキサン等の水混
和性の不活性有機溶媒中にて行なう。例えば、かかるよ
うに水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナ
トリウムを用いることにより、ナトリウム塩の溶液が得
られる。固体形が所望の場合、該溶液を蒸発させるか、
またはさらに中程度の極性の水混和性溶媒、例えば、ブ
タノールのような低級アルカノール、またはエチルメチ
ルケトンのような低級アルカノンを加え、その固形無機
塩を得る。

アミン塩を得るに１ま、式（Ｉ）の酸性化合物を、例え
ば、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジエチルエ
ーテルおよびベンゼンのような中または低極性のいずれ
か適当な溶媒に溶かす。ついで、所望のカチオンに対応
する少なくとも１当量のアミンをその溶液に加える。得
られた塩が沈澱しない場合、通常、低極性の混和性希釈
液、例えば、ベンゼンまたは石油エーテルを添加するか
、または蒸発させることにより、固体形にて得ることが
できる。該アミンが比較的揮発性である場合、過剰量は
蒸発により容易に除去することができる。

実質的には、当量の揮発性の少ないアミンを用いること
が好ましい。

カチオンが第４級アンモニウムである塩は、式（Ｉ）の
化合物を当量の対応する水酸化第４級アンモニウム水溶
液と混合し、つづいて水を蒸発させることにより得られ
る。

本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオン
は、哺乳動物、例えば、ヒト、ランまたはウサギに、単
独または薬理上許容される賦形剤を組み合わせた投与形
、すなわち、カプセルまたは錠剤のいずれかにて投与す
ることができる。

本発明の化合物は経口投与することができる。

しかしながら、本発明の活性成分を投与する方法の化合
物を投与することが最も好ましい。局所投与では、０．
０５〜１．０％溶液を点眼投与してもよい。滴下の頻度
は、治療を受ける患者で、２〜３日毎に１回の点眼から
１日に１回までと異なる。

前記の変動はあるが、経口または非経口投与では、好ま
しい投与量レベルは、１日に付き体重１ｋｇ当たり約０
．１ｍｇから約１．０ｍｇの範囲にある。

しかしながら、１日に付き体重１ｋｇ当たり約０゜１ｍ
ｇから約１．０ｍｇの範囲にある投与量レベルが最も望
ましい。

カプセル、錠剤、ビル等のような単位投与形は、医薬担
体と共に、約５．０ｍｇから約２５．０ｍｇの本発明の
活性成分を含有していてもよい。したがって、経口投与
用のカプセルは、医薬希釈剤と共にまたはなしで、約５
．０ｍｇ〜約２５．０ｍｇの間の本発明の活）生成分を
含有することができる。

発泡性または非発泡性のいずれかの錠剤は、通常の医薬
担体と共に、約５．０〜２５．０ｍｇの間の本発明の活
性成分を含有することができる。したがって、被覆され
、かつ発泡性または非発泡性のを、特定の投与方法に限
定するように解釈すべきではない。例えば、該化合物を
、好ましくはｐＨ７，２〜７．６の緩衝目薬溶液である
滅菌点眼形にて眼に直接、局所的に投与することができ
る。また、澱粉、乳糖、ある種のクレイ等のような賦形
剤を含有する固体形にて経口投与してもよい。それらは
また、溶液形にて経口投与してもよく、または非経口的
に注射してもよい。非経口投与では、好ましくは、医薬
上許容される緩衝剤を含有するｐＨ７，２〜７．６の滅
菌溶液形にて用いることができる。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンの投与量
は、投与形および選択された個々の化合物で変化する。

さらに、その投与量は治療を受ける個々の患者で変化す
る。一般に、治療は、該化合物の最適投与量よりも実質
的に少ない投与量で始められる。その後、効力が得られ
るまで、投与量を少しづつ増加させる。一般的に、いず
れの有害または有毒な副作用を引き起こすことなく、一
般的に有効な結果が得られる濃度レベルにて本発明いず
れであってもよい錠剤は、公知技術にしたがって調製す
ることができる。不活性希釈剤または担体、例えば、炭
酸マグネシウムまたはラクトースを、通常の崩壊剤、例
えば、ステアリン酸マグネシウムと共に用いることがで
きる。

スピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオンはまた、
インスリンまたは経口血糖降下剤と組み合わせて用い、
糖尿病の治療において有益な効果を得ることができる。

この場合、商業上入手可能なインスリン調製物またはア
セトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トル
ブタミドおよびフェンホルミンのような経口血糖降下剤
が好適である。本発明の化合物は、インスリンまたは経
口血糖降下剤と連続的にまたは同時に投与することがで
きる。インスリン調製物または経口血糖降下剤の適当な
投与方法、組成物および投与量は、医学書：例えば、［
フィジシャンズ・デスク・リファレンスＪ　（Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、４
２版、メディカル・エコノミックス社（Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、）　、オラデル（Ｏｒａｄ
ｅｌ　ｌ）　、ニュ−シャーシー州、米国、１９８８に
記載されている。

本発明の化合物のアルドースレダクターゼ抑制特性およ
び糖尿病合併症の予防、減少および緩和における該化合
物の有用性を、ガラクトース血症のラットを用いる実験
にて示すことができるニドポルニックら（Ｄｖｏｒｎｉ
ｋ　ｅｔ　ａ！、）　、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）
　、ｌ　８２−１１１４６　（１９７３）参照。かかる
実験を以下に例示し、これら実験に関する一般的な注釈
を列挙する： （ａ）４群またはそれ以上の１群６匹の雄のスプラギュ
ーーダウレイ系（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラ
ット（体重５０〜７０ｇ）を用いた。第１群の対照群は
、実験飼料（１歯動物の実験飼料、プリナ（Ｐｕｒｉｎ
ａ））と２０％（ｗ　／　ｗ％）濃度でのグルコースの
混合物を与えた。未処理のガラク：・−ス血症群には、
グルコースの代わりにガラクトースを用いた同様の飼料
を与えた。第３群には、所定量の試験化合物をガラクト
ース含有飼料と混合することにより調製した飼料を与え
た。処理群の飼た、ニス・ハイマンおよびジェイ・エッ
チ・キノシタ（Ｓ　、　ＨａｙｍａｎおよびＪ　、　Ｈ
、Ｋ　１ｎｏｓｈｉ　ｔａ）が、ジャナル・オン・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ。

Ｂ　ｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）、２４０−１８７７（１９
６５）において記載している操作に類似するｉｎ　ｖｉ
ｔｒｏ試験操作を用いて試験した。本件の場合、ウシ水
晶体からの酵素の調製において、ハイマンおよびキノシ
タの方法を変形し、最終クロマトグラフィー工程を省略
した。

以下の表に示されている結果は、本発明のスピロ−イソ
キノリン−ピロリジンテトラオンが１ｎｖｉｔｒｏおよ
びｉｎ　ｖｉｖｏの両方において活性であり、ガラクト
ース供給ラットの水晶体および坐骨神経におけるダルシ
トールの蓄積を減少させる特性を有することを示してい
る。ＬおよびＮの下の数字は、各々、未処理ラットと地
膜した場合の処理ラットの水晶体および坐骨神経組織に
おけるダルシトール蓄積の％減少を示す。

料中のガラクトース濃度は、未処理のガラクトー血症群
についてのガラクトース濃度と同じであっＩこ。

（ｂ）４日後、該動物を安楽死させる。水晶体および坐
骨神経の両方を取り出し、秤量し、ポリオールを測定す
るのに冷凍保存した。

（ｃ）ポリオール測定はエム・クラマルおよびエル・コ
シンス（Ｍ、ＫｒａｍｌおよびＬ　、　Ｃｏｓｙｎｓ）
、クリニカル・バイオケミストリー（ＣＩｉｎ、　Ｂ　
ｉｏｃｈｅｍ。

）、Ｉ、３７３　（１９６９）の操作の変形にて実施し
た。２つだけ重要でない試薬の変更を行なった：　（ａ
）すすぎ混合液は５％（Ｗ／Ｖ））リクロロ酢酸水溶液
を用い、（ｂ）貯蔵溶液はトリクロロ酢酸水溶液１００
−にダルシトール２５ｍｇを溶かすことにより調製した
［注意：各実験について、グルコース飼オ手を与えたラ
ットがらの２級にて測定された平均値を、ガラクトース
供給ラットにおける対応する組織にて測定された個々の
値から減じ、蓄積したポリオール量を得た］。式（Ｉ）
の化合物のアルドースレダクターゼ抑制効果をま方法Ａ 本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオン
は、以下の反応式により調製した。

の炭素数１〜６）を意味する］ 式（Ｉ）の化合物１式中、Ｒ１およびＲ２は塩素または
水素、Ｘはメチレン、ＹおよびＺは酸素、ＭおよびＷは
カルボニル　Ｒ３はアルキル（メチル、エチノ呟プロピ
ル、ブチル）またはアラルキル（３４−ジクロロベンジ
ルまたは４−ブロモ−２−フルオロベンジル）を意味す
る］は： 工程ａ）式（ＩＶ）のホモフタル酸ジメチルエステルま
たは式（Ｖ）の無水ホモフタル酸（Ｒ’およびＲ２は前
記と同じ）のいずれかを、式：Ｒ’−ＮＮ２（式中、Ｒ
３は前記と同じ）で示されるアミンと反応させ、式（Ｖ
ｌ）のホモフタルイミド（Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は前記
と同じ）を得る。

本発明に要する式（ＴＶ）のホモフタル酸ジメチルエス
テルおよび式（Ｖ）の無水ホモフタル酸は商業上入手可
能であるか、または公知方法によりｇすることができる
。

ホモフタル酸ジメチルエステル化合物（ＩＶ）を、圧力
容器中、６０〜８０°Ｃの範囲の温度にて飽和メタノー
ル性アンモニウム溶液と反応させる。無Ω ［式〒、Ｒ３Ｊ二びＲ２（ま刀（素またはハローゲン、
　Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アル
キル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）
（アリールの炭素数６〜ｌＯ１低級アルキル水ホモフタ
ル酸化合物（Ｖ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒中、１６０
〜１８０°Ｃの高温にてアミンと反応させる。しかしな
がら、揮発性アミンと無水ホモフタル酸化合物（Ｖ）と
の反応物は、適当なアミンの飽和テトラヒドロフラン溶
液を、室温にて無水ホモフタル酸と反応させ、その後、
揮発性溶媒を除去し、溶媒としてＮＮ−ジメチルホルム
アミドを導入することにより得ることができる。

式（Ｖｌ）の化合物を生成するには、さらに高温（１６
０〜１８０°Ｃ）での反応を必要とする。

工程ｂ）式（ＶＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒
、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その
後、シアツギ酸メチルのような反応性力ルポメトギンル
化剤を加え、式（■）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は前記と同し）を得る。

工程Ｃ）式（■）の化合物（Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３は前
記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、
例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウ
ムのような無機塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルを加え、式（■）の化合物（Ｒ’、Ｒ２
およびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程ｄ）式（■）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前
記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、
例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような有
機酸で加水分解し、式（ｆｆ）の化合物（Ｒ’、Ｒ２お
よびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程ｅ）式（ＩＸ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒
、例えば、Ｎ、Ｎ〜ジメメチホルムアミド中、１−（２
−ジメチルアミノプロピル）−２−エチルカルボジイミ
ドＤＣＣ’／ｌ−ヒドロキンベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）のようなカンプリング剤と反応させ、その後、テ
トラヒドロ７ランアンモニウム溶液を加え、式（Ｘ）の
化合物（Ｒ’、Ｒ”およびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程ｆ）式（Ｘ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は前記ロパ
ンジ酸ジメチルエステル（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記
と同し）を得る。

本発明に必要な式（ＸＩ）の２−ブロモ安息香酸または
２−クロロ安息香酸は商業上入手可能な化合物であるか
、または公知方法により調製することができる。

工程１）式（ｘ　ｍ）のプロパンジ酸ジメチルエステル
を、還流条件下、塩化チオニルと反応させ、対応する酸
塩化物を得、それを反応に悪影響を及ぼさない通常の溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン
の存在下、アミン、Ｒ２ＨＨ，で処理した後、式（■）
の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る
ことができる。

工程Ｊ）式（ＩＸ）の化合物（Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は
前記と同し）を、還流条件下、塩化チオニルと反応させ
、対応する酸塩化物を得、それを飽和テトラヒドロ７ラ
ンアンモニウム溶液で処理した後、式（Ｘ）の化合物（
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得ることができ
る。

と同じ、Ｒ３は前記のように適当に置換されたアラルキ
ル）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒、例えば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウム
のような塩基と反応させ、式（ｎ）の化合物（Ｒ１およ
びＲ２は前記と同じ、Ｒ３は前記のように適当に置換さ
れたアラルキル）を得る。

Ｒ３が前記のようにアルキルである場合、工程ｆ）の方
法の収率は非常に低収率である。

工程ｇ）式（Ｘ）の化合物（Ｒ１およびＲ２は前記と同
じ、Ｒ３は前記のようなアルキル）を、反応に悪影響を
及ぼさない通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中
、低温（−７８°Ｃ）にてリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのような塩基と反応させ、式（ｎ）の化合
物（Ｒ’およびＲ２は前記と同じ、Ｒ３は前記のような
アルキル）を得る。

工程１１）式（ＸＩＩ［）の２−ブロモ安息香酸または
２クロロ安息香酸（Ｒ’およびＲ２は前記と同じ）のい
ずれかを、触媒量のＣｕＢｒの存在下、マロン酸ジメチ
ルおよびＮａＨと反応させ、式（Ｘ　Ｉ）のプ方法Ｂ 本発明のスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトラオン
のエナンチオマーは、以下の反応式により調製した： ［式中、Ｒ１およびＲ２は水素またはハロゲン　Ｒ３は
炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アルキル）ま
たはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリー
ルの炭素数６〜ＩＯ１低級アルキルの炭素数１〜６）を
意味する］ 前記と同じ）は、２種のジアステレオマーの混合物を意
味し、それはＨＰＬＣにより分離可能であり、式（Ｘ　
ＶＴ）のジアステレオマーと式（Ｘ■）のジアステレオ
マー（Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）が得ら
れる。

工程ｍ）式（ＸＶＩ）の化合物（Ｒｌ　、Ｒ２およびＲ
３は前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の
溶媒、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のよ
うな有機酸で加水分解し、式（Ｘ■）の化合物（Ｒ１，
Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程ｎ）式（Ｘ■）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒
、例えば、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸のような
有機酸で加水分解し、式（Ｘ　ＩＩ）の化合物（Ｒ１、
Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程０）式（Ｘ■）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じ）を塩化チオニルと反応させ、対応する酸塩
化物を得、その後、テトラヒドロフランアンモニウム溶
液に加え、式（ＸＸ）の化合物（Ｒ’、Ｒ”およびＲ３
は前記と同じ）を得る。

式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１およびＲ２は塩素または
水素、Ｘはメチレン、ＹおよびＺは酸素、ＭおよびＷは
カルボニル　Ｒ３はアルキル（メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル）またはアラルキル（３４−ジクロロベンジ
ルまたは４−ブロモ−２−フルオロベンジル）を意味す
る１は： 工程ｋ）式（ＶＩ）の化合物（Ｒｌ、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒
、例えば、テトラヒドロフラン中、塩基、例えば、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させ、その
後、クロロギ酸く−）−メンチルを加え、式（ＸＩＶ）
の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る
。

工程ｌ）式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶
媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドにコ、炭酸
カリウムのような無機塩底と反応させ、その後、ブロモ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る。式（ＸＶ）
の化合物（Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は工程ｐ）式（Ｘ
　ＩＸ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ
）を塩化チオニルと反応させ、対応する酸塩化物を得、
その後、テトラヒドロフランアンモニウム溶液に加え、
式（ＸＸＩ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と
同じ）を得る。

工程ｑ）式（Ｘ　Ｘ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
は前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない通常の溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中、低温（−７８℃）
にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
塩基と反応させ、式（ＸＸＮ）の化合物（ＲＩ、Ｒ２お
よびＲ３は前記と同じ）を得る。

工程ｒ）式（ＸＸＩ）（７）化合物（Ｒ’、Ｒ”お、ｌ
：びＲ３は前記と同じ）を、反応に悪影響を及ぼさない
通常の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、低温（−
７８℃）にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
のような塩基と反応させ、式（ＸＸＩＩ［）の化合物（
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）を得る。

Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が（４−プロモ２−
フルオロフェニル）メチルである式（ｘｎ＋）の化合物
の絶対配置は、単結晶Ｘ線分析により測定した。式（Ｘ
ＸＩ［）の化合物が（Ｓ）絶対配置を有することが証明
された。

Ｍがカルボニルであり、Ｗがスルホニルである本発明の
式（Ｉ）の他の化合物は、方法りにより製造することが
できる： 方法Ｄ Ｍがカルボニルであり、Ｗが低級アルキレンであるいく
つかの式（Ｉ）の化合物は、方法Ｃにより製造すること
ができる： 方法Ｃ ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
（Ｊ　、Ｈｅ１，Ｃｈｅｍ、）、４巻、Ｎｏ、３．３１
５Ｍがスルホニルであり、Ｗがカルボニルである本発明
の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｅにより製造すること
ができる： 方法Ｅ Ｍがカルボニルであり、Ｗがチオカルボニルである本発
明の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｆにより製造するこ
とができる： 方法Ｆ 方法Ｇ 本発明の式（Ｉ）の他の化合物［ＭおよびＷはカルボニ
ル、ＹおよびＺは酸素、およびＸは酸素、硫黄または窒
素を意味する］は、方法Ｇにより製造することができる
： カナデイアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａ
ｎ、　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ、）、４７，
８５８　（１９６９）； ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー
、１８．１４３　（１９８１）；テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、３６％　　９４３　（１９８
０）； ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、２５．１９２０　（１９
６０）；ケム・ファーム・プル（Ｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａ
ｒｍ、　Ｂ　ｕｌｌ、）、３０（１０）、３６０１　（
１９８２）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリ（Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２９．７７０　（
１９８６）ＭおよびＷが低級アルキレンである本発明の
式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｈにより製造することが
できる： 方法ｎ 方−−迭− ジャーナル・オブ・オーガニーツク・ケミストリー３３
．４９１　（１９６８）　　： ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー１１．
４９４　（１９６８）； 欧州特許第１６８１８１Ａ ＭおよびＷがカルボニルであり、縮合ベンゼン環がチオ
フェンによって置き換えられている本発明の式（Ｉ）の
他の化合物は、方法■により製造することができる： ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パキン
Ｉ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）、１
３９０　（１９７５）； オー・ピー・ピー・アイ・プリーフス（ＯＰＰＩＢＲＩ
ＥＦＳ）　　８（４）、２８６（１９８６）ＭおよびＷ
がカルボニルで゛あり、縮合ベンゼン環がピリジンによ
って置き換えられている本発明の式（Ｉ）の他の化合物
は、方法Ｊにより製造することができる： 方法Ｊ ケミカル・アブストラクト（Ｃ’ａｅｍ、　Ａ　Ｏｓ１
，）、４１　ニア８０ｇ； 米国特許纂２４０８０２０号 実施例１ ２４（３，４−ジクロロフェニル）メチル１スピロ［イ
ソキノリン−４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２
’。

３．５’（２Ｈ）−テトラオン 工程ａ）２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］
１．３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオンの調製 ＤＭＦ　３００ｍｆｌ中、無水ホモフタル酸２０．０ｇ
（１２３，４５ミリモル）の混合物に、３，４ジクロロ
ベンジルアミン２５．０ｇ　（１４２，０４ミリモル）
を加え、混合物を１８０°Ｃにて５時間撹拌した。室温
に冷却後、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、硫酸マグネシウム上にて乾燥した。粗製生成物を酢酸
エチル／ジエチルエーテル／ヘキサン（０°Ｃにて）か
ら再結晶し、暗褐色固体２５．２１ｇ（収率５７．５％
）を得た。融点１２９〜１３０°ＣＯ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ４．２２
（ｓ、２Ｈ，−ＣＨｚＣＯ−）、５．Ｏ（ｓ、２Ｈ，−
ＮＣＨｚ−）７．３（ｄｄ、Ｊ＝８．４９Ｈｚ、１．９
８Ｈｚ　ＬＨ，ＡｒＭおよびＷがスルホニルである本発
明の式（Ｉ）の他の化合物は、方法Ｋにより製造するこ
きかできる： 方法に 方法Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、ＪおよびＫにより得られるカ
ルポメトキ／中間体は、方法Ａによって式（Ｉ）の化合
物に変えることができる。

犬乳西 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ　−８，５４Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７　。

４７（１，Ｊ　＝７．４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．
５４（ｄ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ
　＝ｔ。

７８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（ｄ１，Ｊ＝８
．３７Ｈｚ、０．９７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０
３（ｄ、Ｊ　＝７゜８３　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：　ｌ　６５０（ｓ）、　ｌ
　３３０（ｓ）。

９７０（ｍ）、７４０（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３１９　（Ｍつ、２５６（Ｍ”
−ＣＩ、Ｃｏ）、１１８（Ｍ”−ＣＯＮＨ，−ＣＨ２Ｃ
６Ｈ，Ｃｌ２）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６０，０２；Ｈ，３，４６；Ｎ、４
．３７ 測定値（％）：Ｃ，５９，８１；Ｈ，３，６０；Ｎ、４
．３６ 以下の化合物は、実施例１１工程ａ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて製造した。

２−ＥＣ４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル〕
１．３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオンＮＭＲ（Ｄ
ＭＳｏ−ｄ、、２００ＭＨｚ）：δ４．２４（ｓ、２Ｈ
，−ＣＨ２ＣＯＮ−）、５．０４（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨ
２−）、７−２３（１，Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７゜３（ｄ、Ｊ　＝７．６５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７．４−７．５６（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．
６５（１，Ｊ−７，６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ
、ｃｍ−’）：　１６７５（ｓ）、　１３５０（ｍ）。

９７５　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｅ）：　３４７　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５５，１９；Ｈ，３，１８；Ｎ、４
．０２ 測定値（％）：ｃ、５４．８３；ｌ（，３，１４；Ｎ、
４．０７ 融点１２８−１２９℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−クロロ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオ
ン Ｎλ４Ｒ（ＤＭＳＯ−ｏａ、４００ＭＩ（ｚ）：δ４．
２３（ｓ　２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮ−）、５．０（ｓ、２
Ｈ，−ＮＣＨｚＣ＝ＨｘＢｒＦ）、７．１９（１，Ｊ＝
８．２０Ｈｚ、１Ｈ。

７ｌ −Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝’９．９Ｈｚ、１．８Ｈ
ｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２．３
Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４２０（ｍ）、　ｌ　
７１５（ｓ）１６８０（ｓ）、１６４５（ｓ）、１４８
０（ｍ）Ｍ　Ｓ（ｍ／ｅ）：　３８１　（Ｍつ 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，２３；Ｈ，２，６３；Ｎ３．
６６ 測定値（％）：Ｃ，５０，１１：Ｈ，２，５８；Ｎ３．
６２ 融点１５２−１５４°Ｃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−６−フルオロ川、３（２Ｈ，３Ｈ）−イソキノリンジ
オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ４．２４
（ｓ、２Ｈ，ＡｒＣＨｘＣＯ−）、５．０１（ｓ、２Ｈ
，−ＮＣＨｚ−）、７−１９（１，Ｊ＝８．２４Ｈｚ、
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７゜３−７．３５（ｍ、３Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７−５１（ｄｄ、Ｊ＝９゜Ａｒ−Ｈ）、７．２
９（ｄｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１．７１Ｈｚｌ　Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．５−７．５６（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
８゜０１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ
　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：３４００（ｍ）、　ｌ　
７１０（ｍ）。

１６６０（ｓ）、　ｌ　４８０（ｍ）、７４０（ｍ）Ｍ
　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８１　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：ｃ、！５０．２３；Ｈ，２，６３；Ｎ、
３．６６ 測定値（％）：Ｃ，５０，１１，Ｈ，２，６０；Ｎ、３
．６３ 融点１５７１５９°Ｃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−クロロ−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジ
オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６，４００ＭＨｚ）：δ４．２１
（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ：Ｃ０Ｎ−）、５．Ｏｌ（ｓ、２Ｈ
，−ＮＣＨ２Ｃ，Ｈ３ＢｒＦ）、７．２（１，Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ　＝８．
３５Ｈｚ、１．８５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４６
（ｄ、　Ｊ　−８，２７Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ８７Ｈｚ
、１．８７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０９（ｄｄ。

Ｊ−８，４Ｈｚ、５．９４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　
Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ａｍ”す：１６６０（ｓ）、１３４０
（ｓ）７６０　（ｍ） ＭＳ（＋＋＋／ｅ）：３６５（Ｍつ、３３７（Ｍ＋−Ｃ
ｏ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５２，４８、Ｈ，２，７５。

Ｎ、３．８３ 測定値（％）：Ｃ，５２，５５；Ｈ，２，９１；Ｎ、３
．７３ 融点１４６−１４７℃ 工程ｂ）［（３，４−ジクロロフェニル）メチル１１．
２，３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−イ
ソキノリンカルボン酸メチルエステルの調製 無水ＴＨＦ１００−中、２−［（３，４−ジクロロフェ
ニル）メチル１−１．３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリン
ジオン１１．２　ｇ　（３５，０ミリモル）の冷却（−
７８°Ｃ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド４２．Ｏｄ　（４２ミリモル、ＴＨＦの１．０Ｍ
溶液）を１０分間にわたって滴下した。

３時間撹拌した後、シアツギ酸メチル３．３３ｍ＋２（
４２，０ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温し
た。その間に混合物は暗色に変化した。

さらに３０分間撹拌し、水でクエンチした。該暗色溶液
を水中に注ぎ、塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥した。粗製生成物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶（−２０°Ｏ）　Ｌ
、黄色固体７．５ｇ（収率５６．６％）を得た。融点１
６４〜１６６℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［３，６
７（ｓ）、　３　、９９　（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−
ＣＯ２ＣＨ３］、［５，０７（Ｑ）、Ｊ＝１５．４Ｈｚ
、５．２８（ｓ）、互変異性、２Ｈ，−ＮＣＨ２−］、
［］７．２７−８．４３（ｍ）、互変異性、７Ｈ，Ａｒ
−Ｈ］ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｉ−’）：　ｌ　６８０（ｓ）、
　ｌ　６１０（ｓ）。

１４９０（ｓ）、１３５５（ｓ）、１０１５（ｓ）、７
９０（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍつ 元素分析 ＝７５− Ｎ、３．４５ 測定値（％）：Ｃ，５３，０６；Ｈ，３，１１；Ｎ、３
．３４ 融点１４１１５０℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−７−クロロ−１２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［３，６
６（ｓ）、３．９８（ｓ）、３Ｈ，互変異性、−ＣＯ２
ＣＨ３］、［５，０６（ｑ）、５．２８（ｓ）、２Ｈ，
互変異性、−Ｎ　ＣＨ２ｃ６ＨｓＢｒＦｌ、７．１−８
．４（１，互変異性、Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４２０（ｍ）、
　ｌ　６７０（ｓ）。

１６００（ｓ）、　１４８０（ｓ）、７９０（ｍ）。

Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　４３９　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，４９，０６；Ｈ，２，７４；Ｎ、３
．１８ 測定値（％）：Ｃ，４８，９６；Ｈ，２，８０；計算値
（％）：Ｃ，５７，１６；Ｈ，３，４６；Ｎ、３．７０ 測定値（％）：Ｃ，５７，０３；Ｈ，３，３９；以下の
化合物は、実施例１、工程ｂ）に記載の方法と実質的に
同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
１．２，３．４−テトラヒドロ刊、３−ジオキソー４イ
ンキノリンカルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［３，６７（ｓ）、　３　
、９９　（ｓ）、互変異性、−Ｃ○２Ｍｅ、　３　Ｈ］
、［５。

０６（ｑ）、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、５．２９（ｓ）、互変
異性ＮＣＨｚ、２Ｈ）、７．０７−８．４４（ｍ、互変
異性、Ａｒ−Ｈ，７Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１６７５（Ｓ）、　ｌ
　６１０（ｓ）１４９０（ｓ）、１３５０（ｍ）、８７
５（ｍ）−Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４０５　（Ｍつ、　
ｌ　８７　［Ｍ”−（４−ブロモー２−フルオロフェニ
ル）メチル］ 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５３，２２；Ｈ，３，２３；Ｎ、３
．１８ 融点１６１−１６２°Ｃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［３，６
８（ｓ）、　３　、９８　（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−
ｃｏ２ｃＨ３］、［５，０（ｑ）、５．２６（ｓ）、互
変異性、２Ｈ，−ＮＣＨ２Ｃ６Ｈ３ＢｒＦ］、７．００
−８−４（、互変異性、６Ｈ，ＡｒＨ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４３０（ｍ）、　ｌ　
６７０（ｓ）。

１６００（ｓ）、１４８０（ｍ）、７８５（ｍ）ＭＳ（
ｍ／ｅ）：４３９（Ｍつ 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４９，０６；Ｈ，２，７４；Ｎ、３
．１８ 測定値（％）：Ｃ，４９，０７；Ｈ，２，７９；Ｎ、３
．０８ 融点１８１−１８２°Ｃ ６−クロロ−１，２，：３，４−チートラヒドロ−２−
メチル−１，３−ジオキソ−４−インキノリンカルボン
酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ［３，２
３（ｓ）、　３　、４４　（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−
ＮＣＨ３］、［３゜７１（ｓ）、４．０３（ｓ）、互変
異性、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３］、７．３−８．４（互変
異性、Ａｒ−Ｈ，３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：
３４４０（ｍ）、　１６８０（ｓ）。

１６００（ｓ）、１４４０（ｍ）、１３２０（ｓ）、、
７９０（ｍ）ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２６７　（Ｍつ、　
２３５　（Ｍ”−ＯＭｅ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５３，８５；Ｈ，３，７７；Ｎ　５
．２３ 測定値（％）：Ｃ，５３，６６；Ｈ，３，６３；Ｎ、５
．１４ 融点１６６−１６７℃ ７−クロロ−１２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル
−１３−ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メチル
エステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ［３，２
２Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００（ｂｒｍ）、
　ｌ　６７０（ｓ）。

１６００（ｓ）、　ｌ　４２０（ｍ）、７８０（ｍ）Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）：２３３（Ｍつ、　ｌ　ｌ　８　（Ｍ’−
ＣＯ２Ｍｅ。

Ｃ０ＮＣＨｘ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，６１，８０，Ｈ，４，７５；Ｎ、６
．０１ 測定値（％）：Ｃ，６１，６２，Ｈ，４，８９；Ｎ、５
．９２ 融点１３０−１３１’０ 工程Ｃ）２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］
１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−１，３−ジオキン−４−インキノリン酢酸１１
−ジメチルエチルエステルの調製 ＤＭＦ　１００ｍ１２中、［（３，４−ジクｏロア、ニ
ル）メチル］ｉ、２，３．４−テトラヒドロ−１，３−
ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メチルエステル
６．３ｇ　（１６，６６ミリモル）、炭酸カリウム３゜
４５ｇ（２４，９９ミリモル）の懸濁液に、ブロモ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル４．０３ｍｆ２（２４，９９ミリモ（
ｓ）、　３　、４５　（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−ＮＣ
Ｈａｌ、［３゜７　（ｓ）、　４　、０２　（ｓ）、互
変異性、３Ｈ，−ＣＯ，ＣＨ３コア、５−８．４（互変
異性、Ａｒ−Ｈ，３Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：
３４４０（ｍ）、　ｌ　７７０（ｓ）。

１６００（ｓ）、１３３０（ｓ）、８３０（ｓ）、７９
５（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２６７　（Ｍつ、２３
５（Ｍ”−ＯＭｅ−Ｈ）元素分析：　　Ｃｌ２ＨＨｃＩ
ＮＯ４’　ｌ／３ＨｚＯとして 計算値（％）：Ｃ，５２，６５；Ｈ，３，９０；Ｎ、５
．１２ 測定値（％）：Ｃ，５２，６４；Ｈ，３，６８；Ｎ、５
．１８ 融点１５８−１５９°Ｃ １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３ジ
オキソ−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６，２００ＭＨｚ）：δ［３−２
４（ｓ）、　３　、４６　（ｓ）、互変異性、３Ｈ，−
ＮＣＨａｌ、［３゜７　（ｓ）、　４−０３　（ｓ）、
互変異性、３Ｈ，−ｃｏ２ｃＨｄ。

７．４−８．４５（互変異性、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）８〇− ル）を加えた。７０℃にて１時間撹拌した後、混合物を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル（４：１））により精製し、
黄色油５．９ｇ（収率７１゜９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ１−０２
（ｓ、　９　Ｈ、ＣＯ２−ｔｅｒｔブチル）、３．５６
（ｓ、３Ｈ，−Ｃ０ＮＣＨｘ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝　
１７．２Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２−ｔｅｒｔブチル
）、５１４（Ｓ、２Ｈ，−ＮＣＲ２）、７．３２（ｄｄ
、Ｊ−８，４２Ｈｚ、２．０４　Ｈｚ　　ｌ　ＨＡｒ−
Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７．５９１．６２（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．
７８（ｄｔＪ−７，６４Ｈｚ、１．３９Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８．１９（ａｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１．６
６Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣ］ｘ、ｃ＋＋＋
−’）＋１７５０（ｓ）、１７２０（ｓ）、１６７５（
ｓ）、１３５５（ｍ）、ｌ　１４０（ｓ）、７４０（ｍ
） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４９１　（Ｍつ、３０４（Ｍ”
−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ３Ｃ１２） 以下の化合物は、実施例１−工程Ｃに記載の方法と実質
的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカル
ボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸ｌ
。

１−ジメチルエチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ１．０４
［ｓ、　９　Ｈ、−Ｃ（ＣＨｓ）ｘ］、３．５３　（Ｓ
、　３　Ｈ、−ＣＯ２ｃＨ３）、３．６０（ｄｄ、　Ｊ
　＝　１７．７　Ｈｚ、２　Ｈ，−Ｃ男ｊＣＯ，Ｃ（Ｃ
Ｈ，）ＩＦ、５．１４（Ｓ、２Ｈ，−Ｎ９旦２−）、　
７−１７（１，Ｊ＝８．２５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１．７５Ｈｚ、
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７゜６（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．７７（ｄ１，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１゜２７Ｈｚ　１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、　１
．５４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ
、、ｃｍ−’）：　ｌ　７２０（ｓ）、　ｌ　６７５（
ｓ）、　１３６０（ｓ）、７６５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）”　、４６４［Ｍ”
−ｃ（ｃＨＩ）３］ １　２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−インキノ
リンｉ［１，１−ジメチルエチルエステルＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ１．０１（ｓ、　９　
Ｈ、−ＣＯ２−ｔｅｒｔブチル）、３．３１（ｓ、３Ｈ
，ＮＣＨ３）−３，５８（ｍ、５Ｈ−ＣＯｘＣＨｓ、−
ＣＨ２Ｃ０２−ｔｅｒｔブチル）、　７．６１　（ｍ、
　２　Ｈ）、　７．７４　（ｄｔ。

Ｊ−７，６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８
．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４２０（ｍ）
、　ｌ　７５０（ｓ）１７３０（ｓ）、１６７０（ｓ）
、１４６５（ｍ）、７４０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：
　３４７　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ６２，２４，；Ｈ，６，０９；Ｎ、４
．０３ 測定値（％）：Ｃ，６２，２０，Ｈ，６，０８；Ｎ４．
０２ 融点８９−９０℃ ６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ４
−インキノリン酢酸１．１−ジメチルエチルニスチル Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　、　２００　Ｍ
　Ｈｚ　）　：δ１．０６（ｓ、　９　Ｈ、−ＣＯ、−
ｔｅｒｔブチル）、３．３（ｓ、３Ｈ，−Ｎ坦ｓ）、　
３　、６　（ｓ、　３　Ｈ、−ＣＯ２以比、）、　３．
６７　（ｑ。

Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ□−ｔｅｒｔブ
チル）。

７．６８（ｄｄ、　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ、　１．６　
Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ　−２，
０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２１（ｄ　　Ｊ　＝　
８．２　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ、Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、
ｃｍ−’）：３４４０（ｍ）、　１７４０（ｓ）。

１７２０（ｓ）、１６８０（ｓ）、１３６０（ｓ）、１
０６０（ｓ）、　７７０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８１　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５６，８２；Ｈ，５，２８；Ｎ、３
．６７ 測定値（％）：Ｃ，５７，００；Ｈ，５，４１；Ｎ３．
６６ 融点１３５−１３６℃ ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ４
−イソキノリン酢酸１．１−ジメチルエチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ１．０６
（ｓ　＋　９　Ｈ＋　−ＣＯ２−ｔ　ｅ　ｒ　ｔブチル
）、３．３１（ｓ、３Ｈ。

ＮＣＨｓ）、３．５９（ｓ、５　Ｈ，−ｃｏ２ｃ）（３
，−ｃｌ−Ｔ２ｃ０２−ｔｅｒｔブチル）、７．６５（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、２．８Ｈ
ｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ−２，２Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４４０（ｍ）
、　ｌ　７６０（ｓ）１７４０（ｍ）、１７２５（ｍ）
、１６８０（ｓ）、１４４０（ｍ）、　７７０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３８１　（Ｍつ、　３０８　（
Ｍ＋−０−ｔｅｒｔブチル） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５６，６２；　Ｈ，５，２８；Ｎ、
３．６７ 測定値（％）：Ｃ，５６，４４；Ｈ，５，２３；Ｎ、３
．７２ 融点１０３−１０４°Ｃ ２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルポニル）−１’、３−ジｊキソー４−インキ
ノリン酢酸１．１−ジメチルエチルエステルＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ、　２００　ＭＨｚ）：δ１．０４（ｓ　
＋　９　Ｈ＋−ＣＯ２−Ｌ　ｅ　ｒ　ｔブチル）、１．
１４Ｑ、Ｊ＝７゜０　Ｈｚ、３　Ｈ、−Ｎ　ＣＨ２旦Ｈ
１）、３−５８（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ，Ｃ０−）、４．０
（Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ３）、７
．５９−７．６１（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（
１，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１８（ｄ
、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｒＡ−’）：ｌ　７３０（ｓ）、　
ｌ　６７０（ｓ）。

１４６５（ｍ）、１１６０（ｓ）、７１０（ｍ）Ｍ　Ｓ
　（ｍ／ｅ）：　３６１　（Ｍつ、３０５（Ｍ”−Ｃ，
Ｈ８）、２８８　（Ｍ”−０−ｔｅｒｔブチル）、　２
４６　（Ｍ”−ＣＨ、Ｃ０２−ｔｅｒｔブチル） ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ４
−インキノリン酢酸１．１−ジメチルエチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨ２）：δ１．０５
［Ｓ、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３］、３．２８（Ｓ、３Ｈ
，−ＮＣＨ３）。

２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１、２
，。

３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）１
．３−ジオキソ−４−インキノリン酢酸１．１−ジメチ
ルエチルエステル５．８ｇ　（１１，７８ミリモル）、
塩化メチレン５０−およびＣＦ３ＣＯ，ＨＩ　ＯｍＱの
混合物を室温にて１０時間撹拌した。揮発物を真空下に
て除去し、残渣をアセトン／エーテル／ヘキサンから再
結晶（−２０°Ｏ）　Ｌ、白色固体４゜０ｇ（収率８９
．５％）を得た。融点１５３〜１５４°ＣＯ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、４００ＭＨｚ）：δ３．５６
（ｓ、３　Ｈ，−ｃｏ２ｃＨ３１）、：３．６５（ｑ、
　Ｊ　＝　ｌ　７　ｊＨｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）
、５．１２（ｑ、Ｊ＝１５４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ−
）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝Ｌ３５Ｈｚ、１．９７Ｈｚ、
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ−１−９２Ｈｚ、
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、３Ｈ）７
．７６（ｄ１，　Ｊ　＝　７．３５　Ｈｚ、０．８７　
Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ−７，８２Ｈｚ、１．
１６Ｈｚ。

ＬＨ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４３０（ｍ）、３５０
０−２５３．５９（ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３．
５８（ｄ、Ｊ＝１７．０３Ｈｚ、ＬＨ，−以しＣｏｔ−
）、３．６７（ａ、、＋　−１７，０３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ
，−ＣＨｚＣＯｘ−）、７．８１（ｄｄＪ＝８．４Ｈｚ
、１．８５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ
−１，８１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ
−３，４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）＋　１７４０（ｓ）、　ｌ
　７１０（ｓ）。

１６７０（ｓ）、７５５（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４２５　（Ｍつ、３７０（Ｍ″
″−Ｃ４Ｈ７）。

３５２　（Ｍ＋−Ｃ、Ｈ、Ｏ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，７２；Ｈ，４，７３；Ｎ、３
．２９ 測定値（％）：Ｃ，５０，４７，Ｈ，４，６８；Ｎ、３
．１２ 融点１５２−１５３°Ｃ 工程ｄ）２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］
１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）利、３−ジオキソ−４−インキノリン酢酸の調製 ００（ｂｒ）、１７５５（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６
７０（ｓ）。

１３５０（ｍ）、　ｌ　２３０（ｓ）、７４５（ｍ）Ｍ
　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４３５　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５５，０７；Ｈ，３，４７；Ｎ、３
．２１ 測定値（％）：Ｃ，５５，１５；Ｈ，３，８４；Ｎ、２
．９４ 以下の化合物は、実施例１１工程ｄ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて製造した。

２［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］１
．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニ
ル’）−１、３−ジオキソ−４−インキノリン酢酸ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨ２）：δ３．５４（ｓ
、　３　Ｈ、−ＣＯ２旦Ｈ，）、３．６４（ｑ、Ｊ　＝
　１７．６７Ｈｚ、２Ｈ，−亜２ＣＯ２Ｈ）、５．１２
（ｑ、Ｊ＝　１５゜３４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、
７．１４（Ｌ、Ｊ＝８．２２　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７３（ｄ、　Ｊ　−８，３Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．７６（ａ。

７．４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ−７
，８８ｚ１　ＨＡｒ−Ｈ）、１２．３５（ｓ、Ｉ　Ｈ，
−Ｃ○２Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３２８
０（ｍ）、３５００−２５００（ｂｒ）、ｌ　７５０（
ｓ）、１７２０（ｓ）、１６７５（ｓ）。

１３５０（ｓ）、８７５（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　４６３　（Ｍつ、　４４５　（
Ｍ”−Ｈ、−ＯＨ）元素分析：ＣｚｏＨ＋５ＢｒＦ　Ｎ
Ｏｓ　’　０．２　Ｈ２Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５１，２８；Ｈ，３，３０；Ｎ、２
．９９ 測定値（％）：Ｃ，５１，２６；Ｈ，３゜４８；Ｎ、２
．９５ 融点１３９−１４０℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）川、３−ジＺ−キソー４−インギノ
リン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ３．６７
（ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨｓ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝１
７．５Ｈｚ２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ（ＬＨ）、５．１４（ｑ、
Ｊ＝１７．２Ｈｚ。

２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣａＨｓＢｒＦ）、７．１５（１，Ｊ
＝８゜ｓ、　３　Ｈ、−ＣＯｚＣＨｓ）、’３．６８（
ｄ、　Ｊ　＝　１７．５　Ｈｚ。

Ｉ　Ｈｌ−ＣＨｚＣＯ２Ｈ）、３．８５（ｄ、　Ｊ　＝
　１７．５　Ｈｚ。

１Ｈ，−卯（、Ｃ０２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ，−Ｎ
す（２−）、７．１５（１，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、８．２（ｄ。

Ｊ−８，１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４９７　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：ｃ、４８．１７；Ｈ，２，８３；Ｎ２．
８１ 測定値（％）：Ｃ，４７，８５；Ｈ，２，８５；Ｎ、２
．８６゜ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（
メトキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−インキ
ノリン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．５６
（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｚＣＨｓ）、３．６（ｄ、Ｊ＝１７
．９Ｈｚ。

４　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｄｄ、　
Ｊ　−８，２Ｈｚ。

２．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ　
＝９．８Ｈｚ、２．０　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．７０（ｄ、　Ｊ　＝　８　。

４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．
８Ｈｚ。

２．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２
．２８ｚＩ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．８（ｂｒｓ、ｌ　
Ｈ，−ＣＯ２Ｈ）Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３５０
０−２５００（ｂｒｓ）、　１７３０（ｓ）、１７１０
（ｓ）、ｌ　６６５（ｓ）、ｌ　４２０（ｍ）、　７５
０　（ｍ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４８，１７；Ｈ，２，８３；Ｎ、２
．８１ 測定値（％）：Ｃ，４７，９６；Ｈ，２，８５；Ｎ、２
．８５ 融点８６−８８℃ ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−インキノ
リン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　２００　ＭＨｚ）：δ３．
５８（１Ｈ，−且男ユＣｏ２Ｈ）、３．８（ｄ、Ｊ　＝
　１７．９Ｈｚ。

ｌ　Ｈ，−ＣＨｚＣＯｚＨ）、５．１　（ｄｄ、　Ｊ　
＝　１５−５　Ｈｚ。

２　Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、７　、１２（Ｌ、　Ｊ　＝　
８．２３　Ｈｚ、　１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｄｄ
、　Ｊ　＝　８．２８　Ｈｚ、　１．６８Ｈｚ、　Ｉ　
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４５（ｄ１，　Ｊ　＝　８．５６
　Ｈｚ。

２．５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝
９．７７Ｈｚ、１．８９Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．６
４（ｄｄ、Ｊ−９，６１Ｈｚ、２．４６Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８．２３（ｄａ、Ｊ　＝８．７９Ｈｚ、５．
８１　Ｈｚ、　１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　１２−６７（ｂｒ
ｓ、ＬＨ，−ＣＯｘＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）
：３４００−２７００（ｂｒ）、　１７４５（ｓ）、１
７１０（ｓ）、１６７０（ｓ）、７７０（ｍ）Ｍ　Ｓ　
（ｍ／ｅ）：　４８１　（Ｍつ、　４０５　（Ｍ＋−Ｃ
Ｏ２−ＣＨ１○Ｈ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４９，８１；Ｈ，２，９３；Ｎ、２
−９０ 測定値（％）：Ｃ，４９，９４；Ｈ，３，０３；Ｎ、２
．８４ 融点１３２−１３３．５°Ｃ １．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−２−メチル刊、３−ジオキソー４−インキノリ
ン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、２００ＭＨｚ）：δ３．２８
（ｓ、３　Ｈ、Ｎ−ＣＨｉ）、３．５７　（ｓ、　３　
Ｈ、−ＣＯｘＣＨｓ）。

３．６１（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、７．５４（
ｍ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄ１，Ｊ−８，２Ｈｚ、１．６
Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ　＝７．８
Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、１２．３（ｂｒｓ、ｌ　Ｈ，−
ＣＯ２Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４２０
（ｍ）、３５００−２５００（ｂｒｓ）、１７５５（ｓ
）、１７３０（ｓ）１７１０（ｓ）、　ｌ　６６０（ｓ
）、　ｌ　４５５（ｍ）、７４５（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／
ｅ）：　２９１　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，７３；Ｈ，４，５０；〕く、
４−εｌ 測定値（％）・Ｃ１５７゜５５；Ｈ，４，６８；Ｎ４．
７５ 融点１８８−１８９℃ ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ４
−インキノリン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、２００ＭＨｚ）：９３．２９
（ｓ、３　Ｈ，−ＮＣＨ３）、３．５９（Ｓ、３　Ｈ，
−ＣＯ２ＣＨ３）。

３．６３（ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、７．６８（
ａ　Ｊ　＝９．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−且）、７．８１（
ａｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１　。

８　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ、Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４３０（ｍ）、３５０
０−２５００（ｂｒｍ）、１７５５（ｓ）、１７２０（
ｓ）、１６７５（ｓ）、　ｌ　４４０（ｍ）、　ｌ　２
４０（ｓ）、７７０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３２
５　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５１，６３；Ｈ，３，７１；Ｎ、４
．３０ 測定値（％）：Ｃ，５１，４１；ｉ（，３，６６；Ｎ、
４．２６ 融点１６１−１６２℃ ６−クロロ刊、２，３．４−テトラヒドロ−４−（メト
キシカルボニル）−２−メチル刊、３−ジオキソ４−イ
ンキノリン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、２００ＭＨｚ）：δ３．２７
（Ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ３）、３．５９（Ｓ、３Ｈ，−Ｃ
Ｏ２ＣＨ，）。

３．６４　（Ｑ、Ｊ　＝　１７−５　Ｈｚ、　２　Ｈ，
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。

７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−
Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）：３４４０（ｍ）、３５
００−２５００（ｂｒｍ）、１７５０（ｓ）、１７１０
（ｓ）、１６７５（ｓ）、　１４３０（ｍ）、　１２４
０（ｓ）、７７０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３２５
　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５１，６３；Ｈ，３，７１；Ｎ、４
．３０ 測定値（％）：Ｃ，５１，７３；ｉ（，３，７０；Ｎ、
４．２８ 融点１９５−１９６℃ ２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−インキノ
リン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄａ、　４００　ＭＨｚ）：　８
１　、０９　（１，Ｊ＝７．０４Ｈ２，３Ｈ，−ＮＣＨ
２ＣＨｓ）、３．５５（ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、
３．９４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ＋２　Ｈ、−Ｎ　ＣＲ２
ＣＨＪ　、７−５４−７．５８　（ｍ　、２　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．７２（ｄ１，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．４
８Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ
、１．１４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．６（ｂｒｓ
、１Ｈ，−Ｃ○２Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３
４５０（ｍ）、３５００−２５００（ｂｒｍ）、ｌ　７
５０（ｓ）、ｌ　７１０（ｓ）、１６６５（ｓ）、　１
６４０（ｓ）、　ｌ　４６５（ｍ）、７４５（ｍ）Ｍ　
Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３０５　（Ｍつ、　２４６　（Ｍ”
−ＣＯｘＭｅ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，０１；Ｈ，４，９５；Ｎ、４
．５９ 測定値（％）：Ｃ，５８，８７；Ｈ，５，０５；Ｎ、４
．６０ 融点１４５−１４６℃ １．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ
ニル）−２−プロピル−１，３−ジオキソ−４−インキ
ノリン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ’、２００ＭＨｚ）：δ０．８
７（１，　Ｊ　＝　７−　ＯＨｚ、３　Ｈ、−Ｎ　ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨｓ）、１−５４１．６２（ｍ、２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ２ＣＨｚＣＨ３）、３　。

５６（ｓ、３　Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２）、３．６２（ｓ、
２　Ｈ，−ＣＨ，Ｃｏ２Ｈ）、３−９１（１，Ｊ＝７．
０Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、？　、５−
７−６２　（ｍ、２　Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．８１（１，
Ｊ　＝７．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄ、
　Ｊ　−７，６５Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（
ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３５００−２５００（ｂｒｓ）、
　１７５０（ｓ）、ｌ　７１０（ｓ）、＋６６５（ｓ）
、１４３０（ｍ）、　７５０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３１９　（Ｍつ、２６０（Ｍ”
−ＣＨ，ＧＯ，Ｈ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，６０，１８；Ｈ，５，３７；Ｎ４．
３９ 測定値（％）：Ｃ，５９，９６，Ｈ，５，２８゜Ｎ、４
．３４ 融点１１９１２０℃ ２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
測定値（％）：Ｃ，６１’、０９；Ｈ，５，６７゜Ｎ、
４．２３ 融点１３３−１３４°Ｃ ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メ
トキシカルボニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ４
−インキノリン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６，２００ＭＨｚ）：δ３．２６
（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ＋）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１７−
２Ｈｚ、１Ｈ９−□Ｃ○２Ｈ）、３．５８（Ｓ、３Ｈ，
−Ｃ○２旦旦り３　ｊ　４　（ｄ、　Ｊ　＝　１７．２
　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，−ＣＨ２Ｃ０２Ｈ）７．７７（ｄｄ、
Ｊ　＝８．２Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、７．
８７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８゜０
（ｄ　Ｊ　−８，２Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　１
２．６４（ｓ１Ｈ−Ｃｏ２Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ＋＋＋−’）１３４５０−２６０
０（’ｏｒ）、　１７３５（ｓ）、　Ｉ　７００（ｓ）
、　ｌ　６６０（ｓ）Ｍｓ（ｍ／ｅ）１３６９（Ｍ”）
、３２４（Ｍ’−Ｃｏ２Ｈ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，４５，４３；Ｈ，３，２７；Ｎ、３
．７８ トキシカルポニル）−１，３−ジオキソ−４−インキノ
リン酢酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：δＯ−８９
（１，Ｊ　＝７．６Ｈ２，３Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３）１．２１１．３８（ｍ、２Ｈ，−Ｎ、ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４−１．６（ｍ、１Ｈ，−
ＮＣＨ２ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２）、１５６（ｓ、３Ｈ，−
ＣＨ２ＣＨ２）、１６２（ｓ２Ｈ，−旦Ｈ２Ｃ０２Ｈ）
、３．９４（１，Ｊ　＝７．０Ｈｚ２　Ｈ、−Ｎ　ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、７．６１　（ｍ、２　ＨＡｒ
−Ｈ）、７．７４（ｄ１，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈｚ
　　１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８１８（ｄｄ、Ｊ　＝８．０Ｈ
ｚ、１．６Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３５００−２５００（ｂ
ｒｓ）、　１７５０（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６４０
（ｓ）、１４２０（ｍ）、　７４５　（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ”）、２７４（Ｍ”−Ｃｉ
（２ＣＯ□Ｈ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，６１，２５；Ｈ，５，７５：Ｎ、４
．２０ 】００ 測定値（％）：Ｃ，４５，０４；Ｈ，３，１６；Ｎ、３
．６２ 融点１９４−１９５°Ｃ 工程ｅ）４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２［
（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１．２，３．
４テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−インキノリン
カルボン酸メチルエステルの調製 ＤＭＦ　５０ｄ２中、２−［（３，４−ジクロロフェニ
ル）メチル］−１２，３４−テトラヒドロ−４−（メト
キシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリ
ン酢酸３．６ｇ　（８，２６ミリモル）の溶液に、１（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩２．０６　ｇ　（１０，７４ミリモル）およ
びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．６７　
ｇ　（１２，３８ミリモル）を加え、該混合物を２時間
撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反
応を連続モニターしながら、新たに調製したテトラヒド
ロフランアンモニウム溶液を滴下した。該反応が完了し
た後、該混合物を水中に注ぎ、塩酸（２Ｎ）で酸性化し
、酢酸工チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
。

粗製生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶（０°Ｃ）
シ、白色固体３．４ｇ（収率９４．７％）を得た。融点
１９３〜１９４°ＣＯ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ３．５５
（ｓ、３、−ＣＯ２ＣＨ３）、３　、ｓ　６（ｑ、　Ｊ
−１６，５４Ｈｚ　、　２　Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２
）　、５゜ｌ（ｑ、Ｊ＝１５．３７Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣ
Ｈｚ−）、６．５７（ｓ、　１Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７
．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１１３７Ｈｚ、１８７Ｈｚ、１Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ
，ＡｒＨ）、７．５２（ｓ、ｌ　Ｈ，Ｃ０ＮＨ２）、７
，５７７．６０（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ
１，Ｊ＝７．６５Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−ＨＩ
３．ｌ　１（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．７４Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ「’）：３４５０
（ｓ）、　３３４０（ｍ）。

１７５０（ｓ）、１７２０（ｓ）、＋６７０（ｓ）、ｌ
　３６０（ｓ）、　７４０　（ＩＴ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ”−
ＣＨ、Ｃ０ＮＨｚ） 元素分析 Ｈｚ、　ｌ　Ｈ、Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１３４５０（ｓ）、　１７
３０（ｓ）。

１７２０（ｓ）、１６７０（ｓ）、１３５０（ｓ）、８
７５（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）”、４４
６（Ｍ”−０Ｈ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５２，０８；Ｈ，３，０６；Ｎ、６
．０７ 測定値（％）：Ｃ，５１，９１，Ｈ，３，３６゜Ｎ６．
０９ 融点１８０−１８１℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−クロロ
１．２，３．４−テトラヒドロ利、３−ジオキソー４イ
ンキノリンカルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、２００ｉ＼１Ｈｚ）：δ３．５６（Ｓ　５　Ｈ
−ＣＯｘＣＨｓ、ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２）、５−１２（ｑ
。

Ｊ＝　１７．２Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２Ｃ，Ｈ，ＢｒＦ
）、６゜９５（ｓ、Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７．２−
７．３５（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．８４（ｄｄ　Ｊ＝８．６Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、８．１（計算値（％）：Ｃ，５５，１９；
Ｈ，２，７１；Ｎ、６．４４ 測定値（％）：Ｃ，５５，１７；Ｈ，３，６９；Ｎ、６
．６２ 以下の化合物は、実施例１１工程ｅ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて製造した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１．２，３
．４テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４−インキノリ
ンカルボン酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．５３
（Ｓ、３Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３．５１（Ｑ、Ｊ＝　
１６．６Ｈｚ。

２　Ｈ、−Ｃ）（ｚＣＯＮ　Ｈ２）、５−１　（ｑ、Ｊ
　＝　１５．４　）（ｚ。

２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、６．８８（Ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ２）Ｃ２３（１，Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、７．３（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．８４Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７゜４６（ｄ、　Ｊ　＝　７．９８　
Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．５２（ｓＩ　Ｈ，−Ｃ
ＯＮＨ２）、７．５４−Ｃ６０（ｍ、２Ｈ，ＡｒＨ）、
７．７５（ｄ１，　Ｊ　＝　７．７６　Ｈｚ、　１．３
９　Ｈｚ、　１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１（ｄｄ、Ｊ＝７
．８７Ｈｚ、１．２２ｄ、Ｊ　＝２．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４５０（
ｍ）、３３７０（ｍ）１７５５（ｍＮ　７２０（ｍ）、
１６７５（ｓ）、１４３０（ｍ）、　７６５　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４９７　（Ｍ　＋　Ｈ）″１元
素分析 計算値（％）：Ｃ，４８，２７，Ｈ，３，０４゜Ｎ、５
．６３ 測定値（％）：Ｃ，４８，２７；Ｈ，３，１２；Ｎ、５
．４６ 融点９４−９６°Ｃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−クロロ
１．２，３．４−テトラヒドロ利　３−ジオキソ−４イ
ソキノリン力ルボン酸メチルニスチルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６＋　２００　ＭＨｚ）：δ３．６２（ｍ、５Ｈ，
−ＣＯｚＣＩ−Ｉ、、ＣＨ２Ｃ０ＮＨ２）、５．１１（
ｑ。

Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２Ｃ６ＨｘＢｒＦ）
、６　。

９５（ｂｒｓ、　ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨ２）、７−２０−
７．３５（ｍ。

２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５−７．７（ｍ、４Ｈ，Ａｒ−
Ｈ，−Ｃ０ＮＨ２）、８．ｌ　２（ｄ、Ｊ　”７．８Ｈ
ｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３
４５０（ｍ）、　ｌ　７２５（ｍ）１６７５（ｓ）、　
１４９０（ｍ） Ｍｓ（ｍ／ｅ）：４９７（Ｍ十Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４８，２６，Ｈ，３，０４゜Ｎ５．
６３ 測定値（％）：Ｃ，４８，５３；Ｈ，３，２２；Ｎ、５
．５３ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ１．２，３．４−テトラヒドロ利、３−ジオキソー４
イソキノリンカルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．４９（ｄ、Ｊ＝１６
．６５Ｈｚ、１Ｈ，−９男ユＣＯＮ　Ｈ２）、　３　。

５６（ｓ、３　Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、３．５９（ｄ、
Ｊ　＝　１６　。

６５Ｈｚ、１Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、５．０８（ｄ
ｄ、Ｊ＝　１５．４８Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、６
．９４（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７．２１（１，Ｊ
＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１．
６４Ｈｚ。

Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７．４−７．６−（ｍ、３　Ｈ，
Ａｒ−Ｈ，−ＣＯＮＨ２）、７−６９（ｄ１，　Ｊ　−
７，６Ｈｚ、２　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、８−１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＬＨ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４２０（ｍ）
、３３２０（ｍ）、　１７６０（ｓ）、１６６０（ｓ）
、１４２０（ｍ）、７５５（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：
　２９０　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，９３；Ｈ，４，８６：Ｎ、９
．６５ 測定値（％）・Ｃ，５７，７３；Ｈ，４，９５；Ｎ、９
．５６ 融点２３０−２３１℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−クロロ１
．２，３．４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジ
オキソ−４−インキノリンカルボン酸メチルニスチル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｃ、２００ＭＨｚ）：δ３．２７
（ｓ、３　Ｈ，−ＮＣＨｓ）、３．４８（Ｓ、２　Ｈ，
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、３．５８（Ｓ、３　Ｈ，−ＣＯ
２ＣＨ３）、６．８５（Ｓ。

Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７−４５（ｄ、　Ｊ　＝　８
．６　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ。

ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、２Ｈ，
ＡｒＨ）、７．５１（ｓ、ＬＨ，−ＣＯＮＨｚ）、７，
５４（ｄｄ、Ｊ＝９．８１Ｈｚ、１．８３Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、８．２０（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．７４　Ｈ
ｚ、５．８４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４４０（ｓ）、３３５０（ｓ
）、　１７４０（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６７０（ｓ
）、１６６０（ｓ）、　７６５　（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０（Ｍつ、４６３（Ｍ”−ＮＨ３
）元素分析 計算値（％）：ｃ、４９．９１；Ｈ，３，１４；Ｎ、５
．８２ 測定値（％）：Ｃ，４９，５６；Ｈ，３，０９；Ｎ、５
．７３ 融点２０３−２０４．５℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，３，
４テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジオキソ−４−
インキノリンカルボン酸メチルエステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．２００　Ｍ　Ｈ
ｚ）　：δ３．２７（Ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ３）、３．４
９（Ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ０ＮＩ）、３．５６（ｓ、３
Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）、６．７８（ｓ、１Ａｒ−Ｈ）、
７．４９（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮＨｚ）、７．８０（ｄｄ
、Ｊ　＝８．２Ｈｚ、２．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
８．０８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４２０（ｍ）、　１７６０
（ｓ）。

１７１５（ｍ）、１６６５（ｓ）、１４４０（ｍ）、７
７０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４（Ｍつ 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５１，７８；Ｈ，４，０３；Ｎ８．
６３ 測定値（％）：Ｃ，５１，８２；Ｈ，３，９８；Ｎ、８
．５４ 融点２１５−２１６°Ｃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−クロロ１
．２，３．４−テトラヒドロ−２−メチル−１，３−ジ
オキソ−４−１′ソキノリンカルポン酸メチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００Ｍ）（ｚ）：δ３２６
（ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ＋）、３−５１（ｑ、Ｊ　＝　１
７．５Ｈｚ、２Ｈ１−、ＣＨ２Ｃ０ＮＩ（２）１３．ｓ
　９（ｓ、３Ｈ，−ＣＯｘＣＨり、６．８５（Ｓ、Ｌ　
Ｈ，−ＣＯＮＨ２）、７．５（Ｓ、ｌ　Ｈ。

Ｃ０ＮＨｚ）、７．５３（ｄ、Ｊ　＝２．０Ｈｚ、１Ｈ
，ＡｒＨ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ　＝８．６Ｈｚ、２．
０Ｈｚ、ＬＨ。

Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ−８，０Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）：３４２０（ｓ
）、　１７６０（ｓ）。

１７１０（ｍ）、１６６０（ｓ）、１２３５（ｍ）、７
７０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３２４　（Ｍつ元素
分析 計算値（％）：Ｃ，５１，７８；Ｈ，４，０３；Ｎ８．
６３ 測定値（％）：ｃ、５１．６７、Ｈ，３，９５゜Ｎ、８
．４２ 融点２２１−２２２°Ｃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル１
．２．３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４イ
ンキノリン力ルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、４００ｈ・１Ｈｚ）：δ１．０９（ｉ、Ｊ＝６
．９４Ｈｚ、３Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨｘ）、３．４６（ｑ
、Ｊ−１６，５７Ｈｚ、２Ｈ，−Ｃ男ユＣＯＮ　Ｈ２）
、　３−５４（ｓ　３Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２）、３．９４（
ｑ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ，）、６
．７６（ｂｒｓ、１Ｈ。

Ｌ、　Ｊ　−７，０Ｈｚ、３　Ｈ，−ＮＣＨｔＣＨｓ）
＋　１．５１］　、６２（ｍ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３）、３．４９（ｓ。

２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｈｚ）、３．５５（ｓ、３Ｈ，−
ＣｏｔＣＨｓ）、３．８９（１，Ｊ−７，０Ｈｚ、２Ｈ
，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、６．７８（ｓ、ｌ　Ｈ，
−ＣＯＮＨ２）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ、−ＣＯドルｚ）、
７−５８（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１−６Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．７（ｄｔｊ＝７．６Ｈｚ、２．０Ｈｚ
、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１゜８　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｎ＋−’）：３４２０（ｓ）、３２
００（ｓ）。

１７６５（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６７０（ｓ）、１
４３０（ｍ）、　７５０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　３１８　（Ｍつ、　２６０　（
Ｍ”−ＣＨ２ＣＯＮＩ（２）、２　ｂ　９Ｃ１ｉ−ＣＯ
２ＣＨ，）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６０，３７；Ｈ，５，７０；Ｎ、８
．８０ 測定値（％）：Ｃ，６０，２４；Ｈ，５，６０；Ｎ、８
．７２ ＣＯＮＨ２）、７．３８（ｄ、Ｊ　＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
，ＡｒＨ）、７．４４（ｂｒｓ、　ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨ
ｚ）、７．５３（ｔＪ　＝　７．５６　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．７（ｄ１，　Ｊ　＝　７　。

８６Ｈｚ、１．２８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１１
（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４５０（ｓ）、　１７
５０（ｓ）。

１７１０（ｓ）、１６８０（ｓ）、１６５０（ｓ）、１
４２０（ｍ）、　７８０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３０４　（Ｍつ、２４６（Ｍ”
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、２４５（Ｍ”−ＣＯ２ＣＨ３）
元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，２１；Ｈ，５，３；Ｎ、９．
２１ 測定値（％）：Ｃ，５９，１７，Ｈ，５，４６゜Ｎ、９
．２３ 融点１９０−１９１℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，２，３，
４テトラヒドロ−２−プロピル−１，３−ジオキソ−４
インキノリン力ルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、２００ＮＨｚ）：＋９０．８７（融点１８１
−１８２℃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−ブチル１
．２，３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４イ
ンキノリン力ルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、２００ＮＨｚ）：δ０．８９（１，Ｊ＝７−６
Ｈ２，３Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，）。

１．２−１．４（ｍ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ１）。

１−４１．６２（ｍ、２Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）３．４９（Ｓ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、３
．５５（ｓ３　Ｈ，−ＣＯｚＣＨｓ）、３．９２（Ｌ、
　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ、２）（、−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、６．７９（ｓ、ＬＨ。

Ｃ０ＮＨ２）、７．４３（ｄ、　Ｊ　−８，０Ｈｚ、　
Ｉ　Ｈ，ＡｒＨ）、７．４６（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮＨ２
）、７．５８（ｄｔ　Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄｄ。

Ｊ　−８，０Ｈｚ、　ｌ　、ＯＨｚ、　ｌ　Ｈ、Ａｒ−
Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００（ｓ）、３
２００（ｓ）。

１７５０（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６６０（ｓ）、１
４１０（ｍ）、　７５０　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／　ｅ）：　３３２　（Ｍつ、２７４（Ｍ
”−ＣＨ２ＣＯＮ　Ｈ２）、２７３　（Ｍ”−ＣＯ２Ｃ
Ｈ３）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６１，４４；Ｈ，６，０７；Ｎ、’
８．４３ 測定値（％）：Ｃ，６１，２３；Ｈ，５，９９；Ｎ、８
．３３ 融点１４２−１４３°Ｃ ４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ１
．２，３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４＝
インキノリン力ルボン酸メチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−６６，４００ＭＨｚ）：δ３．２４（ｓ、３Ｈ，Ｎ
−９旦ｓ）、３−４４（ｄｄ、Ｊ　＝６．５４Ｈｚ。

２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、３．５８（ｓ、３Ｈ，−
ＣＯ２以し）、６．８４（ｓ、ＬＨ，−Ｃｏ反几−）、
７．４８（ｓ。

Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、７．６４（ｄ、Ｊ−１，７６
Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１．８３Ｈ７１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｄ、
Ｊ　＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４２０（ｓ）、　ｌ　
７４０（ｓ）。

１７１５（ｓ）、　ｌ　６６５（ｓ） 元素分析 ２９（収率７８．８％）を得た。融点１１８〜１２０℃
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３　、５
　（ｑ。

Ｊ　＝　１８．３４Ｈ２，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−）
、５−０６（ｑ、Ｊ　＝　１５．２６Ｈｚ、２Ｈ，−Ｎ
ＣＨｚ−）、７．２７（ｄｄ、Ｊ　＝８．３３Ｈｚ、２
．０Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

７．５２（ｄ、　Ｊ　＝　１．９３　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ　　１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．６１（１，Ｊ−７，６Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．．６８（ｄ、Ｊ−７，７２Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．７９（ｄ１，Ｊ　＝７．７６Ｈｚ。

１．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８，１７（ｄｄ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ、０．９　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　
１２’、０２（ｓ、　ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ−’）：３２５０（ｓ）、　ｌ
　７３０（ｓ）。

１６７０（ｓ）、ｌ　３４０（ｓ）、９７０（ｍ）、７
６０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ十Ｈ）” 元素分析：ｃ、Ｈ＋ｚＣ１２ＮｘＯｔ・ｌ／３Ｈ２０と
して計算値（％）：Ｃ，５５，７４；Ｈ，３，０９；Ｎ
、６．８４ 測定値（％）：Ｃ，５５，９４；Ｈ，３，０４；計算値
（％）：Ｃ，４５，５４，Ｈ，３，５ｓ；Ｎ、７．５９ 測定値（％）：Ｃ，４５，２６；Ｈ，３，３４；Ｎ、７
．４６ 融点２１２−２１３°Ｃ 工程ｆ）、２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル
］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）３″−ピロリジン
］−１，２′，３．５’（２Ｈ）−テトラオンの調製Ｄ
ＭＦ２Ｏｍｆｆ中、４−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−
１゜２．３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−イ
ソキノリンカルボン酸メチルエステル２．５ｇ（５，７
５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の８０
％分散液、１７２．４ｍｇ、５，７５ミリモル）を１０
分間にわたって少しづつ加えた。３０分間撹拌した後、
混合物を水中に注ぎ、塩酸（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エ
チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製生
成物を、酸洗浄シリカゲル（メタノール中の５％Ｈ３Ｐ
０．）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、白色個体１．８Ｎ、６．６１ 以下の化合物は、実施例１１工程ｆ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

２−［（４−ブロモー２−フルオロフェニル）メチル］
スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３″−ピロリジン
−１，２′，３．５（２Ｈ）−テトラオン］ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．４７（ｑ、Ｊ　
＝１８．２４Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ−）、５゜
０６（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、７．１４Ｑ、Ｊ　＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ　
＝８．２８Ｈｚ、１゜７１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．５５（ｄｄ、Ｊ　＝９．９Ｈｚ。

１．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６２（１，Ｊ−７
，６Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄ、　Ｊ　−７，７８
Ｈｚ、　ｌ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．７８（ｄ１，Ｊ　＝８．８５Ｈｚ、１
．１２Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ
、１．３Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．０１（ｓ、
Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）１３４５０（ｍ）、３
２５０（ｍ）。

１７３０（ｓ）、１６８０（ｓ）、１４９０（ｍ）、１
３４５（ｍ）、　１１８０（ｍ）、８７５（ｍ）Ｍ　Ｓ
　（ｍ／ｅ）：　４３０　（Ｍつ、３８７（Ｍ”−ＣＯ
ＮＨ）、２００（Ｍ”−ＣＯＮＨ，−ＣＨ２Ｃ，Ｈ３Ｂ
ｒＦ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５２，９２；Ｈ，２，８０；Ｎ、６
．５０ 測定値（％）：Ｃ，５２，６１，Ｈ，２，７０゜Ｎ、６
．４６ 融点１１２−１１４°Ｃ ［２−４（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
］−７−クロロ］スピロしイソキノリン−４（１Ｈ）、
３’ピロリジン］−１，２′，３，５′（２１−１）−
テトラオンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：
δ３．４１（ｑ、Ｊ　−］　８．２９Ｈｚ、２Ｈ，−Ｃ
ＨｚＣＯＮＨ−）、５゜０５（ｓ　２Ｈ，−ＮＣＨｚＣ
６Ｈ３ＢｒＦ−）、７．１５（５Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ
，Ａｒ−１シ）、７．３２（ｃ、ｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ
、１．７６ｉ（ｚ、ＬＨ，、Ａ、ｒ−Ｈ）、７．５２（
ｄｄ。

Ｊ−９，７８Ｈｚ　　１．９４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、７．７６（ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．８５（ｄｄ、Ｊ−８，５５Ｈｚ、２．４３Ｈｚ、ｌ
　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１１（ｃｌ、　Ｊ　＝　２．３
　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　１２．０４（ｓ、　
１８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、■４．Ａｒ−Ｈ）、
　１２．０（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３１０（ｓ）、　１７
４５（ｓ）。

１７１５（ｍ）、ｌ　６７５（ｓ）、１４３０（ｍ）、
７８０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：ｃ、４９．０１；Ｈ，２，３８；Ｎ、６
．０２ 測定値（％）：Ｃ，４８，９３；Ｈ，２，３７゜Ｎ、５
．９７ 融点１９６−１９７℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
１−５−フルオロフェニル［イソキノリン−４（１Ｈ）
。

３′−ピロリジン］−１，２′，３．５′（２Ｈ）−テ
トラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００Ｍ１（ｚ）：δ３．２
０（ｄｄ、Ｊ−１８，５６Ｈｚ、１．９７Ｈｚ、１Ｈ，
−リ（、Ｃ０ＮＨ−）、３．３３（ｄｄ、Ｊ　＝　１８
．５６　Ｈｚ、２．７４Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，−ＣＨｚＣＯ
ＮＨ−）、５　、（）　５（ｄｄ、Ｊ　＝　１５．３Ｈ
ｚ、２）（、−ＮＣＨｇ−）、７６１６（１，Ｊ＝８−
２Ｈ，−ｃｏＮＨｃｏ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ａｍ−’）１３４５０（ｍ）、３６２
０（ｓ）。

１７２０（ｓ）、１６７０（ｓ）、１４３０（ｍ）、７
７５（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４９，０１；Ｈ，２，３８；Ｎ、６
．０２ 測定値（％）：Ｃ，４８，８８；Ｈ，２，３７；Ｎ５．
９２ 融点１８７−１８８℃ ［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル
］−６−クロロ１スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、
３’−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラオンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　２００　ＭＨｚ）
：δ３．４６（ｑ、Ｊ＝　１８．３Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ
２ＣＯＮＨ−）、５．０６（ｓ、２Ｈ，−ＮＣＲ，Ｃ５
ＨｘＢｒＦ）、７．１４（１，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ　＝８．８Ｈｚ、ｌ）１
．Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１８
Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ　＝８．
６Ｈｚ。

１．２Ｈ２，ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．９８（ｓ、Ｌ　
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７−３４（
ｄｄ、Ｊ　＝８．３２Ｈｚ。

１．７２Ｈｚ、１　）（、Ａｒ−Ｈ）、７．５４（ｄｄ
、Ｊ　＝９．８５Ｈｚ　　１．８８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８
．’０３（ｍ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．２（ｓ、Ｉ　
Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−つ１３３
２５（ｓ）、　ｌ　７３０（ｓ）。

１７００（ｓ）、　１６７０（ｓ）、７６０（ｍ）Ｍ　
Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４４８　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，８０，Ｈ，２，４７；Ｎ６．
２４ 測定値（％）：Ｃ，５０，６１，Ｈ，２，４６゜Ｎ、６
．２８ 融点２０２．５−２０３．５°Ｃ ［２−［（４−７’ロモー２−フルオロフェニル）メチ
ル］６−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
。

３′−ピロリジン］−１，２’、３．５′（２Ｈ）−テ
トラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．４００ＭＨｚ）：δ３．４４
（旦ａ−）、７．１４（Ｌ、Ｊ　＝’８．４２Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

７．３２（ｄｄ、Ｊ−７，５８Ｈｚ、１．２６Ｈｚ、１
Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．４８（ｄ１，Ｊ−８，６４Ｈｚ、２．
１　Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、９．８９Ｈｚ、１
．８９Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄｄ、
９．６９　Ｈｚ、２．３２　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、８．２２（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．８４　Ｈｚ。

５．８９Ｈｚ、］　］Ｈ，Ａｒ−Ｈ，１２，０（ｓ、Ｉ
　Ｈ，−Ｃ０ＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：３４００（ｍ）、３２
６０（ｓ）。

１７３５（ｓ）、　１６８０（ｓ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　４４８　（Ｍつ、４０５（Ｍ”
−ＣＯＮＨ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，８０；Ｈ，２，４７；Ｎ、６
．２４ 測定値（％）：Ｃ，５０，７３；Ｈ，２，５２；ｈ＋、
６．１６ 融点２３１−２３２℃ ［２４（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
７−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）。

３″−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラ第［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
メチル］−８−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（
１Ｈ）。

３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３　、５
　（ｄｄ。

Ｊ　−１８，３２Ｈｚ、２Ｈ，−Ｃ上ｊＣＯＮＨ−）、
５．０３Ｃｄｄ、Ｊ＝１５．３４Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ
ｚ−）、７１７（ｔ　　Ｊ　＝　８．２１　Ｈｚ、　ｌ
　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｄｄＪ　＝　８．２１　
Ｈｚ、　１．４７　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．
４３（ｄ、Ｊ　−８，４２Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．４６（ｄＪ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．５２−７．５６（ｍ　２ＨＡｒ−Ｈ）、７．７９（ｍ
、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、ｌ　２゜０４（ｓ、Ｉ　Ｈ，−Ｃ
ＯＮＨＣＯ−）Ｉ　ＲＣＫＢｒ、ｃｍ−”）：３４６０
（ｍ）、３３８０（ｓ）。

１７４０（ｓ）１６９０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ１４４９ＣＭ　＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，８０，Ｈ，２，４７；Ｎ、６
．２４ 測定値（％）：Ｃ，５０，４４；Ｈ，２，８１；ＮＭＲ
（ＤＭＳ　０−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．４２（ｄ
ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨｚＣＯＮＨ−）、
５゜０６（ｓ、２Ｈ，−ＮＣ旦、−）、’７．１５（１
，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、　１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２（
ｄｄ、Ｊ　＝　８．２１　ＨｚＪ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９゜９Ｈｚ、１．９
Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（ｄ１，Ｊ−８，４
２Ｈｚ、２．７４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８１（
ｄｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ、４．８４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７゜８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２．７３Ｈ
ｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮ
ＨＣＯ−）Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００（ｍ
）、　３２７０（ｓ）。

１７２５（ｓ）、　ｌ　６８０（ｓ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　４４９　（Ｍ　＋　Ｈ）”元素
分析 計ＫＭ（９Ａ）：Ｃ，５０６８０：Ｈ，２，４７；Ｎ、
６．２４ 測定値（％）：Ｃ，５０，５２；Ｈ，２，５３；Ｎ、６
．０６ 融点１８９−１９０°Ｃ Ｎ、５．８７ ［２−［（４−ブロモー２−フルオロフェニル）メチル
］７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）。

３″−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ
トラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．３１
（ｄｄ、Ｊ＝Ｉ　Ｌ４３Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ
−）、３−８５（Ｓ、３Ｈ，−０ＣＨ３）、５．０６（
Ｓ、２Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、Ｃ１３（１，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７゜３１−７．３６（ｍ、２Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ　−９，８Ｈｚ、１
．９Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６−７．６１（ｍ、
２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１１．９５（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮＨ
Ｃｏ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３２５０（ｓ）、　ｌ　
７３５（ｓ）。

１６８０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：ｃ、５２．０８　；Ｈ，３，０６；Ｎ、
６．０７ 測定値（％）：Ｃ，５１，９１；Ｈ，３，２３；Ｎ、５
．８６ 融点１６０−１６１　’Ｃ！ ［６−ブロモ−２１（４−ブロモ−２−フルオロフェニ
ル）メチル１−７−メトキシ］スピロ［インキノリン４
（１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２′，３，５′（
２Ｈ）テトラオン ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　０−ｄａ、　４００　ＭＨｚ）：　
ａ　３．３８　（ｄｄ、Ｊ　＝　１８．１１Ｈｚ、２Ｈ
，−Ｃ男ユＣ０ＮＨ−）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．０
８Ｈｚ、１．６５Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５２（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１．９５Ｈｚ、１Ｈ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４００（ｍ）、３
３６０（ｓ）、　１７３０（ｓ）、　１６８０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）”、４９５（Ｍ”十
ＨＣＯＮＨ）、４６７（Ｍ”＋Ｈ−ＣＯＮＨＣＯ）元素
分析 計算値（％）：Ｃ，４４，５６；Ｈ，２，２４；ＮｌＯ
’、８２ 融点２２４−２２５℃ ２−エチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３″ピ
ロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６，４００ＭＨｚ）：δ１．０９
（１，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ，−ＮＣＨｚ以焦−）、３
．４５（ｑ。

Ｊ　＝　１８，３５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨａＣＯＮＨ−）
、４．９（ｑ、Ｊ　＝６．９Ｈｚ、２Ｈ，−Ｎ立川ｇｃ
Ｈｘ）、７−５８７．６４（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．７５（ｄ１，Ｊ＝７．４５　Ｈｚ　　１．４６　Ｈｚ
、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１６（ｄｄ、　Ｊ−７，
８８Ｈｚ、１．１９Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１１．９
３（ｓ、ＬＨ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１３３００（ｓ）、　ｌ　
７３０（ｓ）１７１０（ｓ）、１６７０（ｓ）、１４６
５（ｍ）、７６０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）＋２７３（Ｍ＋
Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，６１，７６；Ｈ，４，４４；Ｎ、１
０．２９ 測定値（％）：Ｃ，６１，４５；Ｈｔ４−４４；Ｎ、１
０．２２ Ｎ、５．２０ 測定値（％）：Ｃ，４４，２６；Ｈ，２，８２；Ｎ、４
．９７ 融点１３４−１３６°Ｃ ２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３’ピ
ロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオン
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．２４
（ｓ、３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ３）、３．４３（ｑ、Ｊ　＝　
１８．３８Ｈｚ２、−ＣＩ（２ＣＯＮＨ−）、７．５８
−７．６４（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．７４（ｄ１，　Ｊ　＝　７．６４　Ｈ
ｚ、　１．２　Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ　＝７．７２Ｈ
２，０，９４Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．０（２
，Ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋１−’）：３３４０（ｓ）、　
１７２０（ｓ）。

１６６０（ｓ）、　ｌ　３１０（ｓ）、７６５（ｍ）Ｍ
　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２５８　（Ｍつ元素分析 計算値（％）：Ｃ，６０，４７，Ｈ，３，９０゜Ｎ１０
．８５ 測定値（％）：Ｃ，６０，２７、Ｈ，４、Ｑ　３　；融
点１８３−１８５°Ｃ ２−プロピルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）。

３′−ピロリジン］−１，２’、３．５′（２Ｈ）−テ
トラオＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６＋　４００　Ｍｌ−１
ｚ）：δ０．８４（１，Ｊ−７，４Ｈｚ、３Ｈ−ＮＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３）、１゜５１１．６１（ｍ、２Ｈ，−Ｎ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３　。

３５（ｑ、Ｊ　＝１８−３Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨａＣＯＮ
Ｈ−）。

３−８５（Ｌ、　Ｊ　−７，２Ｈｚ、　２　Ｈ，−Ｎ　
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ１）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（ｄ１，Ｊ＝７．６４Ｈｚ、０
．９７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８゜１６（ｄ、Ｊ　＝
　７．８４Ｈｚ、　１ＨＡｒ−Ｈ）、　ｌ　ｌ　、９８
（ｓ、Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３２０（ｓ）、　ｌ　
７３０（ｓ）１７１０（ｓ）、　ｌ　４６０（ｍ）、７
５５（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ＋Ｈ）”、２５
７（Ｍ”−ＣＨ２ＣＨ３）、２４３ＣＭ±−ＣＨ２ＣＨ
ｘ　−ＣＨｓ　）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６２，９３；Ｈ，４，９３；Ｎ、９
．７８ 測定値（％）：Ｃ，６２’、７９；Ｈ，５，０６；Ｎ、
９．７７ 融点１９０−１９２℃ ２−ブチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、３’ピ
ロリジン］〜ｌ　、２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオ
ンＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ０．８
７（Ｌ、Ｊ＝７．２７Ｈ２，３Ｈ，−ＮＣＨ，ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨｓ）、１．２１１．３１（ｍ、２Ｈ，−ＮＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．４２−１．５２℃ｍ、２
Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３．４４（Ｑ、
Ｊ＝　１８．２６Ｈ２，２Ｈ。

立川ｚｃＯＮＨ−）、１８７（１，Ｊ　＝７．３Ｈｚ＋
２Ｈ１ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、７．５８−７−
６４（ｍ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄ１，Ｊ＝７．
８６Ｈｚ、１４Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ、Ａｒ−旦）、８−］　
５（ｄｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ１．２７　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、　１１９７（ｓ、　ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨ
ＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３２５０（ｓ）、　ｌ　
７３０（ｓ）１６７０（ｓ）、　１４６５（ｍ）、７６
０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）１３０１（Ｍ＋Ｈ）”、２７１
（Ｍ”−ＣＨ、ＣＨ３）、２５７（Ｍ”−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ，）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６３，９９；Ｈ，５，３７゜Ｎ、９
．３３ 測定値（％）：Ｃ，６３，８７；Ｈ，５，３１；Ｎ、９
．２５ 融点１４３−１４４°Ｃ 実施例２ ２−メチル−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオ
ン 無水モノメチルアミンを、１０分間にわたり無水ＴＨＦ
２００ｒＡ（２中、無水ホモフタル酸１０．０ｇ（６１
，７３ミリモル）の溶液に通した。形成された懸濁液を
１時間撹拌し、揮発物を真空下にて除去した。残渣をＤ
ＭＦ２００ｍ（ｌに溶がし、該懸濁液を１８０℃にて１
０時間撹拌した。冷却後、暗褐色溶液を水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネンウム上で乾燥した。粗
製生成物をアセトン／エーテル／ヘキサンから再結晶（
０℃にて）し、黄色個体７　、９　ｇ（収率７３．１％
）を得た。融点１２０−１２１°ｃ０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、’、４０℃ＭＨｚ）：δ３．１
８（Ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ３）、４．１２（ｓ、２Ｈ，−
ＣＨ，Ｃ０ＮＣＨ８）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６７Ｈ
ｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．４７（１，Ｊ　＝７．３７Ｈ
７，ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４　　（１，Ｊ　＝７
．４５Ｈｚ、１Ｈ，Ａ　ｒ−Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ　
＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ，Ａ　ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、
ｃｍ−’）１３４２０（ｍ）、　１７２０（ｓ）。

１６６５（ｓ）、ｌ　４６０（ｍ）、７３５（ｍ）Ｍ　
Ｓ　（ｍ／　ｅ）：　ｌ　７５　（Ｍつ、１１８（Ｍ”
−Ｃ０ＮＣＨ８） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，６８，５６；Ｈ，５，１８；Ｎ、８
．００ 測定値（％）：Ｃ，６８，５７；Ｈ，５，４０・Ｎ、８
．０１ 以下の化合物は、実施例２に記載の方法と実質的に同じ
方法にて調製した。

２−エチル−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキノリンジオ
ン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δｌ　、　
１　（ｔ。

Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ、３　Ｈ，−ＮＣＨ２ＣＨ，）、
３．８９（ｑ。

Ｊ　＝６．８Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨａＣＨｓ）、４−１
　１（ｓ。

２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ）、７ｉ４−７−４９（ｍ、２Ｈ，
ＡｒＨ）、７．６３（ｄ１，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ、
２．０　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、８−０５（ｄ、Ｊ　＝Ｌ６Ｈｚ、ｌ　Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ−リ：３４２０（ｍ
）、　Ｉ　７１０（ｓ）１６５０（ｓ）、　１４５０（
ｓ）、７４０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　ｌ　８９　
（Ｍつ、　ｌ　７４　（Ｍ”−ＣＨ３）。

１４６（Ｍ”−ＣＨ，、−Ｃｏ）、１１８（Ｍ”−Ｃ０
ＮＣＨ２ＣＨ３）、９０（Ｍ”−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ，
）Ｃｏ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，６９，８３；Ｈ，５，８６；Ｎ、７
．４０ 測定値（％）：Ｃ，６９，６４，Ｈ，５，７３゜Ｈ７，
３６ 融点１０３−１０４℃ 実施例３ ２−メチルピロ［イソキノリン−４（ＩＩ（）、３’−
ピロリジン］−１，２′、３．５′（２Ｈ）−テトラオ
ン無水ＴＨＦ８０ｍＱ中、４−（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−
ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メチルエステル
２．５ｇ（８，６２ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液
に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１７．２
４ｍ（１（１７，２４ミリモル、ＴＨＦの１．０Ｍ溶液
）を１０分間にわたって添加した。−７８°Ｃにて１０
時間撹拌した後、該混合物を水中に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。粗製生成物を７ラツシユクロマトグラフイー（
ヘキサン／酢酸エチル１／ｌ）により精製し、白色固体
１．２５ｇ（収率５６．８％）を得た。融点２２４〜２
２５°ＣＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ　Ｓ　０−ｄ６．４００　
Ｍ　Ｈｚ）：δ３．２３（ｓ、３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ，）、
３．４３（ｑ、Ｊ　＝　１８．３Ｈｚ２　Ｈ、−ＣＨ２
ＣＯＮ　ＨＣ○−）、７．６０−７．６２（ｍ。

２　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、７．７４（ｄ１，　Ｊ　＝　７
．６　Ｈｚ、　１．２２Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，、Ａｒ−Ｈ）、
８．１４（ｃｄ、Ｊ−７，７２Ｈｚ。

０．９５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ
，−Ｃ０ＮＨＣ〇−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）：３３４０（ｓ）、　ｌ
　７２５（ｓ）。

１６６０（ｓ）、１３１０（ｍ）、ｌ　１８０（ｍ）、
６９０（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）＋２９３（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈｓ　Ｎ　２　Ｃ１０＋・ｌ／
３Ｈ２０として計算値（％）：Ｃ，５２，５６；Ｈ，３
，１３；Ｎ９．３８ 測定値（％）：Ｃ，５２，７２；Ｈ，３，１４；Ｎ、９
．３３ 融点２３４−２３６°Ｃ ６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）３″−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）
−テトラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．２２
（ｓ　３Ｈ−ＮＣＨ３）、３．３８（Ｓ、２Ｈ，ＣＨ２
Ｃ０ＮＨ−）、７．６６（ｄｄ、Ｊ−８，５５Ｈｚ、２
．０２Ｈｚ、１ＨＡｒ−Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．
９７Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５
２Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）１１．９９（ｓ、１Ｈ，Ｃ
０ＮＨＣＯ−）Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃ「’）：３３５０
（ｍ）、　１７５０（ｓ）。

１７３０（ｍ）、１６６０（ｓ）、１３１０（ｓ）、６
９０（ｍ） １６６０（ｓ）、　ｌ　３１０（ｓ）、７６５（ｍ）Ｍ
Ｓ（ｍ／ｅ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析：Ｃ＋ｓＨ＋ｏＮ２０４ｘｌ／４Ｈ２０として
計算値（％）：Ｃ，５９，４２；Ｈ，３，９１；Ｎ、１
０．６６ 測定値（％）：Ｃ，５９，４４；Ｈ，３，９７；Ｎ、１
０．５４゜ 以下の化合物は、実施例３に記載の方法と実質的に同じ
方法にて調製した。

７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）３″−ピロリジン］−１，２′，３．５’（２Ｈ）
−テトラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ３．２３
（Ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ３）、３．４（Ｑ、Ｊ　＝　１８
．２６Ｈｚ　　２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ０ＮＨ−）、７．７（
ｄ、Ｊ　＝８．４５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８２（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．
５１　Ｈｚ　　２．３８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．
０９（ｄ、Ｊ＝２．３１Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、Ｉ　Ｈ，−
ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４４０（ｍ）、　ｌ　
７２０（ｓ）。

ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５３，３５；Ｈ，３，１０；Ｎ、９
．５７ 測定値（％）：Ｃ，５３，４３，Ｈ，３□０９：Ｎ９．
３８ 融点２１３−２１４℃ ６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ）３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）
−テトラオン ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．２
２（ｓ、　３　Ｈ、−Ｎ９旦り、３．３７（ｓ、２Ｈ，
−ＣＨｚＣＯＮＨ−）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４２
Ｈｚ、１．６７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０５（ｍ
、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮ
ＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３２６０（ｍ）、　ｌ　
７２０（ｓ）１６６０　（Ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）１３３７（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４６，３１；Ｈ，２，６９；Ｎ８．
３１ 測定値（％）：Ｃ，４６，０４；Ｈ，２，６６。

Ｎ、８．０１ 融点２４５−２４７℃ 実施例４ ６−クロロ−２−メチル−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−イソ
キノリンジオン ５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ベンゼン酢酸
メチルエステル２０．０ｇ（８２，４７ミリモル）およ
びメタノール１５０ｍ０を、圧力ガラス容器に入れる。

無水モノメチルアミンを３０分間にわたり該混合物に通
した。室温に冷却後、混合物を水中に注ぎ、２Ｎ塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。粗製生成物ラフランシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル２／１）により精製し、黄色固
体１１゜１ｇ（収率６４．２％）を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＤＭ　Ｓ　Ｃ１６６，２００ＭＨｚ）：δ３
．１８（ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨｓ）１４．１２（Ｓ、２Ｈ
，−ＣＨ２ＣＯ−）。

７．５２（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ　
＝８．８１６３５（ｓ）、１２９５（ｍ）、７７０（ｍ
）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２　Ｑ　９　（Ｍつ、ｌ　５
２（Ｍ”−ＣＯＮＣＨ３）、　ｌ　２４　［Ｍ’″−Ｃ
ＯＮ　（ＣＨ３）ＣＯ−］元素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，３０；Ｈ，３，８５；Ｎ、６
．６８ 測定値（％）：Ｃ，５７，３４；Ｈ，３，８４；Ｎ、６
．６０ 融点１５８−１６０°Ｃ 実施例５ （２−カルボキシフェニル）プロパンジ酸ジメチルエス
テル ２−ブロモ安息香酸３０．Ｏｇ（１４９，３２ミリモル
）、臭化第１銅２．１４ｇ（１４，９３ミリモル）およ
びマロン酸ジメチル３００＋１１（２の迅速に撹拌した
冷却懸濁液（０℃）に、水素化ナトリウム（鉱油中８０
％溶液、Ｉ　Ｏ，７５ｇ、３５８．３７ミリモル）を３
０分間にわたって加え、一方で乾燥Ｎ２流を該混合物上
に通した。水素化ナトリウムの添加が完了した後、該混
合物を室温にて１０分間およＨｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４４０（ｍ）、　ｌ　
６６５（ｓ）１３００（ｓ）、７７０（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２０９　（Ｍつ、１５２（Ｍ”
−ＣＯＮＣＨｓ）、ｌ　２４　［Ｍ＋−ＣＯＮ（ＣＨｘ
）Ｃｏ−］元素分析 計算値（％）＋Ｃ，５７，３０；Ｈ，３，８５；Ｎ、６
．６８ 測定値（％）：Ｃ，５７，１０；Ｈ，３，７９；Ｎ、６
．６９ 以下の化合物は、実施例４に記載の方法と実質的に同じ
方法にて製造した。

７−クロロ−２−メチル刊、３（２Ｈ，４Ｈ）−イソキ
ノリンジオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、２００ＭＨｚ）：δ３　、ｌ
　９（Ｓ、３Ｈ，−ＮＣＨ３）、４．１１（Ｓ、２Ｈ，
−ＣＨ２ＣＯ−）７．４１（ｄ、Ｊ　＝８．６Ｈｚ、ｌ
　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、
２．２Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋Ａ−
’）：３４２０（ｍ）、　ｌ　７１０（ｍ）。

び７０°Ｃ（外部油浴温度）にて３０分間撹拌した。

この時点にて、該懸濁液は固形分に変わり、それを水１
０００＋１１１２に溶かした。水層をジエチルエテル（
３Ｘ　５００ｍＱ）で抽出し、２Ｎ塩酸で酸性化した。

混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。蒸発させて灰白色固体を得、それをジエチルエ
ーテル／ヘキサンから再結晶（２０°Ｏ）Ｌ、白色固体
３４．２９を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６．４００　ＭＨｚ）＋　８３
．６７　［ｓ、６　Ｈ，−ＣＨ（Ｃ０２ＣＨｓ）ｉ］、
５．７２　［ｓ、　ｌ　ＨＣＨ（Ｃ０２ＣＨｓ）２］、
７．３（ｄ、Ｊ＝７４６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．
４５（ｄ１，Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１．１２Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄ１，Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１４５
Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ。

１．３３　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　１３．２（
ｓ、　Ｉ　Ｈ，−Ｃ０２’Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３００−２７００（ｂ
ｒ）、　１７５０（ｓ）、１７３０（ｓ）、１６８０（
ｓ）、１４３０（ｍ）、７３０（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２５２　（Ｍつ、２２０（Ｍ”
−ＣＨ１○Ｈ）、ｌ　８８（Ｍ”−２ｘＣＨｓＯ１Ｈ）
元素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，１４；Ｈ，４，８０測定値（
％）：Ｃ，５７，０５；Ｈ，４，７８融点１１９−１２
０℃ 以下の化合物は、実施例５に記載の方法と実質的に同じ
方法にて製造した。

（２−カルボキシ−６−フルオロフェニル）プロパンジ
酸ジメチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　４００　ＭＨｚ）：δ３．
６８［ｓ、６Ｈ，（−ＣＯｚＭｅ）ｚ］、５．７９（ｓ
、ＬＨ，Ａｒ−ＣＨ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ　＝　Ｉ　
Ｏ，０６Ｈｚ、２．６１Ｈｚ、１ＨＡｒ−Ｈ）、７．３
３（ｄ１，Ｊ　＝８．４８Ｈｚ、２．６４Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｄｃｌ、８．７７Ｈｚ、６１７
　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００−２７００（り
ｒ）、　１７３０（ｓ）、　１６８０（ｓ）、７５０（
ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　２７０　（Ｍつ、　２３８
　（Ｍ”−ＣＨ、ＯＨ）、２１０（Ｍ＋−ＣＨ３０Ｈ，
−Ｃｏ）、１５１（Ｍ”ＣＨ，０Ｈ−Ｇｏ−ＣＯ２ＣＨ
，） ジ酸ジメチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．６８
［７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１．９８Ｈｚ、１Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）。

７．８７（ｃｌ　　Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４００−２３００（
ｂｒ）、　１７４５（ｓ）、　ｌ　７２０（ｓ）、　ｌ
　６９５（ｓ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３３０　（Ｍつ
、２９８（Ｍ”−ＣＨ，ＯＨ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，４３，５３；Ｈ，３，３５測定値（
％）：Ｃ，４３，５６；Ｈ，３，２３融点１２７ｉ２８
°Ｃ 実施例６ ２−［（１７’ロモー２−フルオロフェニル）メチル］
１．２，３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４
インキノリンカルボン酸メチルエステル（２−カルボキ
シフェニル）プロパンジ酸ジメチルエステル５．０９（
１９，８４ミリモル）およびＳ融点１２１．５−１２３
．０°Ｃ （２−カルボキシ−６−メドキシフエニル）プロパンジ
酸ジエチルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．４００　ＭＨｚ）：δ１．１
６［１，Ｊ−７，０２Ｈｚ、５Ｈ，（−ＣＯ１２ＣＨｘ
以シー）２］。

３ｊ　９（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨｓ）、４−１３　［ｑ、
Ｊ　＝　７−０２Ｈｚ、４Ｈ，（−ＣＯ２ＣＨｚＣＨｓ
）２Ｆ、５．５６（ｓ、ＬＨ，ＡｒＣＨ−）、７１６（
ｄｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、２．８１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．７９Ｈｚ
、ｌ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４５０−２５５０（ｂ
ｒ）、　１７５０（ｓ）、　１７３０（ｓ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３１０　（Ｍつ、　２６４　（
Ｍ”−Ｅ　ｔｏ　Ｈ）。

２１８　（ＩｖＩ”−２Ｅ　ｔｏ　Ｈ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５８，０６；Ｈ，５，８５測定値（
％）：Ｃ，５７，８８；Ｈ，５，６７融点９４．５−９
６．０℃ （２−カルボキシ−６−ブロモフェニル）プロパンＯＣ
０２２０９の混合物を１．５時間還流した。揮発物を真
空下にて除去し、酸塩化物をＴＨＦ２Ｑｍαに溶かした
。別のフラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンジル
アミン４．６７ｉ＋（２２，９１ミリモル）、トリエチ
ルアミン１５．９６＋＋＋＜１（ｌ　ｌ　４．５５ミリ
モル）およびＴＨＦ１５０ｍ１２を入れた。最初のフラ
スコの内容物を第２のフラスコに加え、混合物を３０分
間撹拌した。形成された懸濁液を水１０１００Ｏ，中に
注ぎ、１０分間撹拌し、２Ｎ塩酸で酸性化した。混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥した。蒸発させて黄色固体を得、それをアセトン／
エーテル／ヘキサンから再結晶（−２０°Ｃ）シ、白色
固体６．９１ｇを得た。融点１４９〜１５０°ＣＯＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［３，６７３
，９９（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ２ＣＨ，、互変異性）］、［
５，０６（ｑ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、）、５．２９（ｓ）
２Ｈ，Ｎ−ＣＨ□−２互変異性１，５．０３（ｓ、　１
Ｈ，−ＣＨＣ０２ＣＨｓ。

互変異性）、７．０７−８．４４（ｍ、７Ｈ，Ａｒ−Ｈ
，互変異性） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−つ：１６７５（ｓ）、　１
６１０（ｓ）。

１４９０（ｓ）、７９５（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４０５　（Ｍつ、　３７３　（
Ｍ”−ＭｅＯＨ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５３，２２；Ｈ，３，２３；Ｎ、３
．４５ 測定値（％）：Ｃ，５２，９１；Ｈ，３，２０；Ｎ、３
．２７ 融点１４９−１５０°Ｃ 以下の化合物は、実施例６に記載の方法と実質的に同じ
方法にて製造しＩ；。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
ジオキソ−４−インキノリン酢酸メチルエステルＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄａ、４　０　０ＭＨｚ）：ｏ　　３　．
９　８（ｓ、３Ｈ，−Ｃｏ２す４＋）、５．２７（ｓ、
２Ｈ，−ＮＣＲ，−）７．０８（１，Ｊ−７，９５Ｈｚ
、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２（ｍ、Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、７．３４（ｍ、２Ｈ，Ａ’ｒ−Ｈ，−ＣＨ）７．５
４（ｍ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１−８．２６（ｍ、
２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ） 互変異性、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ’ｌ、７．３５−７．４（ｍ
、３Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、［７，５８（ｄ）、’１６２（ｄ）、互変
異性、１ＨＡｒ−Ｈｌ、［７，５６（ｄ）、８．４１（
ｄ）互変異性、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈｌ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ、ｃｍ−’）：３４５０（ｓ）、　ｌ
　６８０（ｓ）。

１６２０（ｓ）、　Ｉ　６１０（ｓ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４４９　（Ｍつ、　４０３　（
Ｍ”−Ｅ　ｔｏ　Ｈ）融点１３９−１４０°Ｃ ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１，３−ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メ
チルエステル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［３，２
（ｓ）、３．４２（ｓ）、３Ｈ，互変異性、Ｎ−ＣＨ３
］、［３，７（ｓ）、４．０１（ｓ）、３Ｈ，互変異性
、−ｃｏｚｃｕｓｌ、［５，３３（ｓ）、　Ｉ　Ｈ，互
変異性、Ａｒ−ｃＨ−］、［７，５（ｄｄ）。

７　、８　（ｄｄ）、互変異性、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈｌ
、［８，０（ｄ）、８０８（ｄ）、互変異性、ＬＨ，、
Ａｒ−Ｔ（ｉ、［８，５１（ｄ）、７゜６３（ｄ）、互
変異性、１Ｈ，Ａｒ−ＨｌＩ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”’）
：　ｌ　６６５（ｓ）、　ｌ　５９０（ｓ）。

７８０　（ｍ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　ｌ　６８０（ｓ）、　
ｌ　６６０（ｓ）。

１６１０（ｓ）、７８５（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４２３　（Ｍつ、３９１（Ｍ”
−ＣＨ，ＣＨ） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，９７；Ｈ，２，８５；Ｎ、３
．３０ 測定値（％）：Ｃ，５０，８６，Ｈ，２，８６；Ｎ、３
．３３ 融点１５７−１５８℃ ２−［（４−ブロモー２−フルオロフェニル）メチル］
７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−１，３
〜ジオキソ−４−インキノリン酢酸エチルエステルＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ［１−０７（
ｔ）、１．４（ｔ）、３Ｈ，−ｃｏ２ｃＨｚｃｕ、、互
変異性］［３，８２（ｓ）、３．８３（ｓ）、３Ｈ，−
０ＣＨｘ、互変異性］、［４，１（ｑ）、４．４６（ｑ
）、２Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ１，互変異性］、　［５
、０５（ｄｄ）、　５　、３　（ｓ）、互変異性。

Ｎ９旦２−］、［５，２５（ｓ）、　８．２（ｂｒｓ）
、　ｌ　ＨＡｒＭ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　３１１　（Ｍつ
元素分析 計算値（％）：Ｃ，４６，１８；Ｈ，３，２３；Ｎ、４
．４９ 測定値（％）：Ｃ，４５，８３；Ｈ，２−７７；Ｎ、４
．３８ 融点１９０−１９１℃ 実施例７ （Ｒ）−（＋　）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロ
フェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
３’ピロリジン］−１，２′，３．５’−テトラオン：
（Ｓ）−（−）〜２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）、
３’−ピロリジン］−１，２’、３　５’−テトラオン
工程ｋ）２−［（４−ブロモ−２〜フルオロフエニル）
メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ−１３−ジオ
キソ−４−インキノリンカルボン酸メンチルエステルの
調製 無水ＴＨＦ１２０ｍｊｌ中、２−［（４−ブロモ−２−
フルオロフェニル）メチル］−１，３（２Ｈ，３Ｈ）−
イソキノリンジオン９．０ｇ（２５、−８６ミリモル）
の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド（ＴＨＥの１．０Ｍ溶液、５６．９１ｍ
１２，５６．９１ミリモル）を１０分間にわたって滴下
した。３時間撹拌した後、（−）クロロギ酸メンチル８
．４８ｍＱ（３８，７９ミリモル）を加え、反応物を室
温に加温した。この間に混合物は暗色に変化した。さら
に３０分間撹拌し、水でクエンチした。暗色溶液を水中
に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ
、酸洗浄シリカゲル（メタノール中に５％Ｈ，ＰＯ，）
上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、透明油１０
．２９を得ｔこ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．２００ＭＨｚ）８０．３−１
　。

９（ｍ、１８Ｈ，メンチル）、４．３−４．６（ｍ、ｌ
　Ｈ，−ＣＯ２旦Ｈ−）、５．０−５．３５（ｍ、３Ｈ
，−Ｎ９旦ｆ。

ＡｒＣ）（Ｃ０２−）、７．１−７．８（ｍ、６Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、８゜２−８．５（ｍ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’）：１７８０（ｓ）、ｌ　７４０（ｓ
）、ｌ　６９＋５１ ＤＭＦｌｏｏｍ（２中、２−［（４−ブロモ−２−フル
オロフェニル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒド
ロ１．３−ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸メン
チルエステル７．６２ｇ（１４，３７ミリモル）、Ｋ２
Ｏ２，３，９６９（２８，７４ミリモル）の混合物に、
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４．６４ｍＱＣ２８，７４
ミリモル）を加えた。混合物を８５°Ｃにて２時間撹拌
し、水１０１００Ｏ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。

蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル：４／１）で精製し、透明油６゜９ｇ（ジア
ステレオマー混合物）を得た。該２種のジアステレオマ
ーを、ヘキサン／塩化メチレンで溶出する調製Ｐａｃシ
リカカラム（μｐｏｒａｓ　ｉ／　１２５人　１５〜２
０μンリカ）上の調製ＨＰＬＣにより分離し、白色固体
として小極性、八−ジアステレオマ−２，４ｇおよび透
明油として大極性Ｂ−ジアステレオマー２．２ｇを得た
。該ジアステレオマーの純度を分析ＨＰＬＣ，ダイナマ
ックス（Ｄｙｎａｍａｘ）シリカ２５ｍＱＸ４．１ｍｍ
により測定し、両方のジ０　（ｓ）、　８３５　（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　５２９　（Ｍつ、３９１（Ｍ”
−メンチル）以下の化合物は、実施例７、工程ｋ）に記
載の方法と実質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモー２−フルオロフェニル）メチル］
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３
−ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メンチルエス
テル Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．２００　Ｍ　Ｈ
ｚ　）　：δ０．３−２゜２（ｍ、１８Ｈ，メンチル）
、４．４−４．７（ｍ　１Ｈ−ＣＯｘＣＨ−）、５．０
０−５−４（，２Ｈ，−ＮＣＨ２−）、７゜１−７．６
（ｍ、４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１−８．３（ｍ、２Ｈ。

Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：３４４０（ｍ）、　ｌ
　６９０（ｓ）１６２０（ｓ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）＋　５４７　（Ｍ−）、　４０９　
（Ｍ”−メンチル）工ｉＱ）　２−［（４−ブロモ−２
−フルオロフェニル）メチル］−１．２，３．４−テト
ラヒドロ−４−（メントキシカルボニル）−１、３−ジ
オキソ−４−インキノリン酢酸１．１−ジメチルエチル
エステルの調製アステレオマーについて９９％以上であ
ることが判明した。

分光データー二小極性Ａ−ジアステレオマーＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、、４００ＭＨｚ）：δ０．４２（ｍ、１Ｈ
，メンチル）、０．５６（ｄｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ。

ＣＨす（ｓ）、０．６４（ｄ、Ｊ−７，４Ｈｚ、３Ｈ，
−ＣＨ以山、）、０．７２（ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ、３Ｈ
，−ＣＨＣ旦ｓ）、０．９２−０−９７（ｍ、２Ｈ，メ
ンチル）、１．０５　［ｓ、９　Ｈ，−Ｃ（ＣＨｘ）ｚ
］、　ｌ　−２２−１，３９（ｍ、３Ｈ，メンチル）、
２．５−２．６（ｍ、２Ｈ，メンチル）、３゜５５（ａ
ｄ、Ｊ＝１７．０２Ｈｚ％ｌ！Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ０，−）
。

ＣＣ４６（、１Ｈ，＝ＯＣＨ−）、５．１０（ｄｄ、Ｊ
＝　１５．０２Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣ旦＝−）、７．２（
Ｌ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（
ｄｄ、Ｊ−８，４４Ｈｚ１．７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１．８５Ｈｚ、１Ｈ
，、Ａｒ−Ｈ）、７．６−７．７７（ｍ。

２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７’１（（Ｉ１，Ｊ＝７．６７
Ｈ２，１，３５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２（ｄｄ
、Ｊ＝７．７７Ｈｚ。

１．０　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）＋１７１５（ｓ）、　
ｌ　６７０（ｓ）、７３５（ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６４４（Ｍ＋Ｈ）”、５８７　［Ｍ＋
Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］” 融点５０−５１℃ 分光データー二大極性Ｂ−ジアステレオマーＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｓ、４００ＭＨｚ）：δＯ、ｌ　（ｄ。

Ｊ＝６−６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨＣＨｘ）、０．１５（ｍ
、ｌ　Ｈ。

メンチル）、ＣＬ４２（ｄ、Ｊ−６，６Ｈｚ、３Ｈ，−
ＣＨｃＨｔ）、０．５８−０．６１（ｍ、１Ｈ，メンチ
ル）、０゜６４−０．９（ｍ、３Ｈ，メンチル）、０．
７８（ｄ、Ｊ＝６゜２Ｈｚ、３Ｈ，−Ｃ）（Ｃ刀ユ）、
　１．０４　［ｓ、　９　Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３ｈｌ、１．
２２−１３８（、１Ｈ，メンチル）、１．４（ｍ、１Ｈ
，メンチル）、１．４３−１．４７（ｍ、２Ｈ，メンチ
ル）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝　１７．ＯＨｚ、２Ｈ，≦
はｈＣｏｗ−）、４．２４（ｍ、１Ｈ，−○ｃＨ−）、
４．９６（ｄ。

Ｊ＝１４．５６Ｈｚ、１Ｈ，−ＮＣＲ−）、５．３２（
ｄ、Ｊ−１４，５６Ｈｚ、１Ｈ，−ＮＣ且−）、７．２
９（１，Ｊ　＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７−
３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．５３−７．５５（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、７．６１（ｄ１，Ｊ−８，２９７（ｚ、ｏ。

ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、ｌ）（、≦４（２ＣＯ２−）、
３．７３（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ，−以±匹○、
−）、４．４６（ｄ１，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、Ｃ２３Ｈｚ
、１Ｈ，−０９且−）５．１（ｄｄ、Ｊ＝１５．ＯＨｚ
、２Ｈ，−ＮＣＣ２０）＋　７　。

２（１，Ｊ＝８．１５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．３
３（ｄｄＪ＝８．３Ｈｚ、１．７６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、７．４８（ｄ１，Ｊ　＝　８．５２Ｈｚ、２．４
　Ｈ２，Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７　。

５４（ｄｄ、Ｊ　＝９．７５Ｈｚ、１．８５Ｈｚ、１Ｈ
，ＡｒＨ）、７．６１（ｄ１３．Ｊ−９，５８Ｈｚ、２
．４６Ｈｚ、１ＨＡｒ−Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ　＝
８．８１　Ｈｚ、５．８Ｈｚ　　１ＨＡｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：　ｌ　７５０（ｓ）、
　１７３０（ｓ）。

１６８０（ｓ）、　ｌ　６２０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６２（Ｍ＋Ｈ）”、６０６［Ｍ＋Ｈ
−Ｃ（ＣＨ３）３］、４６８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）＋
−メンチル］、　４２４　）Ｍ　＋　Ｈ−Ｃ（Ｃ！（３
）３−メ゛／チルーＣｏ２］元素分析 計算値（％）＋ｃ、５９．８２；Ｈ，５，７８；Ｎ、２
．１　１ 測定値（％）：Ｃ，６０，１９；Ｈ，５，７２；９Ｈｚ
、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７６（ｄ１，Ｊ−１６５Ｈ
ｚ１．４１（ｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２２（ｄｄ、
Ｊ　＝７．８５Ｈｚ、　１．２　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ　ｃｍ−’］　１７１５（ｓ
）、　ｌ　６７０（ｓ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　６４３
　（Ｍつ、　［Ｍ”　＋　Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］　、　
４４９　［Ｍ”＋　Ｈ−Ｃ（ｃ　Ｈ３）３−メンチル］
以下の化合物は、実施例７、工程Ｑ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（
メントキシカルボニル）−１、３−ジオキソ−４−イソ
キノリン酢酸１．１−ジメチルエチルエステル低極性ジ
アステレオマー：Ａ−ジアステレオマーＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　６．４００　Ｍ　Ｈｚ　）　、δ０
．５４（ｄ、Ｊ　＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨす（ｘ
）、０．５５（ｍ１Ｈ，メンチル）、０．６５（ｄ、Ｊ
＝６．９７Ｈｚ、３Ｈ。

−ＣＨＣＨ３）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、３
Ｈ，ＣＨＣＨ３）、０．８−０．９６（ｍ、３Ｈ，メン
チル）、１゜０９［ｓ、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３］、１
．２３−１．４（ｍ。

３Ｈ，メンチル）、１．５（ｍ、２Ｈ，メンチル）、３
．５（Ｎ、２．１３ 融点５４−５５℃ 大極性ジアステレオマー：Ｂ−ジアステレオマＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ０．１５（ｍ、１
Ｈ，メンチル）、１．７３（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３
Ｈ、−ＣＨ９旦り、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．９２Ｈｚ、
３Ｈ。

−ｃＨｃｏ３：）、ｏ、ａ−ｏ、７５（ｍ、２Ｈ，メン
チル）０−７７（ｄ、　Ｊ−６，５５Ｈ２，３Ｈ，−Ｃ
ＨＣＨ３）、０　。

８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０９［ｓ、９Ｈ，Ｃσ
はｈ）３）］、１．２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４
−１．５６（ｍ、３Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、３．５（ｄ、Ｊ＝１７．３６Ｈｚ、１Ｈ，
−Ｃ上ユＣｏｗ−）、３．７（ｄ、Ｊ　＝　１７．３６
Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，−Ｃ上ｊＣＯ２−）、４．２７（ｄ１
，Ｊ　＝　Ｉ　Ｌ５４　Ｈｚ、６．６１Ｈｚ、１Ｈ，−
〇ＣＨ−）、５．０（ｄ、Ｊ＝１４．６７Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，−ＮＣＨ２−）、５ｊ（ｄ、　Ｊ　＝　１４．
６７　Ｈｚ、　ＬＨ，−ＮＣＲ，−）、７．２８（１，
Ｊ＝８．旧（ｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１．
７５Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（ｄ１，Ｊ＝８．５Ｈｚ、
２．５Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５４（ｄｄ、
　Ｊ　＝　９．６１　Ｈｚ。

１．８５Ｈｚ　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄｄ、Ｊ
　＝９．５７Ｈｚ、２．３８Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，’Ａｒ−Ｈ
）、８．３（ｄｄ、Ｊ−８゜８３Ｈｚ、５．８Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：　ｌ
　７４５（ｓ）、　ｌ　７２５（ｓ）。

１６８０（ｓ）、　ｌ　６１０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６６２（Ｍ＋Ｈ）”　、６０６　［Ｍ
十ＨＣ（ＣＨ，）３］、４６８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ，）
３−メンチル］　、４２４　［Ｍ　十Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）
　３−メンチル−ＣＯ２］元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，８２；Ｈ，５，７８；Ｎ、２
．１１ 測定値（％）：ｃ、５９．９１．Ｈ，５，５５；Ｎ、２
．２０ 融点４９−５０℃ 工程ｍ）　　２−［（４−７’ロモ−２−フルオロフェ
ニル）メチル］用、２，３．４−テトラヒドロ−４−（
メンｉ・キシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イ
ンキノリン酢酸（Ａ−ジアステレオマー）の調製２−［
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］１．２
，３．４−テトラヒドロ−４−（メントキシカルボニル
）−１，３−ジオキソ−４〜インキノリン酢酸ｌ。

４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１７−（ｄｄ、
　Ｊ　＝　８．１６　Ｈｚ。

１．５　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３５０−２７００（ｂ
ｒ）、　１７４５（ｓ）、１７２０（ｓ）、１６７５（
ｓ）、７４５（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　５８７　（
Ｍ”）、　４４９　（Ｍ”−メンチル）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，１９；Ｈ，５，３１；Ｎ、２
．３８ 測定値（％）：Ｃ，５９，３０，Ｈ，４，９９；Ｎ、２
．２８ 融点７９−８０℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｍに記載の方法と実質
的に同じ方法にて製造した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（
メントキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イン
キノリン酢８（、Ａ−ジアステレオマー）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ＋、４００ＭＨｚ）：δ０．５１（ｍ、１Ｈ，
メンチル）、５．５（ｄ、Ｊ−６，９２Ｈｚ、３Ｈ。

−ＣＨＣＨ−４）＋（１６８（ｄ、Ｊ　＝６．９６Ｈｚ
、３Ｈ１−ジメチルエチルエステル（小極性、Ａ−ジア
ステレオマー、７．０ｇ、１０．８７ミリモル）、塩化
メチレン６０ｍＱおよびＣＦ３ＣＯ２Ｈ１５ｍＱの混合
物を、室温にて５時間撹拌した。揮発物を真空下にて除
去し、残渣を酸洗浄シリカゲル（メタノール中の５％Ｈ
３Ｐ０４）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、白色固体６．Ｏｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ０　、５
　（ｑＪ　−７−４Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，−ＣＨＣＨ３）、
０．５８（ａ、　Ｊ　＝６．６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨす（
３）、０．６６（ｄ、Ｊ　＝６゜６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ
Ｃ且ｓ）、（Ｌ７１（ｄ、Ｊ　＝７．４Ｈｚ、３Ｈ，−
ＣＨす（ｘ）、０．８８２−１−０５（，３Ｈ。

メンチル）、１．２−１．５６（ｍ、５Ｈ，メンチル）
、３゜６（ｄｄ、Ｊ−１７，６５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ，
ＣＯ，Ｈ）。

４．４６（ｄ１，　ｌ　Ｏ，６７Ｈｚ、３．９　Ｈｚ、
　Ｉ　Ｈ，−ＱＣＨ−）、５．１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２
Ｈｚ、２Ｈ，−ＮＣＨ，−）７、ｉ　７（１，Ｊ−８，
２Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３（ｃｌｄ。

Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．５３（ｃｌｄ、　Ｊ　＝　９．８　Ｈｚ、　１．９　
Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７．７７（ｄ１，Ｊ＝７．６４Ｈｚ、ｌ−ＣＨ
ＣＨｓ）、ＣＣ１６９（、１Ｈ，メンチル）、０．７４
（ｄ、Ｊ　＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨコ（、）、０
．８−１゜０（ｍ、２Ｈ，メンチル）、１．２５−１．
４（ｍ、３Ｈ，メンチル）、１．５（ｍ、２Ｈ，メンチ
ル）、３．５５（ａ、Ｊ＝　１７．９１（Ｚ、１Ｈ，−
ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、３．７７（ｄ。

Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ，−見」ユＣｏ２Ｈ）、４．４
６（ｄ１，ｌ　Ｏ，８１Ｈｚ、４．５１Ｈｚ、１Ｈ，−
０ＣＲ−）、５゜０７（ｄｄ、Ｊ＝　１５．２Ｈｚ、２
Ｈ，−ＮＣＣａｘ’）、　７−１５（１，　Ｊ　＝　８
．２４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｄｄ
Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１．８２Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、
７．４６（ｄ１，Ｊ＝８．４９Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

７．５４（ｄｄ、Ｊ−９，７７Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、１
Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ　＝９．６５Ｈｚ、２
．４５ＨｚＩ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２５（ｄｄ、　Ｊ
　＝　８．８　Ｈｚ、５．８７Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）、１２．７５（ｂｒｓ、ｌ　Ｈ，−ＣＯ２Ｈ）Ｉ　Ｒ
（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）：３４５０−２７００（ｂｒ）
、　１７４５（ｓ）、１７２０（ｓ）、１６８０（ｓ）
、１６１０（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６（Ｍ十Ｈ）”　、４６８（Ｍ＋
Ｈメンチル） 元素分析 計算値（％）：ｃ、５７．４３；Ｈ，４，９９；Ｎ、２
．３１ 測定値（％）：Ｃ，５７，４０；Ｈ，４，７６；Ｎ、２
．３５ 融点８４−８５℃ 工程ｎ）　　２−［（４−ブロモー２−フルオロフェニ
ル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（
メントキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イン
キノリン酢酸（Ｂ−ジアステレオマー）ノ調製２−［（
４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］１．２，
３．４−テトラヒドロ−４−（メントキシカルボニル）
−１，３−ジオキソ−４−インキノリン酢酸ｌ。

１−ジメチルエチルエステル（大極性、Ｂ−ジアステレ
オマー、６．８ｇ、１０．５６ミリモル）、塩化メチレ
ン８０ｎｒＱおよびＣＦ、ＣＯ，Ｈ２０＋ｌ１（２の混
合物を室温にて５時間撹拌した。揮発物を真空下にて除
去し、残渣を酸洗浄シリカゲル（メタノール中の５％Ｈ
３Ｐ０．）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、白色固体５．８１夕を得た。

元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，１９；Ｈ，５，３１；Ｎ、２
．３８ 測定値（％）：Ｃ，５９，４０；Ｈ，５，０８；Ｎ、２
．２２ 融点１３２１３３℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｎに記載の方法と実質
的に同じ方法にて調製した。

２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル１
−６−フルオロ刊、２，３．４−テトラヒドロ−４〜（
メントキシカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イン
キノリン酢酸（Ｂ−ジアステレオマー） ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ０．１９
（ｄ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ旦旦、）、０．
２３（ｍ１Ｈ，メンチル）、０．４５（ｄ、Ｊ＝６．９
２Ｈｚ、３Ｈ。

ＣＨ旦Ｈ，）、０．６（ｍ、　Ｉ　Ｆ、、メンチル）、
０．７２（ｍ。

１Ｈ，メンチル）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、
３Ｈ。

ＣＨ旦Ｈｘ）、Ｏｏ−８−Ｏ−９（，２Ｈ，メンチル）
、１゜３（ｍ、１Ｈ，メンチル）、　１．４２（ｍ、　
Ｉ　Ｈ，メンチル）。

１．５−１．５４（ｍ、２Ｈ，メンチル）、３．５２（
ｄ、ＪＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ａ、、４００ＭＨｚ）：δ０
．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨす（３）、
’　Ｏ−２２（ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｌ　Ｈ，−ＣＨ
ＣＨり、０．４２（ａ、、ｒ　＝６゜６Ｈｚ、３Ｈ，−
ＣＨ旦Ｈｓ）、０．６（ｍ、Ｉ　Ｈ，メンチル）、０．
８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨＣＨｓ）、Ｏｊ
Ｏ，９５（ｍ、４Ｈ，メンチル）、１．２５（ｍ、１Ｈ
，メンチル）、　１．４２（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、　１．４５−１．４８　（ｍ、　２　Ｈ、メンチル）
、３．６（ｄｄ、Ｊ　＝　１７．７５Ｈ２，２Ｈ，−Ｃ
ＨｊＣＯ２Ｈ）、４．２５（ｄ１，Ｊ＝　１０゜７Ｈｚ
、３．２Ｈｚ、１Ｈ，−〇ＣＨ−）、５．０（ｄｄ、Ｊ
　＝１４．７Ｈｚ、２Ｈ，−Ｎ夏し−）、７．２７（１
，Ｊ＝８゜０５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、７．５３−７．６１（ｍ。

３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７４（ｄ１，Ｊ＝７．６５Ｈｚ
、１．３Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝
７．８６Ｈｚ、１゜１６　Ｈｚ、　１１（、、Ａｒ−Ｈ
） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３５０−２７００（ｂ
ｒ）　　１７４５（ｓ）、ｌ　７２０（ｓ）、１６７５
（ｓ）、７４５（ｍ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８（Ｍ＋Ｈ
）”　、４５０（Ｍ＋Ｈメンチル） −１７．９２Ｈｚ、１Ｈ，−ＣＨｚＣＯｚＨ）、３．７
５（ｄＪ＝１７．９２Ｈｚ、１Ｈ，−ＣＨｚＣＯｚＨ）
、４，２８（ｄ１，Ｊ−１０，６Ｈｚ、４．２４Ｈｚ、
１Ｈ，−０ＣＨ−）４−９３．（ｄ、Ｊ”’ｌ　４−７
５Ｈ２，１Ｈ，−ＮＣＨ２−）。

５．２９（ｄ、　Ｊ　＝　１４．７５　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ
，−ＮＣＨ，−）。

７．２５（１，Ｊ＝８．０９Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、７
．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１．７４Ｈｚ、１Ｈ
Ａｒ−Ｈ）、７゜４６（ｄ１，Ｊ−８，５７Ｈｚ、２．
４Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

７．５３（ｄｄ、Ｊ−９，６２Ｈｚ、１．８４Ｈｚ、１
Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２．４
２Ｈｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ
、５．８７　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、　１２．７
５（ｂｒｓ、　Ｉ　Ｈ，−ＣＯ２Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉ−’）：３４５０−２７００（ｂ
ｒ）、　１７５０（ｓ）、１７２５（ｓ）、１６８０（
ｓ）、１６１５（ｓ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０６（Ｍ十Ｈ
）”　、４６８（λ１＋Ｈメンチル）、　４２４　（Ｍ
　＋　Ｈ−メンチル−Ｃ０２）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，４３；Ｈ，４，９９；Ｎ、２
．３１ 測定値（％）：Ｃ，５７’、０９；Ｈ，４，７２；Ｎ、
２．３４ 融点７９−８０℃ 工程０）　　４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
２＝［（４−７’ロモー２−フルオロフェニル）メチル
］−１゜２．３．４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４−インキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ａ−
ジアステレオマー）の調製 ２−［（４−７’ロモー２−フルオロフェニル）メチル
］−１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メントキシ
カルボニル）−１，３−ジオキソ−４−インキノリン酢
酸（Ａ−ジアステレオマー、５．５ｇ、９．３５ミリモ
ル）およびＳ　ＯＣＣ２３０ｒｎＱの混合物を２時間還
流した。

揮発物を真空下にて除去し、酸塩化物をＴＨＦ　２０ｍ
Ｑに溶かした。別のフラスコに、新たに調製した飽和Ｎ
　Ｈ３／　Ｔ　ＨＦ溶液１００：１（！を入れ、最初の
フラスコ中の内容物をゆっくりと添加した。添加後、混
合物を１５分間撹拌し、水５００ｍＱ中に注ぎ、２Ｎ塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥した。

＋６７ ＭＳ（ｍ／ｅ）＋５８７（Ｍ＋Ｈ″）′′，４４９（Ｍ
＋Ｈ，−メンチル） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，２９；Ｈ，５，４９；Ｎ４．
７７ 測定値（％）：Ｃ，５９，２９；Ｈ，５−４０；Ｎ、４
．７４ 融点９４−９５°Ｃ 以下の化合物は、実施例７、工程０）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４インキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ａ−ジ
アステレオマー） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、４００ＭＨｚ）：８０．４８
（ｍ、１Ｈ，メンチル）、０．５５（ｄ、Ｊ＝６．８９
Ｈｚ、３Ｈ、−ＣＨ旦Ｈｓ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．
９９Ｈｚ、３Ｈ。

ＣＨ旦刀＋）、０．７（ｍ、１Ｈ，メンチル）、Ｃ１，
７４（ｄ。

Ｊ＝６．４４Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ以シー）、０．８４−
１　。

蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル、１／ｌ）で精製し、白色固体４゜８６ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ０．４４
（ｑ、Ｊ−７，４Ｈｚ、１Ｈ，−ＣＨＣＨａ）、０−５
７（ｄ、Ｊ’−６，６Ｈｚ、３　Ｈ，−ＣＨＣＨｓ）、
０．６４（ｄ、　Ｊ　−６。

６Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨＣＨｓ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝７
．４Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨ旦旦＝）、０．８４−１．０４
（ｎ＋、３Ｈ。

メンチル）、１．２−１．４（ｍ、２Ｈ，メンチル）、
１．４２−１．５８（ｍ、３Ｈ，メンチル）、３．４７
（ｄｄ、Ｊ　＝１５．５７Ｈ２，２Ｈ，−ＣＨｚＣＯＮ
Ｈｚ）、４．４６（ｄ１，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、３．９Ｈ
ｚ、１Ｈ，−０ＣＲ−）、５゜０５（ｄｄ、Ｊ＝１５．
４Ｈｚ、２Ｈ，−Ｎ旦旦、−）、６．８７（ｓ、ＬＨ，
−ＣＯＮＨ−）、７．２７（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．５５（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ，−ＣＯＮＨ−）、７．７
６（ｄ１，Ｊ＝７゜６Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−
Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．８５Ｈｚ、１．１Ｈｚ
、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｒＡ−’）：３
４５０（ｓ）、　３３２０（ｓ）。

１７３０（ｓ）、１７１５（ｓ）、１６７０（ｓ）、７
４５（ｍ）０（＋ｎ、２Ｈ，メンチル）、１．２５−１
．４（ｍ、３Ｈ，メンチル）、１．４５−１．４９（ｍ
、２Ｈ，メンチル）、３゜４５（ｄ、Ｊ＝、１６．６Ｈ
ｚ、ｌ　Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮＨ２）。

３．５７（ｄ、Ｊ＝１６−６Ｈｚ、１Ｈ，−ＣＨｚＣＯ
ＮＨｚ）、４−４７（ｄ１，Ｊ＝ＩＯ，７１Ｈｚ、４−
２Ｈｚ、１Ｈ。

０ＣＲ−）、５．１（ｄｄ、Ｊ　−１５，３５Ｈｚ、２
Ｈ，−ＮＣＨｚ−）、６．９３（ｓ、１Ｈ，−Ｃｏ凡旦
、−）、７．２２７．３（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．
３５（ｄｄ、Ｊ　＝９．４８Ｈｚ、２．４３　Ｈｚ、　
ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（ｄ１，　Ｊ　＝８．５
５Ｈｚ、２．４９Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１（
ｓ１Ｈ，−ＣＨ２ＣＯ凡且ｚ）、Ｃ５３（ｄｄ、Ｊ−’
１６６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２１
（ｄｄ、Ｊ　＝８゜７９Ｈｚ、５．８５Ｈｚ、１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３４５０（
ｓ）、３３８０（ｓ）。

１７５０（ｓ）、１７２５（ｓ）、１６７５（ｓ）、１
６１０（Ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）”　、４６７（Ｍ＋
Ｈメンチル）、４２３（Ｍ＋Ｈ−メツチル−ＣＯ２）元
素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，５３；Ｈ，５，１６；Ｎ、４
’、６３ 測定値（％）：Ｃ，５７，５２；Ｈ，４，９９；Ｎ、４
．５８ 融点９３−９４℃ 工程ｐ）　　４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
−１２，３，４−テトラヒドロ−１３−ジオキソ−４−
インキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ｂ−ジアス
テレオマー）の調製 ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］
１．２，３．４−テトラヒドロ−４−（メントキシカル
ボニル）−１，３−ジオキソ−４−インキノリン酢酸（
Ｂ−ジアステレオマー、５．５ｇ、９．３５ミリモル）
および５ＯＣＱ、３０ｍＱの混合物を２時間還流した。

連発物を真空下にて除去し、残液をＴＨＦ２０ｍＱに溶
かした。別のフラスコに、新たに調製した飽和ＮＨ３／
ＴＨＦ溶液１００ｍ１２を入れ、最初のフラスコの内容
物をゆっくりと添加した。添加後、混合物を１５分間撹
拌し、水５００蛯中に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。有＋７１ １７３５（ｓ）、１７１５’（ｓ）、ｌ−６７５（ｓ）
、７４５（ｓ）ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８７（Ｍ十Ｈ）”　
、４４９（Ｍ十Ｈメンチル） 元素分析 計算値（％）：Ｃ，５９，２９，Ｈ，５，４９゜Ｎ　　
４．７７ 測定値（％）：Ｃ，５９，４０；Ｈ，５，３９；Ｎ、４
．７６ 融点１５１−１５２°Ｃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｐ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［（４−
ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ
−４イソキノリンカルボン酸メンチルエステル（Ｂ−ジ
アステレオマー） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ０．１９
（ｄ、Ｊ　＝６．８９Ｈｚ、３Ｈ−ＣＨＣＨす、０．２
１（ｍ。

１Ｈ，メンチル）、０．４５（ｄ、Ｊ　＝６．９５Ｈｚ
、３Ｈ。

ＣＨＣＨｓ）、０．６（ｍ、Ｉ　Ｈ，メンチル）、０．
７（ｍ。

機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発させ、
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
、１／ｌ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、白色固体４．７５ｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋　２００　ＭＨｚ）：δ０．
１４（ｄ、　Ｊ　−６，６Ｈｚ、３　Ｈ−ＣＨＣＨｓ）
、０．２５（ｍ、　１Ｈ，メンチル）、０．４（ｄ、Ｊ
＝６．８Ｈｚ、３Ｈ，−ＣＨＣＨｘ）、０．６（ｍ、３
Ｈ，メンチル）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ
，−ＣＨＣＨｓ）、１．３−１．６（ｍ、５Ｈ。

メンチル）、３．４９（ｄｄ、Ｊ　＝　１６．６Ｈｚ、
２Ｈ，−Ｃ旦ユＣ０ＮＨ２）、４．３（ｄ１，Ｊ＝Ｉ　
０９６Ｈｚ、１８Ｈｚ、１Ｈ，−０以Ｈ−）、４．９（
ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ，−ＮＣＨ−）、５．２６
（ｄ、Ｊ−１４，６Ｈｚ、１ＨＮＣＨ−）、６．８５（
ｓ、Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨ）、７．３１（ｍ、２Ｈ，Ａｒ
−Ｈ）、７．４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ。

、Ａｒ−Ｈ）、７．５−７．６（ｍ、３Ｈ，Ａ−ｒ−Ｈ
，−ＣＯＮＨ）、７．７（ｄ１，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２．
０Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝７−４
Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３４６０（ｓ）、３３１
５（ｓ）。

＋７２ １Ｈ，メンチル）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、
３ＨＣＨＣ旦り、０．８−０．９（ｍ、２Ｈ，メンチル
）、１゜３（ｍ、ＬＨ，メンチル）、　１．４３（ｍ、
　Ｉ　Ｈ，メンチル）。

１−５１．５７（ｍ、２Ｈ，メンチル）、３．４３（ｄ
、Ｊ＝１６．６７Ｈｚ、ＬＨ，−ＣＨｚＣＯＮＨ２）、
３．５５（ｄ、Ｊ　−１６，６７Ｈｚ、ｌ　Ｈ，−ＣＨ
ｘＣＯＮＨ２）、４　。

３（ｄ１，Ｊ＝１０．４９Ｈｚ、６．４２Ｈｚ、１Ｈ，
−ＱＣ且−）、４．９（ｄ、Ｊ−１４，７８Ｈｚ、１Ｈ
，−ＮＣ旦ｆ）、５．３（ｄ、Ｊ＝１４−７８Ｈ７，１
Ｈ，−ＮＣＨ２−）、６゜０９（ｓ、１Ｈ，−ＣＯＮ旦
−）、７．２６−７．３４（ｍ、３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７
．４３（ｄ１，Ｊ−８，５７Ｈｚ、２．４３Ｈｚ、１Ｈ
，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（ｓ、ＬＨ，−ＣＯＮＨ２）。

７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１．７３Ｈｚ、ＬＨ
，ＡｒＨ）、８．２４（ｄｄ、　Ｊ　＝　８．８１　Ｈ
ｚ、５．９　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ。

Ａｒ−Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｎ−’）：３４８５（ｓ）、３３
６０（ｓ）。

１７４０（ｓ）、１７３０（ｓ）、１６８５（ｓ）、１
６７５（ｓ）、　ｌ　６１５　（ｓ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０５（Ｍ十Ｈ）”　、４６７（Ｍ十
Ｈ−メンチル）、４２３（Ｍ＋Ｈ−メンチルＣｏ２）元
素分析 計算値（％）：Ｃ，５７，５３；Ｈ，５，ｌ　６；Ｎ、
４．６３ 実測値（％）：Ｃ，５７，６２；Ｈ，４，８９；Ｎ、４
．５８ 融点ｌｌｌ−１１２°Ｃ 工程ｑ）　　（Ｓ）−（−）−２４（４−ブロモ−２−
フルオロフェニル）メチル１スピロ［イソキノリン−４
（１Ｈ）、３’−ピロリジン］利、２′，３，５′（２
Ｈ）テトラオンの調製 無水ＴＨＦ８０＋＋１１２中、４−（２−アミノ−２−
オキソエチル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ川、
３−ジオキソ−４−インキノリンカルボン酸メンチルエ
ステル（Ａ−ジアステレオマー、３．５ｇ、５．９６ミ
リモル）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．９６
ｍＱ、５．９６ミリモル）を５分間にわたって滴下した
。−７８℃にて２０分間撹拌した後、反応物を２Ｎ塩酸
でクエンチし、該混合物を水中に注ぎ、＋７５ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　ｃｍ−１）：３３４０（ｓ）、　１７
３５（ｓ）。

１７１０（ｓ）、１６７５（ｓ）、１４９０（ｍ）、１
３４０（ｓ）　８１０（ｍ）、７５５（ｍ） Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４３０　（Ｍつ、３８７（Ｍ”
−ＣＯＮＨ）元素分析 計算値（％）：Ｃ，５２，９２，Ｈ，２，８０；Ｎ、６
．５０ 測定値（％）：Ｃ，５３，０１，Ｈ，２，７５；Ｎ、６
．４５ ［αコ”＝−６３，３（ｃｍ　１．０２．ＥｔＯＡｃ）
融点１７５−１７６℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｑ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

（Ｓ）−（−）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［インキノリ
ン４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］用、２′，３，５′
（２Ｈ）−テトラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：δ３．４３
（ｓ、２Ｈ，−リ（、Ｃ０ＮＨ−）、５．０５（ｓ、２
Ｈ，−ＮＣＨ２−）、７　、ｌ　３Ｑ、　Ｊ　＝　８．
２６　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。

酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥した。蒸発させ、酸洗浄シリカゲル（メタノー
ル中５％Ｈ，Ｐ○、）上のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、白色固体を得、それをエチルエーテル
から１回再結晶（−２０°Ｃ）し、結晶白色固体１．１
ｇを得た。エナンチオマーの純度を分析ＨＰＬＣ（キラ
ルセル（Ｃｈｉｒａｌｃａｌ）ＯＢ）により測定し、９
９％以上（９９，６％）であることが判明した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　４００　ＭＨｚ）：δ３　
、４　（ｄｄ。

Ｊ−１８，３５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−）、５
．０６　（ｓ、　２　Ｈ、−Ｎ以這＝）、７．１４（１
，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ１．６７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、７．５３（ｄｄ、Ｊ　＝９−８３Ｈ７，１，８７Ｈｚ
、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｄ１，Ｊ＝７．８５Ｈｚ
、１．０３Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄ。

Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ，、へｒ−Ｈ）、７．７　７（
ｄ１，Ｊ　　＝７．５３　Ｈｚ、　１．３４　Ｈｚ、　
Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．８８Ｈ
ｚ、１．２５Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１２．０１（ｓ
、ｌ　）（、−ＣＯＮＩ（Ｃｏ−）７．３３（ｄｄ、Ｊ
＝８．３Ｈｚ、１．８１Ｈｚ、１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４
７（ｄ１，Ｊ−８，５７Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１．９
Ｈｚ、１ＨＡｒ−Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ−９−８Ｈ
ｚ、２．４８Ｚ。

１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ　＝８．８１　
Ｈｚ、５．８３Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、ｌ　２．Ｏ
（ｓ、ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋＋−’）：３３２５（ｓ）、　
ｌ　７４０（ｓ）。

１７１５（ｓ）、１６７５（ｓ）、１３３５（ｓ）、７
１０（ｍ）Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｅ）：　４４９　（Ｍ　＋　
Ｈ）＋元素分析 計算値（％）：Ｃ，５０，８０；Ｈ，２，４７；Ｎ、６
．２４ 測定値（％）：Ｃ，５１，００；Ｈ，２，６４；：ぐ、
６．１１ ［α］”＝−４１，９（ｃｍ１．０．ＥｔＯＡｃ）融点
２４７−２４８℃ 工程ｒ）（Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニル）メチル１スピロ［イソキノリン−４（
１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２’、３．５°（２
Ｈ）−テトラオンの調製 無水ＴＨＦ６０ｍＱ中、４−（２−アミノ−２−オキソ
エチル）−２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
）メチル］−１．２，３．４−テトラヒドロ川、３−ジ
オキソ−４−イソキノリンカルボン酸メンチルエステル
（Ｂ−ジアステレオマー、３．０ｇ、５．１１ミリモル
）の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．１１ｍＱ、
　　５．１１ミリモル）を５分間にわたって滴下した。

−７８℃にて２０分間撹拌した後、反応物を２Ｎ塩酸で
クエンチし、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸
発させ、酸洗浄シリカゲル（メタノール中５％Ｈ，ＰＯ
，）上の７ランシユクロマトグラフイーにより精製し、
白色固体を得、それをエチルエーテルから１回再結晶（
−２０℃）し、結晶白色固体１．２ｇを得た。エナンチ
オマの純度を分析ＨＰＬＣ（キラルセルＯＢ）により測
定し、９９％以上（９９，２％）であることが判明しｔ
こ。

［σｌ”＝＋６２．３（ｃ’０．８．ＥｔＯＡｃ）融点
１７５−１７６℃ 以下の化合物は、実施例７、工程ｒ）に記載の方法と実
質的に同じ方法にて調製した。

（Ｒ）−（＋）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）メチル１−６−フルオロフェニル［イソキノリ
ン４（１Ｈ）、３’−ピロリジン］−１，２′，３，５
′（２Ｈ）−テトラオン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．４３
（７，３３（ｄｄ、Ｊ　＝８．３Ｈｚ、１．８１Ｈｚ、
１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７（ｄ１，Ｊ＝８．５７Ｈｚ、
２．４Ｈｚ、１Ｈ。

Ａｒ−Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１．９
Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−）−１）、７．７５（ｄａ、Ｊ＝９
．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ。

ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２２（ｄｏ、　Ｊ　＝　８．
８１　Ｈｚ、５．８３　Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、１
２．０（ｓ、Ｉ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：３３２５（ｓ）、　ｌ　
７４０（ｓ）。

１７１５（ｓ）、１６７５（ｓ）、１３３５（ｓ）、７
１０（ｍ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、４００ＭＨｚ）：
δ３　、４　（ｄｄＪ＝１８．３５Ｈｚ、２Ｈ，−ＣＨ
ユＣ０ＮＨ−）、５．０６　（ｓ、　２　Ｈ、−Ｎ９旦
、−）、７．１４（１，Ｊ＝８．２１Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，
Ａｒ−Ｈ）、７．３２（ｄｄＪ　＝　８．３４　Ｈｚｌ
、６７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５（ｄｄ、Ｊ−９
，８３Ｈｚ、１．８７Ｈｚ、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６
（ｄ１，Ｊ−７゜８５　Ｈｚ、　１．０３　Ｈｚ、　ｌ
　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄ　　Ｊ−７，７６Ｈｚ
、１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ１，Ｊ　＝７゜５３
　Ｈｚ、　１．３４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８
．１５（ｄｄ。

Ｊ＝７．８８Ｈｚ、１．２５Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
、１２゜０１（ｓ、ｌ　Ｈ，−ＣＯＮＨＣＯ−）Ｉ　Ｒ
（Ｋ　Ｂ　ｒ、ｃｍ−リ：３３４０（ｓ）、　ｌ　７３
５（ｓ）。

１７１０（ｓ）、１６７５（ｓ）、１４９０（ｍ）、１
３４０（ｓ）、　８１０　（ｍ）、　７５５　（ｍ）：
ｔｉ　Ｓ　（：１／　ｅ）　：　４　３０　（Ｍつ、３
８７（Ｍ”−ＣＯＮＨ）元緊分析 計算値（％）：Ｃ，５２，９２；Ｈ，２，８０；Ｎ、６
．５０ 測定値（％）：Ｃ，５２，７５；Ｈ，２，５４；Ｎ、６
．２６ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）” 元素分析 計算値（％）：ｃ、！５０．８０；Ｈ，２，４７；Ｎ、
６．２４ 測定値（％）：Ｃ，５１，０６；Ｈ，２，６４；Ｎ、６
．１２ ［α］２５＝＋４０．４（ｃｍ１．０１．ＥｔＯＡｃ）
融点２４７−２４８°Ｃ 特許出願人　アメリカン・ホーム・グロダクツ・コーポ
レイション 代理人弁理士青　山　葆　はか１名

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、独立して、水素、炭素
   数１〜６のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低
   級アルキルの炭素数１〜６）、ジアルキルアミノ（アル
   キルの炭素数１〜６）、ニトロ、アリール、またはアリ
   ール（低級アルキル）オキシ（アリールの炭素数６〜１
   ０、低級アルキルの炭素数１〜６）、Ｒ＾３は水素、炭
   素数１〜６の低級アルキル、アリール（低級アルキル）
   またはハロゲン置換アリール（低級アルキル）（アリー
   ルの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１〜６）、
   アシルまたは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は炭素数１〜３の低級アルキレンを意味
   する） で示される複素環（低級アルキル）、Ｘは炭素数１〜３
   の低級アルキレン、酸素、硫黄または窒素、ＹおよびＺ
   は酸素または硫黄、ＭおよびＷはカルボニル、チオカル
   ボニル、スルホニル、スルホキソまたは炭素数１〜２の
   低級アルキレンを意味する；ただし、Ｘが窒素である場
   合、ＭおよびＷは両方が低級アルキレンではない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、独立して、水素、炭素
   数１〜６のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低
   級アルキルの炭素数１〜６）、Ｒ＾３は水素、炭素数１
   〜６の低級アルキル、ＭおよびＷはカルボニルまたはチ
   オカルボニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項（１）記載の化合物。
3. （３）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、独立して、水素、炭素
   数１〜６のアルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の低級ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ（低
   級アルキルの炭素数１〜６）、Ｒ＾３はアリール（低級
   アルキル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキ
   ル）（アリールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素
   数１〜６）、ＭおよびＷはカルボニルまたはチオカルボ
   ニル、ｎは１〜３を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項（１）記載の化合物。
4. （４）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素またはハロゲン、Ｒ
   ＾３は炭素数１〜６の低級アルキル、ベンジルまたはジ
   ハロゲン置換ベンジルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求項（１）記載の化合物。
5. （５）２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
   チル］スピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロ
   リジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオンま
   たはその医薬上許容される塩である請求項（４）記載の
   化合物。
6. （６）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
   メチル］−７−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（１
   Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ
   ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請
   求項（４）記載の化合物。
7. （７）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
   メチル］−６−クロロ］スピロ［イソキノリン−４（１
   Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ
   ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請
   求項（４）記載の化合物。
8. （８）２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ス
   ピロ［イソキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］
   −１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオンまたはその
   医薬上許容される塩である請求項（４）記載の化合物。
9. （９）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）
   メチル］−５−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４（
   １Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
   Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
   請求項（４）記載の化合物。
10. （１０）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
    ）メチル］−６−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４
    （１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（
    ２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩であ
    る請求項（４）記載の化合物。
11. （１１）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
    ）メチル］−７−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４
    （１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（
    ２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩であ
    る請求項（４）記載の化合物。
12. （１２）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
    ）メチル］−８−フルオロ］スピロ［イソキノリン−４
    （１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（
    ２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩であ
    る請求項（４）記載の化合物。
13. （１３）［６−ブロモ−２−［（４−ブロモ−２−フル
    オロフェニル）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソ
    キノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′
    ，３，５′（２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容
    される塩である請求項（４）記載の化合物。
14. （１４）［２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
    ）メチル］−７−メトキシ］スピロ［イソキノリン−４
    （１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（
    ２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩であ
    る請求項（４）記載の化合物。
15. （１５）（Ｒ）−（＋）−２−［（４−ブロモ−２−フ
    ルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（
    １Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
    Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
    請求項（４）記載の化合物。
16. （１６）（Ｓ）−（−）−２−［（４−ブロモ−２−フ
    ルオロフェニル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（
    １Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２
    Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩である
    請求項（４）記載の化合物。
17. （１７）（Ｒ）−（＋）−［２−［（４−ブロモ−２−
    フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［
    イソキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン）−１，
    ２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上
    許容される塩である請求項（４）記載の化合物。
18. （１８）（Ｓ）−（−）−［２−［（４−ブロモ−２−
    フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ］スピロ［
    イソキノリン−４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，
    ２′，３，５′（２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上
    許容される塩である請求項（４）記載の化合物。
19. （１９）２−メチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
    ，３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （４）記載の化合物。
20. （２０）６−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン
    −４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５
    ′（２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩
    である請求項（４）記載の化合物。
21. （２１）６−ブロモ−２−メチルスピロ［イソキノリン
    −４（１Ｈ），３−ピロリジン］−１，２′，３，５′
    （２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩で
    ある請求項（４）記載の化合物。
22. （２２）７−クロロ−２−メチルスピロ［イソキノリン
    −４（１Ｈ），３′−ピロリジン］−１，２′，３，５
    ′（２Ｈ）−テトラオンまたはその医薬上許容される塩
    である請求項（４）記載の化合物。
23. （２３）２−エチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
    ，３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （４）記載の化合物。
24. （２４）２−プロピルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ
    ），３−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （４）記載の化合物。
25. （２５）２−ブチルスピロ［イソキノリン−４（１Ｈ）
    ，３′−ピロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−
    テトラオンまたはその医薬上許容される塩である請求項
    （４）記載の化合物。
26. （２６）ａ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］で
    示される化合物を、通常の溶媒中にて、塩基と反応させ
    、その後、反応性カルボメトキシル化剤を加え、式（V
    II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］で
    示される化合物を得、 ｂ）該式（VII）の化合物を、通常の溶媒中にて、無機
    塩基と反応させ、その後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
    を加え、式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］で
    示される化合物を得、 ｃ）該式（VIII）の化合物を、通常の溶媒中にて、有機
    酸で加水分解し、式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］で
    示される化合物を得、 ｄ）該式（IX）の化合物を、通常の溶媒中にて、カップ
    リング剤と反応させ、その後、テトラヒドロフランアン
    モニウム溶液を加え、式（Ｘ）：▲数式、化学式、表等
    があります▼（Ｘ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は後記と同じ］で
    示される化合物を得、 ｅ）該式（Ｘ）の化合物を、通常の溶液中にて、塩基と
    反応させ、式（Ｘ I ）の化合物を得ることを特徴とす
    る、式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、水素またはハロゲン、
    Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アル
    キル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）
    （アリールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１
    〜６）を意味する］ で示される化合物の製造方法。
27. （２７）式（Ｘ）の化合物（Ｒ＾１およびＲ＾２は後記
    と同じ、Ｒ＾３は後記と同じアルキル）を、通常の溶媒
    中にて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのよ
    うな塩基と反応させ、式（Ｘ I ）の化合物（Ｒ＾１お
    よびＲ＾２は後記と同じ、Ｒ＾３は後記と同じアルキル
    ）を得ることからなる、式（Ｘ I ）の化合物（Ｒ＾１
    およびＲ＾２は請求項（２６）における記載と同じ、Ｒ
    ＾３は炭素数１〜６のアルキル）を製造する請求項（２
    ６）記載の方法。
28. （２８）式（ＸII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は後記と同じ］で示される
    化合物を、触媒量の臭化第一銅の存在下、マロン酸ジメ
    チルおよび水素化ナトリウムと反応させ、式（ＸIII）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は後記と同じ］で示される
    化合物を得、その式（ＸIII）化合物を塩化チオニルと
    反応させ、その後、テトラヒドロフランアンモニウム溶
    液を加えて式（VII）の化合物を得ることを特徴とする
    、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素またはハロゲン、Ｒ
    ＾３は炭素数１〜６のアルキル、アリール（低級アルキ
    ル）またはジハロゲン置換アリール（低級アルキル）（
    アリールの炭素数６〜１０、低級アルキルの炭素数１〜
    ６）を意味する］ で示される化合物の製造方法。
29. （２９）有効量の請求項（１）記載の化合物と医薬上許
    容される担体とからなり、糖尿病哺乳動物の神経障害、
    腎症、網膜症または白内障を予防または緩和する医薬組
    成物。
30. （３０）予防または緩和量の請求項（１）記載の化合物
    を糖尿病哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における神経障害、腎症、網膜症または白内障を予
    防または緩和する方法。