DK171877B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af octahydronaphthalenderivater, de frie hydroxycarboxylsyrer,estere eller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmåde til fremstilling af octahydronaphthalenderivater, de frie hydroxycarboxylsyrer,estere eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171877B1 DK171877B1 DK426682A DK426682A DK171877B1 DK 171877 B1 DK171877 B1 DK 171877B1 DK 426682 A DK426682 A DK 426682A DK 426682 A DK426682 A DK 426682A DK 171877 B1 DK171877 B1 DK 171877B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- formula
- compound
- oxo
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 3
- -1 2-methylbutyryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 183
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N compactin diol lactone Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)CCC=C2C=C[C@@H]1C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-DZSDEGEFSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 173
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 107
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 60
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 59
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 16
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical group CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Chemical group 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical group NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-Leucine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical group NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical group NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Chemical group 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical group NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical group OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017052 cobalt Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000010941 cobalt Chemical group 0.000 claims description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical group [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical class C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 claims 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N desmethylmonacolin J Natural products CC1C=CC2=CCCC(O)C2C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 WWSNTLOVYSRDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 20
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 239000010446 mirabilite Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 1-deuteriopropan-2-one Chemical compound [2H]CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 2
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M sodium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 LXZBFUBRYYVRQJ-AXHZAXLDSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETDVLVHYIHONL-UHFFFAOYSA-N (chloroamino)oxymethane Chemical compound CONCl YETDVLVHYIHONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical class C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTHNHFOGQMKPOV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN LTHNHFOGQMKPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC HERPVHLYIHBEFW-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XKIOBYHZFPTKCZ-SECBINFHSA-N methyl (3r)-3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFLPHRHPMEVPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcyclopentanamine Chemical compound CN(C)C1CCCC1 ZEFLPHRHPMEVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC=C1 ZWRDBWDXRLPESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRGFZIXRKAUJS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC1=CC=CC=C1 ABRGFZIXRKAUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPQRGMSTSEZFW-UHFFFAOYSA-N n-ethylcycloheptanamine Chemical compound CCNC1CCCCCC1 VFPQRGMSTSEZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N n-methylcyclopentanamine Chemical compound CNC1CCCC1 KKTBUCVHSCATGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LNSVFWNJSKUQAL-LLVKDONJSA-N propyl (3r)-3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 LNSVFWNJSKUQAL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 171877 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt række octahydro-naphthalenderivater, de frie hydroxycarboxylsyrer, estere eller salte deraf, der er derivater af de kendte forbin-5 delser betegnet ML-236A, ML-236B, MB-530A og MB-530B.
Analogifremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Indenfor de senere år er der blevet fundet en række for-10 bindeiser, der har hovedopbygning som 3,5-dihydroxy-5-[2-(1-polyhydronaphthyl )ethyl]-pentansyre. De første af disse forbindelser, der betegnedes ML-236A og ML-236B havde henholdsvis formlerne (i) og (i i)s 15
V
^ OH
20 I
H3CVv\
0 Q
V
^ 9 I <H) DK 171877 B1 2 og de er beskrevet i USA patentskrift nr. 3 983 140. Disse forbindelser kan forekomme enten i form af en lacton (vist i formlen ovenfor) eller som en tilsvarende fri hy-droxycarboxylsyre. De er isoleret og renset fra stofskif-5 teprodukterne fra mikroorganismer af slægten Penicillium, specielt Penicillium citrium, en art blåskimmel. De har vist sig at hæmme biosyntesen af kolesterol ved hjælp af enzymer eller dyrkede celler udtaget af forsøgsdyr ved at konkurrere med det hastighedsbegrænsende enzym, der er 10 aktivt ved biosyntesen af kolesterol, nemlig 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A reduktase, hvorved der som et resultat heraf opnås en signifikant reduktion af serumkolesterolniveauerne hos dyr [Journal of Antibiotics, 29.
1346 ( 1976)].
15
Yderligere er en anden forbindelse med en lignende opbygning blevet opdaget i stofskifteprodukterne fra en skimmelsvamp af slægten Monascus, specielt Monascus ruber, og denne forbindelse er blandt andet omhandlet i GB patent-20 skrift nr. 2 046 737 og kan angives med formlen iii: s ” l « 30
Denne forbindelse omtales som "Monacolin K" i det engelske patentskrift, men er senere blevet omtalt som "MB-530B".
35 DK 171877 B1 3
Herudover omhandles en lignende forbindelse, med tilsvarende antihyperkolesteremisk virkning, i GB patentskrift nr. 2 073 193, og forbindelsen er blevet betegnet "MB-530-A". Denne forbindelse kan angives med formlen iv: 5 (iv)
X
10 OH
15 Den fælles opbygning for alle disse forbindelser er afbildet nedenfor som formel v, der også angiver nummereringssystemet, der anvendes i det efterfølgende for at identificere tilknytningspunkter og/eller substitution: 17 20 16r^\|18 15 X/9 13^V|12 (v) 25
Blandt forbindelserne med formlen i-iv benævnes de, der indeholder et hydrogenatom ved 3-stillingen, "ML-236 for-30 bindelser", medens de, der indeholder en methylgruppe ved 3-stillingen benævnes "MB-530 forbindelser". De forbindelser, hvori gruppen ved 1-stillingen er en hydroxygrup-pe, har suffixet "A" (dvs. ML-236A og MB-530A), medens de, der indeholder en 2-methylbutyryloxygruppe i 1-stil-35 lingen, har suffixet "B" (dvs. ML-236B og MB-530B).
DK 171877 B1 4
De fri hydroxy-carboxylsyrer svarende til forbindelserne med formel i-iv betegnes ML-236A carboxylsyre, ML-236B carboxylsyre, MB-530B carboxylsyre og MB-530A carboxylsyre .
5
Alle de ovennævnte forbindelser indeholder dobbeltbindinger mellem 4- og 10-stillingerne og 5- og 6-stillingerne.
De hypotetiske forbindelser med samme opbygning bortset fra at dobbeltbindingerne er mellem 3- og 4-stillingerne 10 og 10- og 5-stillingerne, betegnes ved at tilføje præfixet "iso" foran den oprindelige forbindelses navn. "Iso" forbindelserne svarende til forbindelserne med formlen i-iv kan således afbilledes med følgende formler vi-ix: 15
IsoML-236A 1^0 v. (vi)
^ OH
20 25
si" O
IsoML-236B I LI (vii) 30 35 DK 171877 B1 5 \ S*' °
lsoML-53013 II
(viii) 10 H0 \ /\^°
IsoMB-530A
15 ^ OH
h3c 20
Man har nu fundet en række forbindelser, der er derivater af ML-236 og MB-530 forbindelserne; mange af forbindelserne er i besiddelse af værdifuld antihyperkolesterolæ-misk virkning, idet virkningen af visse af disse forbin-25 delser er mindst en størrelsesorden større end virkningerne af de kendte forbindelser.
Ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes octahydronaphthalenderivater med formlen I
DK 171877 B1 6
V
\ οχ (1) 10 r1 R2 hvori 15 X betegner et hydrogenatom eller en 2-methylbuty- rylgruppe; Y betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; og R1 og R2 er ens eller forskellige og hver betegner et 20 oxygenatom eller en gruppe med formlen N-OR^, hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe, de frie hydroxy-carboxylsyrer svarende hertil, dvs. forbindelser med formlen II:
IKK
\COOH
(Π)
^OH
ox R2 DK 171877 B1 7 hvori X, Y, R1 og R2 er som defineret ovenfor, og salte og estere af syrerne.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til 5 fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R1 og R2 begge betegner oxygenatomer, dvs. forbindelser med formlen III: ΗΟ-γ/~γθ I o (III) \ ox h3c 15 '
O
20 hvori X og Y er som defineret ovenfor, ved omsætning af en forbindelse med formlen IV: R40\/\^o
O
25 Ϊ (IV) OR5 hvori Y betegner det ovenfor definerede, betegner en hydroxybeskyttende gruppe, og R-* betegner en hydroxybe-skyttende gruppe eller en 2-methylbutyrylgruppe, med et 35 oxiderende middel til opnåelse af en forbindelse med formlen V: DK 171877 B1 8 R4(Kv/\^0
s V
X OR5
H3C
O
hvori Y, R4 og R^ betegner det ovenfor definerede, fjernelse af den hydroxybeskyttende gruppe R4 og om ønsket 15 fjernelse af den hydroxybeskyttende gruppe R5.
Forbindelser med formlen I, hvori en eller begge af R* og R^ er grupper med formlen N-OR^, dvs. forbindelser med formel VI: 20 H0 χΧχ^ο o (vi) X ox
25 I
R7 30 hvori X og Y er som ovenfor defineret, og R^ og R7 er ens eller forskellige, og hver betegner et oxygenatom eller en gruppe med formlen N-OR^, hvori R^ betegner det ovenfor definerede, forudsat at R^ og R7 ikke begge betegner 35 oxygenatomer, kan fremstilles ved omsætning af ovennævnte DK 171877 B1 9 forbindelser med formel III eller V med et oximerende middel med formlen XI: NH2-OR3 (XI) 5 hvori R3 betegner det ovenfor definerede, hvorefter, dersom forbindelse med formlen V er anvendt, den beskyttende gruppe fjernes, og om ønsket den beskyttende gruppe R^ fjernes.
10
Ovennævnte omsætninger giver de omhandlede forbindelser i form af lactonen. Eventuelt kan denne underkastes ringåbning til opnåelse, afhængig af reagenset, af den fri syre eller et salt eller en ester af den fri syre. Eventuelt 15 kan syren underkastes saltdannelse eller esterificering til opnåelse af et salt eller en ester, saltet kan omdannes til en fri syre eller til en ester ved almindelige reaktioner, og esteren kan deesterificeres til opnåelse af den fri syre eller lactonen.
20
Forbindelserne med formlen II vil danne salte (i det efterfølgende "carboxylatsalte") med carboxylsyregruppen, og sådanne salte kan være metalsalte, ammoniumsalte eller salte med organiske aminer eller aminosyrer. Salte og 25 estere af forbindelser med formlen II, hvori den ene eller begge af R*- og R^ betegner N-OH (dvs. en hydroxyimi-nogruppe) vil også danne salte (i det efterfølgende omtalt som "hydroxyiminosalte), fortrinsvis med metalatomer, 30 35 DK 171877 B1 10 HO \ COO--Μ
5 L/OH
T (VII) ox »3 R2 — n hvori R1, R2, X og Y er som ovenfor defineret, M beteg-15 ner et metalatom, og n er metalatomets valens. Eksempler på metaller, der kan betegnes med M i disse salte omfatter alkalimetaller som f.eks. lithium, natrium eller kalium; jordalkalimetaller som f.eks. calcium; og andre metaller som f.eks. magnesium, aluminium, jern, zink, nik-20 kel eller cobalt. Blandt disse metaller foretrækkes alkalimetallerne, jordalkalimetallerne og aluminium, idet natrium, kalium, calcium og aluminium er mere foretrukne, og natrium og kalium er de mest foretrukne salte.
25 H0 \ Π ~ \ κζ) (¾ I C00 A(H )m
I OH
(VIII)
\ OX
30 I
— — m 35 DK 171877 B1 11 hvori R1, R2, X og Y er som ovenfor defineret, A betegner ammoniak, en aminosyre eller en organisk amin, og m er et helt tal. Tallet betegnet m er fortrinsvist 1, dvs. at aminen eller aminosyren betegnet A fortrinsvist er enba-5 sisk.
Eksempler på aminosyrer, der kan betegnes med A i ovennævnte formel VIII, omfatter basiske aminosyrer som f.eks. arginin, lysin, histidin, 2,4-diaminosmørsyre el-10 ler ornithin.
Dersom A betegner en organisk amin, er denne fortrinsvis en monoamin og kan være alifatisk, aromatisk alicyclisk, heterocyclisk eller en kulhydratmonoamin. Eksempler herpå 15 omfatter: primære alkylaminer som f.eks. octylamin, t- octylamin eller 2-ethylhexylamin; primære, sekundære og tertiære C η og Cg aralkylaminer som f.eks. benzylamin, ot-methylbenzylamin, phenethylamin, dibenzylamin, N-methyl-benzylamin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, N,N-diethylbenzyl-20 amin, N-ethyl-N-methylbenzylamin eller tribenzylamin; primære, sekundære eller tertiære C5-C7 mættede alicycli-ske aminer som f.eks. cyclopentylamin, cyclohexylamin, cycloheptylamin, N-methylcyclopentylamin, N-ethylcyclo-hexylamin, N-ethylcycloheptylamin, dicyclohexylamin, N,N-25 dimethylcyclopentylamin, N,N-dimethylcyclohexylamin eller N,N-diethylcycloheptylamin; 5 eller 6 leddede heterocyc-liske aminer indeholdende et enkelt nitrogenatom som he-teroatomet som f.eks. pyrrolidin, N-methylpyrrolidin, pi-peridin eller N-methylpiperidin; morpholin; C^-Cg alkyl-30 estere af alifatiske eller aromatiske aminosyrer som f.eks. leucinmethylester, diethylglutamat, phenylglycin-ethylester, β-phénylalaninpropylester eller β-phenylala-ninmethylester; og aminderivater af kulhydrater som f.eks. glucosamin.
35 DK 171877 B1 12
Dersom de ovennævnte aminosyrer og aminer kan eksistere i form af stereoisomerer eller optiske isomerer, er det muligt at anvende en vilkårlig af de isomerer eller blandinger heraf.
5
Foretrukne aminer er t-octylamin, benzylamin, dibenzyl-amin, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, cyclohexylamin, dicyclohe-xylamin, N,N-dimethylcyclohexylamin, N-methylpyrrolidin, morpholin, L-leucinalkylestere, dialkyl-L-glutamater, D-10 phenylglycinalkylestere og D-glucosamin; blandt disse er t-octylamin, dibenzylamin, dicyclohexylamin, morpholin, D-phenylglycinalkylestere og D-glucosamin de meste foretrukne aminer.
15 Det er også muligt at danne hydroxyiminosalte af carboxy-latsaltene eller esterne af forbindelserne med formlen II. Disse hydroxyiminosalte er fortrinsvis salte af alkalimetaller (som f.eks. natrium eller kalium) eller af jordalkalimetaller (som f.eks. calcium) eller med andre 20 metaller som f.eks. magnesium. Alkalimetalsaltene, specielt natrium- eller kaliumsaltene er de foretrukne. Særligt foretrukne hydroxyiminosalte er salte af forbindelserne med formlen VII, hvori M betegner et alkalimetal dvs. alkalimetalcarboxylatsalte, eller forbindelserne med 25 formlen IX, hvori R® betegner en alkylgruppe, og p er 1, dvs. alkylcarboxylatestere.
Estere af de omhandlede forbindelser kan afbilledes med formlen IX: 30 35 DK 171877 B1 13 HO \ I C OO--R8
I OH
5 \ ox H}C αχ) 10 R2
P
hvori R1, R2, X, Y, p og R8 er som defineret i krav 1.
15
Dersom R8 betegner en alkylgruppe kan denne være lige eller forgrenet og indeholder fortrinsvis fra 1 til 6 car-bonatomer. Eksempler på disse grupper omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, pentyl- og hexyl-20 grupper.
Dersom R8 betegner en benzylgruppe, kan denne være usub-stitueret eller substitueret, idet substituenterne fortrinsvis er Ci eller C2 alkyl- eller alkoxygrupper eller 25 halogenatomer. En eller flere, fortrinsvis en, substitu-enter er mulige, og dersom der er mere end en substituent kan disse være ens eller forskellige. Eksempler på ben-zylgrupperne omfatter benzyl-, 2-methylbenzyl-, 3-methyl-benzyl-, 4-methylbenzyl-, 2-ethylbenzyl-, 3-ethylbenzyl-, 30 4-ethylbenzyl-, 2-methoxybenzyl-, 3-methoxybenzyl-, 4-me-thoxybenzyl-, 2-ethoxybenzyl-, 3-ethoxybenzyl-, 4-ethoxy-benzyl-, 2-chlorbenzyl-, 3-chlorbenzyl-, 4-chlorbenzyl-, 2-brombenzyl-, 3-brombenzyl- og 4-brombenzylgrupper.
35 Dersom R8 betegner en usubstitueret eller substitueret phenacylgruppe, er substituenterne fortrinsvis Cj eller DK 171877 B1 14 C2 alkyl- eller alkoxygrupper eller halogenatomer. En eller flere, fortrinsvis en, substituent er mulig, og dersom der er mere end en substituent, kan disse være ens eller forskellige. Eksempler på phenacylgrupperne omfat-5 ter phenacyl, 2-methylphenacyl, 3-methylphenacyl, 4-me- thylphenacyl, 2-ethylphenacyl, 3-ethylphenacyl, 4-ethyl-phenacyl, 2-methoxyphenacyl, 3-methoxyphenacyl, 4- methoxyphenacyl, 2-ethoxyphenacyl, 3-ethoxyphenacyl, 4- ethoxyphenacyl, 3-ethoxyphenacyl, 4-ethoxyphenacyl, 2- 10 chlorphenacyl, 3-chlorphenacyl, 4-chlorphenacyl, 2-brom- phenacyl, 3-bromphenacyl og 4-bromphenacylgrupper.
Dersom R® betegner en C2~Cg alkylen- eller alkylidengrup-pe kan denne være en ethylen-, ethyliden-, propylen-, 15 propyliden-, trimethylen-, tetramethylen-, butyliden-, pentamethylen- eller pentylidengruppe, såvel som grupper med en eller flere hydroxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper.
20 Det foretrækkes at p er 1, og at R® betegner en alkyl- gruppe (fortrinsvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl eller hexyl), en eventuelt substitueret benzylgruppe (fortrinsvis benzyl, 4-methyl-benzyl, 4-methoxybenzyl eller 4-chlorbenzyl) eller en 25 eventuelt substitueret phenacylgruppe (fortrinsvis phenacyl, 4-methylphenacyl, 4-methoxyphenacyl eller 4-brom-phenacyl) fortrinsvis en alkylgruppe f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek-butyl- eller t-butylgruppe, specielt methyl eller ethyl.
30
Den ene eller begge af R1 og R^ kan betegne en gruppe med formlen N-OR·^, hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe. Dersom R-* betegner en alkylgruppe, kan denne være lige eller forgrenet og er fortrinsvis en lavere al-35 kylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer, fortrinsvis en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek-butyl- DK 171877 B1 15 eller t-butylgruppe, idet de foretrukne grupper er methyl eller ethyl.
De omhandlede forbindelser kan eksistere i form af for-5 skellige optisk isomerer, hvilket skyldes tilstedeværelsen af asymmetriske carbonatomer. Dersom den ene eller begge af og R^ betegner en gruppe med formlen N-OR^, er også syn og antiisomerer mulige. Skønt alle disse isomerer er angivet i den foreliggende beskrivelse med en 10 enkel plan formel, falder både de enkelte isomerer og blandinger heraf indenfor den foreliggende opfindelses rammer.
Eksempler på de omhandlede forbindelser er angivet neden-15 for. Et halvsystematisk system til benævnelsen er anvendt, hvori forbindelserne er betegnet som derivater af IsoML-236A, IsoML-236B, IsoMB-530B eller IsoMB-530A, som har opbygningerne vist i formlerne vi-ix. Stillingerne af substituenterne er identificeret ved hjælp af numrene an-20 givet på formel v, og betegnelsen af substituenterne følger anbefalingerne fra the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) Commission on the Nomenclature og Organic Chemistry, offentliggjort i "Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F og H", 25 udgivet af Pergamon Press, Oxford, England (1979).
1. 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236A lacton.
2. 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lacton.
3. 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530A lacton.
30 4. 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B lacton.
5. 3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236A lacton.
6. 3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B lacton.
7. 3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530B lacton.
8. 3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530B lacton.
35 9. 3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236A lacton.
10. 3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236B lacton.
DK 171877 B1 16 11. 3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530A lacton.
12. 3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiininoIsoMB-530B lacton.
13. Natriura-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236A carboxylat.
5 14. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B
carboxylat.
15 . Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-530A carboxylat.
16. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B 10 carboxylat.
17 . Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236A carboxylat.
18. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B carboxylat.
15 19. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
20. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
21. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236A
20 carboxylat.
22 . Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B carboxylat.
23. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
25 24. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B
carboxylat.
25. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236A carboxylat.
26. Dinatrium-3/4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236B
30 carboxylat.
27. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoMB-530A carboxylat.
28. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoMB-530B carboxylat.
35 29. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
DK 171877 B1 17 30. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
31. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
5 32. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530B
carboxylat.
33. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
34. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B
10 carboxylat.
35. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
36. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
15 37. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
38. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
39. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530A
20 carboxylat.
40. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
41. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
25 42. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236B
carboxylat.
43. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
44. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530B
30 carboxylat.
45. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
46. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
35 47. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
DK 171877 B1 18
48 . Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-5 30B
carboxylat.
49 . Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
5 50. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoML-236B
carboxylat.
51. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
52. Methyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-ethoxyiminoIsoMB-530B
10 carboxylat.
53. Dikalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236A carboxylat.
54. Dikalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236B carboxylat.
15 55. Dikalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoMB-530A
carboxylat.
56. Dikalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoMB-530B carboxylat.
57. 3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236A lacton.
20 58. 3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236B lacton.
59. 3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530A lacton.
60. 3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530B lacton.
61. 3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236A lacton.
62. 3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236B lacton.
25 63. 3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530A lacton.
64. 3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530B lacton.
65. 3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236A lacton.
66. 3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236B lacton.
67. 3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530A lacton.
30 68. 3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530B lacton.
69. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236A carboxylat.
70. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236B carboxylat.
35 71. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-530A
carboxylat.
DK 171877 B1 19 72. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
73. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236A carboxylat.
5 74. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236B
carboxylat.
75 . Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
76 . Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530B
10 carboxylat.
77 . Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
78 . Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-2 36B
carboxylat.
15 79. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
80 . Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
81. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoML-236A
20 carboxylat.
82. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoML-236B carboxylat.
83 . Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoMB-530A carboxylat.
25 84. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoMB-530B
carboxylat.
85 . Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-2 36A
carboxylat.
86 . Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236B
30 carboxylat.
87 . Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
88 . Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530B
carboxylat.
35 89. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
i DK 171877 B1 20 90. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
91. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
5 92. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530B
carboxylat.
93. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
94. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoML-236B
10 carboxylat.
95. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
96. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-methoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
15 97. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
98. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
99. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530A
20 carboxylat.
100. Natrium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
101. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
25 102. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236B
carboxylat.
103. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
104. Kalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530B
30 carboxylat.
105. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
106. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoML-236B carboxylat.
35 107. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530A
carboxylat.
DK 171877 B1 21 108. Methyl-3,4-dihydro-4-oxo-6-ethoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
109. Dikalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoML-236A carboxylat.
5 110. Dikalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoML-236B
carboxylat.
111. Dikalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoMB-530A carboxylat.
112. Dikalium-3,4-dihydro-4-oxo-6-oxidoiminoIsoMB-530B
10 carboxylat.
113. 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236A lacton.
114. 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236B lacton.
115. 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530A lacton 116. 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530B lacton 15 117. 3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236A lacton 118. 3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236B lacton 119. 3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530A lacton 120. 3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530B lacton 121. 3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236A lacton 20 122. 3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236B lacton 123. 3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530A lacton 124. 3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530B lacton 125. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236A carboxylat.
25 126. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236B
carboxylat.
127. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
128. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530B
30 carboxylat.
129. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236A carboxylat.
130. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236A carboxylat.
35 131. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530A
carboxylat.
DK 171877 B1 22 132 . Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis (hydroxyimino)IsoMB-5 3OB carboxylat.
133. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236A carboxylat.
5 134. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236B
carboxylat.
135. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
136. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530B
10 carboxylat.
137 . Trinatrium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoML-2 3 6A carboxylat.
138. Trinatrium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoML-236B carboxylat.
15 139. Trinatrium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoMB-530A
carboxylat.
140 . Trinatrium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoMB-530B carboxylat.
141. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236A
20 carboxylat.
142. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236B carboxylat.
143. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
25 144. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530B
carboxylat.
145. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236A carboxylat.
146. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236B
30 carboxylat.
147. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
148. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530B carboxylat.
35 149. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236A
carboxylat.
DK 171877 B1 23 150. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoML-236B carboxylat.
151. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
5 152. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(methoxyimino)IsoMB-530B
carboxylat.
153. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236A carboxylat.
154. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236B
10 carboxylat.
155. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
156. Natrium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530B carboxylat.
15 157. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236A
carboxylat.
158. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236B carboxylat.
159. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530A
20 carboxylat.
160. Kalium-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530B carboxylat.
161. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236A carboxylat.
25 162. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoML-236B
carboxylat.
163. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530A carboxylat.
164. Methyl-3,4-dihydro-4,6-bis(ethoxyimino)IsoMB-530B
30 carboxylat.
165. Trikalium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoML-236A carboxylat.
166. Trikalium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoML-236B carboxylat.
35 167. Trikalium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoMB-530A
carboxylat.
DK 171877 B1 24 168. Trikalium-3,4-dihydro-4,6-bis(oxidoimino)IsoMB-530B carboxylat.
169 . 3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyiminoIsoML-236B lacton.
5 170. 3/4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyiminoIsoMB-530B
lacton.
171. 3,4-dihydro-4-hydroxyimi.no-6-ethoxyiminoIsoML-2 36B lacton 172 . 3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-ethoxyiminoIsoMB-530B 10 lacton 173. Natrium-3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyimino-IsoML-236B carboxylat.
174 . Natrium-3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
15 175. Kalium-3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyimino-
IsoML-236B carboxylat.
176. Kalium-3,4-dihydro-4-hydroxyimino-6-methoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
177. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxidoimino-6-methoxyimino- 20 IsoML-236B carboxylat.
178. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxidoimino-6-methoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
179. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxidoimino-6-ethoxyimino-IsoML-236B carboxylat.
25 180. Dinatrium-3,4-dihydro-4-oxidoimino-6-ethoxyimino-
IsoMB-530B carboxylat.
181. 3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyiminoIsoML-236B lacton.
182 . 3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyiminoIsoMB-530B 30 lacton.
183. 3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyiminoIsoML-236B lacton.
184. 3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyiminoIsoMB-530B lacton.
35 185. Natrium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyimino-
IsoML-236B carboxylat.
DK 171877 B1 25 186. Natrium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
187 . Kalium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyimino-IsoML-236B carboxylat.
5 188. Kalium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-methoxyimino-
IsoMB-530B carboxylat.
189. Natrium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyimino-IsoML-236B carboxylat.
190. Natrium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyimino- 10 IsoMB-530B carboxylat.
191. Kalium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyimino-IsoML-236B carboxylat.
192. Kalium-3,4-dihydro-6-hydroxyimino-4-ethoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
15 193. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxidoimino-4-methoxyimino-
IsoML-236B carboxylat.
194. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxidoimino-4-methoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
195. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxidoimino-4-ethoxyimino- 20 IsoML-236B carboxylat.
196. Dinatrium-3,4-dihydro-6-oxidoimino-4-ethoxyimino-IsoMB-530B carboxylat.
197. 3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236A lacton.
198. 3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236B lacton.
25 199. 3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530A lacton.
200. 3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530B lacton.
201. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
202. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236B
30 carboxylat.
203. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
204. Natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530B carboxylat.
35 205. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236A
carboxylat.
DK 171877 B1 26 206 . Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-2 36B carboxylat.
207. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
5 208. Kalium-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530B
carboxylat.
209. Ethyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236A carboxylat.
210. Ethyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoML-236B
10 carboxylat.
211. Ethyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoIsoMB-530A carboxylat.
212. Ethyl-3,4-dihydro-6-oxo-4-propoxyiminoISOMB-530B carboxylat.
15
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåder opsummeret i efterfølgende reaktionsskema: 20 r40\ v 9 o y y 25 (a) ^ QR5 30 (IV) (V) 0 (b1) ▼ 35 DK 171877 B1 27 r4° ° ho s O T,
OR5 OX
h3c
R7 O
(X) (III) (c) (dl) 15 I \
H° \ YY^O HO ^ YY
YY ΥΟΟΗ 20 . 9 . Pn (d) -► S OX Y ox
H3C^^LJv. H3C
25 κ6^Υ||Αγ R5 R2 (VI) (II) 30 eller salt eller ester DK 171877 B1 28 I ovennævnte formler betegner R·*·, R2, R4, R^, R® , R^ / X og Y det tidligere definerede.
Det første trin, trin a, omfatter oxidering af en forbin-5 delse med formlen IV med et passende oxidationsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen V. Denne omsætning udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen. Eksem-10 pier på velegnede opløsningsmidler omfatter: Halogenerede carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, ethylenchlorid eller chloroform; og Ν,Ν-dialkyl fede syreamider som f.eks. dimethyl formamid eller dimethylacetamid; blandt disse foretrækkes methylenchlorid og dimethyl formamid.
15 Det anvendte oxidationsmiddel ved denne reaktion er fortrinsvis en chrom (III) forbindelse f.eks. et komplekst chromsyreanhydrid med en organisk base (som f.eks. chrom-syreanhydrid/pyridin (Collin's reagens)), pyridinium-dichromat eller pyridiniumchlorchromat fortrinsvis chrom-20 syreanhydrid/pyridin. Reaktionstemperaturen kan ligge fra -10 °C til 50 °C, fortrinsvis fra 0 °C til stuetemperatur.
Den nødvendige tid til omsætningen er sædvanligvis fra 1 til 30 timer, fortrinsvis fra 10 til 15 timer.
25 I trin b i reaktionsskemaet bringes dionforbindelsen V i kontakt med et oximerende middel med formlen XI: NH2OR3 (XI) 30 hvori R3 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmidlet. Arten af opløsningsmidlet er ikke kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig virkning på reaktionen. Velegnede opløsningsmidler omfatter: Alkoholer som f.eks. methanol, 35 ethanol eller propanol; ethere som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, og blandinger af vand med DK 171877 B1 29 en eller flere af disse opløsningsmidler. Reaktionen kan fremskyndes ved nærværelse af en base som f.eks. en tertiær alkylamin (f.eks. triethylamin eller tributylamin); en aromatisk amin (f.eks. pyridin eller glutidin); et al-5 kalimetalacetat (f.eks. natriumacetat eller kaliumacetat) eller et alkalimetalcarbonat eller bicarbonat (f.eks. na-triumbicarbonat, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat); blandt disse foretrækkes triethylamin, pyridin eller natriumacetat. Det oximerende middel med formlen XI kan an-10 vendes som sådant eller i form af et salt med en mineralsyre som f.eks. saltsyre, salpetersyre eller svovlsyre.
Det foretrækkes specielt at anvende de forbindelser med formlen XI, hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en methyl eller ethylgruppe eller et hydrochlorid af en så-15 dan forbindelse.
Da forbindelsen med formlen V indeholder to oxogrupper, kan enten den ene eller begge af de to mulige mono-oxim forbindelser (hvori R^ betegner et oxygenatom, og R7 be-20 tegner en gruppe med formlen N-OR^, eller hvori R® betegner en gruppe med formlen N-OR·^ og R7 betegner et oxygenatom) eller en dioxim forbindelse (hvori både R^ og R7 betegner grupper med formlen N-OR^) fremstilles ved at kontrollere mængden af det oximerende middel. Specielt 25 kan mono-oxim-forbindelserne fremstilles som hovedprodukt ved at anvende fra 1 til 1,5 ækvivalenter oximerende middel pr. mol af forbindelsen med formlen V; på den anden side kan dioximforbindelsen fremstilles som hovedprodukt ved at anvende fra 2 til 3 ækvivalenter oximerende middel 30 pr. mol af forbindelsen med formlen V. Omsætningen kan udføres indenfor et bredt temperaturområde f.eks. fra -10 °C til 100 °C, men reaktions temperaturen er fortrinsvis fra 0 °C til 50 °C. Den nødvendige tid for reaktionen er sædvanligvis fra 30 minutter til 10 timer, fortrinsvis 35 fra 1 til 5 timer.
DK 171877 B1 30
Efter afslutning af den ene eller begge af trinnene a og b kan den fremstillede forbindelse fra hvert trin udvindes fra reaktionsblandingen på almindelig måde. F.eks. kan reaktionsblandingen fortyndes med et vandblandbart 5 opløsningsmiddel og vaskes med vand, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres til opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan eventuelt yderligere renses på almindelig måde f.eks. ved omkrystallisation, genudfældning eller forskellige kromatografiske metoder, 10 specielt søjlekromatografi.
I trin c i ovennævnte reaktionsskema kan den hydroxybe-skyttende gruppe betegnet R4 og eventuelt den hydroxybe-skyttende gruppe betegnet fjernes til opnåelse af den 15 ønskede forbindelse med formlen VI, der indeholder en eller to hydroxygrupper; (hvor gruppen betegnet R-* er en 2-methylbutyryl gruppe behøver denne gruppe naturligvis ikke at fjernes). På lignende måde kan i trin b' den ene eller begge de beskyttende grupper betegnet R4 og R** 20 fjernes til opnåelse af forbindelsen med formlen III. Den anvendte reaktions art til fjernelse af den/de beskyttende gruppe/grupper afhænger naturligvis af den pågældende gruppes art, og vilkårlige velkendte hydroxybeskyttende grupper kan anvendes, forudsat at den nødvendige reaktion 25 til fjernelse af disse ikke har uheldig indvirkning på andre dele af molekylet.
F.eks. kan den beskyttende gruppe være en tri (lavere alkyl )silylgruppe f.eks. en trimethylsilyl eller t-butyldi-30 methylsilylgrupper. I dette tilfælde kan den beskyttende gruppe fjernes ved at behandle forbindelsen med formlen X eller V med en forbindelse, der giver fluorioner f.eks. tetrabutylammoniumfluorid, eller med en syre som f.eks. trichloreddikesyre eller trifluoreddike, fortrinsvis med 35 en forbindelse, der giver fluorioner. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art DK 171877 B1 31 ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen; velegnede opløsningsmidler omfatter ethere, som f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan.
Når omsætningen udføres under anvendelse af en forbindel-5 se, der er i stand til at give fluorioner, kan omsætningen fremskyndes ved tilsætning af en fed syre som f.eks. eddikesyre eller propionsyre. Omsætningen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur og kræver normalt fra 10 til 18 timer.
10
En anden passende beskyttende gruppe er tetrahydropy-ranylgruppen. I dette tilfælde kan gruppen fjernes ved at behandle forbindelsen med formlen X eller V med en katalytisk mængde af en syre som f.eks. saltsyre, salpetersy- 15 re, svovlsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis art ikke er kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen; opløsningsmidlet er fortrinsvis et organisk opløsningsmiddel som f.eks. eddike- 20 syre, methanol, ethanol eller tetrahydrofuran eller en blanding af en eller flere af disse organiske opløsningsmidler med vand. Reaktionen udføres fortrinsvis ved omkring stuetemperatur og kræver normalt fra 1 til 5 timer.
25 Andre velegnede beskyttende grupper omfatter halogenerede alkylgrupper som f.eks. 2,2-dibromethyl eller 2,2,2-tri-chlorethyl. I dette tilfælde kan den beskyttende gruppe fjernes ved at bringe forbindelsen med formlen X eller V i kontakt med zink i nærværelse af en alkohol som f.eks.
30 methanol eller ethanol.
Blandt de ovenfor beskyttende grupper er den mest foretrukne gruppe t-butyldimethylsilylgruppen.
35 Den pågældende forbindelse med formlen VI eller III opnået ved fjernelse af den ene eller begge de hydroxybeskyt- DK 171877 B1 32 tende grupper, som beskrevet ovenfor, kan udvindes af reaktionsblandingen ved almindelige metoder og om nødvendigt yderligere renses ved velkendte teknikker som f.eks. omkrystallisation eller ved hjælp af forskellige kromato-5 grafiske metoder specielt præparativ tyndtlagskromatogra-fi og søjlekromatografi.
Eventuelt kan forbindelserne med formlen VI også fremstilles ved trin c', hvori forbindelsen med formlen III 10 oximeres under anvendelse af et oximerende middel med formlen XI således som beskrevet ovenfor. Reagenserne og reaktionsbetingelserne er som beskrevet for trin b. Imidlertid er denne rækkefølge til fremstilling af forbindelser med formlen VI mindre velegnet end rækkefølgen, der 15 ender i trin c, da forbindelsen og udgangsmaterialet i trin c', dvs. forbindelserne med formlen VI og III, har ens Rf-værdier ved tyndtlagskromatografi, hvorfor det er vanskeligt at isolere slutproduktet.
20 Forbindelserne med formlen III og VI kan eventuelt omdannes til metalcarboxylatsaltet eller carboxylatesteren af carboxylsyren med formlen II, hvori lactonringen er blevet åbnet ved henholdsvis hydrolyse eller solvolyse.
25 Metalcarboxylsyresaltet kan fås ved at underkaste forbindelsen med formlen III eller VI almindelig hydrolyse f.eks. ved blot at bringe forbindelsen i kontakt med et alkalimetalhydroxid, som f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, i vand eller i et vandigt organisk opløs-30 ningsmiddel som f.eks. en vandig alkohol, en vandig acetone eller vandig dioxan. Alkalimetalhydroxidet anvendes fortrinsvis i en mængde på fra 1 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen III eller VI. Omsætningen udføres fortrinsvis ved omkring stuetemperatur, og den nød-35 vendige tid for reaktionen er fortrinsvis fra 1 til 5 timer .
DK 171877 B1 33
Efter omsætningens afslutning kan den pågældende forbindelse udvindes fra reaktionsblandingen ved almindelige metoder. F.eks. kan opløsningsmidlet fjernes ved afde-stillation under reduceret tryk, og remanensen kan fry-5 setørres til opnåelse af det ønskede metalcarboxylatsalt, der eventuelt kan renses yderligere ved almindelige metoder som f.eks. omkrystallisation eller forskellige kromatografiske metoder, specielt søjlekromatografi.
10 Carboxylatesteren kan opnås ved at underkaste lactonen med formlen III eller VI for almindelig solvolyse f.eks. ved at bringe forbindelsen i kontakt med en alkohol (som f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol) i nærværelse af en syrekatalysator som f.eks. en mineralsy-15 re (f.eks. saltsyre eller svovlsyre), en Lewis-syre (f.eks. bortrifluorid) eller en sur ionbytterharpiks. Omsætningen kan eventuelt udføres i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel (f.eks. benzen, diethylether eller chloroform), men det foretrækkes at anvende selve 20 alkoholen som reaktionsopløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis under opvarmning f.eks. ved forhøjede temperaturer, der kan ligge fra 50 °C til det anvendte opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur. Adskillige timer er sædvanligvis nødvendig for denne reaktion.
25
Efter reaktionen er løbet til ende, kan den ønskede forbindelse udvindes af reaktionsblandingen ved almindelige metoder. F.eks. fjernes den, når der er anvendt en ionbytterharpiks som stabilisator, ved filtrering, og opløs-30 ningsmidlet afdestilleres filtratet til opnåelse af den ønskede forbindelse. Dersom der er anvendt en mineralsyre eller en Lewis-syre, neutraliseres reaktionsblandingen først, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres, remanensen ekstraheres med et passende opløsningsmiddel, hvoref-35 ter opløsningsmidlet afdestilleres fra ekstrakten til opnåelse af den ønskede forbindelse. Herefter kan den opnå- DK 171877 B1 34 ede forbindelse eventuelt yderligere renses ved almindelige metoder f.eks. ved hjælp af forskellige kromatografiske metoder, specielt søjlekromatografi.
5 Det er også eventuelt muligt at udføre ovennævnte hydrolyse eller solvolyse på et hvilket som helst punkt i ovennævnte reaktionsskema efter trin a; med andre ord en hvilken som helst af forbindelserne V, X, VI og III kan underkastes hydrolyse eller solvolyse til opnåelse af det 10 tilsvarende salt eller esteren, og dette salt eller denne ester kan eventuelt underkastes efterfølgende omsætning som i trin b, c, b' eller c' beskrevet ovenfor til opnåelse af saltene eller esterne svarende til lactonerne angivet i reaktionsskemaet. Teoretisk er det muligt at på-15 begynde reaktionsskemaet ved at anvende et salt eller en ester svarende til forbindelsen med formlen IV, men dette foretrækkes ikke, da det da er nødvendigt at beskytte den fri hydroxygruppe, der kommer fra den oplukkede lacton-ring, og dette giver naturligvis et ekstra trin i reakti-20 onsskemaet.
Ud over fremstillingen af en carboxylatester ved solvolyse som beskrevet ovenfor, kan disse estere også fremstilles ved at omsætte lactonen med formlen I eller carboxyl-25 syren med formlen II med en diazoforbindelse, fortrinsvis diazomethan eller en C-substitueret diazomethan under de reaktionsbetingelser, der er beskrevet i GB patentskrift nr. 1 555 381.
30 Aminosyrecarboxylatsalte af forbindelserne med formlen II, dvs. forbindelser med formlen VIII, hvori A betegner en aminosyre, kan fremstilles ud fra en vilkårlig af forbindelserne med formlen V, X, VI, III og II, fortrinsvis udfra forbindelserne med formlen III, VI og II således 35 som beskrevet i GB patentskrift nr. 1 555 831.
DK 171877 B1 35
Aminsalte af forbindelserne med formlen II, dvs. forbindelser med formlen VIII, hvori A betegner en organisk amin eller ammoniak, kan fremstilles udfra en vilkårlig af forbindelserne med formlen V, X, VI og III ved først 5 at fremstille det tilsvarende alkalimetalcarboxylat, f.eks. natriumcarboxylatet, ved hydrolysen beskrevet ovenfor, og herefter omsætte dette med et mineralsyre-(f.eks. saltsyre)salt af ammoniak eller af en organisk amin i et passende opløsningsmiddel. Opløsningsmidlets 10 art er ikke kritisk, forudsat at det ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen, idet vandige opløsningsmidler foretrækkes. Eksempler er vand selv og blandinger af vand med en eller flere organiske opløsningsmidler som f.eks. alkoholer (f.eks. methanol eller ethanol) eller 15 ketoner (f.eks. acetone). Mængden af aminsalt er fortrinsvis ækvimolær eller et lille molært overskud i forhold til metalcarboxylatet f.eks. et molforhold på aminsalt:metalcarboxylat på 1:1 til 1,2:1. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en pH-værdi på fra 7,0 til 8,5 og 20 ved en temperatur på stuetemperatur eller herunder f.eks. fra 0 °C til 10 °C, fortrinsvis fra 5 °C til 10 °C. Efter omsætningen kan det fremstillede salt fraskilles reaktionsblandingen ved ekstraktion med et passende opløsningsmiddel som f.eks. ethylacetat.
25 Når den omhandlede forbindelse har en eller flere hydro-xyiminogrupper, kan den omdannes til et hydroxyiminosalt. Udgangsmaterialet ved denne omsætning kan være forbindelsen med formlen II eller et salt eller en ester heraf, 30 eller det kan være den tilsvarende lacton dvs. forbindelsen med formlen VI. Det er også muligt som udgangsmateriale at anvende lactonerne med formlen X eller deres tilsvarende frie hydroxycarboxylsyrer eller salte. Sædvanligvis vil forbindelsen være hydroxyiminosaltet af carbo-35 xylatsaltet eller carboxylatesteren; fremstilling af et DK 171877 B1 36 hydroxyiminosalt af carboxylsyren eller af lactonen er vanskelig.
Omsætningen udføres fortrinsvis ved at bringe det passen-5 de udgangsmateriale i kontakt med et metalhydroxid i et passende opløsningsmiddel. Eksempler på metalhydroxider, der kan anvendes ved denne reaktion, omfatter alkalime-talhydroxider (f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) of jordalkalimetalhydroxider (f.eks. calciumhydroxid 10 eller bariumhydroxid), fortrinsvis alkalimetalhydroxider. Dersom udgangsmaterialet er et salt eller en ester f.eks. et salt eller en ester af forbindelsen med formlen II, er den anvendte mængde metalhydroxid fortrinsvis fra 0,9 til 1,1 ækvivalenter pr. ækvivalent hydroxyiminogruppe i ud-15 gangsmaterialet; dersom udgangsmaterialet på den anden side er en lacton dvs. forbindelsen med formlen X eller VI, er metalhydroxidmængden fortrinsvis fra 0,9 til 1,1 ækvivalenter pr. ækvivalent hydroxyiminogruppe plus en ekstra mængde på fra 1 til 1,5 ækvivalenter; hvor ud-20 gangsmaterialet er en lacton, er mængden af metalhydroxid derfor fra 1,9 til 2,6 ækvivalenter pr. mol lacton, dersom lactonen indeholder en enkelt hydroxyiminogruppe, eller fra 2,8 til 3,7 ækvivalenter pr. mol lacton, dersom lactonen indeholder to hydroxyiminogrupper.
25
Omsætningen udføres fortrinsvis ved omkring stuetemperatur, og den nødvendige tid for reaktionen er fortrinsvis fra 1 til 3 timer.
30 Efter at reaktionen er løbet til ende, kan den ønskede forbindelse fjernes fra reaktionsblandingen ved almindelige metoder. F.eks. kan opløsningsmidlet fjernes fra reaktionsblandingen ved afdestillation under reduceret tryk, hvorefter den fremkomne remanens frysetørres til 35 opnåelse af den ønskede forbindelse. Denne forbindelse kan eventuelt yderligere renses ved almindelige metoder DK 171877 B1 37 f.eks. ved omkrystallisation eller forskellige kromatografiske metoder, specielt søjlekromatografi.
De omhandlede forbindelser, hvori den ene eller begge af 5 grupperne betegnet R1 og er en gruppe med formlen N-OR^, har vist sig at hæmme kolesterolbiosyntesen på samme måde som de kendte ML-236A, ML-236B, MB-530A og MB-530B, men de er betydeligt mere effektive. De omhandlede forbindelser, hvori R* og R^ begge betegner oxygenatomer, 10 er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af de aktive forbindelser.
Den hæmmende virkning af visse af de omhandlede forbindelser udtrykt som koncentrationen i ng/ml, der er nød-15 vendig for at hæmme kolesterolbiosyntesen med 50% (målt ved metoden beskrevet i Journal og Biological Chemistry, 234. 2835 (1959), er følgende (til sammenligning er angivet værdien for ML-236B lacton): 3.4- dihydro-6-oxo-4- 0,9 hydroxyimino—IsoML-236A lacton 3.4- dihydro-6-oxo-4-hydroxyimino- 0,3
IsoML-236B lacton 3.4- dihydro-6-oxo-4-methoxyimino- 0,6
IsoML-236B lacton natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4- 0,3 hydroxyiminoIsoML-236B carboxylat dinatrium-3,4-dihydro-6-oxo-4- 0,4 oxidoiminoIsoML-236B carboxylat DK 171877 B1 38 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxy- 4 5 imino)-IsoML-236B lacton - ' isomer a (eks. 3) isomer b (eks. 3) 4,3 ML-236B lacton 10
De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til formål, hvor man ønsker at hæmme biosyntesen af kolesterol f.eks. som antihyperlipæmiske midler eller antiarteri-5 osclerosemidler. De omhandlede forbindelser kan administreres på sædvanlig måde f.eks. parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært) eller peroralt (f.eks. som tabletter, kapsler, pulvere eller granuler).
Den daglige dosis til voksne afhænger af patientens al-10 der, legemsvægt og tilstand såvel som af administreringsvejen og administreringshyppigheden, men de omhandlede forbindelser administreres fortrinsvis i en mængde på fra 0,5 til 500 mg pr. dag i en enkelt dosis eller i opdelte doser f.eks. tre eller fire gange dagligt. Imidlertid kan 15 eventuelt større doser administreres.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.
20 EKSEMPEL 1 3.4-dihvdro-6-oxo-4-hydroxviminoIsoML-236B lacton (i) 16-t-butyldimethylsilyloxv-3.4-dihydro-4,6-dioxo-25 IsoML-236B lacton 2,0 g ML-236B lacton opløstes i 20 ml dimethylformamid.
Til den fremstillede opløsning sattes 418 mg imidazol og 850 mg t-butyldimethylsilylchlorid, hvorefter blandingen DK 171877 B1 39 omrørtes 3,5 time ved 40-45 °C. Herefter fortyndedes reaktionsblandingen med 100 ml ethylacetat, der vaskedes to gange med vand, hvorefter der tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og 5 remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af hexan og ethylacetat i rumfangsforhold, der gik fra 8:2 til 1:1, hvorved der opnåedes fraktioner, der indeholdt 2,1 g 16-t-butyldimethylsilyloxyML-236B lacton, massespektrum 10 (m/e): 504 (M+) .
10,1 g af denne forbindelse sattes til et Collins reagens fremstillet ud fra 22,3 g pyridin, 14,3 g kromsyreanhy-drid og 300 ml methylenchlorid under isafkøling. Herefter 15 omrørtes blandingen natten over ved stuetemperatur, hvorefter den fortyndedes med ca. 200 ml ethylacetat, og blandingen filtreredes under anvendelse af en Celite® filterhjælp. Filtratet koncentreredes ved inddampning under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af 20 søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af hexan og ethylacetat i rumfangsforhold, der gik fra 8:2 til 1:1, hvorved der opnåedes fraktioner indeholdende 4,3 g af den ønskede forbindelse.
25 Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) vmaxcm“^: 1735, 1700, 1680.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,88 (9H, singlet, t-butyl); 1,03 (3H, doublet, J=7,0 Hz, 30 II-CH3); 1,10 (3H, doublet, J=7,0 Hz, 2-CH3 fra 2- methylbutyryl); 2,57 (2H, doublet, J=4,0 Hz, CH2 ved 17- stillingen); 4,28 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,40-4,76 (IH, multiplet CH ved 14-stillingen); 5,51 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 6,57 (IH, doublet, 35 J=2,0 Hz, CH ved 5-stillingen).
DK 171877 B1 40
Massespektrum (m/e): 534 (M+), 432 (M -102).
(ii) 16-t-butvldimethvlsilyloxy-3.4-dihvdro-6-oxo-4-hy-droxyimino-IsoML-236B lacton oa 16-t-butyldimethyl-
5 silyloxy-3.4-dihydro-4-oxo-6-hydroxviminoIsoML-236B
lacton
Til en opløsning af 500 mg (0,935 nunol) af forbindelsen fremstillet i trin (i) i 10 ml dioxan og 0,5 ml vand sat-10 tes 84,7 mg (1,03 nunol) natriumacetat og 71,5 mg (1,03 mmol) hydroxylaminhydrochlorid under isafkøling. Herefter omrørtes blandingen 1,5 time ved stuetemperatur hvorefter den fortyndedes med ca. 20 ml ethylacetat, vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet af-15 destilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved kromatografi gennem en Lobar søjle, der var fyldt med silicagel, og som elueredes med en 3:2 rumfangsblanding af chloroform og ethylacetat, hvorved opnåedes 245 mg af den ønskede 6-oxo-4-hydroxyimino forbindelse og 73 20 mg af den ønskede 4-oxo-6-hydroxyimino forbindelse.
6-oxo-4-hydroxyimino forbindelse:
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm~^: 25 3225, 1735, 1640.
Massespektrum (m/e): 549 (M+).
4-oxo-6-hydroxyimino forbindelse: 30 Massespektrum (m/e): 549 (M+).
(iii) 3.4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lacton 245 mg 16-t-butyldimethylsilyloxy-3,4-dihydro-6-oxo-4-hy-35 droxyiminoIsoML-236B lacton fremstillet som beskrevet i trin (ii) ovenfor opløstes i 5 ml tetrahydrofuran. Til DK 171877 B1 41 den fremstillede opløsning sattes 0,2 ml eddikesyre og 600 ml tetrabutylammoniumfluorid, hvorefter blandingen omrørtes 48 timer ved stuetemperatur. Herefter fortyndedes blandingen med ca. 10 ml ethylacetat, der vaskedes 5 med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den fremkomne remanens rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en 95:5 rumfangsblanding af chloroform og methanol, hvorved opnåedes 151 mg af titelforbindel-10 sen.
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm_*s 3300, 1730, 1650.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteroace-15 tone) δ ppm: 0,87 (3H, triplet, J=7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbutyryl); 1,00 (3H, doublet, J=7,0 Hz, II-CH3); 1,08 (3H, doublet, J=7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl); 2,75 (IH, singlet, 20 16-OH); 4,18-4,44 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,44-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,51 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 6,44 (IH, doublet, J=3,0 Hz, CH ved 5-stillingen); 10,82 (IH, singlet, =N-OH).
25
Massespektrum (m/e): 435 (M+), 417 (M-18).
EKSEMPEL 2 30 3.4-dihYdro-4-oxo-6-hydroxviminoIsoML-236B lacton
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (iii) gentoges bortset fra, at 73 mg 16-t-butyldimethylsilyloxy-3,4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236B lacton, der var fremstillet 35 som i eksempel 1 (ii), anvendtes i stedet for 6-oxo-4- DK 171877 B1 42 hydroxyimino-forbindelsen, hvorved opnåedes 24 mg af titelforbindelsen.
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm~^: 5 3350, 1725, 1700, 1685, 1600.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteroace-tone) δ ppm: 0,88 (3H, triplet, J=7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbutyryl); 10 0,96 (3H, doublet, J=7,0 Hz, II-CH3); 1,01 (3H, doublet, J=7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl); 2,75 (IH, singlet, 16-OH); 4,18-4,48 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,48-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,47 (IH, multiplet, CH ved 1-stillingen); 6,92 (IH, doublet, 15 J=3,0 Hz, CH ved 5-stillingen); 10,67 (IH, singlet, =N- OH) .
Massespektrum (m/e): 435 (M+), 417 (M-18).
20 EKSEMPEL 3 3.4-dihvdro-4.6-bis(hydroxvimino^IsoML-236B lacton
En hydroxylaminoopløsning fremstillet udfra 175 mg (25 25 mmol) natriumacetat, 173 mg (25 mmol) hydroxylaminhydro-chlorid og 2,5 ml dioxan sattes dråbevis under isafkøling og omrøring til en opløsning af 573 mg af diketonforbin-delsen fra eksempel 1 (i) i 10 ml dioxan. Blandingen om-rørtes herefter under isafkøling i yderligere 1,5 time.
30 Herefter fortyndedes reaktionsblandingen med 30 ml ethyl-acetat, der vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af 35 chloroform og acetone i forhold, der gik fra 10:0 til 7:3.
DK 171877 B1 43
De fremkomne fraktioner indeholdt den ønskede 16-t-butyldimethylsilyloxy-3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)-IsoML-236B lacton i form af to diastereoisomerer på grund af syn- og anti-konfigurationen af de to hydroxyimino-5 grupper; de diastereoisomerer isoleredes hver for sig, hvilket gav 255 mg af isomer a og 78 mg af isomer b.
Isomer a 10 Rf værdi: 0,22 (på silicagel fremkaldt med en 1:1 rumfangsblanding af hexan og ethylacetat (fremkaldt to gange) ) .
Isomer B 15
Rf værdi: 0,12 (på silicagel fremkaldt med en 1:1 rumfangsblanding af hexan og ethylacetat (fremkaldt to gange) ) .
20 De to isomerer desilyleredes hver for sig.
Idet man anvendte fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (iii) behandledes først 230 mg af isomer a med 2,3 ml eddikesyre, 503 mg tetrabutylammoniumfluorid og 10 ml te-25 trahydrofuran, hvorved opnåedes 101 mg af isomer a af titelforbindelsen .
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm"^: 3300, 1720.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteroace-tone) δ ppm: 0,87 (3H, triplet, J = 7,0, Hz, 4-CH3 fra 2-methylbutyryl); 0,97 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 1,09 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbuty-ryl); 2,80 (IH, bred singlet, 16-OH); 4,18-4,47 (IH, mul-35 tiplet, CH ved 16-stillingen); 4,47-4,82 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,41 (IH, bred singlet, CH ved 1- DK 171877 B1 44 stillingen); 6,74 (IH, doublet, J = 3,0 Hz, CH ved 3-stillingen); 10,05 (IH, bred singlet, =N-OH); 10,30 (IH, bred singlet, =N-OH).
5 Massespektrum (m/e): 450 (M+), 432 (M-18).
Idet der arbejdes som i eksempel 1 (iii) behandledes 60 mg isomer b med 0,06 ml eddikesyre, 131 mg tetrabutylam-moniumfluorid og 3 ml tetrahydrofuran, hvorved opnåedes 37 mg af isomer b af titelforbindelsen.
10
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcn,”*: 3325, 1720.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteroace-tone) δ ppm: 15 0,87 (3H, triplet, J = 7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbuty- ryl); 0,96 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 1,09 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl) ; 4,10- 4,46 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,46-4,81 20 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen) ; 5,43 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 7,30 (IH, doublet, J = 3,0, Hz, CH ved 5-stillingen); 9,7-10,56 (2H, bred singlet, to =N-OH grupper).
25 EKSEMPEL 4
Natrium-3.4-dihydro-6-oxo-4-hvdroxyiminoIsoML-236B car- boxylat 30 1 ækvivalent af en 0,1 N vandig opløsning af natriumhy droxid sattes under omrøring ved stuetemperatur til 10 mg 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lacton fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (iii), hvorefter blandingen omrørtes yderligere 3 timer. Herefter frysetørre-35 des blandingen, hvorved der opnåedes 10,3 mg af titelforbindelsen.
DK 171877 B1 45
Massespektrum (m/e): 475 (M+).
EESEMPEfc 5 5
Dinatrium-3.4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236B car- boxylat 2 ækvivalenter af en 0,1 N vandig opløsning af natriumhy-10 droxid sattes under omrøring ved stuetemperatur til 10 mg 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lacton fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (iii), hvorefter blandingen omrørtes yderligere. Herefter frysetørredes blandingen, hvorved opnåedes 10,5 mg af titelforbindelsen.
15
Massespektrum (m/e): 496 (M+).
EKSEMPEL 6 20 3.4-dihvdro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B lacton 423 mg af diketonforbindelsen fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (i) opløstes i en blanding af 5 ml dioxan og 0,3 ml vand. Til den fremstillede opløsning sattes ved 25 stuetemperatur 41 mg methoxyaminohydrochlorid, hvorefter blandingen omrørtes 10 timer ved stuetemperatur.
Herefter fortyndedes reaktionsblandingen med 50 ml ethylacetat og 100 ml benzen, hvorefter der vaskedes med 30 vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet af-destilleredes dernæst under reduceret tryk, hvorved opnåedes en rå 16-t-butyldimethylsilyloxy-3,4-dihydro-6-oxo- 4-methoxyiminoIsoML-236B lacton. Forbindelsen opløstes i 5 ml methylenchlorid, og derefter sattes 4 dråber tri-35 fluoreddikesyre til opløsningen. Den fremstillede blanding henstod ved stuetemperatur 10 timer, hvorefter der DK 171877 B1 46 fortyndedes med 50 ml ethylacetat og 50 ml benzen; dernæst vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes herefter under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af kromatografi 5 gennem en Lobar søjle, der indeholdt silicagel, og som elueredes med en 5:1 rumfangsblanding af chloroform og methanol, hvorved opnåedes 112 mg af titel forbindelsen.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteraceto-10 ne) δ ppm: 2,62 (2H, doublet, CH2 ved 17-stillingen) ; 3,90 (3H, singlet, methoxy fra methoxyimino); 4,31 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen) ; 4,65 (IH, multiplet, CH ved 14- 15 stillingen); 5,50 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillin- gen); 6,50 (IH, doublet, J = 3,0 Hz, CH ved 5-stillin-gen) .
Massespektrum (m/e): 449 (M+), 431 (M-18).
20 EKSEMPEL 7 (i) 1.16-bislt-butyldimethylsilyloxy)-3.4-dihydro-4,6- dioxoIsoML-236A lacton 25 2,0 g ML-236A lacton opløstes i 20 ml dimethyl formamid; til den fremstillede opløsning sattes 830 mg imidazol og 1,7 g t-butyldimethylsilylchlorid, hvorefter blandingen omrørtes 3,5 timer ved 40-45 °C. Reaktionsblandingen for-30 tyndes derefter med 100 ml ethylacetat, der vaskedes to gange med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af hexan og ethyl-35 acetat i forhold, der varierede fra 8:2 til 1:1, hvorved DK 171877 B1 47 opnåedes 2,9 g 1,16-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-ML-236A lacton.
Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) vmaxcm""1: *705 5 Massespektrum (m/e): 435 (M+).
5 g 1,16-bis(t-butyldimethylsilyloxyJML-236A lacton fremstillet som beskrevet ovenfor sattes under isafkøling til et Collins reagens fremstillet ud fra 11,2 g pyridin, 7,2 10 g chromsyreanhydrid og 150 ml methylenchlorid, hvorefter blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Herefter fortyndedes blandingen med ca. 100 ml ethylacetat, og der filtreredes under anvendelse af Celite® filterhjælp. Filtratet koncentreredes ved inddampning under re-15 duceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af he-xan og ethylacetat i forhold, der varierede fra 8:2 til 1:1, hvorved opnåedes fraktioner, der indeholdt 3,2 g af titelforbindelsen.
20
Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) vmaxcm"^: 1735, 1700, 1680.
Massespektrum (m/e): 564 (M+) .
25 (ii) 3.4-dihydro-6-oxo-4-hydroxviminoIsoML-236A lacton 42 mg (0,52 mmol) natriumacetat og 36 mg (0,52 mmol) hy-droxylaminhydrochlorid sattes under isafkøling til en opløsning af 267 mg (0,5 mmol) af forbindelsen fremstillet 30 i trin (i) ovenfor i 5 ml dioxan og 0,3 ml vand. Herefter omrørtes blandingen 1,5 timer ved stuetemperatur, hvorefter der fortyndedes med ca. 10 ml ethylacetat, vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes herefter under reduceret tryk, og rema-35 nensen rensedes ved søjlekromatografi gennem en Lobar søjle, der indeholdt silicagel, og som elueredes med en DK 171877 B1 48 3:2 rumfangsblanding af chloroform og ethylacetat, hvorved opnåedes 180 mg 1,16-bis(t-butyldimethylsilyloxy)- 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-2 36A 1acton.
5 Hele mængden af denne forbindelse opløstes i 3 ml tetra-hydrofuran, og til den fremstillede opløsning sattes 0,15 ml eddikesyre og 400 mg tetrabutylammoniumfluorid, hvorefter blandingen omrørtes 48 timer ved stuetemperatur. Herefter fortyndedes reaktionsblandingen med 5 ml 10 ethylacetat, der vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den fremkomne remanens rensedes ved hjælp af søjlekromatografi gennem silicagel, der eluere-des med en 95:5 rumfangsblanding af chloroform og metha-15 nol, hvorved opnåedes 103 mg af titelforbindelsen.
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm~*! 3200, 1710, 1640.
Kernemagnetisk resonansspektrum (ved 90 MHz, deuteroace-20 tone) δ ppm: 1,13 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 4,02-4,43 (IH,
multiplet, CH ved 16-stillingen) ; 4,43-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen) ; 6,23 (IH, bred singlet, CH
25 ved 1-stillingen); 6,93 (IH, singlet, CH ved 5- stillingen); 11,07 (IH, bred singlet, =N-OH).
Massespektrum (m/e): 317 (M+), 299.
30 EKSEMPEL 8 (i) 16-t-butyldimethylsilyloxy-3.4-dihydro-4.6-dioxo-ISOMB-530B lacton 35 8,0 g MB-530B lacton opløstes i 50 ml dimethylformamid, og 163 g imidazol og 3,62 t-butyldimethylsilylchlorid DK 171877 B1 49 sattes til den fremstillede opløsning, hvorefter der om-rørtes 3 timer ved 40-45 °C. Herefter fortyndedes blandingen med 300 ml ethylacetat, der vaskedes tre gange med vand, hvorefter man tørrede over Glauber salt. Opløs-5 ningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af hexan og ethylacetat i forhold, der varierede fra 8:2 til 1:1, hvorved der opnåedes 7,7 g 16-t-butyldimethylsilyloxyMB-530B lacton.
10
Massespektrum (m/e): 518 (M+).
En opløsning af 7,5 g af denne forbindelse i 50 ml methy-lenchlorid sattes dråbevis under isafkøling til et Col-15 lins reagens, der var fremstillet ud fra 16,1 g pyridin, 10,3 g chromsyreanhydrid og 200 ml methylenchlorid, hvorefter blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Herefter fortyndedes blandingen med ca. 300 ml ethylacetat, der omrørtes og filtreredes under anvendelse af Ce-20 lite® filterhjælp. Filtratet koncentreredes ved inddamp-ning under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel, der elueredes med en blanding af hexan og ethylacetat i forhold, der varierede fra 8:2 til 1:1 i rumfang, hvorved opnåedes 3,1 g af ti-25 telforbindelsen.
Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) vraaxcm'^: 1735, 1700, 1680.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 30 0,88 (9H, singlet, t-butyl); 1,03 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 1,10 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl); 1,15 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, CH3 substituent ved 3-stillingen); 4,28 (IH, multiplet, CH ved 35 16-stillingen); 4,40-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,51 (IH, bred singlet, CH ved 1- DK 171877 B1 50 stillingen); 6,60 (IH, doublet, J = 3,0 Hz, CH ved 5-stillingen).
Massespektrum (m/e): 548 (M+), 446 (M-102).
5 (ii) Oximerina af 16-t-butyldimethylsilvloxy-3.4-dihy-dro-4.6-dioxoIsoMB-530B lacton
En hydroxylaminopløsning fremstillet udfra 890 mg natriu-10 macetat, 760 mg hydroxylaminhydrochlorid, 12,5 ml dioxan og 12,5 ml vand sattes dråbevis under isafkøling til en opløsning af 3,0 g 16-t-butyldimethylsilyloxy-3,4-dihy-dro-4,6-dioxoIsoMB-530B lacton fremstillet som beskrevet ovenfor i trin (i), i 25 ml dioxan; og herefter omrørtes 15 blandingen 1,5 timer. Blandingen fortyndes dernæst med 300 ml ethylacetat, der vaskedes med vand og tørredes over Glauber salt. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes gennem en Lobar søjle (et produkt fra Merck & Co. Inc, Si-60, størrelse B 20 x 2), der elueredes med blandinger af hexan og ethylacetat i forhold, der gik fra 3:7 til 6:4, hvorved der opnåedes fire fraktioner, der indeholdt de ønskede forbindelser: 155 mg fraktion 1; 168 mg fraktion 2; 183 mg fraktion 3 og 375 mg fraktion 4.
25 (iii) 3.4-dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530 lacton
Fremgangsmåden er beskrevet i eksempel 1 (iii), men der anvendtes 127 mg fraktion 1, der var fremstillet som be-30 skrevet i trin (ii) ovenfor, 0,1 ml eddikesyre og 300 ml tetrabutylammoniumfluorid, hvorved opnåedes 64 mg af titelforbindelsen .
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm"^: 35 3350, 1730, 1700.
Kernemagnetisk resonansspektrum (deuteroacetone) 5 ppm: DK 171877 B1 51 0,88 (3H, triplet, J = 7,0, 4-CH3 fra 2-methylbutyryl); 0,95 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 11-CH3); 1,09 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl); 1,16 (3H, 5 doublet, J = 7,0 Hz, methyl substituent ved 3-stillin-gen); 4,18-4,43 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,43-4,78 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,48 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 6,90 (IH, doublet, J * 3,0 Hz, CH ved 5-stillingen); 10,52 (IH, sing-10 let, =N-OH).
Massespektrum (m/e): 449 (M+).
(iv) 3.4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminolsoMB-530B lacton 15
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (iii) gentoges, men der anvendtes 137 mg fraktion 2, fremstillet som i trin (ii) ovenfor, 0,1 ml eddikesyre og 300 mg tetrabutylammoniumfluorid, hvorved opnåedes 46 g af titelforbindelsen.
20
Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm~^5 3300, 1730, 1650.
Kernemagnetisk resonansspektrum (deuteroacetone) δ ppm: 25 0,87 (3H, triplet, J = 7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbuty ryl); 1,03 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 1,10 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl); 1,11 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, methyl substituent ved 3-stil-lingen); 4,20-4,40 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 30 4,40-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,50 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 6,43 (IH, doublet, J = 3,0 Hz, CH ved 5-stillingen); 10,70 (IH, singlet, =N-OH).
35 Massespektrum (m/e): 449 (M+).
DK 171877 B1 52 (v) 3,4-dihvdro-4.6-bis(hydroxyiroino^IsoMB-530 lacton. isomer a
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 (iii) gentoges, men 5 der anvendtes 118 mg fraktion 3, fremstillet som beskrevet i trin (ii) ovenfor, 1,15 ml eddikesyre og 252 mg te-trabutylammoniumfluorid, hvorved 57 mg af den ønskede isomer a opnåedes.
10 Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm~1: 3300, 1725.
Kernemagnetisk resonansspektrum (deuteracetone) δ ppm: 0,87 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbuty- 15 ryl); 0,96 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3)? 1,09 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 ^ra 2-methylbutyryl) ; 1,13 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, methyl substituent ved 3-stil-lingen); 4,17-4,44 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,44-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,40 20 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 6,70 (IH, doublet, J = 3,0 Hz, CH ved 5-stillinen) ; 10,10 (IH, bred singlet, =N-OH); 10,28 (IH, bred singlet, =N-0H).
Massespektrum (m/e): 464 (M+).
25 (vi) 3.4-dihvdro-4.6-bis f hydroxyimino)IsoMB-5 30B lacton. isomer b
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel (iii) gentoges, bort-30 set fra at 118 mg fraktion 4, fremstillet som beskrevet i trin (ii) ovenfor, 1|15 ml eddikesyre og 252 mg tetrabu-tylammoniumfluorid anvendtes, hvorved opnåedes 38 mg af den ønskede isomer b.
35 Infrarødt absorptionsspektrum (Nujol blanding) vmaxcm_^! 3325, 1710.
DK 171877 B1 53
Kernemagnetisk resonansspektrum (deuteroacetone) ό ppm: 0,87 (3H, triplet, J = 7,0 Hz, 4-CH3 fra 2-methylbuty- ryl) ; 0,96 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, II-CH3); 1,10 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, 2-CH3 fra 2-methylbutyryl) ; 1,11 5 (3H, doublet, J = 7,0 Hz, methyl substituent ved 3-stil- lingen); 4,11-4,46 (IH, multiplet, CH ved 16-stillingen); 4,46-4,80 (IH, multiplet, CH ved 14-stillingen); 5,43 (IH, bred singlet, CH ved 1-stillingen); 7,30 (IH, doublet, J = 3,0, Hz, CH ved 5-stillingen); 10,00 (IH, bred 10 singlet, =N-OH); 10,37 (IH, bred singlet, =N-OH).
Massespektrum (m/e): 464 (M+).
EKSEMPEL 9 15
Natrium-3.4-dihvdro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B car-boxylat 0,23 ml af en 0,1 N vandig opløsning af natriumhydroxid 20 sattes til 10 mg 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B lacton. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer, og dernæst frysetørredes den, hvorved opnåedes 10,4 mg af titelforbindelsen.
25 Massespektrum (m/e): 489 (M+).
Claims (22)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af octahydro-5 naphthalenderivater med formlen I o 10 \ ox (I) H3CVrk R1 15 h hvori X betegner et hydrogenatom eller en 2-methylbutyrylgrup-pe; Y betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe; og 20 R1 og er ens eller forskellige, og hver betegner et oxygenatom eller en gruppe med formlen N-OR^, hvori betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, en fri hydroxycarboxylsyre svarende hertil eller et salt 25 eller en ester heraf med formlen IX H0 "Y^^COO--r8 V^H
30 T ^ OX Η3° (IX) P 35 [_ r2 DK 171877 B1 55 hvori r1, R^, X og Y betegner det ovenfor definerede, p O O er valensen af R , og R betegner en alkyl-, en eventuelt substitueret benzyl- eller eventuelt substitueret phen-acylgruppe, idet eventuelle substituenter er valgt blandt 5 alkylgrupper, alkoxygrupper og halogenatomer, hvis p er 1; en eventuelt med hydroxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret C2-C6~alkylen- eller C2-C6-alkylidengruppe, hvis p er 2; og en eventuelt med hydroxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper 10 mættet alifatisk carbonhydridgruppe med fra 2 til 6 car-bonatomer, hvis per3, kendetegnet ved, at man: (a) omsætter en forbindelse med formlen IV 15 R40\/\^o Y \ OR5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det oxiderende middel i trin a er et kompleks af 35 chromsyreanhydrid med en organisk base. 58 DK 171877 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den organiske base er pyridin.
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, 5 kendetegnet ved, at det oximerende middel med formlen XI anvendes i form af et salt med en mineralsyre.
5. O 10 hvori R^ er som defineret i krav 1, oxideres og derefter omsættes med methoxyamin eller et salt deraf, og den be-skyttende gruppe betegnet R fjernes for at fremstille 15 3,4-dihydro-6-oxo-4-methoxyiminoIsoML-236B lacton.
5. OH |[ (VIII) X^ ox H3C r] ir 1 R2 15 - — m hvori X, Y, og R2 betegner det i krav 1 definerede, A betegner ammoniak, en organisk amin eller en aminosyre, og m er et helt tal. 20
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at saltet er hydrochloridet. 10
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at mængden af det oximerende middel er fra 1 til 1,5 ækvivalenter pr. mol af forbindelsen med formlen III eller V til fremstilling af for- 15 bindeisen med formlen VI, hvori den ene af R° og R' betegner et oxygenatom, og den anden betegner en gruppe med formlen N-OR·^, hvori R·* betegner det ovenfor definerede.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, 20 kendetegnet ved, at den anvendte mængde oximerende middel er fra 2 til 3 ækvivalenter pr. mol af forbindelsen med formlen III eller V til fremstilling af en forbindelse med formlen VI, hvori R® og R^ begge betegner grupper med formlen N-OR·^, hvori R^ betegner det ovenfor 25 definerede.
8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at saltdannelsen i trin d udføres med en basisk forbindelse af et metal M til 30 fremstilling af en forbindelse med formlen VII 35 59 DK 171877 B1 HO C 00--M I OH 5 (VII) \ OX 10 \2 — n hvori X, Y, R* og betegner det i krav 1 definerede, M 15 betegner et metalatom, og n er metallet M's valens.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at M er lithium, natrium, kalium, calcium, magnesium, aluminium, jern, zink, kobber, nikkel eller cobalt. 20
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at M er natrium eller kalium.
11. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, 25 kendetegnet ved, at saltdannelsen i trin d udføres med ammoniak, en organisk amin eller en aminosyre eller et salt heraf til fremstilling af en forbindelse med formlen VIII . 30 35 60 DK 171877 B1 HO Θ © COO A(H χηι
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at A betegner arginin, lysin, histidin, 2,4-diamino-smørsyre, ornithin, ammoniak, t-octylamin, benzylamin, dibenzylarain, Ν,Ν-dimethylbenzylamin, cyclohexylamin, di- 25 cyclohexylamin, Ν,Ν-dimethylcyclohexylamin, N-methylpyr-rolidin, morpholin, en L-leucinalkylester, et dialkyl-L-glutamat, en D-phenylglycinalkylester eller D-glucosamin.
13. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, 30 kendetegnet ved, at esterificeringen i trin d udføres med en alkohol med formlen R®(OH)p til fremstilling af en ester med formlen IX 35 DK 171877 B1 61 H° \ COO--R8 I OH T \ ox HjC γΧΧ (IX) 10 R2 P hvori X, Y, R*, R2, R8 og p betegner det i krav 1 define-15 rede.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at R8 betegner en alkylgruppe, en benzylgruppe, en benzylgruppe med mindst en alkyl-, alkoxy- eller halogen- 20 substituent, en phenacylgruppe eller en phenacylgruppe med mindst en alkyl-, alkoxy- eller halogensubstituent.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at R8 betegner en lavere alkylgruppe. 25
16. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at R8 betegner en methyl- eller ethylgruppe.
17. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående 30 krav, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen I, VII eller IX saltdannes med en basisk forbindelse af et metal til fremstilling af et metalhydroxyimi-nosalt af forbindelsen med formlen VII eller IX, idet formlerne I, VII og IX er som defineret i henholdsvis 35 krav 1, 8 og 13. DK 171877 B1 62
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendetegnet ved, at metallet i hydroxyiminosaltet er natrium eller kalium.
19. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, hvorved et beskyttet derivat af ML-236B med formlen 10 k/Q 0 15 hvori R4 er som defineret i krav 1, oxideres og derefter omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf, og den be-20 skyttende gruppe betegnet R4 fjernes for at fremstille en forbindelse med formlen I valgt blandt 3.4- dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lacton, 3.4- dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoML-236B lacton og 25 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoML-236B lacton, og at 3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoML-236B lactonen eventuelt omdannes til et salt med en basisk natriumforbindelse til fremstilling af natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-30 hydroxyiminoIsoML-236B carboxylat eller dinatrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-oxidoiminoIsoML-236B carboxylat.
20. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, hvorved et beskyttet derivat af ML-236B med formlen 35 DK 171877 B1 63 Rt0'v/\«^0
20 H° N/\?0 O X(III) OX
25 I Y O 30 hvori X og Y betegner det ovenfor definerede; (c) om ønsket/om nødvendigt omsætter forbindelsen med formlen III eller V med et oximerende middel med formlen 35 XI DK 171877 B1 57 NH2-OR3 (XI) hvori R3 betegner det ovenfor definerede, og dersom forbindelsen med formlen V anvendes, fjerner den beskyttende 5 gruppe R^, og at man om ønsket fjerner den beskyttende gruppe R^, hvorved opnås en forbindelse med formlen VI H0 O 10 ^ (VI) ^ ox 15 R7 hvori X og Y betegner det ovenfor definerede, og R® og R7 er ens eller forskellige, og hver især betegner et oxy-20 genatom eller en gruppe med formlen N-OR3, hvori R3 betegner det ovenfor definerede, idet R^ og R7 dog ikke begge betegner oxygenatomer; og (d) om ønsket underkaster forbindelsen med formlen V, III 25 eller VI ringåbning, saltdannelse eller esterificering til opnåelse af en fri hydroxycarboxylsyre, et salt eller en ester heraf, hvor esteren er som ovenfor defineret, og hvor en fri hydroxycarboxylsyre, et salt eller ester af en forbindelse med formlen V dannes, fjerner den beskyt-30 tende gruppe betegnet R^ og, om nødvendigt, den beskyt- C tende gruppe RJ.
20. I h3c 25 hvori Y betegner det ovenfor definerede, R^ betegner en C hydroxybeskyttende gruppe, og R betegner en hydroxybe-skyttende gruppe eller en 2-methylbutyrylgruppe, med et oxiderende middel til opnåelse af en forbindelse med formlen V DK 171877 B1 56 r4°^Y^Y° Y \ OR5 -JkA 10 o hvori Y, og betegner det ovenfor definerede; 15 (b) fjerner den hydroxybeskyttende gruppe R^ fra forbin delsen med formlen V, og om ønsket fjerner den hydroxybeskyttende gruppe R^, til opnåelse af en forbindelse med formlen III
21. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, hvorved et beskyttet derivat af ML-236A med formlen 20
0- SI + 25 "3C iYS 4 hvori R er som defineret i krav 1, oxideres og derefter 30 omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf, og t-bu-tyldimethylsilylgruppen og den beskyttende gruppe beteg- 4 net R fjernes for at fremstille 3,4-dihydro-6-oxo-4-hy-droxyiminoIsoML-236A lacton.
22. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, hvorved et beskyttet derivat af ML-530B med formlen DK 171877 B1 64 r 0 5 o S o-v^ 10 4 hvori R er som defineret i krav lf oxideres og derefter omsættes med hydroxylamin eller et salt deraf, og den be-15 skyttende gruppe betegnet R4 fjernes til fremstilling af en forbindelse valgt blandt 3.4- dihydro-4-oxo-6-hydroxyiminoIsoMB-530B lacton, 3.4- dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B lacton og 20 3,4-dihydro-4,6-bis(hydroxyimino)IsoMB-530B lacton, og 3.4- dihydro-6-oxo-4-hydroxyiminoIsoMB-530B-forbindelsen eventuelt omdannes til et salt med en basisk natriumforbindelse til fremstilling af natrium-3,4-dihydro-6-oxo-4-hydroxyimino!soMB-530B carboxylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56151871A JPS5855443A (ja) | 1981-09-25 | 1981-09-25 | オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 |
| JP15187181 | 1981-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK426682A DK426682A (da) | 1983-03-26 |
| DK171877B1 true DK171877B1 (da) | 1997-07-28 |
Family
ID=15528032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK426682A DK171877B1 (da) | 1981-09-25 | 1982-09-24 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af octahydronaphthalenderivater, de frie hydroxycarboxylsyrer,estere eller salte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4604472A (da) |
| EP (1) | EP0076601B1 (da) |
| JP (1) | JPS5855443A (da) |
| KR (1) | KR890000364B1 (da) |
| AT (1) | ATE19074T1 (da) |
| AU (1) | AU555242B2 (da) |
| CA (1) | CA1298845C (da) |
| DE (1) | DE3270445D1 (da) |
| DK (1) | DK171877B1 (da) |
| ES (1) | ES515954A0 (da) |
| FI (1) | FI79706C (da) |
| IE (1) | IE53910B1 (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5855443A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Sankyo Co Ltd | オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 |
| US4472426A (en) * | 1982-12-22 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4719229A (en) * | 1987-05-13 | 1988-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US4997848A (en) * | 1987-10-27 | 1991-03-05 | Sankyo Company, Limited | Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| US4841074A (en) * | 1987-12-11 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and processes for 6-carboxy HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5021453A (en) * | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4857522A (en) * | 1988-03-21 | 1989-08-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis |
| US4963538A (en) * | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4921974A (en) * | 1988-09-29 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and processes in the preparation of 5-oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
| JPH0233347U (da) * | 1988-08-27 | 1990-03-02 | ||
| US5166364A (en) * | 1989-02-27 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| US5099035A (en) * | 1989-02-27 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| US4970231A (en) * | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5010105A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| DE69025817T2 (de) * | 1989-06-09 | 1996-11-14 | Merck & Co Inc | 3-Keto-HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren |
| US5041562A (en) * | 1989-06-09 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001241A (en) * | 1989-06-09 | 1991-03-19 | Merck & Co., Inc. | 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) * | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4937259A (en) * | 1989-06-09 | 1990-06-26 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| CA2036962C (en) * | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5112857A (en) * | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| FI932188A7 (fi) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | Sankyo Co | Oktahydronaftaleenioksimin johdannaiset kolesterolin biosynteesin inhiboimiseksi, niiden valmistus ja käyttö |
| US10736871B2 (en) | 2015-04-01 | 2020-08-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1354098A (en) * | 1970-04-24 | 1974-06-05 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 1-hydroxyiminonaphthalene derivatives |
| US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| JPS55150898A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Sankyo Co Ltd | Preparation of a new physiologically active substance mb-530b |
| US4246277A (en) * | 1979-06-22 | 1981-01-20 | Albert Rolland S.A. | Lowering the concentration of plasma triglycerides |
| JPS56142236A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Ml-236a and mb-530a derivative |
| JPS56150037A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-20 | Sankyo Co Ltd | Hydronaphthalene compound |
| JPS5835144A (ja) * | 1981-08-27 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 |
| JPS5855443A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Sankyo Co Ltd | オクタヒドロナフタリン誘導体およびその製造法 |
| US4503072A (en) * | 1982-12-22 | 1985-03-05 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
-
1981
- 1981-09-25 JP JP56151871A patent/JPS5855443A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-21 CA CA000411825A patent/CA1298845C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-23 AT AT82305015T patent/ATE19074T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 EP EP82305015A patent/EP0076601B1/en not_active Expired
- 1982-09-23 DE DE8282305015T patent/DE3270445D1/de not_active Expired
- 1982-09-24 IE IE2319/82A patent/IE53910B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 ES ES515954A patent/ES515954A0/es active Granted
- 1982-09-24 FI FI823282A patent/FI79706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 DK DK426682A patent/DK171877B1/da active
- 1982-09-24 AU AU88666/82A patent/AU555242B2/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-09 US US06/753,254 patent/US4604472A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-06 US US06/860,185 patent/US4733003A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-22 KR KR1019880012273A patent/KR890000364B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI79706C (fi) | 1990-02-12 |
| JPS5855443A (ja) | 1983-04-01 |
| DE3270445D1 (en) | 1986-05-15 |
| IE53910B1 (en) | 1989-04-12 |
| AU8866682A (en) | 1983-03-31 |
| EP0076601A1 (en) | 1983-04-13 |
| DK426682A (da) | 1983-03-26 |
| US4604472A (en) | 1986-08-05 |
| JPH0153662B2 (da) | 1989-11-15 |
| ES8308556A1 (es) | 1983-09-16 |
| FI823282A0 (fi) | 1982-09-24 |
| EP0076601B1 (en) | 1986-04-09 |
| FI79706B (fi) | 1989-10-31 |
| KR890000364B1 (ko) | 1989-03-15 |
| CA1298845C (en) | 1992-04-14 |
| AU555242B2 (en) | 1986-09-18 |
| IE822319L (en) | 1983-03-25 |
| FI823282L (fi) | 1983-03-26 |
| ES515954A0 (es) | 1983-09-16 |
| US4733003A (en) | 1988-03-22 |
| ATE19074T1 (de) | 1986-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4733003A (en) | Octahydronaphthalene derivatives and their preparation | |
| EP0216785B1 (en) | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| EP0142146B1 (en) | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents | |
| FI92321C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi sekä välituotteita | |
| AU573368B2 (en) | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, process for their production and their use | |
| US4152337A (en) | Ketones | |
| NO177004B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-substituerte derivater av 3,5-dihydroksyhept-6-ynsyre | |
| EP2401252A1 (en) | Process for the preparation of prostaglandin derivatives | |
| FI91960B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2004289433B2 (en) | Method for the production of statins | |
| EP0159784B1 (en) | Carbacyclin analogues | |
| NO762107L (da) | ||
| EP0134246B1 (en) | Prostacyclines and process for their preparation | |
| US8148550B2 (en) | Method for the production of statins | |
| CA2027765C (en) | Mevinic acid derivatives | |
| US5210228A (en) | Decaline based hmc-coa reductase inhibitors with two c-6 substituents | |
| KR880002462B1 (ko) | 옥타히드로나프탈렌 유도체의 제조방법 | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1307263C (en) | Hmg-coa reductase inhibitors | |
| HU187336B (en) | New process for producing intermediates of carbacycline | |
| FI92061C (fi) | 1,3-substituoitu-(14-/7-metyyli-4,6-diokso-heksa-hydro-naft-8-yyli/etyyli)-16-suojattu hydroksi-14,15,17-tetrahydro-18H-pyran-18-onit ja niiden valmistus | |
| US5149835A (en) | Substituted mevalonolactones, and methods for stereoselective preparation thereof and desmethyl homologues thereof | |
| Bagli et al. | Prostaglandin VIII—Synthesis of some 9-oxoprostynoic acids | |
| US6049009A (en) | Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol | |
| SU1056899A3 (ru) | Способ получени производных 7-оксопростациклина |