MC1708A1

MC1708A1 - Composes polycycliques biocides,procedes et intermediaires pour leur synthese et preparations pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: MC1708A1
Application number: MC851801A
Authority: MC
Inventors: Kenneth Walter Bair
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1984-11-15
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1986-09-22
Also published as: ES8900107A1; ES557156A0; AU590527B2; ES8702905A1; NO169771B; KR860004045A; KR900008814B1; PT81488A; RU2060249C1; PT81488B; JPH06744B2; ES557157A0; PL150815B1; EP0182608A2; ES548870A0; DE3587138T2; EP0182608B1; ZW19985A1; PH25904A; EG17620A

Description

La présente invention concerne des dérivés d1alcanols hétéropolycycliques qui se sont avérés doués d'activité biocide. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés d1aminoalcanols contenant un système hétéropoly-cyclique, des procédés pour leur synthèse, de nouveaux intermédiaires pour leur synthèse, des préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme agents biocides, notamment comme agents antitumoraux.

Il a été signalé que deux analogues de la nitra-crine [l-nitro-9-((3-diméthylaminopropyl)amino)acridine] contenant des groupes 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol et tris(hydroxyméthyl)méthylamine présentent une activité antitumorale dans certains systèmes de sélection préliminaire portant sur des muridés (Arzneim. Forsch./Drug Res. 3211. 1013 (1982)).

La Demanderesse a maintenant découvert une nouvelle classe de dérivés d1alcanols hétéropolycycliques aromatiques qui sont doués d'activité biocide.

Par conséquent, selon un premier aspect, la présente invention fournit un composé de formule (I) :

ArCH2NR1 (I)

dans laquelle :

Ar est un système aromatique tétracyclique en 6,6,6,5 comportant 15 à 17 atomes cycliques, le cycle pen-tagonal contenant un hétéroatome, éventuellement substitué par un ou deux substituants, ces substituants étant identiques ou différents et, considérés ensemble, ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone au total et ils sont choisis parmi les groupes halogéno ; cyano ; alkyle en ou alcoxy en , chacun éventuellement substitué par un ou des groupes hydroxyle ou alcoxy en Cj_-C2 ; alkyle en

C1~C2 ou alcoxy en cl_c-:2 sukstitué par un ou des halogènes ;

2

un groupe S(0)nR où n est le nombre entier 0, 1 ou 2 et 2

R est un groupe alkyle en éventuellement substitué

par un groupe hydroxyle ou alcoxy en C-^-C2 ; ou bien Ar est

éventuellement substitué par un groupe NR^R^ ne contenant

3 4

pas plus de 5 atomes de carbone et dans lequel R et R

sont identiques ou différents et représentent chacun un

3 4

groupe alkyle en ou alors NR R constitue un noyau hétérocyclique penta- ou hexagonal contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires ; et

R"*" ne comporte pas plus de huit atomes de carbone et représente un groupe :

R5

-C-R6

(CE-) ou

. 2 m

R8—C - E7 EJ0.

OH

où : m est égal à 0 ou 1 ;

5 6

R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en ;

R

7 8

et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C, ;

,

-C-C- est un carbocycle sature penta- ou hexagonal ;

9

R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxyméthyle ;

R"^, R~^ et R"^ sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe méthyle ; et

13 » ~

R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle,

hydroxyle ou hydroxyméthyle,

ou un éther monométhylique ou monoéthylique de ce composé, le composé de formule (I) ainsi que lesdits éthers ne comportant pas plus de 29 atomes de carbone au total, un ester de ce composé ou un sel de ce composé.

Les hétéroatomes sont de préférence l'oxygène, le soufre ou l'azote. S'il s'agit de l'azote, celui-ci est de préférence substitué par de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, de préférence par un groupe méthyle ou éthyle. pfi

f

Les systèmes cycliques aromatiques entrant dans le cadre de la présente invention comprennent :

Systèmes tétracycliques 6,6,6,5

os où Z est un hétéroatome, et

€

Systèmes cycliques en 6,6,6,5 contenant de l'azote

Une classe préférée des composés de la présente invention est celle dans laquelle Ar est un système cyclique comportant 15 ou 17 atomes de cycliques.

Ar est convenablement choisi parmi les systèmes cycliques suivants :

4

H u

M

t

3

où Z est un hétéroatome.

Une classe particulièrement préférée des composés de formule (I) est celle dans laquelle Ar est choisi parmi :

Il IC

6 7

ï

Ces systèmes cycliques répondent à la nomenclature suivante Z = NH

ll-H-benzo[ a]-carbazole

5-H-benzo[b]-carbazole

7-H-benzo[c]-carbazole

10

Z = 0

Benzo[b]naphto-[2,1-dTfuranne

Z = S

Benzo[b]naphto-[2,1-d]thiophène

Benzo[b]naphto-[2,3-d7furanne

Benzo[b]naphto-[2,3-d]thiophène

Benzo[b]naphto-[1,2-dTfuranne

Benzo[b]naphto-[1,2-d]thiophène

De préférence, la chaîne latérale CB^NHR est reliée à l'une des positions indiquées ci-dessous.

Avantageusement, Ar est choisi parmi :

15

où Z = 0, S, NMe ou NEt ou R = Me ou Et

z où Z = S, 0, NMe ou NEt

Une autre classe préférée des composés de formule (I) est celle dans laquelle Ar représente :

5 où Z = S, 0, NMe ou NEt

De préférence, Ar est un groupe 7H-benzo[c]carba-zole-10-yle ou benzo[b]naphto[2,l-d]furanne-5-yle.

Avantageusement, le cycle aromatique n'est pas substitué ou ne comporte qu'un seul substituant. De préfé-10 rence, le cycle aromatique n'est pas substitué.

Avantageusement, le composé de formule ArCH2NHR"^ ou son éther monométhylique ou monoéthylique ne contient pas plus de 28 atomes de carbone au total.

Avantageusement, m est égal à 0. 15 Avantageusement, R^" est un groupe :

4 I

«15

— C - R

J

H - C - R

OH

ou

14

ou R represente CH2OH, CH(CH3)OH ou CH2CH2OH ;

R"^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en

C1-C3 ou CH2OH ; et 16

20 R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle.

le

Avantageusement, R représente CH„OH ou CH(CH?)OH. 15 -

Avantageusement, R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ou CH^OH.

✓ 1

De préférence, R représente :

CH.OH

I 2

— C - R

17 16

H — C - R'

OH

16 17

où R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle et R

10

15

20

25

30

représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, de préférence méthyle.

de la formule (I) comprennent les suivants :

2-[ ( 9-benzo[b]naphto[ 2 ,, 1-d ] thiophène-5-ylméthyl ) amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-6-ylméthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[1,2-d]furanne-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[2,l-d]furanne-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-méthyl-2[((7-méthyl-7H-benzo[c]carbazole-10-yl)méthyl)-amino]-l,3-propanediol ;

2-((benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-(5-éthyl-(benzo[b]carbazole-7-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-ll-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-(benzo[b]naphto[2,3-d)thiophène-8-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-((5-éthyl)-benzo[b]carbazole-6-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-((benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-((phénanthroC 9,10-c]thiophène-l-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-méthyl-2-[(phénanthroC 9,10-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-1, 3-propanediol ; ,/?

Des composés particuliers entrant dans le cadre

îî

2-C(benzo[b]naphto[1,2-d]thiophène-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-méthyl-2-[(phénanthroC 4,3-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol ;

2-[ ( phénanthroC 1, 2-b ] thiophène-2-ylméthyl ) amino ]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol ;

2-méthyl-2-C(phénanthroC 4,3-b]thiophène-7-ylméthyl)amino ]-1,3-propanediol ;

2-C(phénanthroC1,2-b]thiophène-4-y1méthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-4-y1méthyl)amino]-2-méthyl-1,3-propanediol ;

2-C(benzoCb]naphtoC 2,3-d]furanne-7-ylméthyl)amino]-2-méthyl 1,3-propanediol ;

et leurs éthers monométhyliques et monoéthyliques, esters et sels d'addition d'acides.

Parmi ces exemples particuliers de composés de formule (I), des composés préférés sont le 2-méthyl-2-C(7-méthyl-7H-benzoCc]carbazole-10-yl)méthyl]amino-l,3-propanediol , le 2-((benzoCb]naphtoC2,l-d]furanne-5-ylméthyl)amino) 2-méthyl-l,3-propanediol et leurs éthers monométhyliques et monoéthyliques, esters et sels d'addition d'acides.

Les sels entrant dans le cadre de la présente invention sont ceux des composés de formule (I) et de leurs éthers et esters.

Les esters et les sels dépourvus d'utilité pharmaceutique des composés de formule (I) constituent des intermédiaires utiles pour la préparation et la purification des composés de formule (I) et de leurs sels pharma-ceutiquement utiles, et ils entrent par conséquent dans le cadre de la présente invention. Ainsi, les sels des composés de formule (I) qui sont utiles dans la présente invention comprennent, mais sans y être limités, ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et d'acide organiques tels que les acides iséthionique (2-hydroxyéthyl-sulfonique), maléique, malonique, succinique, salicylique,

tartrique, lactique, citrique, formique, lactobionique, pantothénique, methanesulfonique, éthanesulfonique, ben-zènesulfonique, p-toluènesulfonique, naphtalène-2-sulfo-nique et ascorbique, et d'amino-acides tels que la glycine. On préfère les sels pharmacologiquement et pharmaceutique-ment acceptables, notamment ceux qui sont solubles dans les solvants convenant à l'administration parentérale, par exemple les chlorhydrates, méthanesulfonates et iséthionates.

Les esters des composés de formule (I) dérivent d'acides connus des spécialistes pour être adaptés à la formation d'esters, et il s'agit commodément de ceux qui dérivent d'acides alcanoïques ou dérivés d'acides alcanoï-ques en tels que l'acide acétique, l'acide propio-

nique, l'acide n-butyrique et l'acide isobutyrique. Les esters peuvent être formés à partir de tous ou de seulement certains des groupes hydroxyle que comportent les composés de formule (I).

On peut préparer les composés de formule (I) et leurs éthers, esters et sels par tout procédé connu en pratique pour la synthèse de composés de structure analogue. Ainsi, les composés de formule (I) peuvent par exemple être préparés par l'un quelconque des procédés définis ci-dessous. 1. La réduction d'un composé de formule :

ArCH=NR1 (II)

1

dans laquelle Ar et R sont tels que définis ci-dessus, ou d'un dérivé convenablement protégé de ce composé, suivie au besoin d'une élimination de la protection.

Les conditions et les réactifs propres à une telle réaction sont bien connus des spécialistes et l'on peut employer n'importe lesquels de ces conditions et réactifs tant qu'ils ne réduisent pas le système cyclique aromatique. La transformation d'un composé de formule (II) ou d'un de ses dérivés convenablement protégés peut être effectuée au moyen d'un agent réducteur puis, au besoin, par l'élimination de la protection. La réduction est avantageusement effectuée

M

au moyen d'un hydrure métallique tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de sodium, le cyano-borohydrure de sodium, ou par hydrogénation catalytique, commodément au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le palladium ou le platine, ou au moyen de réactifs équivalents comme indiqué par J. March dans Advanced Orqanic Chemistry, 2ème édition, pages 819-820, McGraw Hill, New York, 1977. La réaction est avantageusement effectuée avec le composé de formule ArCH=R en solution dans un solvant inerte ou mélange inerte de solvants compatible avec l'agent réducteur, à une température non extrême, par exemple entre 0 et 80°C, commodément à la température ambiante.

Dans le cas de 1'hydrure de lithium et d'aluminium et réactifs semblables, les solvants appropriés comprennent des éthers (par exemple le tétrahydrofuranne, 1'éther de diéthyle et le 1,2-diméthoxyéthane) éventuellement en présence d'un cosolvant du type hydrocarbure (par exemple le toluène, le benzène ou l'hexane).

Dans le cas du borohydrure de sodium et réactifs semblables, les solvants appropriés comprennent des alcools (par exemple l'éthanol, le méthanol ou 1'isopropanol) éventuellement en présence d'un cosolvant du type hydrocarbure (par exemple le toluène, le benzène ou l'hexane) ou d'un cosolvant du type éther (par exemple 1'éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne).

Dans le cas du cyanoborohydrure de sodium et réactifs semblables, les solvants appropriés comprennent ceux indiqués dans le cas du borohydrure de sodium, et la réduction est commodément effectuée en présence d'un acide, commodément l'acide acétique cristallisable ou l'acide chlorhydrique éthanolique comme l'indiquent R. Hutchins et coll. dans Orqanic Préparations and Procédures International 11, 201 (1979), par exemple.

Dans le cas de l'hydrogénation catalytique, les

/

solvants appropriés comprennent des alcools (par exemple /

*

le méthanol et l'éthanol) éventuellement en présence d'un cosolvant du type hydrocarbure (par exemple le toluène ou le benzène), ou d'un cosolvant du type éther (par exemple 11éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne) éventuellement en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique cris-tallisable ou l'acide chlorhydrique éthanolique, ou d'acide acétique cristallisable.

Lorsqu'on emploie 1'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, il est commode d'utiliser des dérivés protégés des composés de formule ArCH=NR^. Des groupes protecteurs commodes sont compatibles avec 1'agent réducteur employé et s'éliminent facilement dans des conditions non destructives, par exemple les éthers de benzyle, de tétrahydropyrannyle et d'isopropylidène.

Il est souvent commode de ne pas isoler le composé de formule ArCH=nr"'" mais de faire réagir un composé de formule ArCHO avec un composé de formule NH~r\ où Ar et r sont comme définis à propos de la formule (I), et de réduire in situ le composé de formule ArCH=nr'l ainsi formé. La réaction des composés de formule ArCHO et NH2R"*" est elle aussi avantageusement effectuée en employant des conditions et des réactifs qui sont bien connus des spécialistes, par exemple en présence d'un acide tel qu'un acide suifonique comme l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant inerte approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique, avantageusement le toluène, avec élimination azéotropique de l'eau, puis traitement par l'agent réducteur dans un solvant approprié, avantageusement l'éthanol ou le méthanol. En variante, le composé de formule ArCH=NR"'" formé en conditions d'équilibre dans des solvants appropriés peut être réduit in situ au moyen d'un agent réducteur approprié, avantageusement le cyanoborohydrure de sodium.

Le composé de formule ArCHO peut être sous forme d'un aldéhyde protégé, par exemple un acétal, qui libère la fonction aldéhyde dans les conditions de réaction. Quant au composé de formule ArCHO, on peut en effectuer la syn-

\S

thèse en faisant réagir l'hydrocarbure polycyclique aromatique approprié avec un agent formylant tel que celui produit par la réaction entre SnCl^ et Cl2CHOCH3 ou des réactifs équivalents, par exemple suivant le procédé de A. Reiche et coll., Chem. Ber. 93, 88 (1960), ou au moyen d'autres agents formylants et méthodes classiques qui sont connus en pratique, par exemple par la réaction de Gatterman-Koch (CO/HCl/AlCl^/CuCl), la réaction de Gatterman (HCN/HCl/ZnCl2) ou la réaction de Vilsmeier (POCl^/PhN(Me)CHO ou POCl^/ Me2NCHO) (ouvrage précité de J. March, pages 494-497).

On peut également préparer les composés de formule ArCHO à partir d'un hétéropolycycle aromatique approprié substitué par un groupe fonctionnel approprié et en transformant ce groupe fonctionnel en un groupe aldéhyde par des procédés bien connus des spécialistes. Les groupes

19

fonctionnels appropriés comprennent CHBr„, CH^, COR où 19

R est un groupe alkyle en C^-C^ primaire ou secondaire, COOH ou l'un de ses dérivés tels qu'un ester, un amide ou un chlorure d'acide, ou CN.

Au cas où 1'hétéropolycycle aromatique porte des substituants, on peut préparer le composé de formule ArCHO suivant divers procédés connus dans l'art de la chimie organique en fonction de la nature du substituant fixé sur le noyau. Par exemple, si le ou les substituants sont des halogènes, on peut préparer les matières de départ par traitement direct de 1'hétéropolycycle aromatique avec un agent halogénant (par exemple Cl2, Br2 ou S02C12) ou indirectement par des voies telles que la réaction de Sandmeyer (H.H. Hodgson, Chem. Rev. 40, 251 (1947)). Si le ou les substituants sont des groupes alkyle, on peut amener 1'hétéropolycycle aromatique à réagir avec les réactifs appropriés dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts (G.A. Olah, Friedel Crafts and Related Reactions, Vol. 1-3, Interscience, New York, NY, 1963-1965).

Les composés de formule NH^"*" peuvent aussi être préparés selon des procédés connus en pratique, par exemple,

\6

quand est comme défini ci-dessus, par la réaction d'un

✓ 18 18

composé de formule NC^R dans laquelle R représente :

- CH - R6

I N

R8 - C-R7

I

OH

6 8

où R à R et m sont comme définis ci-dessus, avec un aldéhyde approprié, commodément 1'acétaldéhyde ou le formaldéhyde 5 (comme chez B.M. Vanderbilt et H.B. Hass, Ind. Enq. Chem. 32, 34 (1940)), suivie par une réduction (comme indiqué dans l'ouvrage précité de J. March, pages 1125-1126), commodément au moyen d'hydrogène et d'un catalyseur métallique (par exemple un catalyseur contenant du platine) dans un 10 solvant approprié, commodément l'acide acétique cristalli-sable.

2. La réduction d'un composé de formule

Ar-CO-NHR1

dans laquelle Ar et R"*" sont comme définis ci-dessus et où 15 les groupes hydroxyle sont éventuellement protégés, suivie au besoin par l'élimination de la protection des groupes hydroxyle. On peut effectuer la réduction au moyen d'agents réducteurs classiques connus pour la mise en oéuvre de ce type de réduction et qui ne réduisent pas le système cycli-20 que aromatique (comme indiqué dans l'ouvrage précité de J. March, page 1122), par exemple un réactif du type hydrure tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofu-ranne, à une température non extrême, par exemple entre 25 0 et 100°C, et commodément à la température de reflux de 1'éther.

Le composé de formule Ar-CO-NHR"'" peut être formé par la réaction de l'acide approprié (ArCOOH) ou d'un dérivé d'acide réactif approprié de celui-ci (comme indiqué dans p i

l'ouvrage précité de J. March, pages 382-390), par exemple un halogénure d'acide dans un solvant inerte, avec une aminé de formule dont les groupes hydroxyle sont éventuelle ment protégés, par exemple, au cas où le composé de formule

NH„R^" est un diol, par un groupe isopropylidène. Le composé

1

de formule Ar-CO-NHR ainsi formé est avantageusement réduit in situ et au besoin débarrassé de sa protection pour donner un composé de formule (I). On peut préparer les composés de formule ArCOOH suivant des procédés bien connus des spécialistes .

3. La réaction d'un composé de formule ArCH2L (dans laquelle Ar est comme défini ci-dessus et L est un groupe partant), avec un composé de formule NH^"1" comme défini ci-dessus. Des groupes partants appropriés sont ceux définis dans l'ouvrage précité de J. March, pages 325-331, et comprennent des halogènes tels que le chlore ou le brome et des dérivés d'acide suifonique tels le p-toluènesulfonate. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant approprié, tel qu'un solvant ou alcool aprotique dipolaire, à une température non extrême, par exemple de 50 à 100°C. On peut préparer les composés de formule ArCH2L suivant des procédés bien connus des spécialistes.

Selon un autre aspect de l'invention, il est donc fourni un procédé de synthèse d'un composé de formule (I), qui consiste en tout procédé connu de synthèse de composés analogues, en particulier les procédés définis en (1) à (3) ci-dessus.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit de nouveaux intermédiaires chimiques de formule AtCH=Nr\ Ar-CO-NHR"'" ou ArCH2L comme définie ci-dessus. Les composés de formule (I) dont un ou plusieurs groupes hydroxyle sont protégés, par exemple par des groupes benzyle, trityle ou isopropylidène, sont également des intermédiaires utiles de la présente invention.

Les composés de la présente invention sont doués d'activité biocide, ils sont par exemple toxiques envers

certaines cellules vivantes qui sont nuisibles aux mammifères, par exemple des organismes pathogènes et des tumeurs.

Cette toxicité envers des organismes pathogènes a été démontrée, par exemple par une activité s'exerçant à 1'encontre d'un ou plusieurs de ceux qui suivent : virus (par exemple Herpes simplex 1/vero), champignons (par exemple Candida albicans), protozoaires (par exemple Eimeria tenella et Trichomonas vaqinalis), bactéries (par exemple Mycoplasma smegmatis et Streptococcus pyogenes), et helminthes (par exemple Nippostrongylus brasiliensis et Brugia pahanqi. L'activité antitumorale des composés de formule (I) a été démontrée dans un certain nombre de tests classiques de sélection préliminaire et en premier lieu par une activité s'exerçant à 1'encontre de la leucémie ascitique P388/0.

Les composés de formule (I) que l'on préfère sont ceux qui sont doués d'activité antitumorale. L'activité contre les tumeurs ascitiques, y compris P388/0, est mise en évidence par la réduction du nombre de cellules tumorales chez les mammifères (par exemple des souris porteuses de tumeurs ascitiques) et l'augmentation consécutive de leur durée de survie par comparaison avec un groupe témoin non traité porteur de tumeurs. L'activité antitumorale est encore mise en évidence par une réduction mesurable de la grosseur de tumeurs solides à la suite du traitement de mammifères avec les composés de la présente invention, et ce comparativement aux tumeurs d'animaux témoins non traités porteurs de tumeurs. Les composés de formule (I) sont actifs contre des tumeurs de muridés telles que la leucémie lymphoïde P388/0, la leucémie lymphoïde L1210, le mélanome chromique B16, le mastocytome P815, le fibrosarcome MDAY/D2, 11adénocarcinome 38 du côlon, le rhabsomyosarcome M5076 et le carcinome pulmonaire de Lewis.

Il a été signalé que l'activité manifestée dans l'un ou plusieurs de ces tests sur tumeurs est révélatrice d'une activité antitumorale chez l'être humain (A. Goldin et coll. dans Methods in Cancer Research, édité par V.T. ^

19

DeVita Jr. et H. Busch, 1_6, 165, Academic Press, N.Y., 1979)

Il existe des sous-lignées de P388/0 qui sont devenues résistantes aux agents cliniquement utiles suivants : cytosine-arabinoside, doxorubicine, cyclophosphamide, moutarde de L-phénylalanine, méthotrexate, 5-fluorouracile, actinomycine D, cis-platine et bis-chloréthylnitrosourée. En appliquant la méthode ci-dessus pour P388/0, les composés de la présente invention font montre d'une puissante activité à 1'encontre de ces tumeurs résistantes aux médicaments

Les composés de formule (I) se sont également avérés actifs à 1'encontre de cellules tumorales humaines dans des cultures primaires de cancer du poumon, de l'ovaire du sein, du rein, de type mélanome, de type primitif inconnu de l'estomac, du pancréas, de type mésothéliome, de type myélome, et/ou du côlon. (Tel qu'employé ici, le terme "cancer" doit être considéré comme un synonyme de "tumeur maligne" ou plus généralement de "tumeur", sauf indication contraire). Il s'agit d'une méthode pour laquelle il a été démontré que l'empêchement de la formation de colonies de cellules tumorales, c'est-à-dire de la réplication des cellules tumorales, est en corrélation avec l'activité antitumorale clinique chez l'être humain (D.D. Von Hoff et coll. Cancer Chemotherapy and Pharmacoloqy,6, 265 (1980) ; S. Salmon et D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)).

Les composés de formule (I) qui se sont avérés doués d'activité antitumorale s'intercalent in vitro avec 1 ' ADN (cette propriété est vérifiée par des procédés viscosi-métriques utilisant la méthode de W.D. Wilson et coll., Nucleic Acids Research, 4, 2697 (1954)) et leur log P, tel que calculé par la méthode de C. Hansch et A. Léo dans Substituent Constants for Corrélation Analysis in Chemistry and Bioloqy, John Wiley and Sons, New York, 1979, se situe dans l'intervalle de -2,0 à +2,5.

Comme exposé ci-dessus, les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement de tumeurs. Ainsi, la présente invention fournit de plus une méthode

de traitement de tumeurs chez les animaux, y compris les mammifères, notamment les êtres humains, qui consiste à administrer une quantité cliniquement utile d'un composé de formule (I) sous une forme pharmaceutiquement utile, une ou plusieurs fois par jour ou selon d'autres schémas posologiques appropriés, par voie orale, rectale ou paren-térale ou par application topique. De plus, selon un autre aspect ou comme aspect supplémentaire de l'invention, il est fourni un composé de formule (I) destiné à être utilisé en thérapie, par exemple comme agent antitumoral.

La quantité de composé de formule (I) qui est requise pour que celui-ci soit efficace comme agent biocide sera évidemment sujette à variations et sera en fin de compte laissée à l'appréciation du praticien en médecine humaine ou vétérinaire. Les facteurs à prendre en considération comprennent le cas à traiter, la voie d'administration et la nature de la préparation, le poids corporel, la surface à traiter, l'âge et l'état général du mammifère, et le composé particulier devant être administré. Une dose antitumorale efficace convenable se situe dans la plage d'environ 0,1 à 120 mg/kg de poids corporel, de préférence dans la plage d'environ 1,5 à 50 mg/kg, par exemple de 10 à 30 mg/kg. La dose quotidienne totale peut être administrée sous forme de dose unique, de doses multiples, par exemple deux à six fois par jour, ou par perfusion intraveineuse pendant une durée choisie. Par exemple, pour un mammifère pesant 75 kg, la plage des doses serait d'environ 8 à 9000 mg par jour, et une dose typique serait d'environ 2000 mg par jour. Si des doses multiples discrètes sont indiquées, le traitement pourrait typiquement se faire en administrant 4 fois par jour 500 mg d'un composé de formule (I) dans une préparation pharmaceutiquement acceptable.

Bien qu'il soit possible d'administrer seul le composé actif (défini ici comme un composé de formule (I) ou un éther, ester ou sel d'un tel composé), il est préférable de présenter le composé actif dans une préparation

pharmaceutique. Les préparations de la présente invention, à usage médical, comprennent un composé actif associé à un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables pour ce composé et éventuellement d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les supports doivent être pharmaceutiquement acceptables en ce sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la préparation et ne pas affecter nuisiblement leur receveur.

Par conséquent, la présente invention fournit de plus une préparation pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) (sous sa forme de base libre ou d'un de ses dérivés de type éther, ester ou sel d'addition d'acide phar maceutiquement acceptable) associé à un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé.

Il est également fourni un procédé pour préparer une préparation pharmaceutique consistant à mettre en association un composé de formule (I) ou un éther, ester ou sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé.

Bien que l'on pense que l'activité antitumorale des composés de formule (I) réside dans la forme base libre il est souvent commode d'administrer un sel d'addition d'acide d'un composé de formule (I).

Les préparations comprennent celles qui sont adaptées à l'administration orale, rectale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse). Les préparations préférées sont celles qui sont adaptées à l'administration orale ou parentérale.

Les préparations peuvent commodément être présentées sous forme à dose unitaire et on peut les préparer suivant l'une quelconque des méthodes bien connues dans l'art pharmaceutique. Toutes les méthodes comprennent l'étape consistant à mettre le composé actif en association avec un support qui se compose d'un ou plusieurs ingrédients secondaires. En général, on prépare les préparations en mettant uniformément et intimement en association le corn-

22-

posé actif avec un véhicule liquide ou un support solide finement divisé ou les deux, puis au besoin en conformant le produit à la forme désirée.

Les préparations de la présente invention qui sont adaptées à l'administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes telles que des capsules, cachets, comprimés ou pastilles, chacune contenant une quantité prédéterminée du composé actif ; sous forme d'une poudre ou de granulés ; ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux, par exemple sous forme de sirop, d'élixir, d'émulsion ou de potion.

On peut fabriquer un comprimé par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients secondaires. On peut préparer des comprimés en comprimant dans une machine appropriée le composé actif sous une forme à écoulement libre telle qu'une poudre ou des granulés, éventuellement en mélange avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un surfactif ou un dispersant. On peut préparer des comprimés moulés en moulant dans une machine appropriée un mélange du composé actif réduit en poudre avec tout support approprié.

On peut préparer un sirop en ajoutant le composé actif à une solution aqueuse concentrée d'un sucre, par exemple le saccharose, à laquelle on peut également ajouter tous ingrédients secondaires désirés. Ce ou ces ingrédients secondaires peuvent comprendre des aromatisants, un agent retardant la cristallisation du sucre ou un agent augmentant la solubilité de tout autre ingrédient, par exemple un polyalcool tel que le glycérol ou le sorbitol.

Les préparations adaptées à 1* administration rectale peuvent être présentées sous forme de suppositoire avec un support classique tel que le beurre de cacao.

Les préparations adaptées à l'administration parentérale consistent commodément en une préparation aqueuse stérile du composé actif, de préférence isotonique vis-à-vis du sang du receveur. Ces préparations consistent

H

commodément en une solution d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement et pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I), isotonique vis-à-vis du sang du receveur. Ainsi, ces préparations peuvent commodément contenir de l'eau distillée, une solution de dextrose à 5 % dans l'eau distillée, ou un solution saline, et un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement et pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I), dont la solubilité dans ces solvants est appropriée, par exemple le chlorhydrate, 1 ' iséthionate ou le méthanesulfonate, de préférence ce dernier.

Les préparations utiles comprennent également des solutions concentrées ou des produits solides contenant le composé de formule (I) et qui, par dilution dans un solvant approprié, donnent une solution adaptée à l'administration parentérale telle que ci-dessus.

En plus des ingrédients susmentionnés, les préparations de la présente invention peuvent encore contenir un ou plusieurs ingrédients secondaires choisis parmi des diluants, tampons, aromatisants, liants, surfactifs, épaississants, lubrifiants, conservateurs (y compris antioxydants) et autres.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention.

Commentaires Généraux

Tous les solvants sont de qualité "réactif" et sont utilisés sans autre purification, sauf les exceptions suivantes. Le tétrahydrofuranne (THF) est déshydraté par distillation sous azote (N2) sur alliage Na/K et utilisé immédiatement. Le toluène (PhCH^) est distillé sous N2 sur CaH2 et réservé sur tamis moléculaires 3A. Les produits -chimiques utilisés sont de qualité "réactif" et sont utilisés sans purification sauf indication contraire. Le nom et l'adresse des fournisseurs de réactifs et produits chimiques sont donnés sous forme complète lorsqu'ils sont cités pour la première fois, après quoi on cite un nom abrégé.

fi

TJt

La chromatographie préparative en phase liquide

à haute pression (CLHP) est effectuée sur une machine de type Waters Prep LC/System 500A en utilisant deux cartouches de 500 g de gel de silice (SiC^), sauf indication contraire. Les tampons de SiC>2 utilisés pour les purifications sont en gel de silice pour "chromatographie instantanée" ("Silica Gel 60", particules de 0,037 à 0,062 mm, Merck Co., Inc., Merck Chemical Division, Rahway, NJ, 07065). On garnit aux trois-quarts environ un entonnoir à verre fritté de volume approprié avec le gel de silice et on tasse régulièrement en tapotant l'extérieur de l'entonnoir. On place ensuite un morceau de papier-filtre sur le gel de silice et on applique régulièrement au dessus une solution de la substance à purifier. Une aspiration douce par l'intermédiaire d'une fiole conique permet au solvant d'élution de traverser rapidement le tampon. On rassemble comme il convient les fractions de volume approprié et les emploie dans la suite de la manipulation.

Des méthodes analogues donnent le point de fusion (P.F.), les solvants de recristallisation et les valeurs d'analyse élémentaire (les valeurs d'analyse de tous les éléments se tenant à ±0,4 % des valeurs prévues). On indique tous les changements apportés à la méthode tels que ceux portant sur le solvant, la température de réaction, le temps de réaction ou le traitement.

rouge et de masse de tous les nouveaux produits sont compatibles avec les structures prévues et proposées. Les positions attribuées aux isomères structuraux sont déterminées sans ambiguïté par un certain nombre de techniques de RMN. Tous les produits finals sont séchés pendant une nuit (12-16 heures) dans une étuve à vide sous une pression de 2,6 7 kPa à la température indiquée. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Les méthodes générales sont décrites en détail.

1 13

Les données des spectres RMN (H, C), infra-

EXEMPLE 1

Méthanesulfonate de 2-((benzo[b]naphto[2,l-d]thiophène-5-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol

Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur, d'un thermomètre, d'un collecteur de Dean-Stark et d'une admission d'azote, on introduit 4,94 g (18,83 mmoles) de benzo[b]naphto[2,1-d]thiophène-5-carbaldéhyde (SISA Pharmaceutical Laboratories, Inc., 763 Concord Avenue, Cambridge, MA, 02138), 1,98 g (18,83 mmoles) de 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich), 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (Aldrich) et 200 ml de toluène. Le mélange est agité au reflux avec élimination de l'eau pendant 2,5 heures (ou jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'eau que l'on extrait avec 3 x 500 ml d'acétate d'éthyle, l'acétate d'éthyle étant recueilli). La majeure partie du toluène est ensuite chassée par distillation. On refroidit ensuite le mélange dans un bain de glace et le dilue avec 200 ml d'éthanol absolu et on refroidit encore. On ajoute 0,712 g (18,83 mmoles) de borohydrure de sodium solide ( MCB Manufacturing Chemists, Inc., 2909 Highland Avenue, Cincinnati, OH, 45212) en une seule portion au mélange réactionnel. On retire ensuite le bain de glace, laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante puis le mélange est agité pendant la nuit. On acidifie ensuite le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on chasse les solvants par évapo-ration rotative. On secoue le solide brut avec 300 ml d'acide chlorhydrique IN, le filtre, le lave à 1 ' a-cide chlorhydrique, l'essore à semi-siccité et le lave avec 300 ml d'éther de diéthyle. On dissout la substance dans 200 ml de méthanol, la filtre et l'alcalinise avec 1 litre d'une solution IN d'hydroxyde de sodium. On rassemble les produits de lavage contenant un solide blanc, les filtre, les lave avec 3 x 500 ml de chlorure de sodium saturé, les déshydrate avec 25 g de carbonate de potassium (Mallinkrodt), les filtre et les concentre par évaporation rotative pour

O

26

obtenir un solide blanc. On dissout ce dernier dans un mélange de 200 ml d'éthanol absolu et 3 ml d'acide méthane-sulfonique à 99,5 % (Morton Thiokol, Inc. - Alpha Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, MA, 01923), on fil-5 tre et dilue à 4 litres avec un mélange éther de diéthyle/ hexane (1:1). On recristallise cette substance trois fois dans un mélange éthanol/hexane (1:3) pour obtenir le méthane-sulfonate de 2-(benzo[b]naphto[2,l-d]thiophène-5-ylméthyl)-amino-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 221-222°, dont 11ana-10 lyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 2

2-((benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-6-ylméthyl)amino)-2-méthyl-1,3-propanediol

2A. Benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-6-carbaldéhyde 15 On formule le benzo[b]naphto[2,3-d]furanne (SISA)

suivant la méthode de A. Rieche et coll., Chem. Ber. 93, 88 (1960). Par chromatographie en couche mince (CCM), l'aldéhyde brut se révèle constitué principalement d'un seul isomère. Une purification par chromatographie (gel de silice, 20 toluène) suivie par une recristallisation (dichlorure de méthylène/hexane) donne la substance pure (rendement de 58 %) identifiée par des techniques RMN comme étant le benzo[b]-naphto[2,3-d]furanne-6-carbaldéhyde ; P.F. 169-171,5°. L'analyse (C,H) du produit correspond à la structure 25 attribuée.

2B. Methanesulfonate de 2-((benzo[b]naphto[2,3-djfuranne-6-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé d'amination par réduction décrit à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-6-30 carbaldéhyde (Exemple 2A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le methanesulfonate de 2-((benzo-[b]naphto[2,3-d]furanne-6-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol 0,4 hydraté, P.F. 187-190°, (Et0H/Et20), dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

Vfr

EXEMPLE 3

2-((benzo[b]naphto[1, 2-d]furanne-5-ylméthyl)amino)-2-méthyl 1,3-propanediol

3A. Benzo[b]naphto[l,2-d]furanne-5-carbaldéhyde

On formyle le benzo[b]naphto[1,2-d]furanne (SISA) en suivant la méthode de A. Rieche et coll., Chem. Ber. 93, 88 (1960). Par CCM, l'aldéhyde brut se révèle n'être constitué que d'un seul isomère. Une purification par chromatographie (silice, toluène) suivie d'une recristallisation (dichlorure de méthylène/hexane) donne la substance pure (rendement de 39 %) identifiée par des techniques RMN comme étant le benzo[b]naphto[l, 2-d]furanne-5-carbaldéhyde -, P.F. 143-145°. L'analyse (C,H) du produit correspond à la structure attribuée.

3B. Méthanesulfonate de 2-((benzo[b]naphto[1,2-d]furanne-5-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé d'amination par réduction décrit à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[l,2-d]furanne-5-carbaldéhyde (Exemple 3A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-((benzo-[b]naphto[l,2-d]furanne-5-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 215-217°, {EtOH/Et^O), dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 4

2-méthyl-2-[(7-méthyl-7H-benzo[c3-carbazole-10-yl)méthyl]~ amino-1,3-propanediol 4A. 7-méthyl-7H-benzo[c]carbazole

On dissout 6,6 g de 7H-benzo[cIcarbazole (Pars) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sous azote et on traite avec 4,2 g de t-butylate de potassium. Dès que celui-ci est dissous, on ajoute 7,56 g de sulfate de diméthyle et le mélange est agité pendant quelques minutes, après quoi la CCM (silice/toluène) montre que la réaction est complète. On verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'hydroxyde de sodium IN et l'agite. On recueille par filtration le solide ainsi formé, le reprend dans 300 ml de toluène et n

n l'élue avec du toluène à travers un tampon de silice (5,08 5,08 cm). On évapore à siccité les fractions contenant le produit, dissout le solide dans 400 ml de chlorure de méthy lène et dilue à l'hexane. Une concentration sous vide donne 5,0 g d'un solide blanc que l'on filtre et lave avec du pentane. On obtient encore 1,06 g de produit (rendement total de 87 % (6,06 g)) en abandonnant et en concentrant de nouveau le filtrat.

Analyse (C17H13N) : C H N

Calculé {%) : 88,28 5,67 6,06 Trouvé (%) : 88,31 5,68 6,01 4B. 7-méthyl-7H-benzo[cJcarbazole-10-carbaldéhyde

On dissout 5,8 g de 7-méthyl-7H-benzo[cIcarbazole dans du chlorure de méthylène et on traite sous azote par 13,0 g de chlorure stannique. On refroidit le mélange et ajoute goutte à goutte 3,74 g d'éther méthylique d'oc,«-di-chlorométhyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à la température ambiante, puis chauffé au reflux pendant 15 minutes. La CCM (silice/toluène) montre une réaction complète. On refroidit le mélange réactionnel, y ajoute 300 ml d'eau et le mélange est agité pendant 2 heures. On filtre le mélange à 2 phases, on isole la phase organique et l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans 100 ml de toluène et l'élue avec du toluène à travers un tampon de silice (12,7 x 7,62 cm). Le neuvième litre élué contient le principal isomère présent et on le combine au dixième litre (élué au dichlorométhane) et évapore le tout à siccité. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane, on filtre et dilue à 1:1 avec du pentane. On évapore la solution jusqu'à ce que la cristallisation commence On ajoute encore du pentane et réduit le volume à 150 ml. Une filtration donne 3,83 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune pâle, pur par CCM ; P.F. 164-165°.

Analyse (CigH13NO) : C H

Calculé (%) : 83,37 5,05 Trouvé {%) : 83,19 5,07

I ^

N

5 , 40 5 , 36

n

On rassemble les 3ème à 8ème litres élues du tampon de silice ci-dessus et les évapore à siccité. On reprend le solide dans 200 ml de dichlorométhane, puis on dilue avec 200 ml d'hexane. L1évaporation du solvant donne un solide jaune que l'on dissout dans 200 ml de dichlorométhane, puis on dilue avec 200 ml d'hexane et concentre pour obtenir 0,55 g d'un solide cristallin jaune qui est identifié par RMN comme le 7-méthyl-7H-benzo[c]carbazole-5-carbaldéhyde ; P.F. 210-213°.

Analyse (C^H^NO) : C H N

Calculé {%) : 83,37 5,05 5,40 Trouvé (%) : 83,43 5,08 5,37 4C. Chlorhydrate de 2-méthyl-2-[(7-méthyl-7H-benzo[c]carba-zole-10-yl)méthyl]amino-l,3-propanediol 3/10 hydraté On prépare le composé du titre de l'Exemple 4 suivant un procédé analogue à celui de l'Exemple 1 à partir de 7-méthyl-7H-benzo[c]carbazole-10-carbaldéhyde et de 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol ; P.F. 229-230° (déc.) (Me0H:Et20 (1:3)).

Analyse (022^^20201 • 3/10H2O) :

C H N Cl

Calculé (%) : 67,70 6,61 7,18 9,08 Trouvé (%) : 67,71 6,53 7,17 9,05 Le spectre RMN est compatible avec cette structure.

EXEMPLE 5

2-[(benzo[b]naphto[2,1-d3furanne-5-ylméthyl)amino3-2-méthyl-1,3-propanediol

5A. Benzo[b3naphto[2,l-d3furanne-5-carboxaldéhyde

On dissout 6,15 g de benzo[b3naphto[2,l-d3furanne (Pars) dans 400 ml de chlorure de méthylène sous azote. On ajoute 14,59 g de chlorure stannique puis 4,02 g d'éther méthylique d ' X, ac-dichlorométhyle, et le mélange résultant est agité pendant la nuit et on le chauffe au reflux pen-dans 3 minutes. On ajoute 200 ml d'eau et le mélange est agité pendant la nuit. On sépare la phase organique et l'évaporé à siccité. On dissout le résidu dans 200 ml de

ÎQ

toluène et l'élue avec du toluène à travers un tampon de silice (8,89 x 7,62 cm). On recueille les fractions contenant le produit, les évapore à siccité, on redissout dans 200 ml de chlorure de méthylène, dilue avec 500 ml de pentane et concentre à 150 ml. On ajoute 200 ml de pentane supplémentaire au précipité que l'on filtre ensuite pour obtenir 5,0 g du composé du titre ; P.F. 118-121°. On isole du filtrat encore 0,34 g de produit.

Analyse (ci7Hio°2^ : C H

Calculé (%) : 82,91 4,09 Trouvé (%) : 83,00 4,13 Le spectre RMN est compatible avec la structure proposée. 5B. 2-[(benzo[b]naphto[2,1-d]furanne-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

Suivant un procédé analogue à celui de l'Exemple 1, on prépare le composé du titre sous forme de son ou de ses méthanesulfonates à partir de benzo[b]naphto[2,1-djfuranne-5-carboxaldéhyde et de 2-méthyl-l,3-propanediol ; P.F. 216-218°, (Et0H:Et20 (1:4)) .

Analyse (C^H^NOgS) : C H N S

Calculé {%) : 60,23 5,93 3,19 7,31 Trouvé (.%) : 60,22 5,93 3,18 7,30 Le spectre RMN est compatible avec la structure proposée. EXEMPLE 6

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-7-ylméthyl)amino]-2-méthyl 1,3-propanediol

6A. 7-bromôméthyl-benzo[b3naphto[2,3-d]furanne

Dans un ballon à fond rond, on introduit 16,0 g (0,07 mole) de 7-méthyl-benzo[b]naphto[2,3-d]furanne (PARS), 12,8 g (0,072 mole) de N-bromosuccinimide, une quantité à action catalytique (0,01 g) de peroxyde de benzoyle, et

1 litre de tétrachlorure de carbone. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2,5 heures, on le refroidit et le filtre pour éliminer le succinimide formé dans la réaction. On chasse ensuite le solvant du mélange réactionnel par évapo-ration rotative. On purifie le produit brut par chromato-^

31

graphie instantanée sur gel de silice en utilisant le toluène comme solvant d'élution. On rassemble les fractions appropriées et chasse une fois encore le solvant par évaporation rotative pour obtenir 22,0 g de produit. La substance (qui présente une tache par CCM et est pure par RMN) est utilisée sans autre purification.

6B. Méthanesulfonate de 2-C(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-7-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol \ hydraté Dans un ballon à fond rond, on introduit 22,0 g (0,0706 mole) de 7-bromométhyl-benzo[b]naphto[2,3-d]furanne, 19,49 g (0,141 mole) de carbonate de potassium et 600 ml d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé au reflux pendant la nuit, on le refroidit et le filtre. On chasse ensuite le solvant par évaporation rotative pour obtenir un résidu blanc. On secoue ce résidu avec 500 ml d'eau chaude. On laisse reposer le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on filtre le solide résultant. On filtre le mélange et lave deux fois le solide résultant avec 500 ml d'eau chaude. On dissout le solide humide dans 400 ml d'éthanol absolu contenant 3 ml d'acide méthanesulfonique. On filtre le liquide à travers un entonnoir à verre fritté fin et on dilue le filtrat jusqu'à 2 litres avec de 1'éther. On filtre le solide résultant et le recristallise deux fois dans un mélange éthanol absolu/éther (1/2). Après séchage pendant la nuit dans une étuve à vide à 80°, on obtient 9,67 g du composé du titre de l'Exemple 6 (32 %) ; P.F. 248-249° (déc.). Analyse (C22H25N06S.%H20) :

C H N S

Calculé (%) : 60,48 5,95 3,17 7,30 Trouvé (%) : 60,60 5,89 3,21 7,35 EXEMPLE 7

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

7A. Benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2B, on obtient à partir du benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène (Cambridge n

3Î.

Chemical, Inc.), le benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-carbal déhyde, P.F. 199°, en un rendement de 80,1 %, dont l'analys (C,H,S) correspond à la structure attribuée. 7B. Méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-carbaldéhyde (Exemple 7A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]-thiophène-6-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 242-243°, en un rendement de 67,1 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 8

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

8A. Benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-carbaldéhyde

Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur au reflux et d'une tubulure d'admission de N2, on introduit 38,6 g (0,119 mole) de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (DDQ) (Aldrich), 100 ml d'eau et 1500 ml de chloroforme. Après avoir chauffé le mélange pendant 15 minutes au reflux, on introduit dans le ballon 21,0 g (89,6 mmoles) de 8-méthylbenzo[b]naphto-[2,3-d]thiophène (Cambridge Chemicals, Inc.). Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 heures puis on ajoute une portion supplémentaire de 19,3 g (85 mmoles) de DDQ. Le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant la nuit, puis on le refroidit et on filtre la solution de couleur rouge intense. On chasse ensuite le solvant par évaporation rotative et on chasse l'eau résiduelle par distillation azéotropique avec plusieurs portions de toluène. On dissout la substance dans 500 ml de toluène et on l'introduit sur une colonne de 40 x 10 cm de Si02 et on élue en utilisant un supplément de toluène comme solvant. On rassemble les fractions appropriées et chasse le solvant pour obtenir 7,12 g de substance brute. On recristallise celle-ci deux

33

fois dans le toluène, la filtre et la sèche pour obtenir 5,35 g de benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-carbaldéhyde, P.F. 182-185° (rendement de 22,7 %), dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée.

8B. Méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol 6/10 hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-carbaldéhyde (Exemple 8A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-yl méthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol 6/10 hydraté, P.F. 245-246° (déc.) en un rendement de 60,1 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 9

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

9A. Benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-carbaldéhyde

7-méthylbenzo[b]naphto[2,3-d]thiophène (Cambridge Chemicals Inc.) donne le benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-carbaldéhyd P.F. 199-200° en un rendement de 18,7 %, dont l'analyse cor respond à la structure attribuée.

9B. Méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ^hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-carbaldéhyde (Exemple 9A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-yl méthyl ) amino ]-2-méthyl-l, 3-propanediol hydraté, P.F. 210-211° (déc.) en un rendement de 75,8 %, dont l'analyse (C,H, N,S) correspond à la structure attribuée .

EXEMPLE 10

Méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-ll-yl-méthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-ll-carbaldéhyde (Exemple 2B)

En suivant le procédé décrit à l'Exemple 8, le

et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-ll-yl-méthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 219-220° (déc. en un rendement de 68,8 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 11

2-C(5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-7-yl)méthylamino]-2-méthyl-1,3-propanediol

IIA. 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-7-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 8A, le 5-éthyl-7-méthyl-5H-benzo[b]carbazole (Cambridge Chemicals, Inc.) donne le 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-7-carbaldéhyde, P.F. 130-133° en un rendement de 15,4 %, dont l'analyse (C,H,N) correspond à la structure attribuée.

IIB. Méthanesulfonate de 2-[(5-éthyl-5H-benzo[bjcarbazole-7-yl)méthylamino]-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-7-carbaldéhyde (Exemple 11A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-7-yl)méthylamino]-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 219-220° (déc.), en un rendement de 40,2 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 12

2-[(5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-yl)méthylamino]-2-méthyl 1,3-propanediol

12A. 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2, le 5-éthyl-6-méthyl-5H-benzo[b]carbazole (Cambridge Chemicals, Inc.) donne le 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-carbaldéhyde, P.F. 95,5-96,5°, en un rendement de 44,9 %, dont l'analyse (C,H,N) correspond à la structure attribuée. 12B. Méthanesulfonate de 2-[(5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-yl)méthylamino]-2-méthyl-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le 5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-carbaldéhyde (Exemple 12A)

3£

et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(5-éthyl-5H-benzo[b]carbazole-6-yl)-méthylamino]-2-méthyl-l,3-propanediol, P.F. 174-175°, en un rendement de 68,0 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 13

2-[(benzo[b]naphto[1,2-d]thiophène-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol

13A. Benzo[b]naphto[1,2-d]thiophène-5-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2, le benzo[b]naphto[l,2-d]thiophène (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne le benzo[b]naphto[1,2-dJthiophène-5-carbaldéhyde, P.F. 142-144°, en un rendement de 43,3 %, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée. 13B. Méthanesulfonate de 2-[(benzoÇbjnaphtoÇ1,2-d]thiophène-5-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol \ hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le benzo[b]naphto[l,2-d]thiophène-5-carbaldéhyde (Exemple 13A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-[(benzo[b]naphto[1,2-d]thiophène-5-yl-méthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol \ hydraté, P.F. 209-209,5°, en un rendement de 73,7 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 14

2-méthyl-2-[ (phénanthroC 1, 2-b]furanne-2-ylméthyl ) amino 1,3-propanediol

14A. PhénanthroC1,2-b]furanne-2-méthanol

Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur au reflux, d'une tubulure d'admission d'azote et d'un barboteur, on introduit 7,9 g (27,2 mmoles) de phénanthroCl,2-b]furanne-2-carboxylate d'éthyle (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.), 0,65 g (30 mmoles) de borohydrure de lithium et 400 ml de THF anhydre. Le mélange est agité au reflux pendant 6 h, puis on le verse dans 1 litre d'eau. On acidifie le mélange réactionnel avec HC1 IN, et on filtre le solide blanc résultant,

36

le lave avec un supplément de 500 ml d'eau, puis le dissout dans 500 ml de CH^Cl^, on déshydrate sur Na2SC>4, filtre, concentre à 200 ml et dilue jusqu'à 500 ml avec de l'hexane. On filtre la substance résultante, la lave avec 100 ml d'hexane et la 5 place dans une étuve à vide pendant la nuit. On obtient un total de 6,1 g de phénanthro[l,2-b]furanne-2-méthanol, P.F. 125-126°, dont l'analyse (C,H) correspond à la structure attribuée.

14B. PhénanthroC1,2-b]furanne-2-carbaldéhyde 10 Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur au reflux, d'une tubulure d'admission d'azote et d'un barboteur, on introduit 5,84 g (23,5 mmoles) de phénanthro[l,2-b]furanne-2-méthanol (Exemple 14A) , 12,06 g (47 mmoles) de manganate de baryum (Aldrich) 15 et 400 ml de anhydre. Le mélange est chauffé au re flux pendant 6 h, on le filtre et filtre la solution jaune foncé résultante à travers un petit tampon de gel de silice pour éliminer les sels minéraux et la matière de base. On chasse le solvant par évaporation rotative et recristallise 20 la substance brute dans un mélange Cf^C^/hexane pour obtenir après séchage 5,27 g (rendement de 91 %) de phénanthroC1,2-b]furanne-2-carbaldéhyde, P.F. 169°, dont l'analyse (C,H) correspond à la structure attribuée.

14C. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2C(phénanthroC1,2-b]-25 furanne-2-ylméthyl) amino]-! , 3-propanediol ig hydraté

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroC1,2-b]furanne-2-carbaldéhyde (Exemple 14B) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulf onate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-2-yl-30 méthyl)amino]-l,3-propanediol \ hydraté, P. F. 168-170° (déc.), en un rendement de 57,1 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 15

2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-ll-ylméthyl)amino]-35 1,3-propanediol

15A. 11-formyl-phénanthroÇ 1,2-b]furanne-2-carboxylate d'éthyle

n

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2B, le phénanthroCl,2-b]furanne-2-carboxylate d'éthyle (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne un mélange brut d'aldéhydes en un rendement de 54 % que l'on utilise dans l'étape suivante sans purification. Par chromatographie sur colonne puis cristallisation (CH2Cl2/hexane), on produit un échantillon analytique du composant principal de ce mélange le 11-formyl-phénanthroC1,2-b]furanne-2-carboxylate d'éthyl P.F. ***.

15B. PhénanthroC1,2-b]furanne-ll-carbaldéhyde

Dans un ballon à fond rond équipé d'un agitateur magnétique, d'un condenseur, d'une tubulure d'admission d'azote et d'un barboteur, on introduit 2,5 g (7,8 mmoles) de 11-formyl-phénanthroC1,2-b]furanne-2-carboxylate d'éthyl (Exemple 15A), 25 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium, 50 ml de THF et 25 ml de H20. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 h jusqu'à homogénéité du mélange réactionnel On acidifie le mélange avec HC1 IN et chasse le solvant par évaporation rotative. Le solide brut est ensuite chauffé à 150° pendant 1 h avec 0,9 g de poudre de cuivre et 25 ml de quinoléine (Aldrich). On refroidit le mélange réactionnel et chasse la quinoléine sous vide pour obtenir un solide brut vert foncé. Après chromatographie et cristallisation (CH2C12/ hexane), on obtient 0,71 g (rendement de 37 %) de phénanthro-C1,2-b]furanne-ll-carbaldéhyde, P.F. 145-150°, dont l'analyse (C,H) correspond à la structure attribuée. 15C. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]-furanne-4-ylméthyl)aminol-1,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroCl,2-b]furanne-ll-carbaldéhyde (Exemple 15B) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-bjfuranne-ll-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol, P.F. 186-188° (déc.), en un rendement de 57,6 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

3«

EXEMPLE 16

2-méthyl-2-[(phénanthroCl,2-b]thiophène-2-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol

16A. PhénanthroC1,2-b]thiophène-2-méthanol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 14A, le phénanthroC1,2-b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne le phénanthroC1,2-b]thiophène-2-méthanol, P.F. 169-170,5°, en un rendement de 98,0 %, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée.

16B. PhénanthroCl,2-b]thiophène-2-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 14B, le phénanthroC1,2-b]thiophène-2-méthanol (Exemple 16A) donne le phénanthroC1,2-b]thiophène-2-carbaldéhyde, P.F. 209-210°, en un rendement de 82,9 %, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée.

16C. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroCl,2-b]-

thiophène-2-ylméthyl)amino]-!,3-propanediol 3/5 hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroC1,2-b]thiophène-2-carbaldéhyde (Exemple 16B) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroCl,2-b]thiophène-2-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol 3/5 hydraté, P.F. 209-209,5° (déc.), en un rendement de 82,7 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 17

2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]thiophène-11-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol

17A. PhénanthroC1,2-b]thiophène-11-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2B, on formyle le phénanthroCl,2-b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle pour obtenir un mélange d'aldéhydes-esters en un faible rendement. On hydrolyse directement le mélange comme dans l'Exemple 15B et on décarboxyle le mélange brut résultant d'aldéhydes-acides comme dans l'Exemple 15B pour obtenir un mélange brut d'aldéhydes. Après chromatographie et cris

39

tallisation, on obtient le principal composant du mélange, le phénanthroC1,2-b]thiophène-ll-carbaldéhyde, P.F. 161,5-162,5°, en un rendement global de 3,1 % pour la séquence, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée. 17B. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-[(phénanthroCl,2-b]-thiophène-ll-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroCl,2-b]thiophène-ll-carbaldéhyde (Exemple 17B) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]thiophène-11-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol, P.F. 206-207° (déc.), en un rendement de 56,5 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 18

2-méthyl-2-C(phénanthroC 4,3-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol

18A. PhénanthroC4,3-b]furanne-2-méthanol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 14A, le phénanthroC4,3-b]furanne-2-carboxylate d'éthyle (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne le phénanthroC4,3-b]furanne-2-méthanol, P.F. 125-126°, en un rendement de 91 %, dont l'analyse correspond à la structure attribuée. 18B. PhénanthroC4,3-b]furanne-2-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 14B, le phénanthroC4,3-b]furanne-2-méthanol (Exemple 18A) donne le phénanthroC4,3-b]furanne-2-carbaldéhyde, P.F. 169°, en un rendement de 91,2 %, dont l'analyse correspond à la structure attribuée.

18C. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC4,3-b]-furanne-2-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroC4,3-b]furanne-2-carbaldéhyde (Exemple 18B) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C ( phénanthroC4,3-b] furanne-2-ylméthyl)-amino]-l,3-propanediol, P.F. 186-188° (déc.), en un rendement de 56,5 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée. „

EXEMPLE 19

2-méthyl-2-[(phénanthroC 4,3-b]thiophène-7-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol

19A. PhénanthroC4,3-b]thiophène-7-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 17A, le phénanthroC4,3-b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne le phénanthroC4,3-b]thiophène-7-carbaldéhyde, P.F. 173-177°, en un rendement de 6,7 %, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée.

19B. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC4,3-bj-thiophène-7-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol \ hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroC4,3-b]thiophène-7-carbaldéhyde (Exemple 19A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2C(phénanthroC4,3-b]thiophène-7-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol \ hydraté, P.F. 189-191° (déc.), en un rendement de 53,8 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

EXEMPLE 20

2-méthyl-2-C(phénanthroC 9,10-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-1,3-propanediol

20A. En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2, le phénanthroC9,10-b]furanne (préparé par la méthode de P. Muller et J. Pfyffer, Chimia 38, 79 (1984)) donne le phénanthro-C9,10-b]furanne-2-carbaldéhyde, P.F. 84-85°, en un rendement de 32,8 %, dont l'analyse (C,H) correspond à la structure attribuée.

20B. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC9,10-b]-furanne-2-ylméthyl)amino]-!,3-propanediol 1/5 hydraté 1/5 EtOH

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthroC9,10-b]furanne-2-carbaldéhyde (Exemple 20A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC9,10-b]furanne-2-ylméthyl)amino]-l,3-propanediol 1/5 hydraté 1/5 EtOH,

¥

P.F. 218-219° (déc.), en un rendement de 39,2 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée. EXEMPLE 21

2-méthyl-2-[(phénanthroC 9,10-c3thiophène-l-ylméthyl)amino j-1,3-propanediol

21A. PhénanthroC 9,10-c 3 thiophène-l-carbaldéhyde

En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 2, le phénanthroC9,10-c3thiophène (H.G. Pars Pharmaceutical Laboratories, Inc.) donne le phénanthroC9,10-c3thiophène-l-carbaldéhyde , P.F. 198-199°, en un rendement de 85,9 %, dont l'analyse (C,H,S) correspond à la structure attribuée. 21B. Méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC9,10-c]-thiophène-l-ylméthyl)amino3-l,3-propanediol \ hydraté En suivant le procédé indiqué à l'Exemple 1, le phénanthro[9,10-c]thiophène-l-carbaldéhyde (Exemple 21A) et le 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol (Aldrich) donnent le méthanesulfonate de 2-méthyl-2-C(phénanthroC9,10-c3thiophène 1-ylméthyl)amino3-1,3-propanediol % hydraté, P.F. 180-187° (déc.), en un rendement de 39,2 %, dont l'analyse (C,H,N,S) correspond à la structure attribuée.

Résultats de Tests Antitumoraux de Sélection Préliminaire

Les méthodes d'évaluation de l'activité antitumorale de ces composés sont essentiellement celles utilisées dans Tumor Panel par Development Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute, A. Goldin et coll., Methods in Cancer Research, Vol. XVI, page 165, Academic Press (1979). Quelques modifications ont été apportées dans les taux et schémas posologiques pour accroître l'efficacité des tests.

Test sur Leucémie Lymphoïde P388/0

Dans ce test, on se sert de souris CD2-F^ de même sexe, pesant 20±3 g. Des animaux d'essai et des animaux témoins reçoivent au jour 0 une injection intrapéritonéale d'une suspension de 10^ cellules tumorales P388/0 viables. Dans chaque test, on évalue plusieurs taux de dose qui encadrent la DL>2q <^u composé ; chaque groupe correspondant à

un taux de dose comprend 6 animaux. Les composés d'essai sont préparés soit dans une solution saline physiologique contenant 0,05 % de Tween 80, soit dans de l'eau distillée contenant 5 % de dextrose, et ils sont administrés par voie intrapéritonéale aux jours 1, 5 et 9, à compter de l'implantation des tumeurs. Les doses sont exprimées en mg/kg sur la base des poids corporels individuels des animaux. On prend note du jour de mort de chaque animal, on identifie la médiane de chaque groupe et on calcule les rapports des durées médianes de survie des groupes traités (T)/groupes témoins (C). Le critère d'activité est T/C x 100 % ^ 120 %. Les résultats des tests sur P388/0 sont récapitulés sur le Tableau 1 ci-dessous.

TABLEAU 1

Composé de 1'Exemple

Dose optimale (mg/kg)

T/C x 100 % (à l'exception des survivants au 30ème jour

DL20

(mg/kg)

Survivants au 30ème jour

1

65

+210

35

1/6

2B

100

+204

125

1/6

3B

20

+230

10

2/6

4C

80

pas de morts

55

6/6

5B

125

+255

100

4/6

6B

55

+210

35

0/6

Exemples de Formulations A. COMPRIME

Composé de formule (I)

(sous forme de méthanesulfonate) 500,0 mg

Amidon de maïs prégélatinisé 60,0 mg

Amidon-glycolate de sodium 36,0 mg

Stéarate de magnésium 4,0 mg

On broie finement le composé de formule (I) et le mélange intimement avec les excipients réduits en poudre, l'amidon de maïs prégélatinisé et 1'amidon-glycolate de sodium. On humidifie les poudres avec de l'eau purifiée pour former des granulés. On sèche les granulés et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime ensuite la préparation en comprimés pesant chacun environ 600 mg.

n

B. COMPRIME

Composé de formule (I) Amidon de maïs Lactose

Stéarate de magnésium Polyvinylpyrrolidone Acide stéarique

500,0 mg

70,0 mg

83,8 mg

4,2 mg

14,0 mg

28,0 mg

On broie finement le composé de formule (I) et le mélange intimement avec les excipients réduits en poudre, l'amidon de maïs et le lactose. On humidifie les poudres avec une solution de polyvinylpyrrolidone dissoute dans de l'eau purifiée et de l'alcool dénaturé pour former des gra nulés. On sèche les granulés et les mélange avec l'acide stéarique et le stéarate de magnésium réduits en poudre. On comprime ensuite la préparation en comprimés pesant cha cun environ 700 mg.

C. CAPSULES

Composé de formule (I) 500,0 mg

Amidon de maïs 50,0 mg

Stéarate de magnésium 3,0 mg finement divisée avec l'amidon de maïs réduit en poudre et l'humidifie avec de l'alcool dénaturé pour rendre la poudre dense. On mélange la poudre déshydratée avec de l'acide stéarique et en garnit des capsules de gélatine à enveloppe dure.

D. SIROP

Composé de formule (I) 250,0 mg

Ethanol 250,0 mg

Glycérine 500,0 mg

Saccharose 3500,0 mg

Aromatisant q.s.

Colorant q.s.

Conservateur 0,1 %

Eau purifiée q.s. pour 5,0 ml

On mélange le composé de formule (I) sous forme

On dissout le composé de formule (I) dans l'éthanol, la glycérine et une partie de l'eau purifiée. On dissout le saccharose et le conservateur dans une autre partie de l'eau purifiée chaude, puis on ajoute le colorant et le dissout. On mélange les deux solutions et refroidit le tout avant d'y ajouter l'aromatisant. On ajoute de l'eau purifiée jusqu'au volume final. On mélange intimement le sirop résultant .

Ë. INJECTION INTRAVEINEUSE

Composé de formule (I)

(sous forme de méthanesulfonate) 5,0 mg

Glycérine q.s. pour isotonicité

Conservateur 0,1 %

Acide chlorhydrique ou selon les besoins hydroxyde de sodium pour ajustement du pH

Eau pour injection q.s. jusqu'à 1 ml

On ajoute le composé de formule (I) et le conservateur à la glycérine et une partie de l'eau pour injection. On ajuste le pH à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium. On ajoute de l'eau pour injection jusqu'à volume final et la dissolution est totale après un mélange intime. On stérilise la solution par filtration à travers un filtre à membrane de 0,22 micromètre et en remplit aseptiquement des ampoules ou flacons stériles de 10 ml.

ts

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule (I) :

ArCH2NHR1 (I)

dans laquelle Ar est un système aromatique tétracyclique en 6,6,6,5 comportant 15 à 17 atomes cycliques, le cycle pentagonal contenant un hétéroatome, éventuellement substitué par un ou deux substituants, lesdits substituants étant identiques ou différents et, considérés ensemble, ne contenant pas plus de quatre atomes de carbone au total et ils sont choisis parmi les groupes halogéno ; cyano ; alkyle en C^-C^ ou alcoxy en C^-C^, chacun éventuellement substitué par un ou des groupes hydroxyle ou alcoxy en C1-C2 ; alkyle en £±-£2 ou alcoxY en ci"^2 substitué Par un ou des halogènes ; un groupe S(0) où n est le nombre

2 n entier 0, 1 ou 2 et R est un groupe alkyle en C^-C2 éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou alcoxy en

C-, -C„ ; ou bien Ar est éventuellement substitué par un 3 4

groupe NR R ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone et dans lequel R^ et R^ sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C,-C, ou alors

3 4. ,

NR R constituent un noyau hétérocyclique penta-ou hexagonal contenant éventuellement un ou deux hétéroatomes supplémentaires ; et R"*" ne contient pas plus de huit atomes de carbone et représente un groupe : R5 R'

ou

. 2. m

8 7 10

R C - R R -

OH

où : m est égal à 0 ou 1; R^ et R® sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en

H

7 8

R et R sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C., ;

/-S , 9

-C-C est un carbocycle sature penta- ou hexagonal ; R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy-5 méthyle ; R"*"^, R"^ et R"^ sont identiques ou différents et représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe méthyle ; et 13

R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyle ou hydroxyméthyle ; ou d'un éther monométhylique ou monoéthylique de ce composé, le composé de formule (I) ainsi 10 que lesdits éthers ne comportant pas plus de 29 atomes de carbone au total, d'un ester de ce composé ou d'un sel de ce composé.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le système tétracyclique aromatique est choisi 15 parmi :

©PS

O

//

C€OS> (J

OTO.

no©

où Z est un hétéroatome, et

H

*9
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi les systèmes cycliques suivants :

J

où Z est un hétéroatome.

§0
4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi :

-&M-

5 S T 6
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la chaîne latérale Ct^NHR"'" est reliée à l'une des positions indiquées ci-dessous :
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi :

où Z = 0, S, NMe ou NEt

O.

vy où R = Me ou Et

5t ou où Z = S ou 0

et où Z = S, 0, NMe ou NEt.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente :

où Z = S, 0, NMe ou NEt.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est un groupe 7H-benzo[c]carbazole-10-yle ou benzo[b]naphto[2,l-d]furanne-5-yle.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R"*" représente :

CH„0H

I 2

— C - R"

,17 16

H — C - R

OH

* 16

où R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle et 17'

R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle.

St
10 . 2-C ( 9-benzo[b]naphto[2,l-d] thiophène-5-ylméthyl ) -amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-6-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[2,1-d]furanne-5-ylméthyl)amino ]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-méthyl-2-[(7-méthyl-7H-benzo[c]carbazole-10-yl)-10 méthyl)amino]-l,3-propanediol ;

2-((benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-6-ylméthyl)-amino)-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-(5-éthyl-(benzo[b]carbazole-7-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol ; 15 2-(benzo[b]naphto[2,3-d]furanne-ll-ylméthyl)amino)-

2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-(benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-8-ylméthyl)-amino)-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-((5-éthyl)-benzo[b]carbazole-6-ylméthyl)amino)-20 2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-((benzo[b]naphto[2,3-d]thiophène-7-ylméthyl)-amino)-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-((phénanthroC 9,10-c]thiophène-l-ylméthyl)amino)-2-méthyl-l,3-propanediol ; 25 2-méthyl-2-[(phénanthroC9,10-b]furanne-2-ylméthyl)-

amino]-l,3-propanediol ;

2-[(benzo[b]naphto[1,2-d]thiophène-5-ylméthyl)-amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-méthyl-2-[(phénanthroC 4,3-b]furanne-2-ylméthyl)-30 amino]-l,3-propanediol ;

2-C(phénanthroCl,2-b]thiophène-2-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-méthyl-2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-2-ylméthyl)-amino]-l,3-propanediol ; 35 2-méthyl-2-C(phénanthroC 4,3-b]thiophène-7-ylméthyl)-

amino ]-l,3-propanediol ;

5

2-C(benzoCb]naphtoC1,2-d]furanne-5-ylméthyl)amino]

55

2-C(phénanthroC1,2-b]thiophène-4-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-C(phénanthroC1,2-b]furanne-4-ylméthyl)amino]-2-méthyl-l,3-propanediol ;

2-C(benzoCb]naphtoC 2,3-d]furanne-7-ylméthyl)amino] 2-méthyl-l,3-propanediol ;

et leurs éthers monométhyliques et monoéthyliques, esters et sels d'addition d'acides.
11. Préparation pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé.
12. Procédé de synthèse d'un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend :

(a) la réduction d'un composé de formule ArCH=NR^ ou d'un de ses dérivés convenablement protégé, suivie par l'élimination de la protection si cela est approprié ;

(b) la réduction d'un composé de formule Ar-CO-NHR dont les groupes hydroxyle sont éventuellement protégés, suivie par l'élimination de la protection des groupes hydroxyle si cela est approprié ;

(c) la réaction d'un composé de formule ArCH2L, dans laquelle L est un groupe partant, avec un ,composé de formule NH^"*" ; ou

(d) toute autre méthode connue en pratique pour la synthèse de composés analogues.
13. Nouveaux intermédiaires chimiques, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules ArCH=NR^, Ar-CO-NHR"'" et ArCH2L dans lesquelles Ar et R"*" sont comme définis dans la revendication 1 et L est un groupe partant.