DK170894B1 - Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents
Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK170894B1 DK170894B1 DK713488A DK713488A DK170894B1 DK 170894 B1 DK170894 B1 DK 170894B1 DK 713488 A DK713488 A DK 713488A DK 713488 A DK713488 A DK 713488A DK 170894 B1 DK170894 B1 DK 170894B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- adenosine
- formula
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- -1 2-hydroxycyclopentyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- GYWXTRVEUURNEW-TVDBPQCTSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]amino]-9-purinyl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3[C@H](CCC3)O)=C2N=C1 GYWXTRVEUURNEW-TVDBPQCTSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GYWXTRVEUURNEW-QDYOZFCWSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@@H](CCC3)O)=C2N=C1 GYWXTRVEUURNEW-QDYOZFCWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- GDJZKZMUPWWPIN-VLJMLOEOSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2s)-2-hydroxycyclohexyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@H](CCCC3)O)=C2N=C1 GDJZKZMUPWWPIN-VLJMLOEOSA-N 0.000 claims description 3
- GYWXTRVEUURNEW-CYZRSLADSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2s)-2-hydroxycyclopentyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@H](CCC3)O)=C2N=C1 GYWXTRVEUURNEW-CYZRSLADSA-N 0.000 claims description 3
- JKXAUXKXGIPHIG-WHUDRKENSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclohexyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C[C@@H](O)CCC3)=C2N=C1 JKXAUXKXGIPHIG-WHUDRKENSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- WOERRIZMWOCMIF-VLJMLOEOSA-N O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3CC[C@@H](O)CC3)=C2N=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3CC[C@@H](O)CC3)=C2N=C1 WOERRIZMWOCMIF-VLJMLOEOSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WNKLCMHUNOWAKH-MGHJIYOTSA-N C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(C)=NC=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(C)=NC=1N[C@H]1CC[C@H](O)CC1 WNKLCMHUNOWAKH-MGHJIYOTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(O)CC1 RKTQEVMZBCBOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUHWHSGOWXYEJC-CYZRSLADSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,5s)-5-hydroxycyclopent-2-en-1-yl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@H](CC=C3)O)=C2N=C1 WUHWHSGOWXYEJC-CYZRSLADSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGKRJNWIEGYWGE-FHAQVOQBSA-N (1s,3s)-3-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CC[C@H](O)C1 SGKRJNWIEGYWGE-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDGMOVYBCRRTMT-STQMWFEESA-N [(1s,3s)-3-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopentyl] formate Chemical compound C1[C@@H](OC=O)CC[C@@H]1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDGMOVYBCRRTMT-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1O LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- DUJAFYDYPPBLOY-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-2-aminocyclooctan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCCCC[C@H]1O DUJAFYDYPPBLOY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- LVWZAQSLUSAOPQ-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopent-3-en-1-ol Chemical compound N[C@@H]1C=CC[C@H]1O LVWZAQSLUSAOPQ-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- NJGXTVICXVECGR-RIHPBJNCSA-N (1r,3s)-3-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@@H](O)C1 NJGXTVICXVECGR-RIHPBJNCSA-N 0.000 description 1
- YHFYRVZIONNYSM-CRCLSJGQSA-N (1r,3s)-3-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](O)C1 YHFYRVZIONNYSM-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- PQMCFTMVQORYJC-RITPCOANSA-N (1s,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1O PQMCFTMVQORYJC-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- KKBCPZUWBKCECT-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-2-amino-1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound C[C@]1(O)CCC[C@@H]1N KKBCPZUWBKCECT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NJGXTVICXVECGR-GEMLJDPKSA-N (1s,3s)-3-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@H](O)C1 NJGXTVICXVECGR-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- XSMYYYQVWPZWIZ-IDTAVKCVSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-chloro-6-(cyclopentylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 XSMYYYQVWPZWIZ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- GDJZKZMUPWWPIN-XULTWRPTSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclohexyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@@H](CCCC3)O)=C2N=C1 GDJZKZMUPWWPIN-XULTWRPTSA-N 0.000 description 1
- MVDVNMMRTCZCCH-ADLSKWGTSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclooctyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@@H](CCCCCC3)O)=C2N=C1 MVDVNMMRTCZCCH-ADLSKWGTSA-N 0.000 description 1
- QBAHYRPGALFGNK-XULTWRPTSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,2r)-2-hydroxycyclopentyl]amino]-2-methylpurin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(C)=NC=1N[C@@H]1CCC[C@H]1O QBAHYRPGALFGNK-XULTWRPTSA-N 0.000 description 1
- WUHWHSGOWXYEJC-QDYOZFCWSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1r,5r)-5-hydroxycyclopent-2-en-1-yl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@H]3[C@@H](CC=C3)O)=C2N=C1 WUHWHSGOWXYEJC-QDYOZFCWSA-N 0.000 description 1
- JKXAUXKXGIPHIG-HTNUDKSESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1s,3r)-3-hydroxycyclohexyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C[C@H](O)CCC3)=C2N=C1 JKXAUXKXGIPHIG-HTNUDKSESA-N 0.000 description 1
- XHAZORZEJWAACO-IBCGMDAMSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1s,3r)-3-hydroxycyclopentyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C[C@H](O)CC3)=C2N=C1 XHAZORZEJWAACO-IBCGMDAMSA-N 0.000 description 1
- XHAZORZEJWAACO-TVDBPQCTSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3C[C@@H](O)CC3)=C2N=C1 XHAZORZEJWAACO-TVDBPQCTSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GECCZSWCRUGYFV-ZRDZMSGMSA-N (E)-but-2-enedioic acid (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[[(1S,2S)-2-hydroxycyclopentyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3[C@H](CCC3)O)=C2N=C1 GECCZSWCRUGYFV-ZRDZMSGMSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRFMZKXHPJBQBW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound CC1CCCC2OC12 NRFMZKXHPJBQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2OC21 GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WOERRIZMWOCMIF-XULTWRPTSA-N O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=C2N=C1 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N[C@@H]3CC[C@@H](O)CC3)=C2N=C1 WOERRIZMWOCMIF-XULTWRPTSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- WRQRKWLUTWYNIW-CRCLSJGQSA-N [(1s,3r)-3-hydroxycyclopentyl]carbamic acid Chemical compound O[C@@H]1CC[C@H](NC(O)=O)C1 WRQRKWLUTWYNIW-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHWWBNEOOVFRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C=C2)CC2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MXHWWBNEOOVFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQCVUWXULZYFP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound O1C(C2)CCC2N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUQCVUWXULZYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001303 disiloxanyl group Chemical group [H][Si]([*])([H])O[Si]([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000002204 nitrogen-15 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 170894 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte adenosin-derivater, fremgangsmåder til fremstilling af dem, farmaceutiske præparater indeholdende dem og deres brug ved fremstilling af medicin. Forbindelserne virker som lipolysein-5 hibitorer.
GB patentskrift nr. 1.143.150 beskriver forbindelser med den almene formel I
R A-X-B \ /
N
-N
AV
HOH^C vAj Π
OH OH
hvor Y er et halogenatom eller en hydroxylgruppe, R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, A er en mættet eller 10 umættet, ligekædet, forgrenet eller cyclisk alifatisk kulstofgruppe som kan være substitueret med en eller flere hydroxyl- og/eller acyloxygrupper, X er en valensbinding, et oxygen- eller svovlatom eller en eventuelt substitueret alkyleret eller acyleret iminogruppe og B er et hydrogenatom 15 eller en eventuelt substitueret phenyl- eller naphthylgruppe.
Disse forbindelser siges at have virkning på hjertet og blodkredsløbet.
Der findes ikke eksempel på nogen forbindelse hvor -A-X-B er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring som er substitueret med 20 en hydroxygruppe, og der er ikke antydning i GB patentskrift nr. 1.143.150 af at nogen af de beskrevne forbindelser har anti-lipolytisk virkning.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2052596 kendes ligeledes 2-chlor-adenosiner, hvis 6-aminogruppe er substitueret med DK 170894 B1 2 cyclopentyl eller cyclohexyl, med antilipolytisk og anti-hyperlipidæmisk virkning.
Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe af N(6)-monosubstituerede adenosinderivater som afviger strukturelt fra de 5 tidligere beskrevne ved bl.a. ikke at være 2-halogenerede, og som virker signifikant mere selektivt som lipolyseinhibitorer end de kendte forbindelser.
Ved den foreliggende opfindelse er der således tilvejebragt forbindelser med den almene formel I
RNH
-N
Λ JQ 1 x n ir
OH OH
10 hvor X er et hydrogenatom eller en methylgruppe; R er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring med 5-8 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe; samt salte og solvater deraf, navnlig fysiologisk acceptable salte eller solvater 15 deraf.
Det vil forstås at når gruppen R indeholder et eller flere asymmetriske kulstofatomer så indbefatter opfindelsen alle diastereomerer og blandinger deraf.
I nærværende beskrivelse refererer betegnelsen cycloalkenyl 20 til en 5- til 8-leddet ring indeholdende en enkelt dobbeltbinding.
Særlige eksempler på gruppen R er: DK 170894 B1 3 HO HO HO^^Me o-o-tj T5 a.
-Q -Q ·* -Q
OH HO HO Me
Egnede fysiologisk acceptable salte af forbindelser med den almene formel I er bl.a. syreadditionssalte afledt af uorganiske og organiske syrer som fx sulfater, fosfater, benzoa-ter, kamfersulfonater, p-toluensulfonater, metansulfonater, 5 sulfamater, askorbater, tartrater, citrater, maleater, sali-cylater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, gluta-konater, acetater og trikarballylater. Solvaterne kan fx være hydrater.
En foretrukken klasse af forbindelser med formel I er sådanne^ 10 hvor X er et hydrogenatom.
En anden foretrukken klasse af forbindelser med formel I er sådanne, hvor gruppen R er en cycloalkyl- eller cycloalkylen-ring indeholdende 5 eller 6 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe i enhver tilgængelig stilling. Ringen kan 15 eventuelt være substitueret med en C1_3alkylgruppe (fx methyl eller ethyl). R er især en cycloalkylring indeholdende 5 eller 6 kulstofatomer og substitueret med en hydroxygruppe i enhver tilgængelig stilling, og eventuelt tillige substitueret med en C1_3alkylgruppe (fx methyl) på det samme kul-20 stofatom som hydroxygruppen.
En særlig foretrukken klasse forbindelser med formel I er den, hvor R er en 2-hydroxycyclopentyl-, 4-hydroxycyclo-hexyl-, 3-hydroxycyclohexyl- eller 2-hydroxy-2-methylcyclo-pentylgruppe.
DK 170894 B1 4
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin; N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og blandinger deraf; 5 N-[trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin; N-(cis-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin; N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin; N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin; N- (2/3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) -adenosin) ; 10 N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er: N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og N-[(IR, trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og blandinger 15 deraf, navnlig N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf.
Forsøg med dyr har vist at forbindelser ifølge opfindelsen er lipolyseinhibitorer, dvs. at de nedsætter de plasmafrie fedtsyrekoncentrationer. Forbindelserne kan derfor bruges til 20 behandling af hyperlipidæmier. Forbindelserne kan desuden som følge af deres anti-lipolytiske virkning nedsætte forhøjede blodsukker- og ketonstofniveauer og kan derfor være værdifulde ved behandling af diabetes. Da anti-lipolytiske stoffer har hypolipidæmisk og hypofribrinogenæmisk virkning, kan 25 forbindelserne også vise anti-aterosklerotisk virkning.
Den anti-lipolytiske virkning af forbindelser ifølge opfindelsen er blevet påvist ved deres evne til at nedsætte koncentrationen af ikke-forestrede fedtsyrer (NEFA) i sultende rotter efter oral indgift.
30 En særlig vigtig gruppe af forbindelser er på grund af deres udtalte anti-lipolytiske virkning den gruppe forbindelser med formel I, hvor X er et hydrogenatom og R er en cyclopentyl- DK 170894 B1 5 ring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe (fx methyl) .
Foruden deres anti-lipolytiske virkning, kan forbindelserne med formel I påvirke hjertefunktionen ved at nedsætte hjerte-5 frekvensen og hjerteledningen. Forbindelserne kan derfor bruges ved behandling af et antal hjerte-karsygdomme, fx hjerte-arrytmi, navnlig efter myokardie-infarkt og angina pectoris. Forbindelserne kan også inhibere frigivelse af renin og således være af nytte ved behandling af for højt blodtryk og 10 hjertesvigt. Forbindelserne kan også være nyttige til påvirkning af centralnervesystemet (CNS), fx som sovemidler, beroligende midler, smertestillende midler og/eller midler mod krampe.
Det har således vist sig, at forbindelserne ifølge opfindel-15 sen er mere selektive end kendte forbindelser såsom forbindelser kendt fra DE-A-20525296; den fra dette skrift kendte forbindelse Kal95, nemlig N-cyclopentyl-2-chloradenosin, gav følgende resultater ved sammenligning med forbindelsen fra eksempel 1 nedenfor, idet virkningerne overfor 20 adenosinreceptorundertyperne Alf A2a og A2b er udtrykt som ækvi-effektive koncentrationsforhold i forhold til standardforbindelsen N-ethyl-carboxamidoadenosin (NECA):
Rotte- Human Mar- Selekti- Selekti- adipocyt neutrofil svine- vitet vitet 25 (Ax) (A2a) aorta A2a/Al A2b/Al (A2b)
Eks. 1 0,34 494 126 1450 gange 370 gange
Kal95 0,5 17 30 34 gange 60 gange 3 0 _
Det kan af disse resultater ses, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en langt højere selektivitet end de kendte forbindelser.
DK 170894 B1 6
Forbindelserne med formel I og fysiologisk acceptable salte eller solvater kan således bruges til behandling af mennesker eller dyr der lider af en tilstand ved hvilken der er en fordel i at nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/el-5 ler nedsætte hjerteraten og hjerteledningen.
Ved behandling af mennesker eller dyr der lider af en tilstand ved hvilket det er fordelagtigt at nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/eller reducere hjertefrekvensen og hjerteledningen, indgiver man en virksom mængde af en 10 forbindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf til patienten.
Det vil forstås, at henvisning til behandling omfatter både profylakse og lindring af etablerede symptomer.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater der som virk-15 somt stof indeholder mindst én forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf sammen med en farmaceutisk bærer og/eller excipient til brug i human- eller veterinærmedicinen.
Præparater ifølge opfindelsen kan formuleres til oral, buc-20 cal, parenteral eller rektal indgivelse eller i en form egnet til indgift ved inhalation eller insufflation. Oral indgivelse foretrækkes.
Tabletter og kapsler til oral indgift kan indeholde almindelige excipienter som fx bindemidler såsom stivelseslim eller 25 polyvinylpyrrolidon; fyldstoffer som fx laktose, mikrokry-stallinsk cellulose eller majsstivelse; smøremidler som fx magnesiumstearat eller stearinsyre; desintegreringsmidler som fx kartoffelstivelse, natriumkroskarmellose eller natrium-glykollatstivelse; eller befugtningsmidler som fx natrium-30 laurylsulfat. Tabletterne kan være coatede ved metoder der er velkendte for de sagkyndige. Orale flydende præparater kan være i form af fx vandige eller olieagtige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer, eller kan DK 170894 B1 7 foreligge som et tørt produkt til rekonstituering i vand eller andre egnede opløsningsmidler inden brug. Sådanne flydende præparater kan indeholde almindelige additiver som fx suspensionsmidler, fx sorbitolsirup, methylcellulose eller 5 carboxymethylcellulose; emulgeringsmidler som fx sorbitan-monooleat; ikke-vandige opløsningsmidler (som fx kan være spiseolier) såsom propylenglykol eller ethylenalkohol; og konserveringsmidler som fx methyl- eller propyl-p-hydroxyben-zoater eller sorbinsyre. Præparaterne kan også indeholde 10 buffersalte, smagsstoffer, farvestoffer og sødemidler (fx mannitol) efter behov.
Til buccal indgift kan præparaterne have form af tabletter eller pastiller formuleret på almindelig vis.
Forbindelserne med formel I kan oparbejdes til parenteral 15 indgift ved bolus-injektion eller kontinuerlig infusion og kan foreligge i enhedsdosisform i ampuller eller i multi-dosisbeholdere med et konserveringsmiddel tilsat. Præparaterne kan have sådanne former som fx suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærevæsker og kan 20 indeholde hjælpestoffer som fx suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Det virksomme stof kan også være i pulverform til sammenblanding med en egnet bære-væsker som fx sterilt pyrogenfrit vand før brug.
Forbindelserne med formel I kan også oparbejdes som stikpil-25 ler, fx indeholdende almindelige suppositoriegrundlag som fx kakaosmør eller andre glycerider.
En hensigtsmæssig dosis af forbindelserne ifølge opfindelsen, til indgift i mennesker (der vejer ca. 70 kg), er 2 mg til 2 g, fortrinsvis 10 mg til 1 g, af det virksomme stof pr.
30 enhedsdosis, som kan indgives fx l til 4 gange dagligt. Det vil forstås at det kan være nødvendigt at variere dosis rutinemæssigt i afhængighed af patientens alder og tilstand. Doseringen vil også afhænge af indgivelsesvejen.
DK 170894 B1 8
Det vil forstås at opfindelsen også angår anvendelse af forbindelser med formel I eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf til brug ved fremstilling af lægemidler til behandling af mennesker eller dyr, der har en lidelse ved 5 hvilken man med fordel kan nedsætte den plasmafrie fedtsyrekoncentration og/eller reducere hjerteraten og hjertets ledningsevne .
Forbindelserne med formel I og fysiologisk acceptable salte og solvater deraf kan fremstilles ved de i det følgende 10 beskrevne fremgangsmåder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11's kendetegnende del angivne. I den følgende beskrivelse har grupperne X og R betydninger der er anført foran for forbindelserne med formel I, med mindre andet er angivet.
15 Ifølge en første almindelig fremgangsmåde (A), kan en forbindelse med formel I fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
ΐ\-ί! tf j l
OH OH
hvor L er en afgangsgruppe (fraspaltelig gruppe) såsom et halogenatom (fx et chloratom) eller en trimethylsilyloxygrup-20 pe, eller et beskyttet derivat deraf, med en forbindelse med den almene formel RNH2 eller et salt eller beskyttet derivat deraf, under basiske forhold, eventuelt fulgt af fjernelse af enhver beskyttende gruppe, som beskrevet fx under fremgangsmåde (D). Forbindelserne med formel II og RHH2 kan være be-25 skyttet, fx som beskrevet i det følgende. En forbindelse med formel II kan således beskyttes fx som et isopropyliden-, tribenzoyl- eller triacetylderivat, og en forbindelse med formlen RNH2 kan beskyttes fx som et N-benzylderivat.
DK 170894 B1 9
Reaktionen kan passende udføres enten i fravær eller ved tilstedeværelse af et opløsningsmiddel som fx en alkohol (fx en lavtkogende alkanol som fx propan-2-ol eller t-butanol, en ether som fx tetrahydrofuran eller dioxan, et substitueret 5 amid som fx dimethylformamid, en halogeneret kulbrinte såsom chloroform, eller acetonitril, fortrinsvis ved forhøjet temperatur (fx op til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur) , i nærværelse af et egnet middel til fjernelse af syre, som fx en uorganisk base som fx natrium- eller kaliumcarbo-10 nat, eller en organisk base som fx triethylamin, diisopropyl-ethylamin eller pyridin, eller alkylenoxider som fx ethylen-oxid eller propylenoxid.
Forbindelser med formlerne II og RNH2 og beskyttede derivater deraf er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved 15 almindelige metoder, fx som beskrevet i det følgende.
Ifølge en anden generel fremgangsmåde (B), kan en forbindelse med formel I fremstilles ved omlejring af en forbindelse med den almene formel III:
NH
Rs»"\-N
“I
Λ-J
H0 I_
OH OH
eller et beskyttet derivat deraf, ved opvarmning i nærværelse 20 af en base som fx et alkalimetalhydroxid, fx·natriumhydroxid, eller et alkalimetalcarbonat, fx natriumcarbonat, og hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel som fx en vandig alkohol såsom ethanol, efterfulgt om fornødent af fjernelse af eventuelle tilstedeværende beskyttelsesgrupper. Reaktionen 25 kan hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur i området 50-100eC.
Forbindelser med den almene formel III og beskyttede derivater deraf kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med den almene formel IV: DK 170894 B1 10 NH2 rVj x^n iv
Hcry0v|
OH OH
eller et beskyttet derivat deraf, med en stærk base som fx et grignardreagens, fx isopropylmagnesiumchlorid, fulgt af omsætning med et alkyleringsmiddel med evne til at indføre den ønskede gruppe R, fx et tilsvarende halogenhydrin eller 5 epoxid. Når R derfor fx skal være en 2- hydroxycyclopentylgruppe, kan alkyleringsmidlet være cyclopentenoxid.
Forbindelser med formel IV og beskyttede derivater deraf er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved sædvan-10 lige fremgangsmåder.
Ifølge en tredje generel fremgangsmåde (C), kan en forbindelse med formel I fremstilles ud fra andre forbindelser med formel I ved konventionelle fremgangsmåder.
Hydrogeneringen kan fx således bruges til at fremstille en 15 forbindelse med formel I, hvor R er en substitueret cycloal-kylgruppe, ud fra den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R er en substitueret cycloalkenylgruppe.
Hydrogenering ifølge den generelle fremgangsmåde (C) kan udføres ved sædvanlige fremgangsmåder, fx ved hjælp af hydrogen 20 i nærværelse af en ædelmetalkatalysator såsom palladium, raney-nikkel, platin eller rhodium. Katalysatoren kan være båret på fx trækul eller aluminiumoxid, eller man kan bruge en homogen katalysator som fx tris(triphenylfosfin)-rhrodium-chlorid. Hydrogeneringen vil almindeligvis blive udført i et 25 opløsningsmiddel som fx en alkohol såsom metanol eller ethanol, en ether såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en ester såsom ethylacetat eller vand, eller i en blanding af opløs- DK 170894 B1 11 ningsmidler, fx en blanding af to eller flere af de netop nævnte, ved en temperatur i området -20 til +100°C og ved et tryk på 1-10 atmosfærer.
Det vil forstås at det under de ovennævnte omdannelser kan 5 være nødvendigt eller ønskeligt at beskytte alle følsomme grupper i de pågældende forbindelser for at undgå uønskede sidereaktioner. Det kan fx være nødvendigt at beskytte hy-droxylgrupperne i en forbindelse med formel II, III eller IV eller nitrogenatomet i en forbindelse med formlen RNH2.
10 Eksempler på egnede hydroxylbeskyttende grupper er bl.a. acyl (fx kulbrintecarbonylgrupper såsom acetyl, benzoyl, pivaloyl og oktanoyl), alkyl (fx methyl, t-butyl og metoxymethyl), aralkyl (fx benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl og p-me-toxyphenyldiphenylmethyl) og silyl (fx trialkylsilyl såsom t-15 butylmethylsilyl). Desuden kan to nabo-hydroxylgrupper være beskyttet med en alkylidengruppe (fx isopropyliden) eller med en disiloxanylgruppe (fx 1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-1,3-dityl). Særligt hensigtsmæssigt beskyttede derivater af forbindelserne II, III og IV er isopropyliden-, triacetyl-, 20 tribenzoyl- eller tri-t-butyldimethylsilylderivater.
Eksempler på egnede N-beskyttende grupper til forbindelser med formlen RNH2 er bl.a. arylmethylgrupper (fx benzyl), acylgrupper (fx acetyl) og silylgrupper (fx trimethylsilyl).
Ifølge en fjerde generel fremgangsmåde (D), kan en forbindel-25 se med formel I fremstilles ved, at man fjerner alle beskyttelsesgrupper fra et beskyttet derivat af en forbindelse med formel I. Fjernelse af beskyttelsesgruppen kan udføres ved hjælp af konventionelle teknikker som de fx er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" af T.W. Greene (John 30 Wiley and Sons, 1981).
OH-beskyttende acylgrupper kan således fx fjernes ved hjælp af metanol i nærværelse af en base som fx kaliumcarbonat, t-butylamin eller ammoniak. En isopropylidengruppe kan fjernes DK 170894 B1 12 ved syrekatalyseret hydrolyse, fx ved hjælp af trifluoreddi-kesyre eller svovlsyre. t-Butyldimethylsilylgrupper kan fjernes ved alkalisk hydrolyse, fx ved hjælp af natriumhydroxid i ethanol.
5 En N-benzylgruppe kan spaltes ved hydrogenolyse i nærværelse af en katalysator såsom palladium på trækul, fx som beskrevet under fremgangsmåde (C). En N-acylgruppe, fx en acetylgruppe eller en trimethylsilylgruppe kan fjernes under sure eller basiske forhold, fx ved hjælp af fortyndet saltsyre eller na-10 triumhydroxid. Specifikke diastereoisomerer af forbindelser med formel I kan vindes ved konventionelle metoder, fx ved syntese ud fra et passende asymmetrisk udgangsmateriale, idet der bruges en hvilken som helst af de foroven beskrevne fremgangsmåder; eller hvor det er hensigtsmæssigt ved separering 15 af en blanding af isomerer af forbindelse med formel I ved sædvanlige metoder, fx ved fraktioneret krystallisation eller kromatografering.
I de generelle fremgangsmåder beskrevet i det foregående kan forbindelser med formel I vindes i form af et salt, hensigts-20 mæssigt i form af et fysiologisk acceptabelt salt. Om ønsket, kan sådanne salte omdannes til de tilsvarende frie baser ved hjælp af sædvanlige metoder.
Fysiologisk acceptable salte af forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel I 25 med en tilsvarende syre eller base i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel som fx acetonitril, acetone, chloroform, ethylacetat eller en alkohol (fx metanol, ethanol eller iso-propanol).
Fysiologisk acceptable salte kan også fremstilles ud fra 30 andre salte, heri medregnet andre fysiologisk acceptable salte af forbindelserne med formel I, idet der bruges sædvanlige metoder.
DK 170894 B1 13
Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende mellemprodukter og eksempler. Organiske ekstrakter tørredes, hvor det angives, over vandfrit natriumsulfat. Tyndlagskromatografering (TLC) udførtes på kiselsyreanhydrid. Kolonnekromatografering 5 udførtes på kiselsyreanhydrid (Merck 7734) med mindre andet er angivet, og det kiselsyreanhydrid til hvilket reaktionsblandingen adsorberedes, var også Merck 7734 med mindre andet er angivet. Flash- eller flammekromatografering (FCC) udførtes på kiselsyreanhydrid (Merck 9385). "Florisil" var 60-100 10 mesh (BDH-vare). Følgende forkortelser anvendes:
System A: dichlormetan/ethanol/0,88 åmmoniakopløsning,
System B: ethylacetat/metanol DEA: N,N-diisopropylethylamin THF: tetrahydrofuran 15 ^-NMR-spektra opnåedes ved 250 MHz fra fortyndede opløsninger i dimethylsulfoxid.
Mellemprodukt 1 3-Aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-phenylmethyl-ester 20 5,0 g azodicarbonamid omrørtes med en opløsning af 7,0 g kaliumhydroxid i 12 ml vand ved 4°C. Efter omrøring på isbad i en time fortyndedes blandingen med 30 ml is/vand og opløsningen filtreredes. Filtratet fortyndedes med kold (2°C) 100 ml ethanol og det resulterende faste stof frafiltreredes, 25 vaskedes med ethanol, metanol og ether for at tilvejebringe 6,9 g kaliumazodicarboxylat. Dette stof blev derpå blandet med 0,82 g 3-aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-3-carboxyl-syre-phenylmethylester i 60 ml tørt pyridin og der tilsattes 2,02 g eddikesyre under omrøring ved stuetemperatur. En time 30 senere tilsattes der en yderligere portion iseddikesyre (2,02 g) og reaktionsblandingen omrørtes i 15,5 timer. Blandingen inddampedes til tørhed under nedsat tryk. Der tilsattes derefter mere eddikesyre for at fjerne den resterende gule farve af diimid-forstadiet. Remanensen fordeltes mellem DK 170894 B1 14 0,5M citronsyre (75 ml) og 75 ml ethylacetat og den organiske fase fraskiltes, tørredes og koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved FCC, idet der elueredes med ethylacetat/-cyclohexan 1:2 til frembringelse af 0,69 g af den i over-5 skriften angivne forbindelse som en olie.
TLC {cyclohexan/ethylacetat 2:1), Rf = 0,25.
Mellemprodukt 2 N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-karbamidsyre, phenylmethylester
En opløsning af 5,0 g 3-aza-2-oxabicyclo[2.2.1]-heptan-3-10 carboxylsyre-phenylmethylester i 0,5 ml iseddikesyre sattes til en omrørt suspension af 0,35 ml zinkpulver i en blanding af eddikesyre og vand (1/1; 4 ml) og blandingen omrørtes ved 60°C i 7,5 timer. Der tilsattes mere zinkpulver (0,14 g) og 1,0 ml eddikesyre og omrøringen fortsattes i endnu 16,5 ti-15 mer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes blandingen og zinkoverskuddet vaskedes med 20 ml 2M saltsyre. Filtratet og vaskevæskerne forenedes og neutraliseredes med 8%s natri-umcarbonat og ekstraheredes med 3 x 30 ml ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med 30 ml saltopløs-20 ning, tørredes og koncentreredes i vakuum. Rensning ved FCC, under eluering med ethylacetat/cyclohexan 1:1 gav en olie (120 mg), som størknede ved henstillen og derefter blev omkrystalliseret fra cyclohexan til frembringelse af 70 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 62-63°C.
25 Mellemprodukt 3
Trans-N-[3-(formyloxy)-cyclopentyl]-karbamidsyre-phenylmethylester 1,78 g diethylazodicarboxylat sattes dråbevis til en omrørt opløsning af 1,19 g N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-karbamid-30 syre-phenylmethylester, 2,68 g triphenylfosfin og 0,47 g myresyre i 65 ml THF under nitrogen ved stuetemperatur. Den DK 170894 B1 15 resulterende opløsning omrørtes i 2 timer og koncentreredes for at give en remanens, som omrørtes i 20 ml ether ved ca. -10°C under nitrogen i 1 time. Blandingen fortyndedes med 20 ml cyclohexan og det faste stof frafiltreredes og vaskedes 5 med ether/cyclohexan 1:1 (ca. 20 ml). Filtratet og vaskevæskerne forenedes og koncentreredes og den resulterende remanens rensedes ved FCC, under eluering med ethylacetat/cyclo-hexan 2:3 for at give 1,18 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 45-48°C.
10 Mellemprodukt 4
Trans-3 -aminocyclopentanol-hydrochlorid
En opløsning af 1,1 g trans-N-[3 -(formyloxy)-cyclopentyl]-karbamidsyre-phenylmethylester i 40 ml ethanol omrørtes med 0,25 g kaliumcarbonat ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen 15 filtreredes derefter og koncentreredes i vakuum. Det resulterende halvfaste stof opløstes i 50 ml ethylacetat og filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum og efterlod et fast stof, som blev hydrogeneret i 50 ml ethanol med 200 mg 5%s palladium på kulstof som katalysator ved et tryk på 1 20 atmosfære i 20 timer. Katalysatoren blev derpå udskiftet med frisk 200 mg 5%s palladium på kulstof og hydrogeneringen fortsattes i yderligere 20 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen rensedes ved FCC under eluering med system A (40:10:1) og gav en 25 olie (0,26 g) som fortyndedes med 40 ml ethanol, blev gjort sur med 3M saltsyre i ethanol og koncentreredes i vakuum til frembringelse af 0,34 g af den i overskriften angivne forbindelse .
TLC (system A, 40:10:1), Rf = 0,1.
DK 170894 B1 16
Mellemprodukt 5 [la, 2a, 6/3] -2-methyl-6- [ (phenylmethyl) -amino] -cyclohexanol
En blanding af 5,0 g 2-methyl-7-oxabicyclo[4.1.0]-heptan, 5,15 g benzylamin og 0,8 ml vand opvarmedes under tilbagesva-5 ling i 7,5 timer under nitrogen. Rensning ved FCC under elue-ring med system B (40:1) gav 3,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof. TLC (system B, 20:1), RF = 0,33.
Mellemprodukt 6 10 [la, 2a, 6/3] -6-amino-2-methylcyclohexanol-hydrochlorid
En opløsning af 3,5 g [la,2a, 6/3]-2-methyl-6-[ (phenylmethyl) -amino]-cyclohexanol i absolut ethanol (75 ml) blev hydrogeneret over 10%s palladium på trækul (50%s vandig pasta (1,3 g) i absolut ethanol (25 ml). Blandingen filtreredes og 15 inddampedes til ca. 100 ml. Opløsningen blev gjort sur med ca. 1M ethanolisk saltsyre og opløsningsmidlet afdampedes i vakuum til dannelse af et fast stof som omkrystalliseredes to gange fra isopropanol/ethylacetat; den herved fremkomne, i overskriften angivne forbindelse, havde smp. 194-195°C.
20 Eksempel 1 N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin
En blanding af 2,87 g 6-chlorpurin-/?-D-ribosid og 1,38 g (IS,trans)-2-aminocyclopentanol-hydrochlorid opvarmedes under tilbagesvaling i 100 ml isopropanol indeholdende 3,87 g DEA i 25 18 timer. Der sattes 20 g silicagel til den afkølede opløs ning og den dannede suspension inddampedes under nedsat tryk. Den tørrede bærer sattes til en kolonne af 250 g silicagel og elueredes med system B (9:1). De relevante eluater opsamledes og inddampedes under nedsat tryk, hvorved der fremkom et 30 hvidt pulver. Krystallisation fra ethylacetat og metanol gav DK 170894 B1 17 den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt pulver (2,3 g) med smp. 163-164°C.
TLC (system B, 9:1), Rf = 0,23.
Eksempel 2 5 N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin
En blanding af 2,87 g 6-chlorpurin-/9-D-ribosid og 1,38 g (IR,trans)-2-aminocyclopentanol-hydrochlorid opvarmedes under tilbagesvaling i 100 ml isopropanol indeholdende 3,87 g DEA i 18 timer. Under afkøling aflejredes der et pulver som fil-10 treredes fra, vaskedes med 50 ml propan-2-ol og tørredes i vakuum til frembringelse af 2,35 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 235-236°C.
TLC (system B 9:1), Rf = 0,23.
Eksempel 3 15 N-(trans-5-hydroxycyclopent-2-enyl)-adenosin
En blanding af 6 g 6-chlorpurin-jS-D-ribosid, trans-3-amino-cyclopent-l-en-4-ol, 0,69 g 4-methylbenzensulfonat og 0,52 g DEA i 35 ml isopropanol opvarmedes til tilbagesvaling under omrøring natten over under nirogen. Den afkølede blanding 20 koncentreredes i vakuum og gav en olie (2,56 g), som rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385, deaktiveret med 1% triethylamin) under eluering med system B 10:1; der vandtes et fast stof (0,522 g). Dette stof omkrystalliseredes fra 15 ml ethylacetat og gav 185 mg af den i 25 overskriften angivne forbindelse.
TLC på kiselsyreanhydrid deaktiveret med 1% triethylamin (system B, 10:1), Rf = 0,25.
DK 170894 B1 18 ^-NMR, ό: 2,12-2,28 (lH,m), 2,65-2,80 (lH,m), 3,5-3,78 (2H,m), 4,0 (IH,ddd), 4,18 (lH,m), 4,63 (lH,q), 5,05 (IH, brm) 5,2-5,3 og 5,4-5,55 (4H,2xm), 5,7 og 5,86 (2H,2xm), 5,92 (IH,d), 7,92 (IH,brd), 8,25 (lH,brs), 8,4 (IH,s).
5 Eksempel 4 N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin, (diastereoisomere 1 og 2)
En blanding af 2,01 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 1,42 g cis-2-hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 2,71 g DEA og 10 100 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kisel-syreanhydrid og rensendes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum som tritureredes med system B (10:1; 20 ml) og gav 1,05 krystal-15 ler1.
Moderluden inddampedes til tørhed og det resulterende faste stof omkrystalliseredes fra 5 ml metanol og gav 0,31 g dia-stereoisomer 1 af den i overskriften angivne forbindelse.
Optisk drejning C=0,5465% (vægt/rumfang) i DMSO [of]^°° = 20 -1,5°.
Beregnet for C15H19N505.0,4CH40,0.1H20: C 50,8 H 5,8 N 19,2 Fundet: C 50,5 H 5,8 N 19,5%
Krystaller1 (1,05 g) omkrystalliseredes fra 20 ml metanol og 25 gav 0,46 g diastereoisomer 2 af den i overskriften agnivne forbindelse med smp. 212,5-214°C.
Optisk drejning C=0,5295% (vægt/rumfang) i DMSO [a]ø°° = -131,8°.
DK 170894 B1 19
Beregnet for C15H19N505.0,2H20: C 51,05 H 5,5 N 19,8 Fundet: C 50,9 H 5,9 N 19,9%
Eksempel 5 5 N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin
En blanding af 2,01 g 6-chlorpurin-j8-D-ribosid, 1,42 g cis-2-hydroxycyclopent-4-enylamin-hydrochlorid, 3,19 g DEA og 100 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 22 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kisel-10 syreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (5:1) til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 50:8:1), Rf - 0,11.
Beregnet for C15H19N5O5.0,9H20: 15 C 49,3 H 5,7 N 19,2
Fundet: C 49,5 H5,6 N 18,9%
Eksempel 6 N-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-2-methyladenosin
En blanding af 902 mg 6-chlor-2-methyl-9-(Ø-D-ribofuranosyl)-20 9H-purin, 404 mg trans-2-aminocyclopentanol, 517 mg DEA og 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 22 timer under nitrogen. Der tilsattes yderligere 202 mg trans-2-aminocyclopentanol og 259 mg DEA og der opvarmedes under tilbagesvaling i yderligere 5 timer. Den afkølede blan-25 ding koncentreredes i vakuum og restskummet (1,9 g) rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385 deaktiveret med triethylamin) under eluering med system B (10:1) til dannelse af et fast stof (1,01 g). Dette stof rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck DK 170894 B1 20 9385), under eluering med system B (5:1) til frembringelse af 0,57 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
Beregnet for C16H23N5°5: C 52,6 H 6,3 N 19,2 5 Fundet: C 52,6 H 6,5 N 19,0%
Eksempel 7 N- (2/3-hydroxy-2-methylcyclopentyl) -adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid og 0,55 g trans-2-amino-l-methylcyclopentanol-hydrochlorid i 50 ml iso-10 propanol indeholdende 1,35 g DEA opvarmedes under tilbagesvaling i 24 tmer. Suspensionen adsorberedes til kiselsyrean-hydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (10:1) til dannelse af et pulver. Krystallisation fra isopropylacetat og metanol gav 0,75 g af den i 15 overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 9:1), Rf « 0,35.
Beregnet for C16H23N5°5 · 0 ' 1C5H10°2 , 0,75H20: C 51,1 H 6,5 N 18,05 Fundet: C 50,9 H 6,6 N 18,0% 20 Eksempel 8 N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,48 g cis-3-aminocyclopenta-nol og 0,96 g DEA omrørtes under tilbagesvaling i 50 ml iso-propanol i 30 timer. Opløsningen fik lov til at køle af til 25 stuetemperatur og koncentreredes i vakuum. Rensning ved FCC under eluering med system A (50:10:1) gav 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
DK 170894 B1 21 TLC (system A, 50:10:1), Rf = 0,4.
Beregnet for C15H2105,0,5H20, 0,2C4H802 : C 50,1 H 6,2 N 19,0 Fundet: C 50,3 H 6,3 N 18,9% 5 Eksempel 9 N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-/J-D-ribosid, 0,61 g trans- 4-aminocyclohexanol-hydrochlorid, 1,12 ml triethylamin og 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer. 10 Der tilsattes mere trans-4-amino-cyclohexanol-hydrochlorid (0,30 g) og 0,56 g triethylamin og opvarmningen fortsattes i 7 timer. Der tilsattes yderligere 0,30 g trans-4-aminocyclo-hexanol-hydrochlorid og 0,56 ml triethylamin og opvarmningen fortsattes i yderligere 18 timer. Den resulterende blanding 15 adsorberedes til kiselsyreanhydrid og rensedes ved kolonne-kromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum. Dette skum vaskedes i varm ether, som derefter fordampedes og efterlod 0,8 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof.
20 TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,41.
Beregnet for Ci6H23N504: C 52,6 H 6,3 N 19,0 Fundet: C 52,2 H 6,5 N 18,7%
Eksempel 10 25 N-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,67 g trans- 2-hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA og 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 22 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kiselsyreanhydrid og DK 170894 B1 22 rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et skum, som opløstes i 50 ml ethanol og igen adsorberedes til kiselsyreanhydrid. Yderligere rensning ved kolonnekromatografering under elue-5 ring med system B (5:1) gav et fast stof som opløstes i 20 ml ethylacetat og udfældedes med 80 ml cyclohexan. Der vandtes 0,48 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 10:1), Rf = 0,10.
Beregnet for C16H23N505, 0,2C6H12,0,2H20: 10 C 53,5 H 6,7 N 18,15
Fundet: C 53,1 H 6,7 N 17,9%
Eksempel 11 N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-i8-D-ribosid, 0,67 g cis-2-15 hydroxycyclohexylamin-hydrochlorid, 1,14 g DEA og 50 ml iso-propanol opvarmedes under tilbagesvaling i 30 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes til kiselsyreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (2:1) for at give et fast stof, som opløstes i 20 100 ml ethanol og på ny adsorberedes til kiselsyreanhydrid.
Yderligere rensning ved kolonnekromatografering under eluering med system B (5:1) gav et fast stof som omkrystalliseredes fra 20 ml metanol og gav 0,32 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 210-211°C.
25 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,27.
Eksempel 12 N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid og 0,53 g trans-3-aminocyclohexanol-hydrochlorid og 50 ml isopropanol DK 170894 B1 23 indeholdende 1,35 g DEA opvarmedes under tilbagesvaling i 3 dage. Den resulterende suspension adsorberedes til kisel-syreanhydrid og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) for at give et skum. Krystal-5 lisation fra en blanding af isopropanol og isopropylacetat gav 0,7 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system A, 50:8:1), Rf = 0,27.
Beregnet for C16H23N5°5 · 0' 1C5H10°2.0,5H20: C 51,5 H 6,55 N 18,2 10 Fundet: C 51,8 H 6,9 N 18,2%
Eksempel 13 N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-j8-D-ribosid og 0,53 g cis-3-aminocyclo-hexanol-hydrochlorid behandledes på den i eksempel 12 be-15 skrevne måde med den forskel at blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 dage, til frembringelse af 0,58 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,27.
Beregnet for C16H23N505.0,3C5H10O2.0,5H20: 20 C 51,9 H 6,7 N 17,3
Fundet: C 52,1 H 6,9 N 17,2%
Eksempel 14 N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-methyladenosin
En blanding af 902 mg 6-chlor-2-methyl-9-(j3-D-ribofuranosyl) -25 9H-purin, 1,14 g trans-4-aminocyclohexanol-hydrochlorid og 1,94 g DEA i 50 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring under nitrogen i 17 timer. Den resulterende afkølede reaktionsblanding adsorberedes på kiselsyreanhydrid DK 170894 B1 24 (Merck 9385) og rensedes ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 9385), under eluering med system B (10:1, derefter 8:1) til frembringelse af 0,9 g af den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof.
5 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,2.
Beregnet for C17H25N505.0,33C4H802.0,67H20: C 52,3 H 6,95 N 16,6 Fundet: C 52,3 H 6,7 N 16,7%
Eksempel 15 10 N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin
En blanding af 1,6 g N-(cis-2-hydroxycyclopent-4-enyl)-adenosin, 0,3 g 5% platin på trækul og 80 ml ethanol omrørtes i nærværelse af hydrogen i 20 timer. Den resulterende blanding filtreredes og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i 15 50 ml metanol og opløsningen inddampedes og gav 1,2 g af den i overskriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 30:8:1), Rf = 0,30.
Beregnet for C15H21N505, 0,3CH40, 0,5H20: C 49,6 H 6,3 N 18,9 20 Fundet: C 49,6 H 6,15 N 19,1%
Eksempel 16 N-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-adenosin
En blanding af 1,15 g 6-chlorpurin-|3-D-ribosid, 0,41 g trans- 2-aminocyclopentanol, 0,41 g triethylamin og 50 ml isopropa-25 nol opvarmedes under tilbagesvaling i 20 timer. Der tilsattes yderligere mængder af trans-2-aminocyclopentanol (0,08 g) og 0,08 g triethylamin og opvarmningen fortsattes i 4 timer. Den resulterende blanding adsorberedes på kiselsyreanhydrid og DK 170894 B1 25 rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (30:8:1) til dannelse af et fast stof (0,48 g).
Dette stof rensedes på ny ved kolonnekromatografering under eluering med system B (12:1) til dannelse af et skum som tri-5 tureredes med ether og gav 0,31 g af den i overskriften angivne forbindelse som en 2:1 blanding af diastereoisomerer.
TLC (system B, 12:1), Rf = 0,35.
Beregnet for C15H21N505.0,17 (C2H5) 20.0,5H20: C 50,5 H 6,4 N 18,8 10 Fundet: C 50,8 H 6,25 N 18,8%
Eksempel 17 N-(trans-3-hydroxycyclopentyl)-adenosin 0,63 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,3 g trans-3-aminocyclopen-tanol-hydrochlorid og 0,63 g DEA omrørtes under tilbagesva-15 ling i 30 ml isopropanol i 3,5 dage. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur hvorved der dannedes et bundfald som opløstes ved tilsætning af metanol. Opløsningen adsor-beredes på kiselsyreanhydrid (Merck 9385) og rensedes ved FCC under eluering med system B (3:1) til dannelse af et pulver.
20 Sluttelig rensning ved kolonnekromatografering på kiselsyreanhydrid (Merck 7734) under eluering med system B (3:1) gav 44 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 208-210°C og som en 52:48 blanding af diastereoisomerer.
1H-NMR, δ: 1,4-2,2 (6H,m), 3,5-3,78 (2H,m), 3,99 (lH,m), 4,1-25 4,2 (lH,m), 4,2-4,3 (lH,m), 4,55 (lH,d), 4,62 (lH,m), 4,8 (lH,brm), 5,22 (lH,d), 5,42-5,52 (lH,m), 5,9 (lH,d), 7,82 (lH,brd), 8,2 (IH,brs), 8,83 (IH,s).
DK 170894 B1
Eksempel 18 26 N-(Cis-4-hydroxycyclohexyl)-adenosin 1,0 g 6-chlorpurin-jS-D-ribosid, 0,53 g cis-4-aminocyclohexa-nol-hydrochlorid og 0,96 g DEA omrørtes under tilbagesvaling 5 i 50 ml isopropanol i 20 timer. Efter afkøling til stuetemperatur adsorberedes opløsningen på "Florisil" og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system A (50:8:1) til dannelse af et skum. Yderligere rensning ved kolonnekromatografering som foran gav 0,55 g af den i over-10 skriften angivne forbindelse som et skum.
TLC (system A, 50:8:1), Rf = 0,07.
Beregnet for ε16Η23Ν505.0,55EtOH. 0,3H20: C 51,85 H 6,8 N 17,7 Fundet: C 51,9 H 7,0 N 17,5% 15 Eksempel 19 [la, 2/3,3/3] -N- [2-Hydroxy-3-methylcyclohexyl] -adenosin
En blanding af 1,0 g 6-chlorpurin-/3-D-ribosid, 0,58 g [la, 2a, 6/3]-6-amino-2-methylcyclohexanol-hydrochlorid og 0,9 g DEA i 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling i 26 20 timer. Den resulterende blanding adsorberedes på "Florisil" og rensedes ved kolonnekromatografering under eluering med system B (20:1, derefter 10:1) til frembringelse af 0,884 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 128-133°C som en 47:53 blanding af diastereoisomerer.
25 TLC (system B, 5:1), Rf = 0,65.
Beregnet for C17H24N505.0,3C4H802.0,5H20: C 52,8 H 6,7 N 16,9 Fundet: C 53,0 H 6,8 N 16,8% DK 170894 B1
Eksempel 20 27 N-[(IS,Trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin-fumarsyresalt (1:1) 1,2 g fumarsyre sattes til en under tilbagesvaling værende 5 opløsning af 7,03 g N-((IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-ade-nosin i 105 ml isopropanol. Den resulterende varme opløsning filtreredes og filtratet afkøledes og fik lov til at krystallisere. Efter 2 timer ved 20°C isoleredes det krystallinske produkt ved filtrering, vaskedes med 10 ml isopropanol og 10 tørredes i vakuum ved 50°C i 20 timer. Herved vandtes der 6,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 170-180°C. Dette salts kromatografiske opførsel lignende den der konstateredes for en autentisk prøve af den frie base.
Eksempel 21 15 N-[(IS,Trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin-(IS)-(+)-10-kam-fersulfonsyresalt
En blanding af 3,51 g N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin og 2,44 g (IS)-(+)-10-kamfersulfonsyre i 35 ml isopropanol opvarmedes under tilbagesvaling under nitrogen ind-20 til der opnåedes en klar opløsning. Opløsningen fortyndedes med 50 ml isopropylacetat og blandingen afkøledes til ca.
25°C under omrøring. Det resulterende krystallinske faste stof isoleredes ved filtrering, vaskedes med isopropanol/isopropylacetat 1:2 (2x15 ml) og tørredes i vakuum ved 40°C til 25 frembringelse af 5,31 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 150-152°C.
Beregnet for C25H37N5°9S: C 51,4 H 6,4 N 12,0 S 5,5 Fundet: C 51,25 H 6,7 N 11,9 S 5,3%
Eksempel 22 DK 170894 B1 28 N-(Trans-2-hydroxycyclooktyl)-adenosin
En blanding af 0,34 g trans-2-aminocyclooktanol, 0,70 g 6-chlorpurin-β-D-ribosid og 0,60 g DEA opvarmedes under tilba-5 gesvaling i 25 ml isopropanol i 24 timer. Den resulterende opløsning adsorberedes på "Florisil" og rensedes ved kolon-nekromatografering under eluering med system B (9:1). Der vandtes 0,43 g af den i overskriften angivne forbindelse.
TLC (system B, 9:1), Rf = 0,38.
10 Beregnet for C18H27N505.0,075H2O: C 53,1 H 7,1 N 17,2 Fundet: C 53,05 H 7,0 N 16,9%
De følgende eksempler belyser farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, indeholdende N-[(IS,trans)-2-hydroxycyclopen-15 tyl]-adenosin som den virksomme bestanddel. Fysiologisk acceptable salte og/eller solvater af denne forbindelse såvel som andre forbindelser med formel I og deres fysiologisk acceptable salte og/eller solvater kan oparbejdes på lignende måde.
20 1. Kapsel til oral indgivelse
Pr. kapsel
Virksomt stof 50 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Stivelse 1500* 49,5 mg 25 * en form for direkte sammenpresselig stivelse
Det sigtede lægemiddel blandes med excipienserne. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler af passende størrelse ved hjælp af en påfyldningsmaskine.
DK 170894 B1 29 2. Saft til oral indgivelse pr. 5 ml dosis
Virksomt stof 25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose USP 5 (viskositetstype 4000) 25 mg
Buffer Smagsstof
Farvestof efter behov
Konserveringsmiddel 10 Sødemiddel
Renset vand indtil 5 ml
Hydroxypropylmethylcellulosen dispergeres i varmt vand, der afkøles og blandes derefter med en vandig opløsning indeholdende det virksomme stof og de andre af præparatets kompo-15 nenter. Den resulterende opløsnings rumfang reguleres og der gennemblandes. Saften klares ved filtrering og pakkes i glasflasker med egnede børnesikrede lukker.
3. Tablet til oral indgivelse pr. tablet 20 Virksomt stof 100 mg
Natriumcroscarmellose 30 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Mikrokrystallinsk cellulose til tabletkernen 300 mg 25 Alle ingredienserne sigtes og sammenblandes i en egnet blender indtil blandingen er homogen. Der presses med passende stempler på en automatisk tabletmaskine. Tabletterne kan dæk-kes med et tyndt polymerdække påført ved almindelig film-coatningsteknikker. Der kan indgå et pigment i filmovertruk-30 ket.
Claims (12)
1 J X III ofi 6h hvor R og X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf underkastes omlejring ved forhøjet 10 temperatur i nærværelse af en base, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller c) en forbindelse med formel I omdannes til en anden forbindelse med formel I på i og for sig kendt måde, eller 15 d) enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe fjernes fra et beskyttet derivat af en forbindelse med formel I, hvorpå man om ønsket omdanner en forbindelse med formel I til et salt deraf, eller om ønsket omdanner et vundet salt til en fri forbindelse med formel I eller et andet salt deraf samt DK 170894 B1 om ønsket spalter et vundet racemat til frembringelse af en ønsket enantiomer.
1. Adenosinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I DK 170894 B1 RNH 1 ]ΓΊ X-^N^N^ I ΗΟ"^-0^ OH OH hvor X er hydrogen eller en methylgruppe, og R er en cycloalkyl- eller cycloalkenylring med 5-8 kulstofatomer, hvilken ring er substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt er substitueret med en C^.galkylgruppe, eller udgøres 5 af salte eller solvater deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R er en cycloalkyl- eller 10 cycloalkenylring med 5 eller 6 kulstofatomer, substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt substitueret med en Cx_ 3alkylgruppe, fortrinsvis en C5_6cycloalkylring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt med en C1_3alkylgruppe på samme kulstofatom som hydroxygruppen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er en 2-hydroxycyclopentyl-gruppe, 4-hydroxycyclopentylgruppe, 3-hydroxycyclohexylgruppe eller 2-hydroxy-2-methylcyclopentylgruppe.
4. Sublingual tablet pr. tablet Virksomt stof 2 mg Hydroxypropylmethylcellulose 5 mg
5. Forbindelse ifølge krav 2, 20 kendetegnet ved, at R er en cyclopentylring substitueret med en hydroxygruppe og eventuelt tillige substitueret med en C^.galkylgruppe. DK 170894 B1
5. Opløsning til inhalation pr. 2 ml dosis
15 Virksomt stof 22 mg Natriumchlorid qs Natriumhydroxidopløsning indtil pH 7,2 Fosfatbuffer pH 7,2 0,2 ml Vand til injektion indtil 2 ml
20 Den virksomme bestanddel opløses i vand til injektion. Natri-umchloridet opløses deri og den resulternede opløsning titre-res til pH 7,2 med natriumhydroxidopløsning hvorpå fosfat-bufferopløsningen tilsattes. Opløsningen suppleres med vand egnet til injektion til ønsket rumfang og steriliseres ved 25 membranfiltrering. Den fyldes aseptisk på beholdere egnet til inhalation ved forstøvning.
5 Magnesiumstearat 1 mg Mannitol til en tabletkerne-vægt på 65 mg Den virksomme bestanddel sigtes og blandes med mannitol og hydroxypropylmethylcellulose. Der tilsættes passende rumfang 10 renset vand til granulering. Efter tørring sigtes kornene, blandes med magnesiumstearat og presses med passende stempler på en automatisk tabletmaskine.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[(IS,trans)-2-hydroxy-cyclopentyl]-adenosin eller et fysiologisk acceptabelt salt eller solvat deraf.
7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er N-[(IS,trans)-2-hydroxy-cyclopentyl]-adenosin, N-[(IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin eller en blanding deraf eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf.
8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er N-[trans-4-hydroxycyclo-hexyl]-2-methyladenosin, N-[cis-4-hydroxycyclohexyl]-adenosin, N-[cis-2-hydroxycyclopentyl]-adenosin, N-[trans-3-hydroxy cy cl ohexyl] -adenosin, N- [ 2/3-hydroxy-2-tnet hyl cycl open-15 tyl]-adenosin, N-[cis-2-hydroxycyclohexyl]-adenosin eller fysiologisk acceptable salte eller solvater deraf.
9. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af mennesker eller dyr til nedsættelse af den plasmafri 20 fedtsyrekoncentration og/eller nedsættelse af hjertefrekvensen og hjertets ledningsevne.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1-8 sammen med 25 et farmaceutisk bærestof og/eller excipient.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II DK 170894 Bl L _N tt OH OH hvor L er en fraspaltelig gruppe, og X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf omsættes med en forbindelse med formlen RNH2, hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller et salt eller et beskyttet derivat 5 deraf, under basiske betingelser, om nødvendigt efterfulgt af fjernelse af enhver tilstedeværende beskyttelsesgruppe, eller b) en forbindelse med formel III \Jk_N
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11b, kendetegnet ved, at forbindelsen med formel III 5 eller et beskyttet derivat deraf er fremstillet ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV j.Hj "Xf H0 OH hvor X har den i krav 1 angivne betydning, eller et beskyttet derivat deraf, med en stærk base efterfulgt af omsætning med et alkyleringsmiddel til indførelse af den ønskede gruppe R.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898914344A GB8914344D0 (en) | 1988-12-21 | 1989-06-22 | Compounds and compositions |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8729994 | 1987-12-23 | ||
| GB878729994A GB8729994D0 (en) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Chemical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK713488D0 DK713488D0 (da) | 1988-12-21 |
| DK713488A DK713488A (da) | 1989-06-24 |
| DK170894B1 true DK170894B1 (da) | 1996-03-04 |
Family
ID=10628947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK713488A DK170894B1 (da) | 1987-12-23 | 1988-12-21 | Adenosinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5032583A (da) |
| EP (1) | EP0322242B1 (da) |
| JP (1) | JP2736088B2 (da) |
| KR (1) | KR890009967A (da) |
| CN (1) | CN1024198C (da) |
| AT (1) | ATA315488A (da) |
| AU (2) | AU612747B2 (da) |
| BE (1) | BE1002167A5 (da) |
| CA (1) | CA1320195C (da) |
| CH (1) | CH677495A5 (da) |
| CZ (1) | CZ403991A3 (da) |
| DE (2) | DE3856154T2 (da) |
| DK (1) | DK170894B1 (da) |
| ES (1) | ES2012927A6 (da) |
| FI (1) | FI90429C (da) |
| FR (1) | FR2629715B1 (da) |
| GB (2) | GB8729994D0 (da) |
| GR (1) | GR1000307B (da) |
| HK (1) | HK1009650A1 (da) |
| HU (1) | HU203364B (da) |
| IE (1) | IE61302B1 (da) |
| IL (1) | IL88765A (da) |
| IT (1) | IT1224840B (da) |
| LU (1) | LU87414A1 (da) |
| MX (1) | MX14331A (da) |
| NL (1) | NL8803140A (da) |
| NO (1) | NO171506C (da) |
| NZ (1) | NZ227485A (da) |
| PH (1) | PH25932A (da) |
| PL (1) | PL158800B1 (da) |
| PT (1) | PT89328B (da) |
| RU (2) | RU1826971C (da) |
| SE (1) | SE8804609L (da) |
| SG (1) | SG44701A1 (da) |
| YU (1) | YU234188A (da) |
| ZA (1) | ZA889593B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2226027B (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-20 | Sandoz Ltd | Adenosine derivatives,their production and use |
| FR2665362B1 (fr) * | 1990-08-03 | 1994-12-09 | Cepbepe | Substance contenant, comme principe actif, une adenosine substitutee en n6 et son application. |
| CA2092305C (en) * | 1990-09-25 | 2003-02-11 | Alfred P. Spada | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| DK62692D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | |
| US5672588A (en) * | 1992-05-20 | 1997-09-30 | Novo Nordisk A/S | Purine derivatives |
| US5443836A (en) * | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| FI964468A0 (fi) * | 1994-05-10 | 1996-11-06 | Sandoz Ltd | Adenosiinijohdannaisia |
| GB9421133D0 (en) * | 1994-10-20 | 1994-12-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1997033590A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| WO1997033591A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Novo Nordisk A/S | A method of treating disorders related to cytokines in mammals |
| US6376472B1 (en) * | 1996-07-08 | 2002-04-23 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| IL139787A0 (en) | 1998-06-02 | 2002-02-10 | Osi Pharm Inc | PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE |
| US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| US6664252B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-12-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof |
| US6680322B2 (en) | 1999-12-02 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6294522B1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| GB9930077D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9930083D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
| US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
| GB0106867D0 (en) * | 2001-03-20 | 2001-05-09 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1258247A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Adenosine analogues for the treatment of insulin resistance syndrome and diabetes |
| DE60234118D1 (de) | 2001-11-30 | 2009-12-03 | Osi Pharm Inc | Verbindungen, die für Adenosin A1 und A3 Rezeptoren spezifisch sind, und deren Anwendungen |
| BR0215202A (pt) | 2001-12-20 | 2004-10-13 | Osi Pharm Inc | Compostos antagonistas seletivos a2b de pirimidina, sua sìntese e uso |
| US20030229067A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-12-11 | Arlindo Castelhano | Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
| MXPA05011428A (es) * | 2003-04-24 | 2006-05-31 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento de fibrilacion atrial o trepidacion auricular. |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2005025545A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson |
| BRPI0619261A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-27 | Inotek Pharmaceuticals Corp | derivados de purina e métodos de uso desses |
| CN101712709A (zh) * | 2008-10-06 | 2010-05-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷及其调血脂的用途 |
| PL2473492T3 (pl) * | 2009-08-31 | 2016-03-31 | Lonza Ag | Sposób wytwarzania (1S,4R)-2-oksa-3-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-enów |
| TWI677489B (zh) | 2014-06-20 | 2019-11-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130136C (da) * | 1966-10-20 | |||
| NL6717061A (da) * | 1966-12-21 | 1968-06-24 | ||
| DE2052596A1 (de) * | 1970-10-27 | 1972-05-04 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neuartige Verwendung von N(6)-substituierten Adenosin-Derivaten |
| NL7203984A (da) * | 1971-04-10 | 1972-10-12 | ||
| BE788958A (fr) * | 1971-09-18 | 1973-03-19 | Schering Ag | Derives d'adenosine et leur procede de preparation |
| DE2148838A1 (de) * | 1971-09-30 | 1973-04-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2157036A1 (de) * | 1971-11-17 | 1973-05-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue heterocyclisch substituierte nebularin-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE2244328A1 (de) * | 1972-09-09 | 1974-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338705A1 (de) * | 1973-07-31 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2338963A1 (de) * | 1973-08-01 | 1975-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2426682A1 (de) * | 1974-06-01 | 1975-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue n(6)-disubstituierte adenosinderivate und verfahren zur herstellung derselben |
| ZA857998B (en) * | 1984-10-26 | 1986-05-28 | Warner Lambert Co | N6-substituted adenosines |
| AU579412B2 (en) * | 1984-10-26 | 1988-11-24 | Warner-Lambert Company | N` - substituted adenosines |
-
1987
- 1987-12-23 GB GB878729994A patent/GB8729994D0/en active Pending
-
1988
- 1988-12-21 DK DK713488A patent/DK170894B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 SE SE8804609A patent/SE8804609L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 GR GR880100856A patent/GR1000307B/el unknown
- 1988-12-22 HU HU886569A patent/HU203364B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 BE BE8801427A patent/BE1002167A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 CA CA000586787A patent/CA1320195C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 PT PT89328A patent/PT89328B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 ZA ZA889593A patent/ZA889593B/xx unknown
- 1988-12-22 DE DE3856154T patent/DE3856154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 GB GB8829983A patent/GB2212498B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 EP EP88312231A patent/EP0322242B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 NO NO885719A patent/NO171506C/no unknown
- 1988-12-22 NL NL8803140A patent/NL8803140A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 IE IE384588A patent/IE61302B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 RU SU884613189A patent/RU1826971C/ru active
- 1988-12-22 ES ES8803906A patent/ES2012927A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 SG SG1996005914A patent/SG44701A1/en unknown
- 1988-12-22 NZ NZ227485A patent/NZ227485A/en unknown
- 1988-12-22 FI FI885943A patent/FI90429C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 IL IL88765A patent/IL88765A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 PL PL1988276697A patent/PL158800B1/pl unknown
- 1988-12-23 DE DE3843609A patent/DE3843609A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-23 KR KR1019880017330A patent/KR890009967A/ko not_active Withdrawn
- 1988-12-23 CH CH4777/88A patent/CH677495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-23 FR FR888817132A patent/FR2629715B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 LU LU87414A patent/LU87414A1/fr unknown
- 1988-12-23 JP JP63323836A patent/JP2736088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-23 AU AU27401/88A patent/AU612747B2/en not_active Expired
- 1988-12-23 MX MX1433188A patent/MX14331A/es unknown
- 1988-12-23 CN CN88108757A patent/CN1024198C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-23 IT IT8848714A patent/IT1224840B/it active
- 1988-12-23 PH PH37978A patent/PH25932A/en unknown
- 1988-12-23 YU YU02341/88A patent/YU234188A/xx unknown
- 1988-12-23 AT AT0315488A patent/ATA315488A/de not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-11-03 US US07/431,089 patent/US5032583A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-16 AU AU85894/91A patent/AU8589491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-23 CZ CS914039A patent/CZ403991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-02-24 RU SU925010893A patent/RU2060996C1/ru active
-
1998
- 1998-09-01 HK HK98110345A patent/HK1009650A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5032583A (en) | 2,N-6-disubstituted adenosines and their antihypertensive methods of use | |
| RU2043361C1 (ru) | Способ получения производных 2'-дезокси-2'-фторрибонуклеозидов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JP3768232B2 (ja) | ２，６‐ジアミノプリン誘導体 | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| EP0269574B1 (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient | |
| HK1009650B (en) | Adenosine derivatives | |
| DK174668B1 (da) | I 6-stilling substituerede carbocykliske purinnucleosider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og lægemidler med indhold af sådanne forbindelser | |
| EP0286425B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| NZ529882A (en) | Methods of treating leukemia | |
| US5578582A (en) | Methods of treating ischemia with C2, N6 -disubstituted adenosine derivatives | |
| EP0285432B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0675125A1 (en) | A therapeutic agent for thrombocytopenia and indolocarbazole derivatives | |
| EP0421819A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US4780452A (en) | F-substituted-3-β-D-ribofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0361831A1 (en) | Antiviral nucleoside combination | |
| US5420115A (en) | Method for the treatment of protoza infections with 21 -deoxy-21 -fluoropurine nucleosides | |
| EP0287215B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| JPH10500394A (ja) | 多重薬剤耐性細胞を抗腫瘍剤に対して感受性にするための多環式ラクタム誘導体 | |
| JPH0267295A (ja) | プリン誘導体 | |
| NO860624L (no) | Acylerte heksosederivater og fremgangsmaater til fremstilling derav. | |
| EP0410660A1 (en) | Cyclopentane derivatives | |
| NO854692L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazopyridazinderivater. | |
| EP0095292A1 (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |