DK173309B1 - Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte - Google Patents

Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte Download PDF

Info

Publication number
DK173309B1
DK173309B1 DK198906669A DK666989A DK173309B1 DK 173309 B1 DK173309 B1 DK 173309B1 DK 198906669 A DK198906669 A DK 198906669A DK 666989 A DK666989 A DK 666989A DK 173309 B1 DK173309 B1 DK 173309B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyano
pyridinecarboximidamide
mmol
formula
alkyl
Prior art date
Application number
DK198906669A
Other languages
English (en)
Other versions
DK666989D0 (da
DK666989A (da
Inventor
Toshio Izawa
Tomoko Kashiwabara
Shohachi Nakajima
Nobuyuki Ogawa
Original Assignee
Kirin Brewery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1298950A external-priority patent/JPH0662567B2/ja
Application filed by Kirin Brewery filed Critical Kirin Brewery
Publication of DK666989D0 publication Critical patent/DK666989D0/da
Publication of DK666989A publication Critical patent/DK666989A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173309B1 publication Critical patent/DK173309B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

i DK 173309 B1 \ ' • t Opfindelsen angår hidtil ukendte carboximidamid- derivater med vasodilaterende virkning, især N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater og N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderivater, hvori 5 Ν'-stillingen er substitueret med en alkylsubstituent, eller syreadditionssalte deraf, mellemprodukter til fremstilling af sådanne og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
. ... M /
Opfindelsen angår endvidere kaliumkanalakti-10 verende midler, hypotensive midler, terapeutiske midler til behandling af iskæmiske hjertesygdomme, midler til forbedring af det perifere kredsløb, midler til forbedring af kredsløbet i hjernen, terapeutiske midler til behandling af thromboser og antiastmatiske midler, der 15 som aktiv ingrediens indeholder et ovenfor beskrevet N-cyano-N'-substitueret pyridincarboximidamidderivat eller et syreadditionssalt deraf, og hypotensive midler, der som aktiv ingrediens indeholder et N-cyano-N-substitueret carboximidamidderivat, hvori Ν'-stil-20 lingen er substitueret med en alkylgruppe, eller et syreadditionssalt deraf.
Velkendte forbindelser blandt N-cyano-pyridin-carboximidamidforbindelser beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen er som eksempel N-cyano-3-pyridin- % 2 DK 173309 B1 carboximidamid [Journal of Medicinal Chemistry, 23, 690-692 (1980)], N-cyano-4-(2-ethylpyridin)carboximid amid (Leprosy Review, 23-30, 1983) og N-cyano-4-pyri-dincarboximidamid (Bulletin des Societes Chimlgues Bel-5 ges, 78, 41-46, 1969). Imidlertid har ingen af disse forbindelser en substituent i Ν’-stillingen, og de angives kun som mellemprodukter til fremstilling af diuretika eller som midler til behandling af Hansen's sygdom. Der er ikke meddelt nogen anden anvendelse.
10 Man har undersøgt syntesen af carboximidamider ud fra forskellige synsvinkler og blandt andet undersøgt forskellige syntetiske fremgangsmåder, hovedsagelig af benzencarboximidamidforbindelser eller alkylcarboximid-amidforbindelser (se f.eks. "The Chemistry of amidines 15 and imidates", udgivet af Saul Patai, John Wiley and Sons, 1975). F.eks. kan man syntetisere et N-cyano-N'-substitueret benzencarboximidamid ved at omdatte cyano-benzen til et alkylbenzenimidat, yderligere lade cyanamid (NH2CN) reagere med alkylbenzenimidatet ved pH 20 6,5-7,0 til dannelse af et alkyl-N-cyanobenzenimidat og lade en amidforbindelse reagere med dette imidat (Synthesis, 263, 1971; Synthesis, 673-675, 1978; Journal of Organic Chemistry, 44, 1562-1563 (1979); Synthesis, 123-124, 1980; Synthesis, 402-404, 1983).
25 Imidlertid dannes der ved de konventionelle syn tesemetoder, især ved en syntese i det ovenfor beskrevne pH-område, ikke et alkyl-N-cyanopyridincarboximidat, og således kan man ikke herved producere en N-cyano-N'-substitueret pyridincarboxlmidamidforbindelse.
30 Hvad angår antihypertensive midler,har man fore slået en række farmaceutiske midler, men såvidt vides har ingen af disse midler en tilfredsstillende virkning på sygdomsforløbet og på patienter med alle typer hypertension såsom essentiel hypertension, sekundær hy-35 pertension eller lignende. Til behandling af angina pectoris har man hidtil benyttet calciumantagoister el- 3 DK 173309 B1 ler β-blokerende midler eller lignende, men et angreb af angina pectoris undertrykkes ikke fuldstændigt ved anvendelse af disse midler. Der kendes ingen terapeutiske midler med en tilfredsstillende hjertebeskyttende 5 virkning efter en ny gennemstrømning af hjertet, når sygdomsforløbet udvikler sig til myocardisk infarkt.
Der er et stadig behov for nye typer af cardiovaskulære midler til de ovennævnte anvendelser.
Man har således f.eks. for nylig foreslået en 10 forbindelse med en kaliumkanalaktiverende virkning som cardiovaskulært middel baseret på en ny funktionsmekanisme .
Den kaliumkanalaktiverende virkning er en virkning, der medfører at kaliumkanaler på cellemembraner 15 bliver åbnet, og permeabiliteten for kalium bliver større til opnåelse af hyperpolarisering og undertrykkelse af kontraktion af glatte muskler eller myocardi-et. Man kender som forbindelser med kaliumkanalaktiverende virkning f.eks. nicorandil, pinacidil og chroma-20 kalim (Trends in Pharmacological Sciences, 8, 283, 1987). Disse opviser vasodilaterende virkning, anti-hypertensiv virkning, forøgende virkning på blodgennemstrømning af hjertet, cerebral vasodilaterende virkning og bronchodilaterende virkning ved dyreeksperimenter 25 (European Journal of Pharmacology, 152, 331 (1988); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 232, 369 (1985); Journal of Cadiocascular Pharmakology, 8, 798 (1986); Japan Heart Journal, 20, 881 (1979); European Journal of Pharmacology, 99, 219 (1984); British 30 Journal of Pharmacology, 95, 763 (1988)]. Ydermere er disse midler klinisk anvendelige som antihypertensive medikamenter [Clinical Physiology, 1, 375 (1981), Journal of Hypertension, 5, S166 (1985)] eller som anti-angina medikamenter [RINSHO YAKURI, 13, 311 (1982)].
35 Som nærliggende carboximidamidforbindelser bort- s set fra N-cyanopyridincarboximidamidforbindelser til 4 DK 173309 B1 forbindelserne ifølge opfindelsen kan man nævne N-cya-no-5-nitro-2-furamidin (JP patentskrift nr. 20453/68 og GB patent nr. 1133950); N-cyano-2-thiphencarboximidamid og N-cyano-3-thiophencarboximidamid [Journal of Medi-5 cinal Chemistry, 23, 690-692 (1980]; og N-(N-cyano- imidoyl)sulfoximider [Chemisch Berichte, 121, 383-386 (1988)]. Man har imidlertid kun beskrevet sådanne forbindelser som mellemprodukter ved fremstilling af anti-bakterielle midler eller diuretika og som mellemproduk-10 ter ved fremstilling af thiatriaziner uden beskrivelse af deres vasodilaterende virkning og hypotensive virkning. Der findes heller ikke beskrevet carboximidamid-forbindelser beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, der har en alkylsubstituent i en N'-stil-15 lingen.
Opfindelsens formål har været tilvejebringelse af en ny forbindelse med vasodilaterende virkning. Man har fundet, at N-cyano-N'-substituerede pyridincarbox-imidamidderivater og N-cyano-N'-substituerede carbox-20 imidamidderivater, hvori Ν'-stillingen er substitueret med en alkylsubstituent, har den ovennævnte virkning, og man har blandt disse hidtil ukendte carboximidamid-derivater fundet sådanne, der er effektive som et ka-liumkanalaktiverende middel, et hypotensivt middel, et 25 middel til behandling af iskæmiske hjertesygdomme, et middel til behandling af perifere kredsløbsfejl, et forbedrende middel for det cerebrale kredsløb, et middel til behandling af thromboser og et antiastmastisk middel.
30 Med andre ord. er carboxlmidamidderivaterne ifølge opfindelsen ejendommelige ved følgende formel (A): DK 173309 B1 >. 5
^ CN • N
II <A> B-C — N-R”'
H
5 hvori
• fT
B betegner T , hvori X er hydrogen eller
y N
10 chlor, r-., f0^ I—f" N ’ - * II. " I I eller H3C-S-; 20 ^0 ' ' NC ^ når B er χ'^ N , hvori X er hydrogen eller 25 chlor, skal R"' betegner -R1 eller CH--H3 Λ1 I a 30 hvori R1 er alkyl, * 6 DK 173309 B1 > -(3. Xi H,CO N ^OCH, 5 eller alkyl substitueret med en nitroxygruppe, hvori R4 er alkyl eller alkoxy, og b er et heltal 0 eller 1; R2 er udvalgt blandt alkyl, aryl, nitroxy, arylalkoxy, 10 hydroxy og hydrogen, og a er et heltal 1-3, idet de to eller tre R2 er ens eller forskellige, når a er 2 eller 3; og 15 R3 er - -o""·. —o ““ Ό · hvori R^ er udvalgt blandt alkyl, alkoxy, arylalk-20 oxy, nitro, amino, alkylamino, arylalkylamino, alkylthio, perfluoralkyl eller halogen, og c er et heltal 0-5, idet to eller flere R^ er ens eller forskellige, når c er 2 eller mere; og når B er 25 ΠΓΥ fif f°Y ΠΓ
N S
30 ΠΓ. rY jQr STN eller H3C-S , 4 DK 173309 B1 X . 7 skal R"' betegne Γ^^Γΐ eller U ono2.
5 eller syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen inkluderer forbindelser, der har pyridin som substituenten B i formlen (A) og forbindelser uden pyridin.
10 Forbindelserne med pyridin som substituenten B er pyridincarboximidamidderivater repræsenteret med følgende almene formel (I):
^ CN N
r^i I'
H--C -N -R
H
hvori 20 X betegner hydrogen eller chlor; R betegner R1 eller ~~T j'8 r3 „ hvori 25 ' RJ 'a F1 er alkyl, <R >b , 30 ri JN J eller alkyl substitueret med en h3co n \ 0Ch3 nitroxygruppe, hvori R4 er alkyl eller alkoxy, 35 DK 173309 B1 s og b er et heltal o eller 1; R2 er udvalgt blandt alkyl, aryl, nitroxy, arylalk-oxy, hydroxy og hydrogen, og a er et heltal 1-3, idet de to eller tre R2 5 er ens eller forskellige, når a er 2 eller 3; og (R5)c R3 er _ s_eller
Yl J_ , hvori R5 er udvalgt blandt alkyl, alk- 15 oxy , arylalkoxy, nitro, amino, alkylamino, aryl-alkylamino, alkylthio, perfluoralkyl eller halogen, og c er et heltal 0-5, idet to eller flere R er ens eller forskellige, når c er 2 eller mere; eller et syreadditionssalt deraf.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen uden pyridin som substituenten B er carboximidamidderivater med følgende almene formel (I'): ^CN N ^ 25 II (I·) X"-C — N —R"
H
hvori 30 S* >/ X" betegner
N
?e O , ___^ N
i Y ΠΓ 1 1 ΓΤ
S O N
. 9 DK 173309 B1 I eller . HjC-S-,
NC
5 R" betegner i I eller ----------- ^ 10 eller et syreadditionssalt deraf.
Opfindelsen angår endvidere et mellemprodukt, der er opnået under fremstillingen af forbindelserne med formel (I). Denne N-cyanopyridincarboximidatforbin-15 delse, der er det omtalte mellemprodukt opnået under fremstillingen af forbindelsen ifølge opfindelsen, er ejendommelig ved følgende almene formel (II):
^ CN
20 ^ || '»> jyΗ-0-*·
X N
hvori X er hydrogen eller chlor, og R' er alkyl.
Yderligere angår opfindelsen fremgangsmåden til 25 fremstilling af forbindelser med formel (I).
Denne fremgangsmåde til fremstilling af pyridin-carboximidamidderivater med ovennævnte formel (I) er ejendommelig ved, at man lader en forbindelse med formel (III): 30 Γ+Η" (III) X ^ - 35 hvori X er hydrogen eller chlor, reagere med en alkohol og natriumhydrid eller et natriumalkoxid til dannelse af en forbindelse med formel (IV): 10 DK 173309 B1
NH
—r· (IV) hvori X er som ovenfor defineret, og R' er alkyl, hvorefter man lader denne reagere med cyanamid i en puffer-opløsing ved pH 5,0-6,0 til dannelse af N-cyanopyridin-carboximidatforbindelsen med ovennævnte formel (II), 10 og at man lader denne forbindelse reagere med en amino-forbindelse NH2-R, hvori R er som ovenfor defineret.
Opfindelsen angår endvidere anvendelse af carboximidamidderivater med den ovennævnte formel (A) .
Med andre ord angår opfindelsen kaliumkanalaktiverende 15 midler, hypotensive midler, midler mod iskæmiske hjertesygdomme, midler mod kredsløbsfejl, forbedrende midler for det cerebrale kredsløb, midler mod thrombose og ant i astmat i ske midler, der er ejendommelige ved, at de som effektiv ingrediens indeholder et pyridincarboxi-2 0 midamidderivat med den almene formel (I) eller et syreadditionssalt deraf, og hypotensive midler, der som aktiv ingrediens indeholder et N-cyano-N'-substitueret carboximidamidderivat, hvori Ν'-stillingen er substitueret med en alkylgruppe, eller et syreadditions-25 salt deraf, og endelig angår opfindelsen anvendelse af sådanne pyridincarboximidamidderivater og N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderivater med ovennævnte indikationer.
DK 173309 B1 11
Carboximidamidderivaterne ifølge opfindelsen har 7 vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning og carboximidamidderivaterne med en pyridinsubstituent har derudover kaliumkanalaktiverende virkning.
5 Carboximidamidderivaterne ifølge opfindelsen har vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning, og pyridincarboximidamidderivaterne har yderligere kaliumkanalaktiverende virkning som ovenfor beskrevet. De har endvidere coronar vasodilaterende virkning, hjertebe-10 skyttende virkning, virkning med nedsættelse af modstanden i det perifere blodkredsløb, cerebral vasodilaterende virkning, inhiberende virkning for blodplade-sammenklumpning og bronchodilativ virkning.
Det er overraskende, at carboximidamidderivater-15 ne ifølge opfindelsen har de mange forskellige ovennævnte fysiologiske virkninger.
Carboximidamidderivaterne ifølge opfindelsen repræsenteres ved ovennævnte formel (A) og inkluderer N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater 20 med pyridin som substituenten B og N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderivater uden pyridin, hvori de forskellige substituenter er defineret som ovenfor.
[I] N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderi-25 vater.
Pyridincarboximidamidderlvaterne ifølge opfindelsen er N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater med den ovennævnte almene formel (I), 30 hvori de forskellige substituenter er som ovenfor defineret .
I forbindelse med formel (I) har i R1 alkyl-gruppen fortrinsvis 1-10 carbonatomer, især 5-8 carbonatomer. Denne alkylgruppe kan være ligekædet el-35 ler forgrenet, foretrukket forgrenet. Alkylgruppen i R1 substitueret med en nitroxygruppe er fortrinsvis en så- 12 DK 173309 B1 dan med 1-5 carbonatomer, især 1-3 carbonatomer. Der kan være substitueret en eller flere, fortrinsvis en eller to nitroxygrupper. Nitroxygruppen kan være bundet til primære, sekundære eller tertiære carbonatomer, og 5 nitroxygruppen er især med fordel bundet til et primært carbonatom.
Alkylgruppen i R2 har fortrinsvis 1-5 carbonatomer, især 1-3 carbonatomer. Arylgruppen er fortrinsvis en tolylgruppe, en xylylgruppe eller en phenylgruppe, 10 især en phenylgruppe. Arylalkoxygruppen er foretrukket en phenethyloxygruppe, en 3-phenylpropyloxygruppe eller en benzyloxygruppe, mest foretrukket en benzyloxygrup-pe.
Hvis der i forbindelsen findes to eller flere R2 15 grupper, kan disse flere R2 grupper være ens eller forskellige og udvalgt som ovenfor nævnt. Når R4 er en al-kylgruppe eller en alkoxygruppe, indeholder alkylgruppen eller alkoxygruppen fortrinsvis 1-5 carbonatomer, især 1-3 carbonatomer. R5 er et eller flere medlemmer 20 af ovennævnte gruppe. Hvis der samtidigt findes to eller flere R5 substituenter, kan disse R5 være ens eller forskellige og udvalgt som ovenfor nævnt. Når R5 er en alkylgruppe eller alkoxygruppe, indeholder denne alkyl-gruppe eller alkoxygruppe fortrinsvis 1-5 carbonatomer, 25 især 1-3 carbonatomer. Når R5 er en arylalkoxygruppe, er denne arylalkoxygruppe fortrinsvis en phenethyloxygruppe, en 3-phenylpropyloxygruppe eller en benzyloxygruppe, især en benzyloxygruppe. Alkylaminogruppen indeholder fortrinsvis 1-5 carbonatomer, især 1-3 carbo-30 natomer. Alkylaminogruppen er fortrinsvis en phenethyl-aminogruppe, en 3-phenylpropylaminogruppe eller en benzylaminogruppe, især en benzylaminogruppe. Når R5 er en alkylthiogruppe eller en perfluoralkylgruppe, indeholder hver af disse grupper fortrinsvis 1-5 carbonato-35 mer, især 1-3 carbonatomer.
Halogen kan være et hvilket som helst halogen og er fortrinsvis fluor, chlor eller brom.
DK 173309 B1 13
De ovenfor nævnte N-cyano-N'-substituerede pyri-dincarboximidamidderivater ifølge opfindelsen besidder et basisk nitrogenatom og kan således danne syreadditionssalte. Syrer til dannelse af syreadditionssalte 5 inkluderer f.eks. uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre eller lignende; eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, oliesyre, palmitinsyre, citronsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, glutaminsyre, pantothensyre, 10 laurylsulfonsyre eller lignende. Det er overflødigt at nævne, at et syreadditionssalt til anvendelse som lægemiddel skal indeholde en syre, der er farmaceutisk acceptabel .
Som repræsentative eksempler på N-cyano-N'-sub-15 stituerede pyridincarboximidamiderivater ifølge opfindelsen med formel (I) kan man nævne følgende forbindelser (forbindelse nr. 1-53); 14 DK 173309 B1
Forbindelse nr. Navn__ (1) N-cyano-N’-(2-nitroxyethyl)-2-pyridin-carboximidamid (2) N-cyano-N' - (2,2-d imethylpropyl)-2-py- 5 ridincarboximidamid (3) N-cyano-N’-(1,2,2-trimethylpropyl) -2-pyridincarboximidamid (4) N-cyano-N'-phenyl-2-pyridincarboximid-amid 10 (5) N-cyano-N'-(4-methoxyphenyl)-2-pyridin carboximidamid (6) N-cyano-N'-(4-methylbenzyl)-2-pyridin-carboximidamid (7) N-cyano-N1 -(4-chlorbenzyl)-2-pyridin- 15 carboximidamid (8) N-cyano-N'-f 4-(trifluormethyl) benzyl]- 2-pyridincarboximidamid (9) N-cyano-N * — [2—(4-methylphenyl) ethyl]- 2-pyridincarboximidamid 20 (10) N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]- 2-pyridincarboximidamid (11) N-cyano-N'-(2-hydroxy-l-methyl-2-phe-nylethyl)-2-pyridincarboximidamid (12) N-cyano-N'-(2-thienylmethyl)-2-pyridin- 25 carboximidamid (13) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridin-carboxmidamid (14) N-cyano-N'-(3-nitroxypropyl)-3-pyridin-carboximidamid 30 (15) N-cyano-N'-(3,3-dimethylbutyl)-3-pyri- dincarboximidamid DK 173309 B1 15
Forbindelse nr._Navn_ 7 (16) N-cyano-N'-(4-methylphenyl)-3-pyridin- carboximidamid (17) N-cyano-N'-benzyl-3-pyridincarboximid- 5 amid (18) N-cyano-N'-(4-methylbenzyl)-3-pyridin-carboximidamid (19) N-cyano-N1 - (4-methoxybenzyl)-3-pyridin-carboximidamid 10 (20) N-cyano-N'-(4-dimethylaminobenzyl)-3- pyridincarboximidamid (21) N-cyano-N'-[4-(trifluormethyl) benzyl]-3-pyridincarboximidamid (22) N-cyano-N'-(4-chlorbenzyl)-3-pyrldin- 15 carboximidamid (23) N-cyano-N'-(4-nitrobenzyl)-3-pyridin-carboximidamid (24) N-cyano-N’-(3,4-dichlorbenzyl)-3-pyri-dincarboximidamid 20 (25) N-cyano-N’-[3,5-bis(trifluormethyl)- benzyl)-3-pyridincarboximidamid (26) N-cyano-N'-(3-benzyloxybenzyl)-3-carboximidamid (27) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-pyridin- 25 carboximidamid (28) N-cyano-N'-[2-(2-methoxyphenyl) ethyl]- 3-pyridincarboxlmidamid (29) N-cyano-N'-[2-(2-chlorphenyl)ethyl]-3-pyridincarboximidamid 30 (30) N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-3- pyridincarboximidamid 16 DK 173309 B1
Forbindelse nr._Navn_ (31) N-cyano-N'-[2-(4-benzylaminophenyl)-ethyl]-3-pyridincarboximidamid (32) N-cyano-N'-[2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxy- 5 ethyl]-3-pyridincarboximidamid (33) N-cyano-N'-{3-phenylpropyl)- 3-pyridin-carboxlmidamid (34) N-cyano-N'-diphenylmethyl-3-pyridin-carboximidamid 10 (35) N-cyano-N'-(l,2-diphenylethyl)-3-pyri- dincarboximidamid (36) N-cyano-N'-(2,2-diphenylethyl)-3-pyri-dincarboximidamid (37) N-cyano-N' - ( 3,3-d iphenylpropyl)-3-pyri- 15 dincarboximidamid (38) N-cyano-N'-(2-benzyloxy-2-phenylethyl)- 3-pyridincarboximidamid (39) N-cyano-N'-[2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-ethyl]-3-pyridincarboximidamid 20 (40) N-cyano-N'-3-(2,6-dimethoxypyridin)-3- pyridincarboximidamid (41) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-4-pyridincarboximidamid (42) N-cyano-N'-(3-nitroxypropyl)-4-pyridin- 25 carboximidamid; (43) N-cyano-N'-phenyl-4-pyridincarboximidamid (44) N-cyano-N'-(3,4-dichlorbenzyl)-4-pyri-dincarboximidamid 30 (45) N-cyano-N'-(4-methylthiobenzyl)-4-pyri- dincarboximidamid DK 173309 B1 17
Forbindelse nr.______Navn_ (46) N-cyano-N'-(3-benzyloxybenzyl)-4-pyri- dincarboximidamid {47) N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl) ethyl]-4- 5 pyridincarboximidamid (48) N-cyano-N'-[2-(2-methoxyphenyl) ethyl]-4-pyridincarboximidamld (49) N-cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-4-pyri-dincarboximidamid 10 (50) N-cyano-N'-[2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxy- ethyl]-4-pyridincarboximidamid (51) N-cyano-N'-[l-methyl-2-(4-nitrophenyl)- 2-nitroxyethyl]4-pyridincarboximidamid (52) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-(6-chlor- 15 pyridin)carboximidamid (53) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)- 3-(6-chlor-pyridin)carboximidamid 18 DK 173309 B1
Substituenterne R i dissse forbindelser har følgende strukturer: " ~ —""'I ......... M~’· 1 1 ' i 5 p
Forb. nr; __*_ (1) 10 CH, ^ /CH, (2) CH, CH, 15 I CH’ X /CH, (3) CH, 20 u) X) (5) 25 (β) ^Ύ\ 30 _I__CH*__ DK 173309 B1 19
7 / CN
r^r^N/R
I H
Forb. nr. -R
(7) ch3 (9) C1 (10) J^Jj CH3
(11) JT JT J
OH
nii Λά_
^CN
20 DK 173309 B1
rrV
Forb. nr. -R
(13) (14) CHa (15) CHa ^VH· (16) XJ_ ^y^"n ,m u_ cl» -n ^""^XHa
? ^CN
21 DK 173309 B1
frV
V
Forb. nr. -R
(i9> /χτίί:Γ^][ (20) V Λ /CH3
v N
""CH3 (21) ^^XF3 (22) (23) ___^Ao,_ //N^yC1 (24) T }
^CN
22 DK 173309 B1
H
rrVB
v
Porb. nr.
/^γίίΓV'CF,
“ O
~ fT~ (26) °
m sJQ
(28) I jj och3 (29) I ·~γ 1 23
N
DK 173309 B1
^CN
r^V^N/R
I H
Forb, nr. _"R__
” ^XX
——
H
(31) - ~^0,
0N0Z
(33)
o. Q
1 1 1 24 DK 173309 B1
^CN
rrV
V
Forb. nr.
(35) (36) (37)
kJ
_________ DK 173309 B1 25
- ,CN
N
rrV” v
Forb ♦ nr._______ 1?_ (38)
KJ
fX kJ
(39) ^v0CH3
(40) Il /AyN
0CH3 26 DK 173309 B1
CH
0^'
D . -R
Forb. nr. _;___ (41) 0N0* (42) ^ONOz (43)
Cl
(44) I
(45) ^Ύ\
jO
(46) 0
kJ
DK 173309 B1 27
7 ^ CN
rrV'
Forb.. nr. -R
U7) 0C«3 (49)
Sy ONOz .NO * ch j ir (51) ONOz
N
DK 173309 B1 28
^CN
1 Λ
I H
/V
Cl
Forb. _nr. -R
(52) /^s^ONOz (53) DK 173309 B1 29 [II] N-cyanopyridincarboximidatforbindelser
Disse N-cyanopyridincarboximidatforbindelser er alkyl-N-cyanopyridincarboximidatforbindelser med den 5 ovennævnte almene formel (II), idet disse er mellemprodukter til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) eller et syreadditionsalt deraf, hvori de forskellige substituenter er som ovenfor defineret.
10 I den ovennævnte formel (II) har alkylgruppen i R' fortrinsvis 1-8 carbonatomer, især 1-5 carbonatomer, idet disse kan være på kædeform eller på cyclisk form, især en isopropylgruppe.
Som repræsentative eksempler på alkyl-N-cyano-15 pyridincarboximidatforbindelse ifølge opfindelsen med formel (II) kan man nævne følgende forbindelser [forbindelserne nr. (54)-(58)]:
Forbindelse nr. _Navn_ (54) Methyl N-cyano-2-pyridincarboximidat; 20 (55) Isopropyl N-cyano-2-pyridincarbox- imidat; (56) Isopropyl N-cyano-3-pyridincarbox- imidat; (57) Isopropyl N-cyano-4-pyridincarbox- 25 imidat; (58) Isopropyl N-cyano-3-(6-chlorpyridin)- carboximidat
Disse forbindelser har følgende strukturer: 30 DK 173309 B1
Forb. nr.__Strukturformel_
✓ CN
(54)
/CN
(55) r^v^o-<CH3 II ch3
.CN
N
^ i xh3 (56) —< | xch3
_.CN
(57) r^Y^0 -<Μϊ I CH, - ---.--«,----- . - ----
.CN
N
^ JL /Ch3 (58) | nch3 I _ DK 173309 B1 31 [III] Fremgangsmåde til fremstilling af N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater (l) Oversigt 5 N-cyano-N*-substituerede pyridincarboximidamidderivater ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåde, f.eks. ved nedennævnte to fremgangsmåder. Disse fremgangsmåder illu-10 streres ved henholdsvis reaktionskemaet (i) og reaktionsskemaet (ii).
Således nævnes en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser, N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater med formel (i) som illu-15 streret i reaktionsskema (I), idet man leder en cyano-pyridinforbindelse med formel (III) til en N-cyanopy-ridincarboximidatforbindelse med formel (II) og yderligere lader denne reagere med en hvilken som helst ud af adskillige aminforbindelser (fremgangsmde i), og en 20 fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser som illustreret ved reaktionsskema (ii), idet man omdanner en amidforbindelse med formel (V), der fremstilles ifølge kendt teknik, til en thioamidfor-bindelse med formel (VI), hvorefter man lader denne 25 reagere med cyanamid (ΝΗ20Ν) under tilstedeværelse af phosphoroxychlorid og en tertiær amin (fremgangsmåde ii).
Det bør bemærkes, at en forbindelse, hvori der findes en nitroxygruppe i R, ikke kan fremstilles ved 30 fremgangsmåde (ii).
Disse fremgangsmåder (i) og (ii) beskrives detaljeret nedenfor.
32 DK 173309 B1
Reaktionsskema (i): -CN (I) 5 ΛΧ
X
I NaH i R'OH eller NaOR’ i R’OH
10 f ^ NH
1^71 il i-c-0-R* (IV)
An^
X NH*CN
15 ” X>-!—·
X NH2-R
Ψ 25
CN
X)——
X
30 hvori R, R' og X er som ovenfor defineret.
DK 173309 B1 33
Reaktionsskema (ii): 5 0
H
4-c — n—R (V) A J «
/ N
X P2S5 eHer Lawéssons's ir reagens 10
„ S
15 II
Ί-C-N-R (VI)
A H
/ N X
phosphoroxychlorid, tertiær amin, NH2CN
20
_^-CN
-H-c — n —n (i) KJ "
25 / N
X
hvori R og X er som ovenfor defineret.
30 (2) Fremgangsmåde (i)
Fremgangsmåden (i) er som ovenfor beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af omhandlede forbindelser ifølge reaktionsskemaet (i).
34 DK 173309 B1 (a) Forbindelse (III) -» Forbindelse (IV)
Man lader en cyanopyridinforbindelse med formlen (III) reagere med natriumhydrid eller R'ONa svarende til det anvendte R'OH, dvs. natriumalkoxid i R'OH, dvs.
5 en alkohol, til dannelse af en imidatforbindelse med formlen (IV). Mængden af anvendt natriumhydrid eller R'ONa er katalytisk, og reaktionen udføres almindeligvis, idet man fortrinsvis benytter natriumhydrid eller R'ONa i en mængde på 0,01-0,5 mol, især 0,02-0,2 mol i 10 forhold til 1 mol af cyanopyridinen.
Alkoholer (R'OH), der kan benyttes i forbindelse med reaktionen, inkluderer kædealkoholer og cycliske alkoholer såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopro-panol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, cyclopentanol, 15 cyclohexanol, n-octanol og lignende.
Alkoholen kan endvidere benyttes som et opløsningsmiddel ved reaktionen eller kan benyttes som reagens alene under tilstedeværelse af andre opløsningsmidler. Når alkoholen benyttes som et reaktionsopløs-20 ningsmiddel, benyttes den almindeligvis i en mængde på 10-50 mol pr. 1 mol af cyanopyridinen. Når alkoholen benyttes under tilstedeværelse af andre opløsningsmidler, benyttes den fortrinsvis i en mængde på 1-5 mol i forhold til 1 mol af cyanopyridinen. De opløsningsmid-25 ler, der kan benyttes ved reaktionen, inkluderer med fordel aprote opløsningsmidler såsom hexan, benzen, toluen, diethylether, petroleumsether, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende. Reaktionstemperaturen er foretrukket i området 0-50°C, især i omegnen af 30 stuetemperatur.
Under disse reaktionsbetingelser kan reaktionen løbe til ende i løbet af 3-24 timer.
Den opnåede imidatforbindelse med formel (IV) kan benyttes øjeblikkelig i næste reaktionstrin uden 35 isolerende rensning.
DK 173309 B1 35 (b) Forbindelse (IV) -» Forbindelse (II)
Man lader imidatforbindelse med formel (IV) reagere med cyanamid (NH2CN) i en pufferopløsning, foretrukket i en phosphatpufferopløsning, til omdannelse 5 til en N-cyanopyridincarboximidatforbindelse med formel (II).
Mængden af cyanamid er foretrukket mindst l mol eller mere, især 2-3 mol,i forhold til 1 mol af imidat-forbindelsen med formel (IV). Reaktionen gennemføres i 10 en pufferopløsning, foretrukket en phosphatpufferopløsning, og pH ligger foretrukket i området 5,0-6,0, især i området 5,2-5,6. Koncentrationen af pufferopløsningen ligger fortrinsvis i området 0,5-4 M. Når man benytter en phosphatpufferopløsning, benyttes hver af komponen-15 terne i pufferopløsningen Na2HP04 og NaH2P04 foretrukket i en mængde på mindst 1 mol eller mere i forhold til 1 mol af imidatforbindelsen med formel (IV) til opretholdelse af en tilstrækkelig pufferkapacitet. Reak- 0 tionstemperaturen ligger foretrukket i området 0-50 C, 20 især omkring stuetemperatur.
Under disse reaktionsbetingelser vil imidatfor-bindelse med formel (IV) almindeligvis blive omdannet til N-cyanopyridincarboxlmidatforbindelsen med formel (II) i løbet af 2-12 timer.
25 Hvad angår fremgangsmåden til rensning ved iso lering af N-cyanopyridincarboximidatforbindelsen med formel (II) opnået på denne måde, kan man benytte rensningsmetoder ifølge kendt teknik for organisk syntetisk kemi såsom krystallisation, destillation, søjlechroma-30 tografi på silicagel og lignende.
(c) Forbindelse (II) -♦ Forbindelse (I)
Man kan fremstille en N-cyano-N'-substitueret pyridincarboximidamidforbindelse med formel (I) ved at lade N-cyanopyridincarboximidatforbindelsen med formel 35 (II) reagere med en ud af mange aminforbindelser.
Aminforbindelsen benyttes foretrukket i en mængde på mindst l mol eller mere, især i en mængde på 1-2 36 DK 173309 B1 mol til 1 mol af N-cyanopyridincarboximidatforbindelsen med formel (II). Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Som eksempler på anvendelige opløsningsmidler ved reaktionen kan man nævne methanol, 5 ethanol, dlchlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, dioxan, tetrahydrofuran, vand og lignende, især metha-
O
nol. Reaktionstemperaturen ligger i området fra 0 C til kogepunktet for opløsningsmidlet, og fortrinsvis i omegnen af stuetemperatur.
10 Under de ovenfor givne reaktionsbetingelser vil reaktionen løbe til ende på 5 minutter - 24 timer.
Fremgangsmåderne til rensning ved isolering af forbindelsen med formel (I) for reaktionsblandingen fra ovennævnte reaktion er som ovenfor nævnt ved rensning 15 ved isolering af N-cyanopyridincarboximidatforbindelsen med formel (II).
Forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) kan omdannes til et syreadditionssalt deraf ved kendt teknik. De syrer, der kan benyttes ved omdannelsen til 20 syreadditionssalte er som ovenfor defineret.
(3) Fremgangsmåde (ii) (a) Forbindelse (V) -> Forbindelse (VI) 25 Amidforbindelsen med formel (V), der fremstil les ved kendt teknik, omdannes til en thioamidforbin-delse med formel (VI) ved hjælp af et kendt thiocarbo-lyleringsreagens såsom P2S5 eller Lawesson’s reagens ved kendt teknik [se Tetrahedron, 35, 2433 (1979)].
30 (b) Forbindelse (VI) -> Forbindelse (I)
Man kan lade en thioamidforbindelse med formel (VI) reagere med cyanamid (NH2CN) under tilstedeværelse af phosphoroxychlorid og en tertiær amin til fremstilling af en N-cyano-N'-substitueret pyridincarboximid-35 amidforbindelse med formel (I). Ved reaktionen kan cyanamid (NH2CN) benyttes i en mængde på mindst 1 mol DK 173309 B1 37 eller mere, foretrukket 3 mol eller mere, og mere foretrukket 5-15 mol i forhold til 1 mol af thioamidforbin-delsen med formel (VI).
Selvom reaktionen som ovenfor beskrevet kan ud-5 føres under tilstedeværelse af phosphoroxychlorid, kan man også udføre reaktionen på samme måde, ikke blot med phosphoroxychlorid, men også med phosphorpentoxid, phosphorpentachlorid, thionylchlorid, sulfonylchlorid eller lignende. Et sådant reagens benyttes med fordel i 10 en mængde på mindst l mol eller mere, fortrinsvis 1-2 mol i forhold til 1 mol af thioamidforbindelsen med formel (Vi). Reaktionen udføres endvidere under tilstedeværelse af en tertiær amin. Som tertiær amin er tri-ethylamin, diisopropylethylamin eller lignende egnede.
15 Den tertiære amin benyttes foretrukket i en mængde på 1-2 mol for hver 1 mol af thioamidforbindelsen med formel (VI).
Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, og eksempler på anvendelige opløsningsmidler er 20 acetonitril, benzen, héxan, toluen, dichlormethan, chloroform, carbontetrachlorid, dioxan, tetrahydrof-uran, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende, og acetonitril er særlig foretrukket.
Reaktionstemperaturen ligger foretrukket i områ-25 det fra stuetemperatur til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, især i området 80-110°C.
Under sådanne reaktionsbetingelser kan reaktionen løbe til ende på 6-24 timer.
Fremgangsmåden til rensning af den N-cyano-N’-30 substituerede pyridincarboximidamidforbindelse som omhandlet forbindelse fra reaktionsblandingen og fremgangsmåden til dannelse af et syreadditionssalt deraf er de samme som nævnt ovenfor ved fremgangsmde (i).
38 DK 173309 B1 [IV] Anvendelse af forbindelsen [et pyridincarboximid-amidderivat med formel (I)] (1) Kaiiumkanalaktiverende middel 5 Forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) har som vist i nedenstående referenceeksempel l)-2 kaliumkanalaktiverende virkning og er således nyttige som kaliumkanalaktiverende midler.
(2) Hypotensivt middel 10 Forbindelserne ifølge opfindelsen opviser som vist i referenceeksempler l)-3 og l)-4 kraftig hypoten-siv virkning enten ved intravenøs eller oral indgivelse af forbindelsen til spontant hypertensive rotter. Derudover fik forbindelserne selv ved lav dosis blodtryk-15 ket til at falde hos en hund som vist i referenceeksempel l)-5. Således er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige som hypotensive midler.
(3) Middel til behandling af iskæmlske hjertesygdomme
Forbindelserne ifølge opfindelsen forøgede i be-20 tydelig grad den coronare blodgennemstrømning i et hjerte isoleret fra en rotte i sammenligning med nico-randil som i referenceeksempel l)-6. Forbindelserne ifølge opfindelsen opviste hypotensiv virkning og en kontinuert blodstrømsforøgende virkning i hjertet, der 25 var meget stærkere end ved nicorandil som vist i referenceeksempel 1)-7. Derudover kunne man kontinuert observere disse virkninger ved intraduodenal indgivelse af forbindelsen som vist i referenceeksempel l)-8.
Forbindelser med formel (I) opviste en kraftig 30 inhibitorisk virkning på en rytmisk kontraktion induceret af 3,4-DAP som en model for pseudo angina pectoris i referenceeksempel l)-9, og de var også mere effektive end nicorandil ved en rottemodel for angina pectoris som vist i referenceeksempel 1)-10. Derudover kunne det 35 ses af resultaterne af referenceeksempel 1)-11, at forbindelser med formel (I) også opviste en hjertebeskyttende virkning efter ny gennemstrømning efter iskæmi.
DK 173309 B1 39
Som det kan ses af de ovenfor beskrevne resulta-7 ter, er forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) nyttige som midler til behandling af iskæmiske hjertesygdomme såsom angina pectoris, myocardisk infarkt el-5 ler lignende.
(4) Middel til forbedring af det perifere kredsløb
Forbindelser med formel (I) formindskede den totale perifere modstand efter intraduodenal indgivelse som vist i referenceeksempel l)-8. Af resultaterne ses, 10 at forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) er nyttige til forbedring af de perifere kredsløb.
(5) Middel til forbedring af kredsløbet i hjernen
Man fandt, at forbindelser med formel (I) op-15 viste cerebral vasodilaterende virkning ifølge resultaterne af referenceeksempel 1)-12, og en virkning med forlængelse af overlevelsestiden ved hypoxi ses af resultaterne af referenceeksempel 1)-13. Som det kan ses af disse resultater, er forbindelser ifølge opfindelsen 20 med formel (I) nyttige til forbedring af kredsløbet i hjernen.
(6) Middel mod thromboser
Forbindelser med formel (I) inhiberede sammenklumpning af blodplader og fremmede dissociation af så-25 danne, som det ses i referenceeksempel 1)-14. Heraf ses, at forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) er nyttige som terapeutiske midler til behandling af thromboser.
(7) Antiastmatisk middel 30 Forbindelser med formel (I) udvidede ikke blot den glatte muskulatur i blodkar, men også den glatte muskulatur i trachea som det ses i referenceeksempel 1)-15. Heraf ses, at forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I) er nyttige som antlastmatiske midler.
35 Når forbindelser med formel (I) indgives som et hypotensivt middel, et middel til behandling af is- 40 DK 173309 B1 kæmiske hjertesygdomme, et forbedrende middel for det perifere kredsløb, et forbedrende middel for kredsløbet i hjernen, et middel til behandling af thromboser eller et antiastmatisk middel, kan det indgives oralt, paren-5 teralt (intramuskulært, intravenøst, subkutant eller perkutant) eller på form af en sublingual tablet eller en stikpille.
Det bør være overflødigt at sige, at dosis og indgivelsesvejen for forbindelser med formel (I) kan 10 variere afhængig af patientens tilstand, såsom kropsvægt, køn, følsomhed, dosistid, andre medikamenter til kombineret indgivelse, sygdommens art og alvor. En passende dosis og indgivelsestid må under givne betingelser bestemmes på baggrund af de ovenfor givne principis per af en fagmand indenfor faget ved hjælp af en passende prøve til bestemmelse af dosisstørrelsen. Dosis ligger almindeligvis indenfor området 0,1-200 mg, foretrukket 0,1-100 mg, og især 0,5-30 mg pr. dag for en voksen patient.
20 Når en forbindelse med formel (I) skal indgives oralt som et medikament, kan det indgives som tabletter, granulater, pulvere eller kapsler. Når det skal indgives parenteralt, kan det indgives som injektioner eller suspensioner. Til fremstilling af sådanne farma-25 ceutiske præparater kan man tilsætte exipienter, bindemidler, sprængmidler, smøremidler, stabiliserende midler eller lignende. Man kan også tilblande andre medikamenter efter behov.
Excipienter kan f.eks. inkludere lactose, sti-30 velse, krystallinsk cellulose, mannitol, maltose, cal-ciumhydrogenphosphat, let vandfri kiselsyre, calcium-carbonat og lignende; bindende midler kan f.eks. inkludere stivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcellu-lose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, gummi 35 arabicum og lignende; sprængmidler kan f.eks. inkludere stivelse, calciumcarboxymethylcellulose og lignende; DK 173309 B1 41 smøremidler kan f.eks. inkludere magnesiumstearat, talkum, hærdet olie og lignende; og stabiliserende midler kan f.eks. inkludere lactose, mannitol, maltose, poly-sorbat, macrogoler, polyoxyethylen hærdede castorolie 5 eller lignende.
De farmaceutiske præparater kan produceres på dosisformer som tabletter, granulater, kapsler, injektionsopløsninger eller lignende med sådanne ingredienser.
10 [IV] N-cyano-N'-substituerede carboximidamiderivater
Carboximidamidderivaterne ifølge opfindelsen, 15 der ikke har pyridin som substituenten B i den ovenfor givne formel (A) er som beskrevet ovenfor N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderlvater med den almene formel (I1) som ovenfor beskrevet:
20 ^ CN
N
II ir| X» -C — N -R"
H
25 _ , s hvori X" betegner
N
30 y i i, 1 1 r r
35 - S O N
42 DK 173309 B1 r^^Y' eller H3C-S-, og R" betegner 5
NC
| eller 0N02.
10 r ii "ν'
Når X” er | 1 eller J
^ ^ N _ 15 kan forbindelserne med formel (I1) danne syreadditionssalte. De syrer, man kan danne syreadditionssalte med, er de samme syrer som ved de N-cyano-N'-substituerede pyridincarboximidamidderivater. Det bør være overflø-20 digt at sige, at syren skal være farmaceutisk acceptabel, når syreadditionssaltet skal benyttes som et medikament .
Repræsentative eksempler på N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderivater ifølge opfindelsen med 25 formel (I1) inkluderer følgende repræsentative forbindelser [forbindelse nr. (59)-(70)]: DK 173309 B1 43
Forb. nr.__Navn_ (59) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-quinolin-carboximidamid (60) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-quinolin- 5 carboximidamid (61) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)pyrazincarbox-imidamid (62) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-furancarbox-imldamid 10 (63) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-furancarbox- imidamid (64) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-furancarbox-imidamid (65) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-furancarbox- 15 imldamid (66) N-cyano-N’-(2-nitroxyethyl)-2-thiophen-carboximidamid (67) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-thiophen-carboximidamid 20 (68) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-thiophen- carboximidamid (69) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-4-cyanobenzen-carboximidamid (70) 3-cyano-2-methyl-l-(2-nitroxyethyl)iso- 25 thiourinstof DK 173309 Bl 44
Disse forbindelser har følgende strukturer Forbindelse nr.__Struktur_
Ί .CN
5 * (59)
kANJ
10
^CN
(60) N I J
I H
15____
^CN
.N. i w ,0N0, (61) I I »
20 V
CN
J! v\/ono* (62) ri Tr
25 I_|| H
^CN
30 Ϊ
(63) AAn/-V
y_lf H
35 DK 173309 B1 45
Forb. nr. Struktur
.CN
N
I ^ / 0N0* (64) r- I I »
Sr
n^CN
<65) ,_
I I H
____
^CN
.S J! X^ONOz (66) rf^ ^ [I_l| h
.CN r^^il V
(67)
([ Jj H
^CN I^N
(68) II a __s__ 46 DK 173309 B1
Forb. nr.___Struktur_ n-cn (69>
H
NC
^CN
(70) X
il ^ ,0N0Z H3C-S^ ^
H
47 DK 173309 B1 [V] Fremgangsmåde til fremstilling af N-cyano-N1-substituerede carboximidamidderivater N-cyano-N1-substituerede carboximidamidderiva-5 ter ifølge opfindelsen med formel (I') kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåde, der er egnet til formålet såsom de nedenfor beskrevne fremgangsmåder (i1) og (ii1).
(1) Fremgangsmåde (i') 10 Carboximidamidderivater ifølge opfindelsen med formel (i1), bortset fra sådanne, hvori X" er H3C-S-, så-som 3-cyano-2-methyl-l-(2-nitroxyethyl)isothiourin-stof, kan som vist i reaktionsskemaet (ii') opnås, idet man omdanner et nitril med formlen (II*) til en cyano-15 imidatforbindelse med formlen (IV1), der derefter bringes til reaktion med en aminforbindelse. På denne måde kan man opnå de omhandlede N-cyano-N'-substituerede carboximidamidderivater med formel (I').
DK 173309 B1 48
Reaktionsskema (i'): X"-CN (II')
NaH i R""OH eller NaOR"" i R""OH i- NH" - - (III') 10 X" —C—O-R””
| NH2CN
^CN
15 \\ X" -C O — R”” (iv<) j NH2-R'· 20
^ CN N
II
X» -C —N-R"
H
25 hvori R"" betegner en alkylgruppe, og X" og R" er som ovenfor defineret.
Fremgangsmåden beskrives mere detaljeret nedenfor under reference til reaktionsskemaet (i')· (a) Forbindelse (II') -»Forbindelse (III') 30 Man lader en nitrilforbindelse med formel (II') reagere med natriumhydrid eller med R""ONa svarende til det anvendte R""OH, dvs. natriumalkoxid i R""OH, dvs. en alkohol, til dannelse af imidatforbindelsen med formel (III'). Den mængde af natriumhydrid eller R""0Na, 35 der benyttes i reaktionen, er en katalytisk mængde, og man udfører sædvanligvis reaktionen under anvendelse af DK 173309 B1 49 natriumhydrid eller R""ONa i en foretrukken mængde på 0,01-0,5 mol, især 0,02-0,2 mol i forhold til 1 mol af nitrilet.
Alkoholer (R"n0H), der kan benyttes i reaktionen 5 inkluderer kædealkoholer eller cycliske alkoholer såsom methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, cyclopentanol, cyclohexanol, n-octanol og lignende. Alkoholen kan endvidere benyttes som reaktionsopløsningsmiddel eller kan benyttes som 10 reagens alene sammen med andre opløsningsmidler. Når alkoholen benyttes som et reaktionsopløsningsmiddel, benyttes den alment i en mængde på 10-50 mol i forhold til l mol af nitrilet. Når alkoholen benyttes sammen med andre opløsningsmidler, benyttes den fortrinsvis i 15 en mængde på 1-5 mol i forhold til l mol af nitrilet. Anvendelige opløsningsmidler er med fordel aprote opløsningsmidler såsom hexan, benzen, toluen, diethyl-ether, petroleumsether, tetrahydrofuran og lignende. Reaktionstemperaturen ligger foretrukket i området 20 0-50 C, især i omegnen af stuetemperatur.
Under disse reaktionbetingelser løber reaktionen sædvanligvis til ende på 0,5-28 timer.
Den opnåede imidatforbindelse med formlen (III') kan øjeblikkelig benyttes i næste reaktionstrin uden 25 isolerende rensning.
(b) Forbindelse (III') -* Forbindelse (IV)
Man lader imidatforbindelsen med formel (III1) reagere med cyanamid (NH2CN) i en pufferopløsning, foretrukket i en phosphatpufferopløsning, til omdannelse 30 til en cyanoimidatforbindelse med formel (IV).
Mængden af cyanamid er foretrukket mindst 1 mol eller mere, især 2-3 mol i forhold til l mol af imidatforbindelsen. Reaktionen udføres 1 en pufferopløsning, foretrukket i en phosphatpufferopløsning, og pH ligger 35 fortrinsvis i området 5,0-6,5, især i området 5,2-6,2. Koncentrationen af pufferopløsningen er foretrukket DK 173309 B1 50 0,5-4 M, Især 1-3 M. Når man benytter en phosphatpuf-feropløsning, benyttes hver af komponenterne i pufferopløsningen, f.eks. Na2HP04 og NaH2P04, foretrukket i en mængde på mindst l mol eller mere i forhold til l 5 mol af imidatforbindelsen til opretholdelse af en tilstrækkelig pufferkapacitet. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis i området 0-50*0, især omkring stuetemperatur.
Under disse reaktionsbetingelser omdannes Imi-10 datforbindelsen med formel (III') sædvanligvis til cya-noimidatforbindelsen med formel (IV) på 2-75 timer.
Hvad angår isolerende rensning af cyanoimidat-forbindelsen med formel (IV) opnået på denne måde, kan man benytte rensningsmetoder ifølge kendt teknik fra 15 den organiske syntetiske kemi såsom krystallisation, destillation, søjlechromatografi på silicagel og lignende .
(c) Forbindelse (IV1) Forbindelse (I')
Man kan fremstille et N-cyano-N1-substitueret 20 carboximidamidderivat med formel (I') ved at lade cya-noimidatforbindelsen med formel (IV) reagere med en ud af mange forskellige aminforbindelser.
Aminforbindelsen benyttes fortrinsvis i en mængde på mindst 1 mol eller mere, især 1-2 mol i forhold 25 til l mol af cyanoimidatforbindelsen med formel (IV).
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Som eksempler på anvendelige opløsningsmidler til reaktionen kan man nævnte methanol, ethanol, dichlor-methan, chloroform, carbontetrachlorid, dioxan, tetra-30 hydrofuran og lignende, især methanol. Reaktionstempe-raturen ligger i området fra 0 C til kogepunktet for opløsningsmidlet, især omkring stuetemperatur.
Under de ovenfor givne reaktionsbetingelser løber reaktionen sædvanligvis til ende på 5 minutter -35 50 timer.
Fremgangsmåder til isolerende rensning af forbindelsen med formel (I') fra den opnåede reaktions DK 173309 B1 51 blanding er som angivet ved rensning af cyanoimidatfor-bindelsen med formel (IV ) .
(2) Fremgangsmåde (ii' )
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan 5 3-cyano-2-methyl-l-(2-nitroxyethyl)isothiourinstof fremstilles, idet man lader dimethyl N-cyanodithiolmi-nocarbonat med formel (V) reagere med 2-nitroxyethyl-amin som vist i følgende reaktionsskema (ii').
10 Reaktionsskema (ii'): CH,-S x
\ =N-CN
ch3-s / (V* ) 15 I H2N/-^ON°2
^.CN
20 CH3-S X.
H
Den anvendte mængde af 2-nitroxyethylamin ved reaktionen er foretrukket mindst l mol eller mere, især 25 1-2 mol pr. mol dimethyl N-cyanodithioiminocarbonat med formel (V). Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, og anvendelige opløsningsmidler ved reaktionen inkluderer foretrukket alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol og lignende og aprote op-30 løsningsmidler, såsom chloroform, dichlormethan, tetra-hydrofuran, benzen, toluen og lignende. Reaktionstemperaturen ligger fortrinsvis 1 området fra størkningspunktet for opløsningsmidlet til 50 C, foretrukket i omegnen af stuetemperatur. Under sådanne reaktions-. 35 betingelser kan reaktionen løbe til ende på 1-30 timer.
Fremgangsmåden til isolerende rensning af 3-cya-, no-2-methyl-l-(2-nitroxyethyl)isothiourinstof fra den DK 173309 B1 52 opnåede reaktionsblanding er som ovenfor vist ved den isolerende rensning af cyanoimidatforbindelsen med formel (IV), og man kan benytte rensningsmetoder ifølge kendt teknik fra organisk syntetisk kemi, såsom kry-5 stallisation, destillation eller chromatografi på sili-cagel.
Blandt forbindelser ifølge opfindelsen med formel (I') kan forbindelser, der besidder et basisk nitrogenatom, omdannes til syreadditionssalte ved kendt 10 teknik. De syrer, hvormed man kan danne syreadditionssalte, er de samme som ovenfor beskrevet.
[VI] Anvendelse af forbindelserne (carboximidamidderi-vater med formel (I')] 15
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formel (I1 ) har, som det vises fra resultaterne af referenceeksemplerne 2) -1 og 2)-2 nedenfor, vasodilaterende virkning og hypotensiv virkning og er således nyttige 20 som vasodilaterende midler og hypotensive midler.
Når forbindelser med formel (I') skal indgives som vasodilaterende middel eller hypotensive midler, kan de indgives oralt, parenteralt (intramuskulært, intravenøst, subkutant eller perkutant) eller som en sub-25 lingual tablet eller en stikpille.
Det bør være overflødigt at sige, at dosis og indgivelsesvejen for forbindelser med formel (I') kan variere afhængig af patientens tilstand, såsom kropsvægt, køn, følsomhed, indgivelsestidspunkt, eventuelle 30 andre medikamenter til samtidig indgivelse, patientens tilstand eller alvoren af denne tilstand. En passende dosis og et passende indgivelsestidspunkt afhængig af betingelserne bør bestemmes baseret på de ovennævnte principper af en medicinsk fagmand. Dosis ligger sæd-35 vanligvis i et område på ca. 0,1-200 mg, foretrukket 0,5-100 mg pr. dag for en voksen patient.
53 DK 173309 B1 Når forbindelser med formel (I1) skal indgives oralt som et medikament, kan de indgives som tabletter, granulater, pulvere eller kapsler. Når de skal indgives parenteralt, kan de indgives som injektioner eller sus-5 pensioner. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater kan man tilsætte excipienter, bindemidler, sprængmidler, smøremidler, stabiliserende midler og lignende, der er beskrevet i forbindelse med forbindelsen med formel (I) ovenfor. Efter hehov kan man 10 tilblande andre medikamenter.
[Vil] Eksperimentelle eksempler
Opfindelsen beskrives mere detaljeret under re-15 ference til følgende referenceeksempler og eksempler, der er givet af illustrerende grunde uden at skulle begrænse opfindelsen.
l) Forbindelser med formel (I) 20
Referenceeksempel l)-l
Vasorelaxerende virkning på isolerede aortastykker fra rotter.
25 (1) Fremgangsmåde
Man afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen for deres fysiologiske aktivitet ved isometrisk måling af spændingen i isolerede aortaer fra rotter.
Man skar aortaer fra thorax fra Wistar rotter af 30 hankøn (vægt 250-350 g) i ringsegmenter med en længde på ca. 3 mm. Ringpræparaterne blev anbragt i et organbad fyldt med 10 ml Krebs-Ringer opløsning, der blev holdt ved 37 C og blev beluftet med 95% 02 - 5% C02·
Man lod præparatet i organbadet komme til lige-35 vægt under en hvilespænding på l g. Herefter erstattede man opløsningen i organbadet med en isotonisk opløsning 9 DK 173309 B1 54 med indhold af 40 mM KCl til opnåelse af en kontraktion af præparatet.
Efter at kontraktionen induceret af KCl havde nået et konstant værdi, bestemte man koncentrations-5 responsafhængigheden for prøveforbindelsen ved hjælp af kumulativ addition.
Man udtrykte relaxationsresponsen for prøveforbindelserne som procentisk inhibering af kontraktionen induceret af KCl og beregnede IC50 værdien, der er 10 den koncentration, der kræves for at inhibere kontraktionen induceret af KCl med 50% ved Probit fremgangsmåden ud fra koncentration-respons kurven.
(2) Resultater IC50 værdierne for prøveforbindelser og kontrol-15 forbindelser vises i følgende tabel.
55 DK 173309 B1
Prøveforbindelse nr. f IC50 Vær<^i (M) (1) 4,6 x 1(T6 (2) 6,0 x 10'5 5 (3) 4,9 x 10“5 (4) 3,1 x 10~5 _(5)__6,5 x 10'5 (6) 5,1 x 10'5 10 (7) 2,3 x 10-5 (8) 5,7 x 10"5 (9) 7,2 x 10"5 (10) 4,0 x 10"5 15 (11) 1,2 x 10“5 (12) 2,4 x 10"5 (13) 5,1 x 10“6 (14) 2,0 x 10-5
20 ~ Z
(15) 9,5 x 10-5 (16) 1,7 x 10"5 (17) 6,6 x 10-5 (18) 2,2 x 10-5 25 ---:- (19) 3,7 x 10“5 (20) 7,8 x 10"5 (21) 7,0 x 10‘5 (22) 2,2 x 10-5 30 ------ (23) 9,8 x 10"5 (24) 2,1 x 10-5 (25) 2,4 x 10~5 (26) 2,3 x 10"5 . J 3---------- 9 DK 173309 B1 56
Prøveforbindelse nr. Ic50 Vær(3i (M) (27) 4ΤΓ* Ϊ0=*~ (28) 7,0 x 10"5 5 (29) 3,8 x 10’5 (30) 4,3 x 10'5 (31) 1,6 x 10-5 (32) 7,8 x 10"5 10 (33) 9,5 x 10'5 (34) 3,8 x 10"5 (35) 1,8 x 10“5 (36) 1,6 x 10"5 15 (37) 2,8 x 10"5 (38) 6,8 x 10"5 (39) 4,8 x 10~5 (40) 4,0 x 10'5 20 (41) 1,2 x 10"5 (42) 2,0 x 10~5 (43) 5,2 x 10_5 (44) 1,9 x 10‘5 25--Γ— (45) 4,9 x 10'5 (46) 3,0 x 10“5 (47) 4,0 x 10~5 (48) 7,3 x 10‘5 30-- (49) 6,2 x 10"5 (50) 1,4 x 10*5 (51) 1,3 x 10*5 35 (52)__1,1 * 10~5 (53) 7,7 x 10~5__ 57 DK 173309 B1
Kontrolforbindelse IC50 v*rdi (M) 1. N-cyano-3-pyridin- 4,0 x 10-2 carboximidamid___ 2. N-cyano-4-pyridin- 1,8 x 104 5 carboxlmldamld__
Referenceeksempel l)-2
Kaiiumkanalaktiverende virkning 10 (1) Fremgangsmåde
Man afprøvede visse forbindelser ifølge opfindelsen (N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridincarbox-imidamid (forbindelse (13)), N-cyano-N'-benzyl-3-pyri-15 dincarboximidamid (forbindelse (17)), N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (27)) og N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-4-pyridincarboximidamid (forbindelse (41))) for kaliumkanalaktiverende virkning under anvendelse af 86rubidium (herefter betegnet 20 86Rb), der er en radioisotop, som markør for kalium (Journal of Physiology, 316, 33 (1981)].
Man aflivede Wistar rotter af hankøn (vægt 250-350 g ved afblødning og isolerede hurtigt aorta fra thorax. Aorta blev åbnet langs længdeaksen og fladet 25 ud. Præparatet blev belastet med 86Rb i en Krebs-Ringer opløsning med indhold af 86Rb med en koncentration på 10 pCi/ml og blev beluftet med 95% 02 - 5% C02 ved 37 C i 2 timer. Derefter overførte man præparaterne til en Krebs-Ringer opløsning uden 86Rb og vaskede til 30 fjernelse af overskud af radioaktivitet i 18 minutter, idet man fornyede opløsningen hver 2 minutter. Endelig anbragte man præparaterne i en Krebs-Ringer opløsning med indhold af de forskellige prøveforbindelser (10~4 M) i 6 minutter.
35 Mængden af afgivet 86Rb fra præparatet blev i hver periode bestemt med en y-tæller.
9 DK 173309 B1 58 Væksten i afgivelseshastighed under påvirkning af prøveforbindelserne blev udtrykt som procentværdi af afgivelsen før påvirkning med forbindelsen.
5 (2) Resultater Væksten i øeRb afgivelsesforholdet (%) under anvendelse af prøveforbindelserne vises i følgende tabel.
Forbindelse nr.___Vækst 1 afgivelse (%) (13) 213,53 10 (17) 135,41 (27) 206,61 (41)__126,88__
Referenceeksempel l)-3 15
Hypotensiv virkning på spontant hypertensive rotter (intravenøst) (1) Fremgangsmåde 20 Man observerede de hypotensive virkninger af følgende forbindelser ifølge opfindelsen [prøveforbindelser : N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-pyridincarbox- imidamid (forbindelse (l)), N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl) -3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13)), 25 N-cyano-N'-benzyl-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (17 )), N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (27)), N-cyano-N1-[2-(2-chlorphenyl-ethyl)ethyl]-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (29)) og N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-4-pyridincarboximidamid 30 (forbindelse (41))] på spontant hypertensive rotter af hankøn (SHR).
Man bedøvede rotter med urethan-a-chloralose (1 g/kg - 25 mg/kg; intraperitonealt). Middelbiodtrykket blev målt med en tryktransducer via en kanyle ind-35 sat i carotidarterien. Forbindelsen til afprøvning blev indgivet kumulativt hvert 30 minutter gennem en kanyle 59 DK 173309 B1
Indsat i halsåren. Ændringen i blodtryk blev udtrykt som procent af blodtrykket før indgivelse af prøveforbindelsen. Værdien ED20, dosis til nedsættelse af blodtrykket med 20%, blev beregnet ud fra dosis-responskur-5 ven.
(2) Resultater værdier for ED20 for prøveforbindelserne vises 1 følgende tabel.
10
Forbindelse nr. ED20 tmg/kg, i.v.) (lj 0,037 (13) 0,010 (17) 0,250 15 (27) 0,074 (29) 0,013 (41)_ 0,130_
Referenceeksempel l)-4 20
Hypotensiv virkning på spontant hypertensive rotter (oralt) 1 v
Fremgangsmåde 25 Man iagttog den hypotensive virkning ved oral indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen tprøveforbindelse: N-cyano-N’-(2-nitroxyethyl)- 3- pyridincarboximidamid (forbindelse (13))] hos spontant hypertensive rotter af hankøn (SHR).
30 Man lod rotterne faste i 24 timer og målte det systoliske tryk under anvendelse af en halemuffe før og 2 timer efter indgivelse af prøveforbindelsen. Man op løste denne forbindelse i et blandet opløsningsmiddel af polyethylenglycol 200 : fysiologisk saltvand 1:1.
35 Kontrolgruppen fik kun opløsningsmiddel. Ændringen i blodtrykket blev udtrykt som procentværdi af blodtryk- DK 173309 B1 60 * ket før indgivelse til de forskellige grupper.
(2) Resultater
De faldende værdier (procent af blodtrykket på 5 grund af prøveforbindelse ses i følgende tabel.
Dosis (mq/kq, p.o.) Faldende værdi af blodtryk (%)
Forbindelse (13) 0,3___6,76 ± 1,53 _ _0_j_5__9,12 ± 2,41__ 10 _1^0__27,31 ± 2,32_ _3_t0___49,99 ± 2,48_
Kontrolgruppe__-2,11 ± 3,21_ (gsn ± st.afv) 15 Referenceeksempel l)-5
Hypotensiv virkning på beaglehunde (intravenøst) (1) Fremgangsmåde 20 Man målte den hypotensive virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen [prøveforbindelse: N-cyano- N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13))] hos beaglehunde af begge køn, der var bedøvet ved en indsprøjtning intravenøst med na-25 triumpentobarbital (35 mg/kg).
Man målte middelblodtrykket ved hjælp af en tryktransducer gennem en kanyle indsat i lårpulsåren. Forbindelsen blev indgivet i lårvenen gennem en kanyle.
Ændring i blodtrykket blev udtrykt som procentiske æn-30 dringer i forhold til værdien før behandlingen.
(2) Resultater
De faldende værdier (%) for blodtrykket på grund af prøveforbindelsen ses i fig. 1.
61 DK 173309 B1
Referenceeksempel l)-6 Virkning på isolede rottehjerter 5 (1) Fremgangsmåde
Man undersøgte virkningen af en forbindelse ifølge opfindelsen på rottehjerter under anvendelse af Langendorff's fremgangsmåde [prøveforbindelse: N-cyano-N' - (2-nitroxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindel-10 se (13))]. Man udskar hjerter fra rotter af hankøn (vægt 250-350 g) og gennemstrømmede dem ved 80 cmH20 som angivet af Langendorff. Man benyttede Krebs-Hense-leit bicarbonatopløsning (pH 7,4, 37 C) med indhold af 11 mM glucose, beluftet med 95% 02 - 5% C02, som gennem-15 strømningsmiddel. Man målte trykket i venstre ventrikel ved at indsætte en latexballon i den venstre ventrikel og bestemte hjerteslaget ud fra trykvariationerne. Endvidere målte man strømmen af det gennemstrømmede medium i hjertet ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter.
20 Eksperimenterne blev udført, idet man lod hjertet gennemstrømme med et gennemstrømningmedium med indhold af forbindelse (13) i 10 minutter efter en første ligevægtsperiode på 30 minutter. Som kontrolforbindelse benyttede man nicorandil, der virker ved at åbne kalium-25 kanaler og minder om prøveforbindelsen i strukturen.
Man udtrykte ændringer i hjertegennemstrømning og i hjertefunktionen (slaghyppighed x tryk i venstre ventrikel) forårsaget af disse forbindelser som procen-tiske ændringer fra værdier før gennemstrømning af for-30 bindelse (13) eller nicorandil.
(2) Resultater
Virkningen af disse forbindelser på gennemstrømningen af hjertet og hjertefunktionen ses i følgende 35 tabel.
▼ 9 DK 173309 B1 62 >
Koncen- Antal Hjerte- Hjertetration forsøg gennem- funktion (mol/min) strømning _(% ændring) _ 5 Nicorandil 1 x 10~8_3 3,315,6_3,716,7
Forbindelse 1 x 10"8 3 51,313,2** 13,316,5 (13)_ (gsn ± st.afv.) ** p < 0,01 i sammenligning med nicorandil 10 (Student's t-test)
Referenceeksempel l)-7 Hæmodynamisk profil af en forbindelse ifølge opfindel-15 sen i beaglehunde (intravenøst) (1) Fremgangsmåde
Man undersøgte den hæmodynamiske profil af en forbindelse ifølge opfindelsen i beaglehunde, der var 20 bedøvet med pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs) [prøveforbindelse : N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridin- carboximidamid (forbindelse (13))]. Man åbnede brystkassen under kunstig respiration. Efter indgivelse af heparin i en mængde på 500 enheder/kg indførte man en 25 Moravitz' kanyle i det indre af hjertet via højre forkammer. Strømmen fra det indre af hjertet blev ført tilbage til den højre ydre halsvene. Mængden, der strømmede fra det indre af hjertet, blev målt ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter (MFU-2100, Nihon Koh-30 den) forbundet til Moravitz' kanylen. Man indsatte en kanyle i aortabuen via nøglebenspulsåren til måling af blodtrykket i aorta. Dette blev målt ved hjælp af en tryktransducer (Nihon Kohden, TP-200T). Hjerteslaget blev fulgt med en hjerteslagstæller med R bølgerne på 35 elektrocardiogrammet. Alle parametre blev optegnet på en termofølsom rekorder (WT-685G, Nihon Kohden).
63 DK 173309 B1
Man indgav forbindelsen gennem en kanyle indsat i højre lårvene. Nicorandil blev benyttet som kontrolforbindelse. Hvad angår de forskellige målevædier, udtrykte man ændringer i toppene som procentiske ændrin-5 ger fra værdierne før behandlingerne med forbindelse (13) eller med nicorandil.
{2) Resultater
Resultaterne opnået med forbindelse (13) og ni-10 corandil vises i følgende tabel.
Dosis Middel- Hjerteslag Blod- (pg/kg) blodtryk strøm i hjer- 15 _ tet
Forbindelse 3f0 -15,3±2,5 1,3±1,4 16,4±1,8 (13) 10,0 -38,5±3,1 -5,9±2,8 96,0±17,6 . 30,0 -50;7±2,1 -16,2±3,3 134,1±9,2 20 Nicorandil 100,0 -21,3±1,9 0,2±2,1 20,3±5,1 300,0 -43,1±5,4 -20,7±1,9 84,9*10,8 25 gsn ± S.E.M. (N®5)
Referenceeksempel p-8 30 Hæmodynamisk profil af en forbindelse ifølge opfindelsen i beaglehunde (intraduodenalt) (1) Fremgangsmåde
Man bestemte det aortiske blodtryk, hjertehyp-35 pigheden og hjerteblodstrømmen hos beaglehunde, der var ' bedøvede med pentobarbital på samme måde som i oven- 9 DK 173309 B1 64 stående eksempel l)-7, idet man målte blodstrømmen i aorta med et elektromagnetisk flowmeter (MFV-3100, Nihon Kohden), idet man fæstede en sonde til aortas udspring [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-5 3.pyridincarboximidamid (forbindelse (13))]. Man indsatte et nelatonrør i duodenum via et lille_ indsnit i underlivet til indgivelse af forbindelse (13) (100 vg/kg). Man udtrykte ændringer i løbet af tiden for forskellige måleværdier som procentiske ændringer i 10 forhold til værdierne før behandlingen. Den totale perifere modstand blev beregnet, idet man dividerede middelværdien af aortablodtrykket med summen af hjerteblodstrømmen og aortablodstrømmen.
15 (2) Resultater
Tidsforløbet af ændringerne efter intraduodenal indgivelse af forbindelse (13) (100 pg/kg) ses i følgende tabel.
DK 173309 B1 65 +1 +1 +1 rn «η °» O* m ’ Γλ ~ . ·* » •J» ^ (N * i +1 +1 4.1 00 5 ο0Γ-',1,*β·-·Γ1.<η *-
W ·· _ ^ ^ ^ ^ ·_ |A
00 2 «·» IS ^ o S » « 7 7 *° 1 t! +J +1 , r- « o N - - *· ™ Jn *aT »-« S « v n a H n i i i io ________ "c Ή +1+1—1-· .ri — »Ol Η, β» O „ S O s Λ S . ·* s >· h B Ή ΓΗ (M » <"« 2 >2 m --- * " Μ τ Η Η H ,
I 1 <H
o tn--------- Q) +1 +1 +1 m 1C > ι/ϊ Οσ. " h n m “? «.
15 -H . ,Λ· -Γ ~ ro** - m °
Ό , I rH
C
H-----------
Ih +1 +1 -H in 0) O o -«*«00 „ hj m . " _r> _r_r* -.** σι n I ΙΠ au N |H H N ^ Ml 'Jjj ^ rH 10 ts N <"· 7 20 %--—------ E-1 +1 xi r» M PH ^ H " ^ ro " «. o - ^ ^ f' g s- S” s T g 1 0) _________ S« 3» i!- ~ 1. s, 25 ~ fn -h „'rT 2 « n
·* * rH ^ · <U
________tn <u +1 41 o ® c
pH O «" o" - S
" * H * S 7 £
i 1 iTS
__Q.
30 Z Z Z ΖΓ ~ h ri m n n «
— w — —» rH
fO
H
>1 Vh · μ Φ s
4->l -H Uh H
Ό 4-> —· U) O 0) Ό e Ej u
pH <D<1) S S Q) Ό + I
x»«i+Jx:nMiHac
J3 p-H 4-1 O) CP ItJ 4-1 4-> flj rH
0) h 4J-H Ctn M li H+J (U
ΌΟ Vh 04 0 Ό T34J(fltn <σ
Ora øaøo O W +JT3 ό
•Η -Γ1 >, o <H Ή O O O H
2-h EG JC U -Ω ffl (0 EH E S
DK 173309 B1 66
Referenceeksempel l)-9
Virkning på 3,4-diaminopyridininducerede rytmiske kontraktioner i hjertearterien hos hunde 5 (1) Fremgangsmåde
Det vides, at der ofte optræder spasmer ved co-ronararterien under et anfald af pseudoangina pectoris.
Når man indgiver 3,4-diaminopyridin (herefter betegnet 10 3,4-DAP), så det virker på coronararterien in vitro, forekommer der rytmiske kontraktioner, og kontraktionernes periode stemmer godt med, hvad man ser ved anfald af pseudoangina pectoris [se MYAKKAN-GAKU (Angio-logy), 24, 133 (1984)].
15 virkningen af en forbindelse ifølge opfindelsen på rytmiske kontraktioner forårsaget af 3,4-DAP blev afprøvet på coronare arterier isoleret fra beaglehunde [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyri- dinimidamid (forbindelse (13))].
20 Man bedøvede beaglehunde med pentobarbital og udskar hjertet. De coronare arterier blev skåret fri fra myocardium og skåret i 3 mm lange ringe, der blev anbragt i oxygeneret Krebs-Ringer opløsning. Ringene blev suspenderet i et organbad fyldt med Krebs-Ringer 25 opløsning, der blev holdt ved 37°C og beluftet med 95% 02 - 5% C02. Man optegnede isometriske kontraktion på en skriver (FBR-252A, TOA Denpa) via en PD pick-up (TB-6111T, Nihon Kohden) og en forstærker (AP-621G,
Nihon Kohden). Efter en ligevægtsperiode under l g hvi-30 lespænding satte man 3,4-DAP (10~2 M) til organbadet.
Når frekvensen og amplituden for svingningerne var blevet konstante, satte man prøveforbindelse i større og større mængder til badet.
DK 173309 B1 67 (2) Resultater * Den inhiberende virkning af forbindelse (13) på rytmiske kontraktioner induceret 3,4-DAP i coronare arterier fra beaglehunde ses i fig. 2.
5
Referenceeksempel 1)-10
Virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen ved en eksperimentmodel på rotter af angina pectoris induceret 10 af vasopressin (l) Fremgangsmåde Når man indgiver vasopressin intravenøst til rotter vides det, at man kan inducere myocardisk is-15 kaemi ledsaget af en undertrykkelse af ST segmentet i elektrocardiogrammet. Dette fænomen minder meget om et angreb af pseudoangina pectoris observeret klinisk [Japanese Journal of Pharmacology, 20, 313 (1970); OYO-YAKURI (Applied Pharmacology, 19, 311 (1980)). Virkning 20 af en forbindelse ifølge opfindelsen på denne model for pseudoangina pectoris blev undersøgt [prøveforbindelse: N-cyano-N*-(2-nitroxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13))].
Man bedøvede Donryu rotter af hankøn med en vægt 25 på 200-500 g med urethan-a-chloralose (l g/kg - 25 mg/kg, intraperitonealt). 2 Minutter efter indgivelse af prøveforbindelsen (100 yg/kg) indgav man vasopressin med en dosis på 1,0 IU/kg. Vasopressin og prøveforbindelse blev indgivet intravenøst i lårvenen. Man 30 iagttog ændringer i ST segmentet i et Lead II elektro-cardiogram efter indgivelse af vasopressin. Nicorandil blev benyttet som kontrol.
DK 173309 B1 68 (2) Resultater
Virkningen af en forbindelse ifølge opfindelsen på en vasopressininduceret angina pectoris model ses i fig. 3.
5
Referenceeksempel i)-n virking af en forbindelse ifølge opfindelsen på myocar-disk beskadigelse induceret ved nu gennemstrømning ef-10 ter iskæmi (1) Fremgangsmåde
Man afprøvede den hjertemuskelbeskyttende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på isolerede 15 rottehjerter [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroxy-ethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13))]. Man benyttede Langendorff's fremgangsmåde på samme måde som i ovennævnte referenceeksempel. Det isolerede hjerte blev gennemstrømmet med et perfusat i 30 minutter og 20 derefter med et perfusat med indhold af prøveforbindelsen i 10 minutter, hvorefter man standsede gennemstrømningen, så hjertet var i den såkaldte iskæmiske tilstand. Hjertet blev stimuleret under iskæmien. Efter 25 minutters forløb begyndte man igen gennemstrømning med 25 det oprindelige perfusat uden prøveforbindelse. Man optog parametrene for hjertefunktionen efter ny gennemstrømning i 30 minutter, hvorefter man lynfrøs hjertet.
Mængden af ATP i hjertemusklen blev ekstraheret med perchlorsyre og påvist med HPLC. Som kontrol benyttede 30 man nicorandil.
Man beregnede hastigheden for genoprettelse af hjertefunktionen (hjertehyppighed x trykket i venstre ventrikel) efter begyndende ny gennemstrømning baseret på hjertefunktionen før gennemstrømningen med forbin-35 delse (13) og nicorandil som 100%. Endvidere bestemte man mængden af ATP i hjertemusklen.
DK 173309 B1 69 (2) Resultater
Genopretningshastighed for hjertefunktion og mængde af ATP i hjertemusklen ses i følgende tabel.
5 Koncentration Genopret- Mængde ATP
(mol/min) rettelse af i hjerte- hjertefunk- muskel (ymol/ __tion (%) g tør vægt
Fysiologisk 0,5±0,5 (11) 5,76±0,83 (5) 10 saltvand___________
Nicorandll ixi o6 Ι2.7ί8.2 (4) 5f93+p.49 (4)
Forbindelse (13)_ Txl O7_ 67,5±6,0 ( 3) *»| 11 ,1 2±1,12 (6) (middel ± SD); 15 Tal i parentes betegner antal forsøg.
** p < 0,01 (ved sammenligning med gruppen med fysiologisk saltvand (Student's t-test)
Referenceeksempel 1)-12 20
Virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på en isoleret basilar arterie fra beaglehunde.
(1) Fremgangsmåde 25 Man bedøvede en beaglehund med pentobarbital og afblødte den til døde via den fælles caro.tide arterie, hvorefter man hurtigt isolerede den basilare arterie, fjernede fedt og bindevæv fra den og endelig skar den i ringsegmenter med en længde på ca. 3,5 mm i en 30 Krebs-Ringer opløsning under oxygen. Man suspenderede ringpræparatet i et organbad fyldt med en Krebs-Ringer opløsning, der blev holdt ved 37°C og beluftet med 95% 02 - 5% C02. Man lod præparatet i organbadet komme i ligevægt under en hvilespænding på 0,5 g. Efter denne 35 ligevægtsperiode tilsatte man U-46619 (thromboxan A2 derivat, 10“7 M) til organbadet for at kontrahere DK 173309 B1 70 præparatet. Efter at kontraktionen induceret af U-46619 havde nået en ligevægtsværdi, satte man kumulativt en forbindelse ifølge opfindelsen til organbadet for at afslappe præparatet [prøveforbindelse: N-cyano-N'-{2- 5 nitroxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13))].
Man udtrykte relaxationsresponsen som procentisk inhibering af den kontraktion, der blev induceret af U-46619.
10 (2) Resultater
Koncentrationsreponskurven for den relaxerende virkning af forbindelse (13) ses i fig. 4.
15 Referenceeksempel 1)-13
Virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på hypoxia 20 (1) Fremgangsmåde
Man undersøgte virkningen af en forbindelse ifølge opfindelsen [prøveforbindelse: N-cyano-N'- (2-nitroxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse (13))) på hypoxia på ddY mus af hankøn (4 uger gamle).
25 Man udsatte musene for en gasstrøm bestående af 96% N2 - 4% 02 med en strømningshastighed på 5 liter/minut.
Man målte tiden fra påbegyndelse af gasstrømmen, til respirationen standsede [overlevelsestid (sek)).
Prøveforbindelsen blev indgivet oralt i en do-30 sisform som en 2% suspension i gummi arabicum 30 minutter, før man begyndte gasstrømningen. Kontrolgruppen fik kun en gummi arabicum suspension.
DK 173309 B1 71 (2) Resultater
Overlevelsestiden for kontrolgruppen og gruppen, der fik den omhandlede forbindelse ses i følgende tabel .
5 Dosis Antal Overlevelsestid (mg/kg) mus (sek) __middel t S.E.M.
Kontrolgruppe__15__129,47ίΒ,51__
Forbindelse 0,3 15 130,27±9,32 10 (13) 1,0 14 201,00±13,40*** __310__13 523,15±48,57»*»_ *** p < 0,001 (Student's t-test) 15
Referenceeksempel 1)-14
Inhibitorisk virknig af en forbindelse ifølge opfindelsen på aggregation af blodplader 20 (1) Fremgangsmåde
Under anvendelse af blodplader fra en beaglehund bestemte man den inhibitoriske virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på blodpladeaggregation 25 [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyri- dincarboximidamid (forbindelse (13))]. Man udtog blod fra hovedvenen på en beaglehund (blod: 3,8% citronsyre - 9:1) og centrifugerede ved 1050 o/m i 10 minutter. Supernatanten kunne betegnes blodpladerigt plasma 30 (PRP). Man opnåede blodpladefattigt plasma (PPP) ved en yderligere centrifugering af remanensen ved 3000 o/m i 15 minutter. Man tilpassede til et blodpladeindhold på 3 x 108 blodplader/ml ved at fortynde PRP med PPP.
Man benyttede adenosindiphosphat (ADP) som ag-35 gregerende middel. Efter en præinkubering under omrøring med eller uden forbindelse (13) i 2 minutter ved DK 173309 B1 72 37*C blandede man PRP med ADP. Man målte blodpladeag-gregationen fotometrisk i rumfang på 750 μΐ PRP ved hjælp af et aggregometer (CAF-100, Japan Spectoscopic).
5 (2) Resultater
Den inhiberende virkning af forbindelse (13) på blodpladeaggregation ses i fig. 5. Den vertikale vibrationstilstand illustreres diagramatisk i denne figur.
10 Referenceeksempel 1)-15
Relaxerende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på isolerede marsvin trachea 15 (1) Fremgangsmåde
Man målte den relaxerende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen på den glatte muskel fra trachea fra marsvin [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-ni-troxyethyl)-3-pyridincarboximidamid (forbindelse 13))).
20 Man afblødte et Hartley marsvin af hankøn (vægt 250 g) til døde, isolerede trachea og skar den under Krebs-Ringer opløsning i en spiralformet stribe. Præparatet blev anbragt i organbad fyldt med Krebs-Ringer opløsning, der blev holdt ved 37 C og blev beluftet med 95% 25 02 - 5% C02· Man lod præparatet i organbadet komme i ligevægt under en hvilespænding på 0,5 g. Efter ligevægtsperioden erstattede man opløsningen i organbadet med isotonisk opløsning med indhold af 40 mM KCl for at kontrahere tracheapræparatet.
30 Efter at kontraktionen fremkaldt af_ KCl havde nået et konstant niveau, satte man forbindelse (13) kumulativt til organbadet for at relaxere præparatet.
Man udtrykte relaxationsresponsen som procentisk inhibering af kontraktionen induceret af KCl.
73 DK 173309 B1 (2) Resultater
Koncentrationresponskurven for den relaxerende virkning af forbindelse (13) ses på fig, 6.
5 Referenceeksempel 1)-16
Akut toxicltet (1) Fremgangsmåde 10 Under anvendelse af ddY mus af hankøn (4 uger gamle) bestemte man den akutte toxlcitet ved oral indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen [prøveforbindelse: N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyri- dincarboximidamid (forbindelse (13))]. Man fandt her-15 ved, at LD5q var ca. 400 mg/kg.
Eksempel 1)-1
Fremstilling af N-cyano-N,-(2-nitroxyethyl)-2-pyrldln-20 carboximldamld (Fremgangsmåde 1) a) Man opløste 10,0 g 2-cyanopyridin (96,1 mmol) i 50 ml methanol. Til opløsningen satte man 0,26 g natriummethoxid (4,8 mmol) og lod reaktionen foregå 25 ved 6 timer ved stuetemperatur. Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,32 g eddikesyre (5,3 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen, hvorefter man indkoncentrerede denne under reduceret tryk. Man satte 50 ml diethylether til den Indkoncentrerede remanens og 30 frafiltrerede produkter, der ikke var opløselige i diethylether. Filtratet blev indkoncentreret under reduceret til opnåelse af et råprodukt af methyl 2-pyridin-carboxlmidat som en bleggul olie med et udbytte på 7,5 g· 35 Derefter satte man 4,64 g cyanamid (110 mmol) og 70 ml phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 7,81 g * DK 173309 B1 74
Na2HP04 (55 mmol) og 34,3 g NaH2P04,2H20 (220 mmol) til olien, og man holdt blandingen under kraftig omrøring ved stuetemperatur i 4 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man med 3 x 100 ml dichlormethan, 5 tørrede dichlormethanlaget over vandfri natriumsulfat og indkoncentrerede det under reduceret tryk. Den således opnåede indkoncentrerede remanens blev chromatogra-feret på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 40 g), idet man eluerede med hexan:diethylether (1:2). Det 10 opnåede produkt blev yderligere krystalliseret fra dichlormethan-diethylether til opnåelse af 8,81 g N-cyano-2-pyridincarboximidat (54,7 mmol, udbytte 57%) som farveløse nåle.
15 Fyslsk-kemlske egenskaber af methyl N-cyano-2-pyrldin-carboximidat Smp.: 81,0 - 81,5*0; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2220, 1640, 1570, 1340; 20 NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) 6 (ppm) 8,83 (IH, ddd, J=2,4, 3,4, 9,4Hz), 7,98 (IH, dd, J=2r4, 7,3Hz), 7,94 (IH, d, J=3,4Hz), 7,63 (IH, dd, J=7,3, 9,4Hz), 4,16 (3H, s).
25 b) Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridin- carboximidat (3,1 mmol) i 5 ml methanol og tilsatte 0,57 g 2-nitroxyethylamin,nitrat (3,4 mmol), hvorefter man langsomt yderligere tilsatte 0,18 g natriummeth-oxid (3,4 mmol). Blandingen blev holdt under omrøring 30 ved stuetemperatur i 10 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede den således opnåede remanens med 3 x 50 ml dichlormethan. Dichlormethanlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat og indkon-35 centreret under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af 75 DK 173309 B1 dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,44 g af titelforbindelse (0,20 mmol, udbytte 63%) som farveløse nåle.
5 Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(2-nltroxy-ethvl)-2-pyrldincarboxlmldamld Smp.: 53,5 - 54,0#C; IR spektrum: (cm"1, KBr) 3280, 2180, 1640, 1630, 1600, 1580, 1560, 1290; 10 NMR spektrum; (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,73 (IH, br d, J=3,4Hz), 8,3-7,9 (2H, m), 7,64 (IH, m), 4,77 (2H, t, J=5,5Hz), 3,92 (2H, t, J=5,5Hz); 15 Elementæranalyse; _
C Η N
Beregnet: 45,96 3,86 29,78 -
Fundet: 45,68 3,76 30,12 (%)
«WW
20 Eksempel l)-2
Fremstilling af N-cyano-N1-(2,2-dimethylpropyl)-2-py-rldincarboxlmldamld (fremgangsmåde 1) 25 Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridin- carboximidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,30 g 2,2-dimethylpropylamin (3,4 mmol) og holdt reaktionsblandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man 30 reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,363 g af titelforbindelse (2,9 mmol, udbytte 94%) som farveløse nåle.
♦ DK 173309 B1 76
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(2,2-dlmethyl-propyl)-2-pyrldlncarboxlmldamid Smp.: 109-109, 8°C; IR spektrum; (cm'1, KBr) 5 3260, 2970, 2190, 1600, 1580, 1560; ? NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,7-8,5 (3H, m), 8,00-7,80 (IH, m), 7,6-7,4 (IH, m), 3,58 (2H, d, J-6,9Hz), 1,05 (9H, s); 10
Elementæranalyse;
C Η N
Beregnet: 66,64 7,46 25,90
Fundet: 66,41 7,58 25,72 (%) 15 <CiA6n,)
Eksempel l)-3 20
Fremstilling af N-cyano-N'-(1,2,2-trimethylpropyl)-2-pyridincarboxlmldamid (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridin-25 carboximidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,34 g 1,2,2-trimethylpropylamin (3,4 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den 30 herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,67 g af titelforbindelsen (2,9 mmol, udbytte 92%) som farveløse nåle.
DK 173309 B1 77
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(l,2,2-tri-methylpropyl)-2-pyridincarboxlmidamld
Smp.: 96,5-97,0°C; IR spektrumi (cm-1, KBr) 5 3230, 3100, 2960, 2180, 1590, 1580, 1560; NMR spektrum: (100 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 8,60 (2H, m), 7,92 (IH, m), 7,50 (IH, m), - 4,48 (IH, q, J*7,2Hz), 1,28 (3H, d, J=7,2Hz), 1(J 1,03 (9H, s);
Elementæranalyse: C Τ' . H beregnet: 67,80 7,88 24,33
Fundet: 67,51 7,97 24,25 (%) 15 ^13^18^4^
Eksempel l)-4 20 Fremstilling af N-cyano-N1-phenyl-2-pyrldincarboxlmld-amld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0/50 g methyl N-cyano-2-pyridin-carboxlmidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,32 25 g anilin (3,4 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether 30 til opnåelse af 0,63 g af titelforbindelsen (2,8 mmol, udbytte 91%) som farveløse nåle.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-phenyl-2-pyri-dlncarboximldamld 35 Smp.: 103,0-104,0°C; DK 173309 B1 78 IR spektrum: (cm"1, KBr) 2180, 1620, 1610, 1580, 1560; NHR spektrum: (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,80 (IH, br s), 8,4-8,0 (2H, m), 7,9-7,2 (6H, m); 5
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 70,26 4,54 25,21
Fundet: 70,09 4,57 25,14 (%) 10 <Cl3H10N4>
Eksempel l)-5
Fremstilling af N-cyano-N*-(4-methoxyphenyl)-2-pyrldln-15 carboxlmldamid (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridincar-boximidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,36 g 4-methoxyanilin (3,4 mmol) og holdt den opnåede blan-20 ding under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,74 g af 25 titelforbindelse (2,9 mmol, udbytte: 94%) som farveløse nåle.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-methoxyphe-nyp^-pyridincarboxlmlamld 30 Smp.: 116,5-117,2°C; 79 DK 173309 B1 IR spektrum: (cm-1, KBr) 3080, 2190, 1590, 1550, 1520, 1250; NHR spektrum: (100 MHz, CD3OD) 6 (ppm) 8,77 (IH, br d, J=5,8Hz), 8,25 (IH, d, J=7,2Hz), 5 8,06 (IH, t, J=7,2Hz), 7,8-6,9 (3H, m), 6,98 (2H, br d, J=10f3Hz), 3,83 (3H, s);
Elementæranalyse:
C Η N
10 Beregnet: 66,66 4,79 22,21
Fundet: 66,41 4,83 22,12 {%) (C14Hi2N40) 15
Eksempel l)-6
Fremstilling af N-cyano-N,-(4-methylbenzyl)-2-pyridln-carboxlmldamid (fremgangsmåde 1) 20
Man opløste 0,30 g methyl N-cyano-2-pyridincar-boxlmidat (1,9 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,25 g p-methylbenzylamin (2,1 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer.
25 Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,41 g af titelforbindelse (1,6 mmol, udbytte: 91%) som farveløse krystal-30 ler.
Fyslsk-kemlske egenskaber af K-cyano-N,-(4-methylben-zyl)-2-pyrldlncarboxlmldamld Smp.: 104,2-104,8°C; m DK 173309 B1 80 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1570; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,8-8,5 (2H), 7,91 (IH, dt, J=2,7, 7,5Hz), 5 7,49 (IH, dd, J*4,8, 7,5Hz), 7,35-7,15 (4H), 4,84 (2H, d, J=7,3Hz), 2,37 (3H, s);
Elementæranalyse:_
C I N
10 Beregnet: 71,98 5,64 22,38
Fundet: 71,87 5,S9 22,11 (%) <c15hun«)
Eksempel l)-7 15 Fremstilling af N-cyano-N1-(4-chlorbenzyl)-2-pyrldin-carboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridincar-boximidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,48 g 20 4-chlorbenzylamin (3,4 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetemperatur i 5 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af di-25 ethylether til opnåelse af 0,13 g af titelforbindelse (0,5 mmol, udbytte: 16%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-chlorbenzyl )-2-pyridlncarboximidamld 30 Smp.: 93,5-94,0°C; DK 173309 B1 81 IR spektrum: (cm'1, KBr) 2180, 1610, 1560? NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) S (ppm) 8,75-8,55 (2H), 7,92 (IH, dt, J*2,4, 7,5Hz), 5 7,50 (IH, dd, J=5,l, 7,5Hz), 7,36 (4H, s), 4,85 (2H, d, J=6,8Hz); ’
Elementæranalyse:
C Η N
10 Beregnet: 62,11 4,10 20,70
Fundet: 62,08 4,00 20,43 (%) (ChhiiN4C1) 15 Eksempel l)-8
Fremstilling af N-cyano-N1-Γ4-(trlfluormethyl) benzyll- 2-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde i) 20 Man opløste 0,30 g methyl N-cyano-2-pyridincar- boximidat (1,9 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,36 g 4-(trlfluormethyl)benzylamin (2,1 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede 25 man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krytallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,47 g af titelforbindelsen (1,5 mmol, udbytte: 84%) som farveløse krystaller.
30
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N’-^-ttrifluor-methyl)benzyl)-2-pvrldlncarboxlmldamld Smp.: 127,0-127,2°C; DK 173309 B1 82 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1570, 1330; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppml 8,80-8,55 (2H), 7,95 (IH, dt, J=2.7, 7,2Hz), 5 7,70-7,40 (5H), 4,92 (2H, d, J=6,lHz);
Elementæranalyse: C ~E / “g Beregnet: 59,21 3,64 18,41 10 Pundet: 59,15 3,63 18,25 (%) (C15HnN4P3)
Eksempel l)-9 15
Fremstilling af N-cyano-N,-r2-(4-methvlphenvl)ethyll-2-pyrldlncarboxlmidamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridin-20 carboximidat (3,1 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,47 g 2-{p-tolyl)ethylamin (3,5 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetemperatur i l time.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den 25 herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,76 g af titelforbindelsen (2,9 mmol, udbytte: 93%) som farveløse krystaller.
30 Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N,-[2-(4-methyl-phenyl) ethyl1-2-pyridlncarboximldamld Smp.: 91,0-91,5°C; - 83 DK 173309 B1 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1580, 1560; KMR spektrum: (500 MHz, CD€l3) δ (ppm) 8,62-8,55 (2H), fc;41 (IH, br s), 5 7,89 (IH, dt, J=l,8, 7,8Hz), 7,48 (IH, dd, J=5,2, 7,8Hz), 7,15 (4H, aa, J=7,6, 14,0Hz), 3,97 (2H, br s), 2,99 (2H, t, J=7,6Hz); 10
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 72,70 6,10 21,20
Funaet: 72,44 5,98 21,01 (%) 15 (C16HX6N4)
Eksempel 1)-10 20 Fremstilling af N-cyano-N'-f2-(4-chlorphenvl)ethyn-2-pyrlalncarboxlmldamld (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridincar-boximidat (3,1 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,53 g 25 4-chlorphenethylamin (3,4 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp 30 af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,43 g af titelforbindelsen (1,5 mmol, udbytte: 49%) som farveløse nåle.
DK 173309 B1 84
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-f2-(4-chlor-phenyl) ethylΊ-2-pyrldincarboxlroidamld Smp.: 112,7-113,0°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 3280, 2170, 1620, 1550, 1440; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) S (ppm) ~8,7-β,ΤΙ3H),* 77?0 (IH, m), 7,84 (IH, m), 7,3-7,1 (4H), 3,95 (2H, q, J=6,8Hz), 3,00 (2H, t, J=6,8Hz); 10
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 63,27 4,60 19,68 15 Pundet: 63,17 4,71 19,70 (%) 20 Eksempel 1)-11
Fremstilling af N-cyano-N*-(2-hydroxy-l-methyl-2-phe-nylethyl)-2-pyrldlncarboxlmldamid (fremgangsmåde 1) 25 Man opløste 0,24 g methyl N-cyano-2-pyridincar- boximidat (1,5 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte 0,31 g DL-phenylpropanolamin,hydrochlorid (1,7 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) og 0,17 g triethylamin (1,7 mml) og holdt den opnåede blanding under omrøring 30 ved stuetemperatur i 5 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede den herved opnåede remanens med 3 x 30 ml ethylacetat. Man vaskede ethylace-tatlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit natri-35 umsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev bragt til 85 DK 173309 B1 at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse . af 0,23 g af titelforbindelsen (0,8 mmol, udbytte 54%) som farveløse krystaller.
5 Fysisk-kemlske egenskaber af N-cvano-Nl-(2-hvdroxy-l-methyl-2-phenvlethvl)-2-pyrldlncarboxlmldamld Smp.: 135,2-135,5°C; IR spektrumi (cm-1, KBr) 2180, 1580, 1560; 10 NMR spefirum: (500 MHz, CDClj-CDjOD) δ (ppm) 8r68 (IH, d, J=4,8Hz), 8,42 (IB, d, J=8,0Hz), 7,97 (IH, dt, J=2,0, 8,0Hz), 8,57 (IH, dd, J=5,6, 8,0Hz), 7,46 (2H, d, J=7,8Hz), 7,38 (2H, t, J=7,8Hz), 7,29 (IH, t, J=7,8Hz), 15 5,05 (IH, d, J=3,6Hz), 4,70 (IH, br s), 1,17 (3H, d, J=7,6Hz);
Elementæranalyse:
C H JJ
20 Beregnet: 68,55 5,75 19,99
Fundet: 68,56 5,66 19,72 (%) <CxAW» 25 Eksempel 1)-12
Fremstilling af N-cyano-Nl-(2-thlenvlmethvli-2-pyridln-carboximidamld (fremgangsmåde i) 30 Man opløste 0,50 g methyl N-cyano-2-pyridincar- boximidat (3,1 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,38 g 2-thiophenmethylamin (3,4 mmol) og holdt den opnåede blanding under omrøring ved stuetempertur i 40 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede reak-35 tionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til krystallisere ved hjælp af 9 DK 173309 B1 86 m dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,40 g af titelforbindelse (1,7 mmol, udbytte: 54%) som farveløse nåle.
5 Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(2-thlenyl-methyl)-2-pvrldlncarboxlmldamid Smp^j 87,0-88,0°C; IR spektrum: (cm"1, KBr) 3220, 2160, 1600, 1580, 1560; 10 NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppmj 8,72 (IH, br s), 8,60 (IH, d, J=4,0Hz), 8,51 (IH, br s), 7,93 (IH, t, J=8,6Hz), 7,52'(IH, dd, J=5,1, 8,6Hz}, 7,31 (IH, d, J=4,9Hz), 7,14 (IH, d, J=3,4Hz), 7,02 (IH, dd, J*3,7, 5,4Hz), 15 5,05 (2H, s);
Elementæranalyse:
C Η N
20 Berégnet:' . 59,49 4,16 23,12
Fundet: 59,76 4,14 23,21 (%) (C^^iQ^S) 25
Eksempel 1)-13-1
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-nltroxyethyl)-3-pyrldin-carboxlmldamld (fremgangsmåde i) 30 a) Man opløste 10,0 g 3-cyanopyridin (96,1 mmol) i 50 ml isopropanol. Til denne opløsning satte man 0,23 g natriumhydrid (9,6 mmol) fra hvilket olieagtige bestanddele var fjernet ved vask med ether, og man holdt 35 blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer.
Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,64 g eddike- DK 173309 B1 87 syree (10,7 mmol) for at neutralisere reaktionsopløs-. ningen, og man indkoncentrerede opløsningen under redu ceret tryk. Herefter tilsatte man 80 ml diethylether og fjernede uopløselige produkter ved filtrering. Man ind-5 koncentrerede filtratet under reduceret tryk, satte 80 ml hexan til den indkoncentrerede remanens og udfældet ikke reageret 3-cyanopyridin blev fjernét ved filtrering, hvorefter man indkoncentrerede hexanopløs-ningen under reduceret tryk til opnåelse af rå isopro-10 pyl 3-pyridincarboximidat som en bleggul olie med et udbytte på 5,68 g.
Nu satte man 2,91 g cyanamid (69,2 mmol) og 30 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 4,91 g NaH2P04 (34,6 mmol) og 21,59 g Na2HP04,2H20 (138,4 15 mmol) til olien, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetempertur i 6 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 3 x 100 ml dichlormethan, tørrede dichlormethanlaget over vandfrit natriumsulfat, hvorefter man indkoncentrerede 20 det under reduceret tryk. Den herved opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagel-kolonne (WAKO GEL C-200, 250 g), idet man eluerede med hexan:diethylether (1:2). Man Indkoncentrerede de eluerede fraktioner til opnåelse af 4,84 g isopropyl N-cya-25 no-3-pyridincarboximidat (25,6 mmol, udbytte: 26%) som en bleggul olie.
DK 173309 B1 88
Fyslsk-kemlske egenskaber af isopropyl N-cyano-3-pyri-dlncarboxlmldat IR spektrum: (cm'1, ren ) 3240, 2250, 2180, 1610, 1380, 1310, 1100; 5 NMR spektrum: (100 MHz, CDCjL3) δ (ppm) 9,15 (IH, d, J*2,6Hz), 8,83 (IH, dd, J=l,7, 4,9Hz), 8,48 (IH, ddd, J=l,7, 2,6, 8,1Hz), 7,50 (IH, dd, J=4,9, 8,1Hz), 5,42 (IH, m, J*7,2Hz), 10 1,48 (6H, d, J=7,2Hz ).
b) Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyri-dincarboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol og tilsatte 0,49 g 2-nitroxyethylamin,nitrat (2,9 mmol) og 0,16 g natriummethoxid (2,9 mmol), hvorefter man holdt blan-15 dingen under omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede remenanensen med 3 x 50 ml dichlormethan. Man tørrede dichlormethanlaget over vandfrit natriumsulfat og ind-20 koncentrerede det under reduceret tryk. Man bragte den indkoncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,48 g af titelforbindelsen (2,1 mmol, udbytte: 79%) som farveløse nåle.
25
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(2-nltroxy-ethyl)-3-pyrldlncarboximidamld Smp.: 99,5-100,2°C; IR spektrum: (cm*1, KBr) 30 2180, 1640, 1590, 1280; - NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) C (ppm) 8,73 (IH, d, J=4,9Hz), 8,71 (IH, s), 8,16 (IH, d, J=7,9Hz), 7,51 (IH, dd, J=4,9, 7,9Hz), 4,72 (2H, t, J=4,9Hz), 3,84 (2H, t, J=4,9Hz); DK 173309 B1 89
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 45,96 · 3,86 29,78
Fundet: 45,77 3,78 30,01 (%) 5 (CgHjNjOj)
Eksempel 11-13-2
Fremstilling af N-cyano-N1-(2-nitroxyethyl)-3-pyridin-10 carboximldamld (fremgangsmåde i) a) Man opløste 10,0 g 3-cyanopyridin (96,1 mmol) i 120 ml n-propanol. Til denne opløsning satte man 0,16 g natriumhydroxid (2,9 mmol) og holdt blandingen under 15 omrøring ved stuetemperatur i 3 timer. Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,19 g eddikesyre (3,2 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen, som man derefter indkoncentrerede under reduceret tryk. Nu satte man 100 ml hexan til remanensen fra indkoncentreringen 20 og fjernede uopløselige andele og ikke reageret 3-cyanopyridin ved filtrering. Man indkoncentrerede hexanop-løsningen under reduceret tryk til opnåelse af 11,3 g råprodukt bestående af propyl 3-pyridincarboximidat som en bleggul olie.
25 Til denne olie satte man 5,89 g cyanamid (140 mmol) og 7 5 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 9,93 g Na2HP04 (70 mmol) og 43,7 g Na2P04,H20 (280 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 7 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstrahere-30 de man reaktionsopløsningen med 3 x 150 ml dichlorme-than og tørrede dichlormethanlaget over vandfrit natriumsulfat, hvorefter man indkoncentrerede det under reduceret tryk. Man chromatograferede den indkoncentrerede remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 35 200 g), idet man eluerede med hexan:diethylether (1:2).
De eluerede fraktioner blev Indkoncentreret under re- DK 173309 B1 90 duceret tryk til opnåelse af 10,9 g propyl N-cyano-3-pyridincarboximidat (57,6 mmol, udbytte: 60%) som en bleggul olie.
5 Fyslsk-kemiske egenskaber af propyl N-cyano-3-pyrldln-carboxlmldat IR spektrum: (cm-1, ren) 2960, 2180, 1610, 1320 __ NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) S (ppml ___ 10 9,19 (IH, d, J=1,8Hz), 8,84 (IH, dd, J=l,8, 4,9
Hz), 8,52 (IH, dt, J=1,8, 7,9 Hz), 7,49 (IH, dd, J=4,9, 7,9 Hz), 4,44(2H, t, J=6,3 Hz), 1,89 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7,6 Hz) 15 b) Man opløste 8,3 g 2-nitroxyethylamin,hydro- chlorid (58,2 mmol) i 30 ml vand. Til denne opløsning satte man 2,4 g NaOH (60,0 mmol) opløst I 20 ml vand og derefter 10,0 g propyl N-cyano-3-pyridincarboximidat (52,8 mml). Man holdt blandingen under omrøring ved 20 stuetemperatur i 1 time og frafiltrerede efter fuldstændig reaktion krystaller, der var udfældet i reaktionsopløsningen, hvorefter man vaskede disse krystaller med vand til opnåelse af 8,5 g af titelforbindelsen (36,1 mmol, udbytte: 68%) som farveløse nåle.
25 Man fandt, at IR spektret og NMR spektret for krystallerne var de samme som opnået ved eksempel 1)-13-1.
Eksempel 1)-14 30
Fremstilling af N-cyano-Nl-(3-nitroxypropyl)-3-pyrldln-carboximidamld (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-35 carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol og tilsatte 0,53 g 3-nitroxypropylamin,nitrat (2,9 mmol) og 0,16 g DK 173309 B1 91 natriummethoxid (2,9 mmol), hvorefter man holdt blan-; dingen under omrøring ved stuetemperatur i 1Θ timer.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede 5 remanensen med 3 x 30 ml chloroform. Man vaskede chlo-roformlaget med 100 ml vand, tørrede det over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk.
Den således opnåede koncentrerede remanens blev chroma-tograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 10 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (60:1).
De eluerede fraktioner blev indkoncentrereet under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,26 g af titelforbindelsen (1,0 mmol, udbytte: 39%) som farveløse 15 krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(3-nltroxypro- pyl)-3-pyrldincarboxlmldamid
Smp.: 124,9-125,8°C; 20 IR spektrum: (era-1, KBr) 2180, 1620, 1600, 1560, 1280; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) S (ppm) 8,75-8,70 (2H), 8,10 (IH, dt, J=2,4, 7,8Hz), 7,54 (IH, dd, J=5,2, 7,8Hz), 4,59 (2H, t, J=6,0Hz), 25 3,61 (2H, t, J=6,0Hz), 2,14 (2H, quint, J=6,0Hz)j
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 48,19 4,45 28,10 30 Fundet: 48,16 4,29 27,93 (%) (CloHnN503)
Fremstilling af N-cyano-tr-(3,3-dimethylbutyl)-3-pyri- dlncarboxlmldamld (fremgangsmåde i) 92
Eksempel 1)-15 DK 173309 B1 5
Man opløste 0,60 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (3,2 mmol) i 10 ml methanol og tilsatte 0,36 g 3,3-dimethylbutylamin (3,6 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 20 10 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsingen under reduceret tryk og bragte den koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,46 g (2,0 mmol, udbytte: 63%) af titelforbindelsen 15 som farveløse nåle.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N*-(3,3-dlmethyl-butyl)-3-pyrIdlncarboxlmidamld Smp.: 168,0-168,2°C; 20 ir spektrum: (cm"1, KBr), 3250, 2970, 2190, 1590, 1560, 720; NMR spektrum: (100 MHz, CDClj) δ (ppm) 8,70 (2H, m), 7,96 (IH, d, J=8,6Hz), 7,42 (IH, dd, J=5,5, 8,6Hz), 6,88 (IH, br s), 25 3,50 J2H, m), 1,58 (2H, m), 1,00 (9H, s);
Elementæranalyse: C g £
Beregnet: 67,80 7,88 24,32
Fundet: 67,69 7,95 24,36 (%) (Cl3H18N4)
Fremstilling af N-cyano-N’-(4-methyIphenyl)-3-pyridln- carboxlmldamld (fremgangsmåde 1) DK 173309 B1 9 3
Eksempel 1)-16 5
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximldat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,31 g 4-methylanilin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuld-10 stændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af dichlor-methan-diethylether til opnåelse af 0,56 g af titelforbindelsen (2,4 mmol, udbytte: 90%) som farveløse nåle.
15
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(4-methylphe- nyl)-3-pyrldincarboxlmidamld
Smp.: 202,5-203,0°C; IR spektrutn: (cm"1, KBr) 20 3200, 2180, 1580, 1550, 710; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm)~ 8,86 (IH, s), 8,78 (IH, br s), 8,18 (IH, br s), 7,60 (3H, br s), 7,22 (2H, m), 2,39 (3H, s); 25 Elementæranalyse:
C Η H
Beregnet: 71,17 5,12 23,71
Fundet: 71,06 5,15 23,65 («) (C14H12H4)
Fremstilling af N-cyano-N' -benzyl-3-pyridincarboxlmid- amid (fremgangsmåde i) DK 173309 B1 94
Eksempel 1)-17 5
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,31 g benzylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuld-10 stændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,44 g af titelforbindelsen (1,8 mmol, udbytte: 72%) som far-15 veløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-benzyl-3-pyri-dlncarboximldamld
Smp.: 104-104,5°C; 1 .. 1 20 IR spektrum: (cm-1, KBr) 3230, 3100, 2170·, 1580, 1550, 710; NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppmj 8,70 (2H, br s), 8,08 (IH, dt, J=2,9, 7,9Hz), 7,50 (IH, dd, J=4,8, 7,9Hz), 7,36 (5H*, s), 25 4,62 (2H, t, J=3,4Hz);
Elementæranalyse:
. C Η N
Beregnet: 71,17 5,12 23,71 30 Fundet: 71,00 5,16 23,62 (%) (Ci4Hi2N4) 95
Eksempel 1)-18
Fremstilling af N-cyano-Nl-(4-methvlbenzvl)-3-pyrldln- carboxlmldamld (fremgangsmåde 1) DK 173309 B1 5
Man opløste 0,50 g Isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximldat (2,6 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte 0,35 g 4-methylbenzylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter 10 fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,60 g af titelforbindelsen (2,4 mmol, udbytte: 91%) som et farveløst 15 pulver.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-methylben-zyl)-3-pyrldlncarboxlmldamid Smp.: 150,0-150,5 C; 20 IR spektrum: (cm"1, KBr) 3270, 2180, 1580, 1560; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) S (ppm) 8,72 (2H, m), 8,05 (IH, m), 7,57 (IH, dd, J=6,2, 7,5Hz), 7,20 (4H, s), 25 4,59 (2H, s), 2,30 (3H, s);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnét: 71,98 5,64 22,38 30 Fundet: 71,72 5,78 22,24 (%) '(C„H14»4>
Fremstilling af N-cyano-N'-(4-methoxybenzyl)-3-pyridln- carboximldamid (fremgangsmåde 1) 96
Eksempel I)-19 DK 173309 B1 5
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,40 g 4-methoxybenzylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter 10 fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til at krystalisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,50 g af titelforbindelsen (2,1 mmol, udbytte: 80%) som et 15 farveløst pulver.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(4-methoxv- benzvl)-3-pyrldlncarboximldamld
Smp.: 160,5-162,5°C; 20 IR spektrum: (cm*1, KBr) 3230, 1590, 1550, 1510, 1250; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,73 (2H, m), 8,08 (IH, m), 7,58 (IH, m), 7,32 (2H, d, J=9,2Hz), 6,91 (2H, a, J*9,2Hz)-, 25 4,59 (2H, s), 3,7,8 (3H, s);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 67,65 5,30 21,04 30 Fundet: 67,88 5,28 21,04 (%) , 97
Eksempel 1)-20 DK 173309 B1
Fremstilling af N-cyano-N'-(4-dlmethylaminobenzyl)-3-pyridlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1) 5
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte en opløsning af 0,65 g p-dimethylaminobenzylamin,dihydro-chlorid (2,9 mmol) og 0,64 g triethylamin (6,4 mmol) i 10 5 ml methanol, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede den således opnåede koncentrerede remanens med 3 x 50 ml ethylacetat. Man 15 vaskede ethylacetatlaget med 50 ml vand, tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den opnåede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede 20 fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-di-ethylether til opnåelse af 0,63 g af titelforbindelsen (2,3 mmol, udbytte: 85%) som et farveløst pulver.
25 Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-dimethyl-amlnobenzvl)-3-pvridlncarboxlmidamld Smp.: 148,8-152,O^C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1580, 1550, 1530; 30 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-C03OD) δ (ppm) 8,70 (2H, m), 8,06 (IB, m), 7,57 (IH, dd, J=5,2, 7,5Hz), 7,25 (2H, d, J=9,2Hz), 6,76 (2H, d, J«9,2Hz), 4,53 (2H, s), 2,92 (6H, s); 7
Elementæranalyse: 98 DK 173309 B1
C Η N
Beregnet: 68,80 6,13 · 25,07
Fundet: 68,56 6,09 24,97 (%) 5 tC16Hl7N5)
Eksempel 1)-21
Fremstilling af N-cyano-N1-[4-(trlfluormethyl)benzyl]-10 3-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g Isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,51 g 4-trifluormethylbenzylamin (2,9 mmol) og holdt blan-15 dingen under omrøring ved stuetemperatur 1 1 time. Efter fuldstændig reaktion Indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,53 g 20 af titelforbindelsen (1,7 mmol, udbytte: 66%) som farveløse nåle.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-r4-(trifluor-methyl) benzyl1-3-pyrldincarboximidamld 25 Smp.: 201,0-201,5 C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2170, 1590, 1580, 1550, 1330; NMR spektrum: (100 MHz, CDClj-CDjOD) δ (ppm) 8,80-8,70 (2H), 8,11 (IH, d, J=7,8Hz), 30 7,75-7,40 (5H), 4,70 (2H, s); DK 173309 B1 ^ 99
Elementæranalyse: _ c η ΊΓ
Beregnet: .. 59,21 3,64 18,41
Fundet: 59,14 3,62 18,17 {%) 5 lCl5Bn»4F3)
Eksempel 1)-22 10 Fremstilling af N-cyano-N1-(4-chlorbenzyl)-3-pyridln-carboximidamid (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,41 15 g 4-chlorbenzylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1½ time. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til krystallisere ved hjælp 20 af methanol-diethylether til opnåelse af 0,65 g af titelforbindelsen (2,4 mmol, udbytte: 91%) som et farveløst pulver.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-chlorben-25 zyl)-3-pyrldlncarboxlmldamld Smp.: 163,5-166,0°C; IR spektrum: . (cnT1, KBr) 3250, 2180, 1580, 1550; 30 NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8,75 (2H, m), 8,10 (IH, m), 7,59 (IH, dd, J=5,5, 7,9Hz), 7,40 (4H, s), 4',54 (2H, s);
Elementæranalyse: 100 DK 173309 B1
C Η N
Beregnet: 62,11 4,10 20,70
Fundet: 61,94 4,11 20,65 (%) 5 (Cl4HuN,Cl)
Eksempel 1)-23
Fremstilling af N-cyano-N'-(4-nitrobenzyl)-3-pyridin-10 carboximidamid (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte en opløsning af 0,55 g p-nitrobenzylamin,hydrochlorid 15 (2,9 mmol) og 0,32 g triethylamin (3,2 mmol) i 5 ml methanol, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentre-20 rede remanens til at krystallisere ved hjæp af metha-nol-diethylether til opnåelse af 0,70 g af titelforbindelsen (2,5 mmol, udbytte: 95%) som et farveløst pulver.
25 Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(4-nltroben-zyl)-3-pyridincarboximldamid Smp.: 206,2-207,5 C; IR spektrum: (cm"1, KBr) 2180,^1580,.1550, 1520, 1350, 1340; 30 NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8,83 (2H, m), 8,4-8,0 (3H), 7,8-7,5 (3H), 4,75 (2H, d, J=6,2Hz);
Elementæranalyse: 101 DK 173309 B1
£ . S N
Beregnet: 59,78 3,94 24,90
Fundet: 59,50 4,06 24^88 (%)
5 tc14HllN5°2J
Eksempel D-24
Fremstilling af N-cyano-N'-(3,4-dlchlorbenzvl)-3-pyri-10 dlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,51 g 3,4-dichlorbenzylamln (2,9 mmol) og holdt blandingen 15 under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,42 g af titel-20 forbindelsen (1,4 mmol, udbytte: 52%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af K-cyano-K*-(3,4-dichlor-benzyl)-3-pyridincarboximldamid Smp.: 149,5-150,0°C; 25 ir spektrum: (cm-1, KBr) -2170, 1590, 1550; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,75-8,72 (2H), 8,11 (IH, dt, J=2,0, 8,2Bz), 7,54 (IH, dd, J=5;2, 8,2Hz), 7,48 (IH, d, J=2,0Hz), 30 7,46 (IH, d, J=8,4Hz)/ 7,25 (IH, dd, J=2,0, 8,4Hz), 4,60 (2H, s);
Elementæranalyse: 102 DK 173309 B1
C Η N
Beregnet: 55,10 3,30 18,36
Fundét: 54,99 3,01 18;09 {%) 5 (C14H10N«C12)
Eksempel 1)-25 10 Fremstilling af N-cyano-N1-f3,5-bis(trlfluormethyl)-benzyl]-3-pvridincarboximldamid (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximldat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,71 15 g 3,5-bis(trifluormethyl)benzylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur 1 l time.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede koncentrerede remanens til at krystalll-20 sere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,34 g af titelforbindelsen (0,91 mmol, udbytte 35%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N’-r3,5-bls(trl-25 fluormethyl )benzyl 1-3-pyridlncarboxlmldamid.
Smp.: 172,0-172,1°C;_ IR spektrum:. (cm'1, KBr) * 2180, 1580,*1280, 1180, 1120; NMR spektrums (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) -30 8,76-8,72 (2H), 8,12 (IH, dt, J=2,0, 8,2Hz), 7,90-7,83 (3H), 7,54 (IH, dd, J=5,0, 8,2Hz), 4,77 (2H, s); 103 DK 173309 B1
Elementæranalyse:
t C Η N
Beregnet: 51,64 2,71 15,05
Fundet: 51,49 2,56 14,95 (%) 5 (C16H10N4F6)
Eksempel 1)-26 10 Fremstilling af N-cyano-Nl-(3-benzyloxybenzyl)-3-pyrl-. dlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,30 g isopropyl-N-cyano-3-pyridin-carboximidat (1,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,41 15 g 3-benzyloxybenzylamin (1,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur 1 2 timer. Efter fuldstændig reaktion Indkoncentrerede man reaktions-opløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne 20 (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1), man indkoncentrerede de eluerede fraktioner under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,48 g 25 af titelforbindelsen (1,4 mmol, udbytte: 88%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(3-benzyloxy-benzyl)-3-pyrldlncarboximldamid 30 Smp.: 122,0-122,2°C; IR spektrum: (dm-*, KBr) 2170, 1590; DK 173309 Bl 104 NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,66-8,62 (2H), 7,98 (IH, dt, J=2,0, 7,9Hz), 7,44-7,26 (6H), 6,96-6,86 (4H), 5,06 (2H, s), 4,61 (2H, d, J=5,8Hz); 5
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 73,67 5,30 16,36
Fundet: 73,5.4 5,19 16,11 (%) 10 (€21^18^0)
Eksempel 1)-27 15 Fremstilling af N-cyano-N'-fZ-phenylethvD^-pyrldin-carboximldamld (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,35 20 g 2-phenylethylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved 25 hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,45 g af titelforbindelse (1,8 mmol, udbytte: 68%) som farveløse nåle.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(2-phenyl-30 ethyl)-3-pyrldincarboxlmidamld Smp.: 149,5-150,0°C IR spelt rum* (cm"1, KBr) 3220, 3120, 2180, 1590, 1550, 710;· 105 DK 173309 B1 NMR spektrum; '(100 MHz, CDCI3-CD3OD) δ fppm) 8,70 (IH·, dd, J=2,0, 5,1Hz), 8,61 (IH, dd, J=1,0, 2,4Hz), 8,00 (IH, ddd, J=2t0, 2,4, 8,2Hz),' 5 7,50 (IH, ddd, J=1,0, 5,1, 8,2Hz), 7,26 (5H, br s), 3,74 (2Q, t, J=7,8Hz), 2,98 (2H, t, J=7,8Hz)j
Elementæranalyse: _
C g N
10 Beregnet; 71,98 5,64 22,38
Fundet: 71,70 5,68 22,30 (%) (C15H14N4) 15 Eksempel 1)-28
Fremstilling af N-cyano-Nl-r2-(2-methoxyphenyl}ethyll- 3-pyridincarboximldamld (fremgangsmåde 1) 20 Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin- carboximidat (2,6 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,44 g 2-(2-methoxyphenyl)ethylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reak-25 tionsopløsningen under reduceret tryk og chromatogra-ferede den således opnåede remanens på en silicagelko-lonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). Man indkoncentrerede de eluerede fraktioner under reduceret tryk og bragte den 30 herved opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved hjælp af chloroform-hexan til opnåelse af 0,50 g af titelforbindelsen (1,8 mmol, udbytte: 68%) som farveløse krystaller.
106 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-Γ2-(2-methoxy-phenyl)ethyl]-3-pyrlidincarboxlmldamld Smp.: 123,5°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 2170/ 1580/ 1550; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) S (ppm) 8,76 (IH, <3/ J=4,4Hz), 8,63 (IH, s), 8.03 (IH, d, J=9,6Hz), 7,44 (IH, dd, J=4,4, 9,6Hz), 10 7,28 (IH, t, J=8,7Hz), 7,19 (IH, d, J=8,7Hz), 6,98 (IH, t, J=8,7Hz), 6,92 (IH, d, J=8,7Hz), 6,70 (IH, br s), 3,82 (3H, s), 3,75 (2B, m), 3.03 (2H, t, J=7,lHz);
Elementæranalyse:
15 £ I N
Beregnet: 68,55- 5,75 19,99
Fundet: 68,72 5,71 19,91 {%) (C16H16N4°) 20
Eksempel 1)-29
Fremstilling af N-cyano-N'-Γ2-(2-chlorphenyl)ethyl]-3-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde i) 25
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboxlmidat (2,6 mmol) i 10 methanol, tilsatt'é 0,45 g 2-(2-chlorphenyl)ethylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 7 timer. Efter 30 fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Man chromatograferede den koncentrerede remanens på en silicagelkolonne (WAKO Gel C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). Man indkoncentrerede de eluerede frak-35 tioner under reduceret tryk og bragte den således opnåede koncentrerede remanens til krystallisere ved 107 DK 173309 B1 hjælp af methanol-hexan til opnåelse af 0,56 g af ti-t telforbindelsen (2,0 mmol, udbytte: 75%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-f2-(2-chlor-5 phenyl)ethyl1-3-pyridIncarboximidamid Smp.: 138,5-140,0 C; IR spe Jet rum: (cm-1, KBr) 2180, 1590; NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) S (ppm) 10 8,77 (IH, dd, J=l,7, 4,8Hz), 8,68 (IH, d, J=2,0Hz), 8,12 (IH, m), 7,60-7,25 (5H), 3,76 (2H, t, J=7,6Hz), 3,14 (IH, t, J=7,6Hz); .
Elementæranalyse: 15 C H £
Beregnet: 63,27 4,60 19,68
Fundet: 63,17 4,64 19,45 (%) (Ci5Hi3N4C1) 20
Eksempel 1)-30
Fremstilling af N-cyano-N1-Γ2-(4-chlorphenyl)ethy11-3-pyridlncarboxlmldamid (fremgangsmåde 1) 25
Man opløste 0,60 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (3,2 mmol) i 10 methanol, tilsatte 0,55 g 2-(4-chlorphenyl)ethylamin (3,5 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2½ time. Efter 30 fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). Man Indkoncentrerede de eluerede frak-35 tioner under reduceret tryk og bragte den herved opnåede koncentrerede remanens til at krystallisere ved 108 DK 173309 B1 hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,71 g af titelforbindelsen (2,5 mmol, udbytte: 79%) som et farveløst pulver.
5 Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-f2-(4-chlor-phenyl) ethyl1-3-pyridincarboxlmldamid Smp.: 121,8-122,0 °C,' _ IR spektrum: (cm-1, KBr) 3240, 3100/ 2180, 1590, 1550, 710? 10 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,8-8,5 (2H), 7,97 (IH, d, J=9,9Hz), 7,5-7,1 (5H), 6,70 (IH, br s), 3,78 (2H, q, J=6,8Hz), 2,99 (2H, t, J®6,8Hz)? 15 Elementæranalyse:
CBN
Beregnet; 63,27 ' 4,6b 19,68
Fundet: 63,14 4,68 19,61 (%) (CijHijN^Cl) 20
Eksempel 1)-31
Fremstilling af N-cyano-N1-r2-(4-benzylaminophenyl)-25 ethyl1-3-pyridincarboximidamld (fremgangsmåde i) a) Man opløste 1,0 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (5,3 mmol) i 15 ml methanol, tilsatte 0,80 g 2-(4-aminophenyl)ethylamin (5,8 mmol) og holdt blan-30 dingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 time.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,88 g N-cya-35 no-N'-2-(4-aminophenyl)ethyl]-3-pyridincarboximidamid (3,3 mmol, udbytte: 63%) som farveløse nåle.
109 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-f2-(4-amlno-™ phenyl) ethyl1-3-pyrldincarboxlmldamld
Smp.: 154,5-155,2°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 2160, 1580, 1540; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,70 (IH, dd, J=l,8, 5,4Hz), 8,62 (IH, å, J=l,8Hz), 8,01 (IH, at, J-1,8, 8,6Hz), 7,51 (IH, aa, J=5,4, 8,6Hz), 7,03 (2H, a, J=8,4Hz), 10 6,70 (2H, a, J=8,4Hz), 3,67 (2H, t, J=7,4Hz), 2,87 (2H, t, J=7,4Hz);
Elementæranalyse:
C ,H N
15 Beregnet: 67,91 5,70 26,40
Fundet: 67,80 5,66 26,17 (%) .
ic15H15N5) 20 b) Man opløste 0,20 g N-cyano-N'-[2-(4-aminophe- nyl)ethyl]-3-pyridincarboximidamid (0,75 mmol) i 15 ml methanol, tilsatte 0,12 g benzaldehyd (1,13 mmol) og 0,10 g natriumcyanoborhydrid (1,59 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 25 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev ekstraheret med 3 x 50 ml chloroform. Man vaskede chloroformlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede 30 under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved 35 hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,12 g af titelforbindelsen (0,34 mmol, udbytte: 75%) som far- 110 DK 173309 B1 veløse nåle.
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'~ Γ 2-(4-benzyl-amlnophenyl) ethyl ] -3-pyridincarboxlmldamld 5 Smp.: 131,5-132,o"c; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1590, 1550; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,70 (IH, dd, J=2,0, 5,2Hz), 8,62 (IH, d, J=2,0Hz), 10 8,00 (IH, dt, J=2,0, 8,0Hz), 7,49 (IH, dd, J=5,2, 8,0Hz), 7,38-7,25 (5H), 7,04.(2H, d, J=8,2Hz), 6,63 (2H, d, J=8,2Hz), 4,32 (2H, S), 3,66 (2H, t, J=7,4Hz), 2,86 (2H, t, J=7,4Hz); 15
Elementæranalyse:
C Η N
.Beregnet; 74,34 5,96 19,70
Fundet; 74,21 6,11 19,48 (%) 20 (C22H21N5)
Eksempel 1)-32 25 Fremstilling af N-cyano-N'-Γ2-(4-nltrophenyl)-2-ni-troxyethyn-3-pyrdlncarboxlmidamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,22 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (1,2 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,40 30 g 2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethylamin,nitrat (1,4 mmol) og 0,14 g natriummethoxld (2,6 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 17 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Man 35 ekstraherede den koncentrerede remanens med 3 x 100 ml chloroform, vaskede chloroformlaget med 150 ml vand.
111 DK 173309 B1 tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol 5 (50:1). De eluerede fraktioner blev koncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere fra me-thanol-diethylether til opnåelse af 0,13 g af titelforbindelsen (0,36 mmol, udbytte: 31%) som farveløse krystaller.
10
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-f2-(4-nitro-phenyl)-2-nltroxyethyll-3-pyrldlncarboxlmidamld Smp.: 86,5-89,0*C; t IR spektrum: (cm-1, KBr) 15 2180, 1640, 1590, 1520, 1380, 1350; NMR spektrum: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) δ (ppm) 8,66 (2H),'8,51 (IH, d, J=8,lBz), 8,33 (2H, d, J=8,7Hz), 8,14 (IH, dd, J=4,0, 8,7Hz), 7,69 (2H, d, J=8,7Hz), 6,32 (IH, d, J=3,5, 9,3Hz), 20 3,76 (2H, m);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 50,57 3,39 23,59 25 Fundet: 50,50 3,49 23,33 (%) (C15Hi2N605)
Eksempel 1)-33 30
Fremstilling af N-cyano-N1-(3-phenylpropyl)-3-pyridln-carboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,60 g isopropyl N-cyano-3-pyrldin-35 carboximidat (3,2 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,47 g 3-phenylpropylamin (3,5 mmol) og holdt blandingen un- 112 DK 173309 B1 der omrøring ved stuetemperatur i 50 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man re'aktionsop-løsningen under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en si-5 licagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluere-de med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-di-ethylether til opnåelse af 0,67 g af titelforbindelsen 10 (2,5 mmol, udbytte: 80%) som farveløse nåle.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(3-phenyl-propyl)-3-pyrldlncarboximidamld Snip. : 98,5-99,1 °C; 15 ir spektrum: (cm"1, KBr) 3240, 2180, 1590, 1550, 1440, 710? NMR spektrum: (10Q MHz, CDC13) δ (ppm) 8,7-8,4 (2H), 7,80 (IH, m), 7,4-7,0 (7H), 3,49 (2H, q, J=7,4Hz), 2,70 (2H, t, J-7,4Hz), 20 1,98 ,(2H, quint, J=7,4Hz)?
Elementæranalyse:
£ 5 H
Beregnet: 72,70 6,10 21,20 25 Fundet: 72,58 6,21 21,17 (%) (C16H16N4)
Eksempel 1)-34 30
Fremstilling af N-cyano-N'-dlphenylmethyl-3-pyridin-carboxlmidamld,hvdrochlorld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-35 carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,54 g amlnodiphenylmethan (2,9 mmol) og holdt blandingen 113 DK 173309 B1 under omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Efter fuld-- stændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløs ningen under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silica-5 gelkolonne (WAKO GEL C-200, 40 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0/49 g N-cyano-N'-diphenylmethyl-3-pyridincarbox-imidamid (1,5 mmol, udbytte: 58%) som en farveløs 10 sirup. Derefter satte man til denne sirup en opløsning af 5% hydrogenchlorid i 2 ml methanol til dannelse af en opløsning. Denne opløsning blev bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af N-cyano-N'-diphenylmethyl-3-pyridincarbox-15 imidamid/hydrochlorid som et farveløst pulver.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-diphenylmethyl- 3-pyridlncarboxlmldamld,hydrochlorid Smp.: 164,0-165,2°C; 20 IR spektrums (cm-1, KBr) 3020/ 2180/ 1580, 700; .
NMR spektrum: (100 MHz, CDCI3-CD3OD) 8 i ppm) 8,95 (2B, m), 8,58 (IH, m), 8,00 (IH, m), 7,4-7,2 (12H), 6,50 (IH, s);_ 25
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 68,86 4,91 16,23
Fundet: 68,61 5,04 16,15 (%) 30 (C20H16N4,HC1) » » DK 173309 B1 114
Eksempel 1)-35
Fremstilling af N-cyano-N'-d^-diphenyletyD-S-py r i -dlncarboxlmidamid,hydrochlorld (fremgangsmåde 1) 5
Man opløste 0,60 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (3,2 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,69 g 1,2-diphenylethylamin (3,5 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 45 minutter. Efter 10 fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en si-licagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), idet man eluere-de med chloroform-methanol (100:1). De eluerede frak-15 tioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,60 g N-cyano-N'-1,2-diphenylethyl-3-pyri-dincarboximidamid (1,8 mmol, udbytte: 58%) som åh farveløs sirup. Til denne sirup satte man en 5% hydro-genchloridopløsning i 2,5 ml methanol og bragte opløs-20 ningen til at krystallisere ved hjælp af methanol-di-ethylether til opnåelse af N-cyano-N'-l,2-diphenyl-ethyl-3-pyridincarboximidamid,hydrochlorid som et farveløst pulver.
25 Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(1,2-diphenyl-ethyl)-3-pyrldlncarboxmldamid,hydrochlorld Smp.: 140,5-143,0 C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1570, 700; 30 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,90 (IH, d, J«5,8Hz), 8,72 (IH, s), 8,48 (IH, d, J=9,6Hz), 8,10 (IH, dd, J=5,8, 9,6Hz), 7,6-7.2 (10H), 5,46 (IH, t, J=8,6Hz), 3,29 (2H, d, J=8,6Hz); 115 DK 173309 B1
Elementæranalyse:
t C Η N
Beregnet: 69,51 5,28 15,44
Fundet: 69,32 5,25 15,43 (%) 5 (C21H18N4 ,HC1) '
Eksempel 1)-36 10 Fremstilling af N-cyano-N1-(2,2-diphenylethyl)-3- pyridincarboximidamid,hydrochlorid (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,58 15 g 2,2-diphenylethylamin (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en si-20 licagelkolonne (WAKO GEL C-20O, 30 g), idet man eluere-de med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,61 g N-cyano-N'-2,2-diphenylethyl-3-py-ridincarboximidamid (1,9 mmol, udbytte: 71%) som en fa-25 veløs sirup. Til denne sirup satte man en 5% hydrogen-chloridopløsning i 2,5 ml methanol, og man bragte opløsningen til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af N-cyano-N'-(2,2-diphenyl-ethyl)-3-pyridincarboximidamid,hydrochlorid som et far-30 veløst pulver.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-(2,2-diphenyl-ethyl)-3-pyrldlncarboxlmldamld,hydrochlorid Smp.: 139,5-142,0°C; DK 173309 B1 IR spektrum: (cm-1, KBr) 3040, 2170, 1610, 1580, 700; NMR spektrum: (100 MHz, CDClj-CDjOD) δ lppm) 8,94 (IH, d, J=6,2Hz), 8,70 (IH, s), 5 8,41 (IH, d, J-8,6Hz), 8,08 (IH, dd, J=6,2, 8,6Hz), 7,35 (10H, s), 4,60 (IH, t, J=8,9Hz), 4/19 (2H, d, J=8,9Hz)j
Elementæranalyse:
10 C Η N
Beregnet: 69,51 5,28 15,44
Pundet: 69,19 5,46 15,20 (%) <C21HieN4'HC1> 15
Eksempel l)-37
Fremstilling af N-cyano-N'-(3,3-diphenylpropyl)-3-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1) 20
Man opløste 0,60 g Isopropyl N-cyano-3-pyrldin-carboxlmidat (3,2 mmol) 1 10 ml methanol, tilsatte 0,74 g 3,3-diphenylpropylamin (3,5 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Efter fuld-25 stændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silica-gelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner 30 blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,68 g af titelforbindelsen (2,0 mmol, udbytte: 63%) som et farveløst pulver.
DK 173309 B1 . 117
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1 - ( 3,3-diphenyl-t propyl)-3-pyridincarboximidamid
Smp.: 150,9-151,3*0; IR spektrum: (cm'1, KBr) .
5 2180, 1590, 1550, 700; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,68 (IH, m), 8,50 (IH, s), 7,82 (IH, d, J=7,5Hz), 7,4-7,0 (11H), 6,54 (IH, br s), 4,00 (IH, t, J=8,6Hz), 3,51 (2H, q, J=8,6Hz), 2,43 10 (2H, q, J=8,6Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 77,62 5,92 16,46 15 Fundet: 77,60 5,92 16,43 (%) (C22H20H4)
Eksempel 1)-38 20
Fremstllinq af N-cyano-N'-(2-benzyloxy-2-phenylethyl)- 3-pyridlncarboximldamid,hydrochloric! (fremgangsmåde i)
Man opløste 0,20 g Isopropyl N-cyano-3-pyridin-25 carboximidat (1,1 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte 0,26 g 2-benzyloxy-2-phenylethylamln (1,1 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrere-30 de remanens blev underkastet chromatografi på en sili-cagelkolonne (WAKO GEL C-200, 20 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,24 g N-cyano-N'-(2-benzyloxy-2-phenylethyl)-3-35 pyridincarboximidamid (0,7 mmol, udbytte: 64%) som en » farveløs sirup. Til denne sirup satte man en 5% opløs- 118 DK 173309 B1 nlng af hydrogenchlorid i 2 ml methanol. Opløsningen blev bragt til at krystallisere ved hjælp af m'ethariol-diethylether til opnåelse af N-cyano-N’-(2-benzyloxy-2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid,hydrochlorld som 5 et farveløst pulver.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(2-benzyloxy- 2-phenylethyl)-3-pyrldlncarboxlmldamid,hydrochrorld Smp.: 163,0-165,5°C; 10 IR spektrums (cnT1, KBr) 2550, 2200, 1710, 1680; 1 , f NMR spektrums (100 MHz, CDC13) 8 (ppm) 9,00 (2H), 8,60 (IH, d, J=8,3Hz), 8,19 (IH, m), 7,60-7,20 (11H), 4,82 (IH, m), 4,42 (2H, m), 3,79 15 (2H, d, J=6,3Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 67/26 5,13 14,26 20 Fundet: 67,07 4,99 13,97 (%)
Eksempel 1)-39 25
Fremstilling af N-cyano-N1-f2-0,4-dlbenzyloxyphenyl)-ethylT-3-pyridlncarboxlmldamld,hydrochlorid (fremqanqs-måde 1) 30 Man opløste 0,25 g isopropyl N-cyano-3-pyridin- carboximidat (1,3 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,54 g 3,4-(dibenzyloxy)phenethylamln,hydrochlorid (1,5 mmol) og 0,5 g triethylamin (1,5 mmol), hvorefter man holdt blanding under omrøring ved stuetemperatur i 45 35 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den kon- DK 173309 B1 ; 119 centrerede remanens opnået herved blev ekstraheret med _ 3 x 100 ml ethylacetat, hvorefter man vaskede ethyl- acetatlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit na-triumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk.
5 Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), idet man elue-rede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,13 g N-cyano-N’-[2-(3,4-dibenzyloxyphe-10 nyl)ethyl]-3-pyridincarboximidamid (0,3 mmol, udbytte: 21%) som en farveløs sirup. Til denne sirup satte man en 5% hydrogenchloridopløsning i 2 ml methanol, hvorefter man bragte opløsningen til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af N-cyano-15 N'-[2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)ethyl]-3-pyridincarbox-imidamid,hydrochlorid som et farveløst pulver.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N,-r2-(3,4-dl-benzyloxyphenyl)ethyl1-3-pyrldincarboxlmidamid7hvdro-20 chlorld
Smp.: 84,8-85,5°C; IR spe let rum: (era-1, KBr) 3400, 2180, 1610, 1590, 1260, 700; NMR spektrum: (100 MHz, CDClj-CDjOD) δ (ppm) -25 8,90 (2H), 8,60 (IH, m) 8,06 (IH, m), 7,5-7,3 (10H), 7,0-6,7 (3H) , 5,16 (4H, m), 3,75 (2H, t, J=7,2Hz), 2,94 (2H, t, J=7,2Hz);
Elementæranalyse: 30 C H fi
Beregnet:. 69,80 5,45 11,23
Fundet: 70,01 5,48 11,25 ’(%) (C29H26N402)HC1) DK 173309 B1 120
Eksempel 1)-40
Fremstilling af N-cyano-N'-3-(2,6-dlmethoxypyrldln)-3-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1) 5
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-3-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,45 g 3-amino-2,6-dimethoxypyridin (2 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer.
10 Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,35 g af titelforbindelsen (1,2 mmol, udbytte: 47%) som farveløse nåle.
15
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N,-3-(2,6-dl- methoxypvrldin)-3-Pvrldlncarboxlmldamid
Smp.: 162,5-163,5°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 20 2180, 1580,. 1550, 1490, 1470, 1390, 1330; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 9,0-8,7 (2H, m), 8,3-7,9 (2H, m), 7,57 (IH, dd, J=4,8, 7,9Hz), 6,40 (IH, d, J=8,9Hz), 4,02 (3H, s), 3,96 (3H, s); ' 25
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 59,36 4,63 24,72
Fundet: 59,06 4,68 24,48 (%) 30 (C14H13N5°2) DK 173309 B1 ; 121
Eksempel 1)-41
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-nltroxyethyl)-4-pyridin-carboximldamld (fremgangsmåde 1) 5 a) Man opløste 10,0 g 4-cyanopyridin (96,1 mmol) i 50 ml isopropanol og tilsatte 0,23 g natriumhydrid (9,6 mmol), fra hvilket olieagtige bestanddele var fjernet ved vask med ether, hvorefter man holdt blan-10 dingen under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer. Efter fuldstændig reaktion neutraliserede man reaktionsopløsningen ved tilsætning af 0,64 g eddikesyre (10,7 mmol) og indkoncentrerede under reduceret tryk. Til den koncentrerede remanens satte man 50 ml diethylether, 15 man fjernede uopløselige andele ved filtrering og indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk. Til dette koncentrat satte man 80 ml hexan og frafiltrerede ikke reageret 4-cyanopyridin. Man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af 11,0 g rå isopro-20 pyl-4-pyridincarboximidat som en bleggul olie.
Nu satte man 5,63 g cyanamid (133,9 mmol) og 60 ml af en phosphatpufferopløsning (pH 5,4) bestående af 9,51 g Na2HP04 (67,0 mmol) og 41,8 g NaH2P04,2H20 (267,9 mmol) til olien og holdt blandingen under omrø-25 ring ved stuetemperatur i 8 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 3 x 100 ml dichlormethan og tørrede dichlormethanlaget over vandfrit natriumsulfat, hvorefter man indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede 30 remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 200 g). Eluering med hexan-diethyl-ether (1:2) tilvejebragte 11,2 g isopropyl N-cyano- 4-pyridincarboximidat (59,2 mmol, udbytte: 62%) som en bleggul olie.
122 DK 173309 B1
Fyslsk-kemiske egenskaber af Isopropyl N-cyano-N-pyrl-dlncarboxlmldat IR spektrum; (cm-1/ ren) 3250, 3000, 2250, 2200, 1620, 1590, 1380, 1310, 5 1100; NMR spektrum: (100 MHz, CD3OD) δ (ppm) .
8,9-8,?, 8,0-7,7 (4H), 5,42 (IH, m, J=6,lHz), 1,50 (6H, d, J=6,lHz).
10 b) Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-4-pyri- dincarboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,57 g 2-nitroxyethylamin,nitrat (2,9 mmol) og 0,18 g natriummethoxid (2,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 10 minutter. Efter fuld- 15 stændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk, man ekstraherede den således opnåede remanens med 3 x 50 ml dichlormethan, tørrede dichlormethanlaget over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den koncentrere- 20 de remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,37 g af titelforbindelsen (1,6 mmol, udbytte: 61%) som farveløse nåle.
25 Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-(2-nitroxy-ethyl)-4-pyridlncarboxlmidamid
Smp.: 102,5-103,0*0;_ IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1640, 1580, 1540, 1290, 1280; 30 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8^72 (2H, s), 7,48 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,80 (2H, s); DK 173309 B1 ^ 123
Elementæranalyse: _ C Η N ·
Beregnet: <5,96 3,86 29,78 -
Fundet: <5,68 3,64 29,99 (%).
5 (CjHgNjOj)
Eksempel 1)-42 10 Fremstilling af N-cyano-N'-t3-nitroxypropyl)-4-pvrldln-carboxlroldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,53 15 g 3-nitroxypropylamin,nitrat (2,9 mmol) og 0,22 g natriumhydroxid (4,1 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede rema-20 nens blev ekstraheret med 3 x 50 ml chloroform, man vaskede chloroformlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromato-graferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 50 g), 25 idet man eluerede med chloroform-methanol (60:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,27 g af titelforbindelsen (1,08 mmol, udbytte: 41%) som farveløse 30 krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N*-(3-nltroxy- propyl)-4-pyrldlncarboximidamld
Smp.: 112,5-112,8 C; .124 DK 173309 B1 IR spektrum: (cm"1, KBr) 2180, 1600, 1280; NMR spektrum: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) 5 (ppm) ' 8,75 (2H, <3d, J*l,6, 4,4Hz), 5 7,54 (2H, dd, J=l,6, 4,4Hz), 4,57 (2H, t, J=6,0Hz), 3,59 (2H, t, J-6,0Hz), 2,13 (2H, quint, J=6,0Hz);
Elementæranalyse:
£ I N
10 Beregnet: 48,19 4,45 28,10
Pundet: 48,01 4,33 27,91 (%) ICiAAO,) 15 Eksempel 1)-43
Fremstilling af N-cyano-N1-phenyl-4-pyridincarboxlmid-amid (fremgangsmåde 1) 20 Man opløste 0,50 g Isopropyl N-cyano-4-pyridin- carboxlmldat (2,6 mmol) I 5 ml methanol, tilsatte 0,27 g anilin (2,9 mmol) opløst i 5 ml methanol og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 20 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede 25 man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silica-gelkolonne (WAKO GEL C-200, 40 g). Eluering med chloroform-methanol (100:1) gav den ønskede forbindelse, der blev yderligere krystalliseret fra methanol-di- 30 ethylether til opnåelse af 0,32 g N-cyano-N'-phenyl-4-pyridincarboximidamid (1,4 mmol, udbytte: 54%) som farveløse nåle.
DK 173309 B1 . 125
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-NT-phenyl-4-pyrl- dincarboxlmldamld
Smp.: 220-222°C; IR spektrum: (cm-'1, KBr) 5 3060, 2180, 1610, 1580, 1530, 1450; NMR spektrum: (100 MHz, CDClj-CDjOD) δ (ppm) 8,80 (2H, brs), 7,8-7,5 (4H, m), 7,42 (2H, brs), 7,27 (IH, brs); 10 Elementæranalyse: C Η N ’
Beregnet? , 70,26 4,54 25,21
Fundet: 70,50 4,54 25,14 (%) (Ci3h10n4) 15
Eksempel 1)-44
Fremstilling af N-cyano-N1-(3,4-dichlorbenzyI)-4-pyrl-20 dlncarboxlmldamid (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,52 g 3,4-dichlorbenzylamin (3,0 mmol) og holdt blandingen 25 under omrøring ved stuetemperatur i 3 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktions-opløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af me-thanol-diethylether til opnåelse af 0,42 g af titelfor-30 bindeisen (1,4 mmol, udbytte: 52%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N*-(3,4-dichlor-benzyl)-4-pyrldlncarboxlmldamld 35 Smp.: 164,8-165,2°C; ψ 126 DK 173309 B1 IR spektrum: (cm-1·, KBr) 2190, 1590; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 8,74 (2H, dd, J=l,8, 5,8Hz)Γ 5 7,52 (2H, dd, J=l,8, 5,8Hz), 7,46 (IH, d, J=2,2Hz)~, 7,45 (IH, d, J=8,2Hz), 7,23 (IH, dd, J=2,2, 8,2Hz), 4,59 (2H, s);
Elementæranalyse:
10 C Η N
Beregnet: 55,10 3,30 18,36
Fundet: 55,02 3,19 18,23 {%) (C14H10N4Cl2) 15
Eksempel 1)-45
Fremstilling af N-cyano-N'-(4-methylthiobenzvl)-4-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1) 20
Man opløste 0,40 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-carboximidat (2,1 mmol) 1 15 ml methanol, tilsatte 0,60 g 4-methylthiobenzylamin,hydrochlorid (3,2 mmol) og 0,43 g triethylamin (4,2 mmol) og holdt blandingen un-25 der omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen udner reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev ekstraheret med 3 x 50 ml ethylacetat, man vaskede ethylacetatlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit 30 natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk.
Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,29 g af titelforbindelsen (1,0 mmol, udbytte: 49%) som farveløse krystaller.
127 DK 173309 B1
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cvano-N'-M-methylthio-τ benzyl)-4-pyrldincarboxlmldamid
Smp·: 165,5-166,8°C; IR spektrum i (cm"1, KBr) 5 2180, 1580; RHR spektrum: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) 6 (ppm) 8,72.(2H, dd, J=2,0, 4,4Hz), 7,52 (2H, dd, J=2,0, 4,4Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2Hz), 4,59 {2H, s), 2,50 (3H, s); 10
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet:' 63,81 5,00 19,84
Fundet:' 63,69 5,19 19,66 (%) 15 (C15H14N4S)
Eksempel 1)-46 20 Fremstilling af N-cyano-N'-(3,3-benzyloxybenzyl)-4-pyridlncarboximldamid i fremgangsmåde i)
Man opløste 0,30 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-carboximidat (1,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,42 25 g 3-benzyloxybenzylamin (2,0 mmol) og holdt' blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af me-30 thanol-diethylether til opnåelse af 0,26 g af titelforbindelsen (0,8 mmol, udbytte: 48%) som farveløse krystaller.
* 9 128 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1 -(3-benzyloxy-• benzyl)-4-pyrldlncarboxlmldamld Smp.; 123,8-124,Q°C; IR spektrums (cm"1, KBr).
5 2190, 1580; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,69 (2H, dd, J=l,4, 5,0Hz), 7,50-7,25 (8H), 7,00-6,90 (3H), 6,80 (IH, brs), 5,09 (2H, s), 4,60 (2H, d, J=6>0Hz); 10
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 73,67 5,30. 16,36
Fundet: 73,55 5,40 16,31 (%) 15 (C2lH18N40)
Eksempel 1)-47 20
Fremstlllnq af N-cyano-N1-Γ2-(4-chlorphenyl)ethyll-4-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,5 g Isopropyl N-cyano-4-pyridin-25 carboximidat (2,6 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte 0,46 g 2-(4-chlorphenyljethylamin (3,0 mmol), der var fortyndet med 5 ml methanol, og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reak-30 tionsopløsningen under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,44 g af titelforbindelsen (1,5 mmol, udbytte 58%) som farveløse nåle.
129 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N1-f2-(4-chlor-- phenyl) ethylΊ-4-pyridlncarboxlmidamld
Smp.: 163,0-165,5*0; IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 2180, 1590, 1540, 1500; NMR spektrum; (100'MHz, CDClj) δ (ppm) 8,68 (2H, m), 7,4-7,1 (6H)f> 6,56 (IH, brs), 3,74 (2H, q, J=6,8Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8Hz) 10 Elementæranalyse: £ i £
Beregnet: 63,27 4,60 19,68
Pundet: _ 63,02 4,66 19,56 (<) (015Η13Ν401) 15
Eksempel 1)-48
Fremstilling af N-cyano-N'-r2-(2-methoxyphenyl)ethyll-20 4-pyrldlncarboxlmldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-carboximidat (2,6 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,44 g 2-(2-methoxyphenyl)ethylamin (2,9 mmol) og holdt 25 blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 1 time.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Man chromatogra-ferede den koncentrerede remanens på en silicagelkolon-ne (WAKO GEL C-200, 40 g), idet man eluerede med chlo-30 roform-methanol (100:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af chloroform-diethylether til opnåelse af 0,45 g af titelforbindelsen (1,6 mmol, udbytte: 61%) som farveløse krystaller.
i 130 DK 173309 B1
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-f2-(2-methoxy-phenyl) ethyl1-4-pyrldincarboximldamld Smp.: 141,2-141,5°C; i IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 2190, 1580; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) 8 (ppm) 8,78 (2H, d, J=5,4Hz), 7,39 (2H, d, J=5,4Hz), 7,28 (IH, t, J«7,1Hz), 7,18 (IH, d, J=7,lHz), 6,97 (IH, t, J=7,lHz), 6,91 (IH, d, J=7,lHz), 10 6,66 (IH, brs), 3,80 (3H, s), 3,72 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=7,1Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
15 Beregnet: 68,55 5,75 19,99
Fundet: 68,46 5,49 19,71 (%) (c16h16n4o) 20 Eksempel 1)-49
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-4-pyrl-dlncarboximidamld (fremgangsmåde 1) 25 Man opløste 0,50 g isopropyl N-cyano-4-pyridin- carboximidat (2,6 mmol) i 5 ml methanol, tilsatte 0,49 g 2-phenylthioethylamin (3,2 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktions-30 opløsningen under reduceret tryk og chromatograferede den koncentrerede remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 10 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (50:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystalllse-35 re ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,49 g af titelforbindelsen (1,7 mmol, udbytte: 66%) som farvelø- I * 131 DK 173309 B1 se krystaller.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-(2-phenylthlo-ethyl)-4-pyrldlncarboxlmldamld 5 Smp.: 114,0-114,3#C; IR spektrum: (cm-1, JCBr) 2190, 1590; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,73 (2H, dd, J=l,5, 4,6Hz), 7,42-7,23 (8H), 10 3,71 (2H, t, J=6,2Hz), 3,23 (2H, t, J=6,2Hz)
Elementæranalyse:
£ Η N
Beregnet: 63,81 5,00 19,84 15 Fundet: 63,80 4,89 19,71 (%)
Eksempel H-50 20
Fremstilling af N-cyano-N'-Γ2-(4-nltrophenyl)-2-nl-troxvethyll-4-pyrldlncarboxlmidamld ffremgangsmåde 1)
Man opløste 0,2 g isopropyl N-cyano-4-pyridin-25 carboximidat (1,2 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,40 g 2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethylamin,nitrat (1,4 mmol) og 0,14 g natriumhydroxid (2,6 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede 30 man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede remanensen med 3 x 50 ml chloroform. Man vaskede chloroformlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede koncentrerede remanens 35 blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-metha- 9 132 DK 173309 B1 nol (50:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-diethylether til opnåelse af 0,13 g af titelforbindelsen (0,4 mmol, udbytte: 31%) som far-5 veløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-Nl-f2-(4-nltro-phenyl)-2-nltroxyethyll-4-pyrldincarboxlmidamld Smp.: 127,5-129,0°C; 10 IR spektrum* (cm-1, KBr) 2190, 1640, 1590, 1530, 1350; NMR spektrum: (500 MHz, CDCI3-CD3OD) S (ppm) 8,78 (2H, d, J=4,4Hz), 8,33 (2H, d, J=8,4Hz), 7,68 (2H, d, J=8,4Hz),-7,52 (2H, d, J=4,4Hz), 15 6/31 (IH, dd, J=3,8, 9,4Hz), 3,80 (2H, m);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: . 50,57 3,39 23,59 20 Fundet: 50,46 3,58 23,36 (%) (C15H12N6°5)
Eksempel 1)-51 25
Fremstilling af N-cyano-N1-n-methyl-2-(4-nitrophenyl)- 2-nltroxyethyn-4-pyridincarboximldamld (fremgangsmåde il 30 Man opløste 0,31 g isopropyl N-cyano-4-pyridin- carboximidat (1,6 mmol) i 15 ml methanol, tilsatte 0,50 g l-methyl-2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethylamin,nitrat (1,8 mmol) og 0,09 g natriummethoxid (1,7 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetem-35 peratur 1 16 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret 133 DK 173309 B1 tryk og ekstraherede remanensen med 3 x 50 ml chloro-* form. Chloroformlaget blev vasket med 100 ml vand, tør ret over vandfrit natriumsulfat og indkoncentreret under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev 5 chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (60:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,03 g af titel-10 forbindelsen (0,08 mmol, udbytte: 5%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-ri-methyl-2-(4-nltrophenyl)-2-nltroxyethyl1-4-pyrldincarboximid-15 amid
Smp.: 153,0-153,1°C; * IR spektrym: (cm-1, KBr) 2200, 1650, 1580, 1530, 1350, 1290; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) 20 8,77 (2H, d, J=5,9Hz), 8,35 (2H, d, J=8,9Hz), 7,69 (2H, d, J=8,9Hz), 7,49 (2H, d, J=5,9Hz), 6,36 (IH, d, J=4,5Hz), 4,62 (IH, m), 1,32 (3H, d, J=9,4Hz); 25 Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 51,89 3,80 22,69
Fundet: 51,62 3,99 22,57 (%) <Ci6HuN605) Ϊ DK 173309 B1 134
Eksempel 1)-52
Fremstlllnq af N-cyano-N1-(2-nltroxyethyl)-3-(6-chlor-pyrldirpcarboxlmidamld (fremgangsmåde 1) 5 a) Man suspenderede 3,63 g 6-chlor-3-cyanopyri-din (26,2 mmol) i 40 ml isopropanol og tilsatte 0,1 g natriumhydrid (4,2 mmol), fra hvilket olieagtige bestanddele var fjernet ved vask med ether, hvorefter man 10 holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstændig reaktion neutraliserede man reaktionsopløsningen ved tilsætning af 0,27 g eddikesyre (4,5 mmol) og indkoncentrerede under reduceret tryk.
Den koncentrerede remanens blev fortyndet med 100 ml 15 ether, og man frafiltrerede etheruopløselige andele. Filtratet blev indkoncentreret under reduceret tryk, hvorefter man fortyndede den koncentrerede remanens med 100 ml hexan og fjernede udfældet ikke reageret 6-chlor-3-cyanopyridin ved filtrering. Filtratet blev 20 indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 1,88 g rå isopropyl 3-(6-chlorpyridin)carboximidat som en farveløs olie. Til denne olie satte man 0,80 g cyanamid (19,0 mmol) og 60 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 1,34 g Na2HP04 (9,4 mmol) og 5,90 g 25 NaH2P04,2H20 (37,8 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 24 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 4 x 100 ml dichlormethan, tørrede dichlormethanlåget over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede under redu-30 ceret tryk. Den således opnåede remanens blev chroma-tograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 70 g), idet man eluerede med hexan-dichlormethan-methanol (50:50:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,83 g isopropyl 35 N-cyano-3-(6-chlorpyridin)carboximidat (3,7 mmol, udbyte: 14%) som en farveløs sirup.
135 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af Isopropyl N-cyano-3-(6-_ chlorpyrldln)carboxlfnldat IR spektrum: (cm’1, ren ) 2200,. 1610, 1580, 1310, 1110; 5 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13-CD30D) δ (ppm) - 9,13 (IH, d, J=3,0Hz), 8,61 (IH, dd, J=3,0, 8,6Hz), 7,52 (IH, d, J=8,6Hz), 5,43 (IH, m, J=6,lHz), 1,49 (6H, d, J=6;lHz).
10 b) Man opløste 0,20 g isopropyl N-cyano-3-(6- chlorpyridinjcarboximidat (0,9 mmol) i 8 ml methanol og tilsatte 0,23 g 2-nitroxyethylamin,nitrat (1,4 mmol) og 0,1 g natriumhydroxid (1,9 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 5 timer.
15 Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev ekstraheret med 3 x 50 ml chloroform, man vaskede chloroformlaget med 100 ml vand, tørrede over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede 20 under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 25 g), idet man eluerede med chloroform-methanol (50:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved 25 hjælp af diethylether til opnåelse af 0,04 g af titelforbindelsen (0,1 mmol, udbytte: 17%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(2-nltroxy-30 ethyl)-3-(6-chlorpyrldin)carboximldamld Smp.: 139,0-140,5°C; IR spektrum: *(cm-1, KBr) 2180, 1630, 1580, 1280; * 136 DK 173309 B1 NMR spektrum: (500 MHz,. CD3OD) δ (ppm) 8,62 '(IH, d, J=3,0Hz),.8,08 (IH, dd, J=3,0, 9,1Hz), 7,65 (IH, d, J=9,lHz), 4,75 (2H, t, J=7,lHz), 3,86 (2H, t, J=7,XHz); 5
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 40,09 2,99 25,97
Fundet: . 39,95* 2,88 25,69 (%) 10 (C9H8N503C1)
Eksempel 1)-53 15 Fremstilling af N-cyano-N1-(2-phenylethyl )-3-(6-chlor-pyridln)carboximldamld (fremgangsmåde 1)
Man opløste 0,30 g isopropyl N-cyano-3-(6-chlor-pyridin)carboximidat (1,3 mmol) 1 8 ml methanol, til-20 satte 0,18 g 2-phenylethylamin (1,5 mml) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte remanensen til at krystallisere ved hjælp af diethylether 25 til opnåelse af 0,24 g af titelforbindelsen (0,8 mmol, udbytte: 63%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-(2-phenyl-ethyl)-3-(6-chlorpyrldin)carboxlmldamid 30 Smp.: 168,8-169,0°C; IR spektrums (cm"1, KBr) 2180, 1590; 137 DK 173309 B1 NMR spektrum: (500 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8,47 (IH, d, J=3,0Hz), 7,96 (IH, dd, J*3,0, 9,3Hz), 7,61 (IH, d, J=9,3Hz), 7,3^-7,20 (5H), 3,72 C2H, t, J=7,2Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2Hz) 5
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 63,27 4,60 19,68
Funaet: 63,25 4,38 19,37 (%) 10 (C15Hl3N4Cl)
Eksempel 1)-54 15 Fremstilling af N-cyano-N1-benzyl-3-pyridincarboximid-amid (fremgangsmåde 11) a) Man opløste 1,0 g N-benzylnicotinamid (4,7 mmol) i 90 ml toluen, tilsatte 2,3 g Lawesson's reagens 20 (5,7 mmol) og opvarmede blandingen til tilbagesvaling under argon i 3 timer. Efter fuldstændig reaktion afkølede man reaktionsblandingen til stuetemperatur og indkoncentrerede under reduceret tryk. Det sålédes opnåede koncentrat blev ekstraheret med 3 x 200 ml af en 2N 25 vandig saltsyreopløsning, og man vaskede det vandige lag med 500 ml chloroform. Efter vask neutraliserede man det vandige saltsyrelag med NaOH og ekstraherede det med 3 x 200 ml chloroform. Man tørrede chloroform-laget over vandfrit natriumsulfat og indkoncentrerede 30 under reduceret tryk. Koncentratet blev bragt til at krystallisere ved hjælp af chloroform-hexan til opnåelse af 0,83 g N-benzylnicotinthioamid (3,6 mmol, udbytte: 77%) som bleggule nåle.
f 138 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-benzylnicotlnthloamld Smp.: 136,0-136,5°C; IR spektrum: (era-1, KBr) 3170, 1540, 1420, 1390, 1340, 760, 700; 5 NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,81 (IH, brs), 8,57 (IH, Jb4,1Hz), 8,14 (IH, dt, J=2,7, 10,0Hz), 8,00 (IH, brs), .
7,40 (5H, s), 7,35 (IH, m), 5,00 (2H, d, J=6,2Hz); 10 b) Man opløste 0,5 g N-benzylnicotinthioamid (2,2 nunol) 1 20 ml acetonitril, tilsatte 0,4 g phospho-roxychlorid (2,6 ml) og holdt blandingen under omrøring 15 ved stuetemperatur i 9 timer. Nu tilsatte man 0,92 g cyanamid (21,9 mmol) og 0,27 g triethylamin (2,6 mmol) og opvarmede blandingen til tilbagesvaling under argon i 4 timer. Efter fuldstænding reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk. Man sat-20 te 50 ml chloroform til den koncentrerede remanens og frafiltrerede uopløselige andele, hvorefter man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk. Det således opnåede koncentrat blev chromatograferet på en silica-gelkolonne (WAKO GAS), idet man eluerede med chloro-25 form-methanol (100:1) til opnåelse af titelforbindelsen, der blev omkrystalliseret fra methanol-diethylether til opnåelse af 0,085 g N-cyano-N'-ben-zyl-3-pyridincarboximidamid (0,3 mmol, udbytte: 16%), som farveløse nåle.
30 De fysisk-kemisk egenskaber inkludererende smp, IR spektrum og NMR spektrum af de således opnåede krystaller stemte udmærket med data opnået i eksempel 1) - 17.
139 DK 173309 B1
Eksempel 1)-55 (Tabletformulering, én tablet)
Forbindelse ifølge opfindelsen 2 mg 5 Lactose 75,5 mg
Majsstivelse 18 mg
Talkum 4 mg
Magneslumstearat_ 0,5 mg
Total 100 mg 10
Man blander de ovennævnte komponenter og presser til en tablet.
Eksempel 1)-56 15 (Kapselformulering, én kapsel)
Forbindelse ifølge opfindelsen 5 mg
Lactose 94 mg
Magneslumstearat__ i mg 20 Total 100 mg
De ovennævnte komponenter blandes og presses til en kapsel.
25 Eksempel 1)-57 (Injektionspræparat, én beholder)
Forbindelse ifølge opfindelsen l mg
Maltose 25 mg 30 Distilleret injektlonsvand______g.y.
Total 2 mg
De ovenenfor nævnte komponenter blandes, filtreres, og fyldes i en beholder. De frysetørres på sædvan-35 lig måde og forsegles til opnåelse af et injektionspræparat.
140 DK 173309 B1
Referenceeksempel 2)-l vasorelaxerende virkning på isoleret aorta fra rotter.
5 (1) Fremgangsmåde
Man afprøvede forbindelser ifølge opfindelsen for deres fysiologiske aktivitet ved måling ved den 10 isometriske spænding af isolerede rotte aortaer.
Man skar aorta fra Wistar rotter af hankøn "(vægt 250-350 g) i ringsegmenter med en længde på ca. 3 mm.
Ringpræparaterne blev anbragt i et organbad fyldt med 10 ml Krebs-Ringer opløsning, der blev holdt 15 ved 37 C og beluftet med 95% 02 - 5% C02.
Man lod præparatet i organbadet komme i ligevægt under en hvilespænding på 1 g. Efter denne periode erstattede man opløsningen i organbadet med en isotonisk opløsning indeholdende 40 mM KCl for at opnå kontrak-20 tion i præparatet.
Efter at denne kontraktion frembragt af KCl var kommet i ligevægt, bestemte man koncentration-responsafhængigheden for prøveforbindelsen ved hjælp af et kumulativ addition.
25 Relaxationsrespons for prøveforbindelser blev udtrykt som procentisk inhibering af kontraktionen fremkaldt af KCl, og man beregnede ICgQ-værdlen, der er den koncentration, der kræves for at inhibere den af KCl inducerede kontraktion med 50%, ved probitfrem-30 gangsmåden udfra koncentration-respons kurven.
(2) Resultater IC50 værdierne fra prøveforbindelser ses i den 35 følgende tabel.
141 DK 173309 B1 -^
Prøveforbindelse nr. IC50 Vær(^ 5 (59) 2,4 x 1(T5 (60) 6,1 x 10~6 (61) 5,3 x 10“5 (62) 2,6 x 10“5 10 (63) 1,8 x 10“5 (64) 8,0 x 10"6 - _(65)_ 9,4 x 10“5 (66) 9,6 x 10‘6 15 (67) 1,9 x 10~5 (68) 9,2 x 10*5 _(69)__4,0 x 1Q-* (70) 4,3 x 10“6 20 -----*----*
Referenceeksempel 2)-2
Hypotenslv virkning på spontant hypertensive rotter.
25 (intravenøst) (1) Fremgangsmåde
Man iagttog den hypertensive virkning af forbin-30 delser Ifølge opfindelsen (prøveforbindelser: N-cyano-N1-(2-nitroxyethyl)-2-furancarboximidamid (forbindelse 62)) og N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)2-thiophencarboxi-imidamid (forbindelse 66))] på spontant hypertensive hanrotter (SHR).
35 Man bedøvede rotterne med urethan-a-chloralose ’ (1 g/kg-25 mg/kg; intraperitonealt). Man målte middel- 142 DK 173309 B1 blodtrykket ved hjælp af en tryktransducer gennem en kanyle indsat i den carotide arterie.
Forbindelserne blev indgivet kumulativt hvert 30. minut gennem en kanyle i halsvenen. Ændringer i 5 blodtrykket blev udtryk som procentværdier af blodtrykket før indgivelse af forbindelsen. Herefter beregnede man i ED 20 værdien, nemlig den dosis, der kræves for at nedsætte blodtrykket med 20%, ud fra dosisrespons-kurven.
10 (2) Resultater ED20 værdier for prøveforbindelser vises i følgende tabel.
15
Forbindelse nr. ED20 (mg/kg, i.v.) 20 _(62)__0,025_ _(66)__0,115_ i.v.: intravenøst.
25
Eksempel 2)-l
Fremstilling af N-cyano-Nl-(2-nitroxyethyl)-3-quinolln-carboxlmldamid 30 a) Man opløste 1,58 g 3-cyanoquinolin (10,2 mmol) i 20 ml methanol og tilsatte 0,06 g natriumhydroxid (1,1 mmol), hvorefter man lod reaktionen forløbe ved stuetemperatur i 22 timer. Efter fuldstændig 35 reaktion tilsatte man 0,07 g eddikesyre (1,1 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen, hvorefter man 143 DK 173309 B1 indkoncentrerede denne under reduceret tryk. Man satte 60 ml diethylether til den koncentrerede remanens og fjernede uopløseligt materiale ved filtrering, hvorefter man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk 5 til opnåelse af methyl 3-quinolincarboximidat som råprodukt .
Derefter tilsatte man 0,84 cyanamid (20 mmol) og 10 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 1,42 g Na2HP04 (10 mmol) og 6,24 g NaH2P040 (40 mmol), hvor-10 efter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 6 timer. Efter fuldstændig reaktion frafiltrede man uopløseligt materiale og ekstraherede filtratet med 3x50 ml dichlormethan, man vaskede_dichlorme-thanlaget med mættet saltvand, tørrede over vandfri na-15 triumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk.
Den herved opnåede remanens blev chromatrograferet på en silicagelkolonne (WAKO GEL 0200, 25 g), idet man eluerede med dichlormethan-hexan (3:2). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og 20 bragt til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 1,14 g methyl N-cyano-3-quinolincarboximidat (5.4 g, mmol, udbytte 53%) som lysebrune krystaller .
25 Fyslsk-kemlske egenskaber af methyl N-cyano-3-quinolin-carboximldat •m w 144 DK 173309 B1 smp: 113,5-113,8°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2190, 1610, 1310; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) 8 (ppm) 5 9,35 (IH, d, J=2,6Hz), 9,17 TlH, d," J=2,6Hz), " 8/17 (IH, d, J=8,0Hz), 8,00 (IH, d, J=8,0Hz), 7,90 (IH, dt, J=l,8, 8,0Hz), 7,68 (IH, t, J=8,0Hz), 4,18 (3H, s);
Elementæranalyse: _ _
10 £ S H
Béregnets. 68,24 4,29 19,89
Fundet: 68,01 4,23 19,67 (%) (C^HjNjO) b) Man opløste 0,32 g Methyl-N-cyano-3-quinolin-15 carboxlmidat (1,5 mmol) i 3 ml methanol, tilsatte 0,42 g 2-nitroxiyethylamin, nitrat (2,5 mmol) og 0,12 g natriumhydroxid (2,2 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen un-20 der reduceret tryk og chromatograferede den herved opnåede remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med dichlormethan-methanol (50:1). De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere med 25 dichlormethan-diethylether til opnåelse af 0,23 g af titelforbindelsen (0,80 mmol, udbytte 54%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-Nl-(2-nitroxv-30 ethyl)-3-quinolincarboximidamid
Smp: 126,5-127,0°C IR spektrum: (cm"1, KBr) ~2190, 1620, 1580, .1560, 1280? 35 NMR spektrum: (500 MHz, CDjOD) 8 (ppm) ' 9,05 (IH, s), 8,71 (IH, s), 8,13 (IH,, d, J=8,0Hz), 5 145 DK 173309 B1 8,10 (IH, d, J=8,0Hz), 7,93 (IH, t, J=7,7Hz), 7,74 (IH, t, J=7,7Hz), 4,80 (2H* t, J=5,7Hz),‘ 3,92 (2H, t, J=5,7Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
'Beregnet: 54,74 2,46 24,55
Fundet: 54,66 2>34 24,29 (%) 10 ί^13Η11Ν5^3ί
Eksempel 2)-2
Fremstilling af N-cyano-N,-(2-phenylethyl)-3-qulnolln-carboxlmldamld 15
Man opløste 0,32 g methyl N-cyano-3-quinolincar-boxlmldat (1,5 mmol) i 3 ml methanol, tilsatte 0,20 g 2-phenylethylamin (1,65 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fuld-20 stændig reaktion indkoncentrede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,41 g af titelforbindelsen (1,36 mmol) udbytte 91%) som bleggule krystaller.
25
Fyslsk-kemlske egenskaber af N-cyano-N*-(2-pehnylethy)-- 3-gulnollncarboxlmldainid ·» 146 DK 173309 B1
Smp: 165,0-167,0°C IR spektrum: (cm-*, KBr) 2190, 1580, 1560; « _____________ _ NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) 8~(ppm1 5 8,84 (IH, s), 8,47 (IH, s), 8,11 (IH, d, J=8,5Hz), 7,90 (19, d, J=8,6Hz), 7,84 (1H> t, J=7,3Hz), 7,65 (IH, t, J=8,0Hz), 7,37 (2H, t, J=7,3Hz), 7,32-7,25 (3H), 6,05 (IH, brs)f/ 3,87 (2H, dd, J=6,7, 12,8Hz), 2,06 (2H, t, J=6,7Hz); 10
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 75,98 5,37 18,65
Fundet: 75,86 5,32 18,42 (%) 15
Eksempel 2)-3
Fremstilling af N-cyano-N'(2-nltroxyethyl)pyrazln- 20 carboxlmldamld
Man opløste 5,26 g cyanopyrazln (50 mmol) i 40 ml methanol og tilsatte 0,27 g natriumhydroxid (5,0 mmol), hvorefter man holdt reaktionsblandingen under 25 omrøring ved stuetemperatur i 45 minutter. Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,33 g eddikesyre (5,5 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen og ind-dampede derefter denne under reduceret tryk. Man satte 50 ml dichlormethan og 50 ml diethylether til den kon-30 centrerede remanens og fjernede uopløseligt materiale ved filtrering, hvorefter man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af 6,87 g rå methyl pyrazincarboximidat som et farveløst pulver.
Nu tilsatte man 3,15 g cyanamid (75 mmol) og 40 35 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 7,10 g Na2HP04 (50 mmol) og 31,22 g NaH2P04/2H20 (200 mmol) og 147 DK 173309 B1 holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i ether i 48 timer. Efter fuldstænding reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 4 x 100 dichlorme-than, man vaskede dichlormethanlaget med 300 ml mættet 5 saltvand, tørrede det over vandfri natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 4,53 g methyl N-cyanopyrazincarboximidat (27,9 mmol, udbytte 56%) som 10 farveløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber af methyl N-cyanopyrazlncar-boxlmldat 15 Smp: 47,5-49,0*0; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2190,t 1630, 1330? NMR spektrum: (500 MHz, CPClj) δ (ppm) 9,33 (IH, s), 8,7β (IH, d, J*2,2Hz), 8,74 (IH, brs), 20 4,07 (3H, s);
Elementæranalyse:
Cis
Beregnet: 51,85 3,73 34,55
Fundet: 51,71 3,69 34,29 (%) 25 (C7H6N40) b) Man opløste 0,49 g methyl N-cyanopyrazincar-boximidat (3,0 mmol) i 6 ml methanol, tilsatte 1,01 g 2-nitroxyethylamln, nitrat (6,0 mmol) og 1,01 g triet-hylamin (10,0 mmol), hvorefter man holdt blandingen un-30 der oprøring ved stuetemperatur i 46 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk, og chromatograferede den således opnåede remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 25 g), idet man eluerede med chloroform-35 methanol (300:1). De eluerede fraktioner blev indkon-centreret under reduceret tryk og bragt til at krystal- 148 DK 173309 B1 llsere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,18 g af titelforbindelsen (0,78 mmol, udbytte 26% ) som farveløse krystaller.
5 Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(2-nltroxy-ethyppyrazincarboxlmldamld
Smp: 102.8-103.0°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 10 2180, 1630, 1620, 1290; \ . · NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 9,83 (IH, brs), 8,88 (IH, s), 8,64 (IH, s), 8,28 (IH, brs), 4,78 (2H,^ t, J=4,9Hz), 4,15 (2H, brs); ’ 15 Elementæranalyse:
c 1 N
Beregnet: 40,68 3,41 35,58
Fundet: 40,66 3,27 35,30 (%) (c8h8n6o3) 20 Eksempel 2)-4
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-nltroxyethyl)-2-furan-carboxlmldamld 25 a) Man opløste 4,50 g 2-cyanofuran (48,3 mmol) i 25 ml methanol og tilsatte under isafkøling 130 mg natriumhydroxid (2,4 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring, mens temperaturen langsomt i løbet af 2 timer voksede til stuetemperatur. Efter fuldstæn-30 dig reaktion tilsatte man 0,16 g eddikesyre (2,6 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen, som man derefter indkoncentrerede under reduceret tryk. Man satte 100 ml diethylether til den koncentrerede remanens og fjernede uopløselige andele ved filtrering. Filtratet 35 blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 6,0 g methyl-2-furancarboximidat som råprodukt på form af en bleggul olie.
149 DK 173309 B1
Nu tilsatte man 4,06 g cyanamid (96,6 mmol) og 30 ml af en phosphatpuffer (pH 6,0), bestående af 6,86 g NaH2P04.2H20 (48,3 mmol) og 15,08 g NaH2P04, 2H20 (96,6 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrø-5 ring ved stuetemperatur i 24 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 4 x 70 ml dichlormethan, tørrede dichlormethanlaget over vandfri natriumsulphat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev bragt til 10 at krystallisere ved hjælp af diisopropylether-hexan til opnåelse af 4,83 g methyl N-cyano-2-furancarboximi-dat (4,83 g, 32,2 mmol, udbytte 67%) som farveløse krystaller.
15 Fyslsk-kemlske egenskaber af methyl N-cyano-2-furan-carboxlmldat
Smp: 58,5-59,2°C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 20 2200, 1600, 1480, 1350; NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) 5 (ppm) 7,78 111, d, J=3,8Hz), 7,69 (IH, d, J=l,8Hz), 6,64 (IH, dd, J=l,8, 3,8Hz), 4,05 (3H, s);
Elementæranalyse:
25 S -I N
Beregnet: 56,00 4,03 18,66
Fundet: 55,82_4,04 18,40 (%) ‘(C7H6N203f b) Man opløste 0,32 g methyl N-cyano-2-furancar-30 boximidat 2,0 mmol i 3 ml methanol, tilsatte 0,37 g 2-nitroxyethylamin, nitrat (2,19 mmol) og 0,22 g tri-ethylamin (2,19 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen un-35 der reduceret tryk, og chromatograferede den herved op-’ nåede remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200, 150 DK 173309 B1 25 g), idet man eluerede med dichlormethan. De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af dichlormethan til opnåelse af 0,20 g af titelforbindelsen (0,89 mmol) 5 udbytte: 45%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-(2-nltroxy-ethyl)-2-furancarboxlmldamid
10 Smp: 77,0-77,8°C
IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1630, 1600, 1570; NMR spektrum: (500 MHz,'CD&3) S (ppm)' 8,04 (IH,' «3, J=3,7Hz), 7,57 (IH, d, J=l,2Hz), 15 6,79 (IH, brs), 6,66 (IH, dd, J=l,2, 3,7Hz), 4,69 (2H, t, J=5,5Hz), 3,87 (2H, dd, J*5,5Hz, 10,4Hz);
Elementæranalyse _
C S N
20 Beregnet: 42,86 3,60 24,99 '
Fundet: 42,92 3,48 24,72 (%) (CeH8N40<)
Eksempel 2)-5 25
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-furan-carboximldamld
Man opløste 0,30 g methyl N-cyano-2-furancarbo-30 ximidat (2,0 mmol) i 2 ml methanol, tilsatte 0,27 g 2-phenylethylamin (2,2 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i en time. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede re-35 manens til at krystallisere ved hjælp af diethylether-hexan til opnåelse af 0,46 g af titelforbindelsen (1,93 mmol, udbytte 97%) som farveløse krystaller.
_ Fvslsk-kemlske egenskaber N-cyano-N'-^-phenylethyl)- -furancarboxlmldamld 151 DK 173309 B1 o 5 Smp: 88 C; IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1600, 1570 NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 8,00 (IH, d, J=3,7Hz), 7,48 (IH, d, J=l,2Hz), 10 7,4-7,2 (5H), 6,61 (IH, dd, J=l,2, 3,7Hz), 6,43 (IH, brs), 3,75 (2H, dd, J=7,3, 13,4Hz), 2,96 (2H, t, J=7,3Hz);
Elementæranalyse
15 C Η N
Beregnet;, 70,28 5,48 17,56
Fundet; 70,12 5,54 17,41 (%) (CjjH^N^O)
Eksempel 2)-6 20
Fremstilling af N-cyano-w,-(2-nltroxvethyl)-3-furan-carboxlmldamld a) Man opløste 3,76 g 3-cyanofuran (40,1 mmol) 25 1 30 ml methanol, tilsatte 0,1 g natriumhydroxid (1,9 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstænding reaktion tilsatte man 0,14 g eddikesyre (2,3 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsnigen og indkoncentrerede derefter denne 30 under reduceret tryk. Man satte diethylether til den koncentrede remanens og frafiltrerede uopløseligt materiale, hvorefter man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af rå methyl 3-furancarbox-imidat som en bleggul olie.
35 Nu satte man 3,37 g cyanamid (80,2 mmol) og 50 ml af en phosphatpuffer (pH 5,4) bestående af 5,69 g « 152 DK 173309 B1
Na2HP04 (40,1 mmol) og 25,0 g NaH2P04,2H20 (160,2 mmol) til olien, hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstraherede man reaktionsopløsningen med 3 x 5 100 ml chloroform og tørrede chloroformlaget over vand fri natriumsulfat, hvorefter man indkoncentrerede det under koncentreret tryk.
Den således opnåede remanens blev chromatografe-ret på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200)', idet man 10 eluerede med chloroform. De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 1,09 g methyl N-cyano-3-furancarboxy-methan (7,3 mmol, udbytte: 18%) som en farveløs olie.
15 Fyslsk-kemlske egenskaber af methyl N-cvano-3-furan-carboxlmldat IR spektrum: (cm-1, ren) 2190, 1610, 1590; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ (ppm) 20 8,59 (IH, t, Jsl,1Hz), 7,57 (IH, t, J=2,2Hz), 7,06 (IH, dd, J=l,l, 2,2Hz), 4,00 (3H, s).
b) Man opløste 0,5 g methyl N-cyano-3-furancar-boximidat (3,3 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,84 g 2-nitroxymethylamin, nitrat (5,0 mmol) og 0,27 g na-25 triumhydroxid (5,0 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 26 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og ekstraherede den således opnåede remanens med 3x60 ml chloroform. Man vas-30 kede chloroformlaget med 100 ml vand, tørret over vandfri natriumsulfat og indkoncentrede under reduceret tryk. Den koncentrerede remanens blev chromatograferet på en silicagelcolonne (WAKO GEL C-200), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:1). De eluerede 35 fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af methanol-di- 153 DK 173309 B1 ethylether til opnåelse af 0,06 g af titelforbindelsen .- (0,27 mmol, udbytte 8%) som farveløse krystaller.
Fyslsk-kemlske egenskaber egenskaber af N-cyano-N1-5 (2-nitroxyethyl)-3-furancarbpxlmldamld smp: 107,1-107,9°C IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1640, 1600, 1550j_ NMR spektrum: (500 MHz, CDC13) δ (ppm) 10 8,44 (IH, s), 7,53 (IB, S), 6,83 (IH, S), 4,68 (2H, t, J=4,9Hz), 3,80 (2H, t, J=4,9Hz)? Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 42,86 3,60 24,99 15 Fundet; 42,61 3,53 24,73 (%) (ε,Η,1940,)
Eksempel 2)-1
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-phenylethvl)-3-furan-20 carboxlmldamld
Man opløste 0,30 g methyl N-cyano-3-furancarbox-imidat (2,0 mmol) i 10 ml methanol, tilsatte 0,27 g 2-phenylethylamin (2,2 mmol), og holdt blandingen under 25 omrøring ved stuetemperatur i 2 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrede man reaktionsopløsnlgen under reduceret tryk og bragte den således opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af 0,38 g af titelforbindelsen (1,59 mmol, 30 udbytte: 79%) som farveløse krystaller.
154 DK 173309 B1
Fysisk-kemlsk egenskaber af N-cyano-N'-(2-phenylethyl)- 3-furancarboxlmidamid
Smp: 132,5-133,1*0; IR spektrum: (cm-1, KBr) 5 2170, 1610, 1560; NMR spektrum: (100 MHz, CDC13) δ. (ppm).
8,28 (IH, s), 7,45 (IH, t, J=l,9Hz), 7,4-7,1 (5H), 6,69 (IH, s), 6,54 (IH, brs), 3,68 (2H, q, J=6,6Hz), 2,95 (2H, t, 6,6Hz); 10 Elementæranalyse: _
C Η N
Beregnet: 70,28 5,48 17,56
Fundet: 70,22 5,41 17,37 (%) (C14Hi3n3°) 15 Eksempel 2)-8
Fremstilling af N-cyano-N'-(2-nltroxyethyl)-2-thiophen-carboxlmldamld 20 a) Man opløste 5,46 g 2-cyanothiophen (50 mmol) i 25 ml methanol og tilsatte 0,27 natriummethoxid (5 mmol), hvorefter man holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,3 3 g eddikesyre (5,5 mmol) for at 25 neutralisere reaktionsopløsningen og indkoncentrerede denne under reduceret tryk. Man satte 40 ml diethyl-ether til den koncentrerede remanens, fjernede uopløselige andele ved filtrering, hvorefter man indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af 30 6,35 g rå methyl 2-thiophencarboximidat som en gul olie.
Nu satte man 2,52 g cyanamid (60 mmol) og 20 ml af en phosphatpuffer (pH 6,0) bestående af 4,26 g Na2HP04 (30 mmol) og 9,36 NaH2P04,2H20 (60 mmol) til 35 olien og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 14 timer. Efter fuldstændig reaktion ekstrahe- 155 DK 173309 B1 rede man reaktionsopløsningen med 4x50 ml dichlorme-than, tørrede dichlormethanlaget over natriumsulfat og indkoncentrerede under reduceret tryk. Den således opnåede remanens blev bragt til at krystallisere ved hjælp 5 af dichlormethan-hexan til opnåelse af 4,48 g methyl N-cyano-2-thiophencarboximidat (27,0 mmol, udbytte 54%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemlske egenskaber af methyl N-cyano-2-thlo-10 phencarboximldat
Smp: 66,9-67,1°C; IR spektrum: (cm”1, KBr) 2200, 1580; 15 NMR spektrum: (5.00 MIIz, CDClj) δ (ppm) 8,64 (IH, d, J=4,8Hz), 7,77'(IH, d, J-4,8Hz), 7,27 (IH,' t, J=4,8Hz)', 4,10 (3H, s);
Elementæranalyse:
C Η N
20 Beregnet: : 50,59 3,64 16,86 __
Fundet: 50,46 3,52 16,61 (%) (C7H6N2OS) b) Man opløste 0,32 g methyl N-cyano-2-thiophen-carboximidat (1,9 mmol) i 3 ml methanol, tilsatte 25 0,34 g 2-nitroxyethylamin, nitrat (2,0 mmol) og 0,20 g triethylamin (2,0 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 17 timer. Efter fuldstændig reaktion indkoncentrede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og chromatograferede den herved opnåede 30 remanens på en silicagelkolonne (WAKO GEL C-200), idet man eluerede med ethylacetat. De eluerede fraktioner blev Indkoncentreret under reduceret tryk og bragt til at krystallisere ved hjælp af ethylacetat-hexan til opnåelse af 0,18 g af titelforbindelsen (0,77 mmol, ud-35 bytte: 40%) som farveløse krystaller.
» w
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N'-(2-nitroxy- ethyl)-2-thiophencarboxlmldamld 156 DK 173309 B1
Smp: 101,5 - 102,0°C 5 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2180, 1630, 1570, 1280; NMR spektrum:(500 MHz, CDC13) δ (ppml 7,96 (IH, d, J=3,7Hz), 7,61 (IH, d, J=3,7Hz), 7,19 (IH, t, J=3,7Hz), 4,70 (2H, t, J=4,9Hz), 10 3,82 (2H, t, J=4,9Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 40,00 3,36 23,32 15 Fundet: 39,88 3,42 23,22 (%) (C8H8N403S)
Eksempel 2)-9
Fremstilling af N-cyano-N1-(2-phenylethyl)-2-thlophen-20 carboximldamld
Man opløste 0,33 g methyl N-cyano-2-thiophencar-boximidat (2,0 mmol) 1 2 ml methanol, tilsatte 0,27 g 2-phenylethylamin (2,2 mmol) og holdt blandingen under 25 omrøring under omrøring ved stuetemperatur i en time.
Efter fuldstændig reaktion indkoncentrerede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den således opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether-hexan til opnåelse af 0,50 g af titel-30 forbindelsen (1,87 mmol, udbytte: 98%) som farveløse krystaller.
157
Fysisk-kemlske egenskaber af N-cyano-N'-(2-phenylethyl) -2-thlophencarboxlmldamld DK 173309 B1
Smp: 106,8-107,5°C 5 IR spektrum: (cm-1, KBR) 2200, 1580: NMR spektrum:(500 MHz, CPC13) S (ppm) 7,89 (IH, s), 7,51 (IH, d, J=4,9Hz), 7,4-7,2 (5H), 7,14 (IH, t, J=4,9Hz), 5,98 (IH, bisf, 10 3,76 (2H, dd, J*6,7, 12,8Hz), 2,97 (2U, t, J=6,7Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
Beregnet: 65,85 5,13 16,46
Fundet: 65,67 5,11 16,36 (%) 15 (Pl4H13N3S)
Eksempel 2)-10
Fremstilling af N-cyano-N1-(2-phenylethyl)-3-thiophen-carboxlmidamld 20 a) Man opløste 0,66 g 3-cyanothiophen (6,0 mmol) i 6 ml methanol, tilsatte 0,03 g natriumhydroxid (0,6 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 28 timer. Efter fuldstændig reaktion tilsatte 25 man 0,03 g eddikesyre (0,6 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen og indkoncentrede denne under reduceret tryk. Man satte 50 ml diethylether til den kon-centrede remanens, fjernede uopløselige andele ved filtrering og indkoncentrerede filtratet under reduceret 30 tryk til opnåelse af methyl 3-thiophencarboximidat som råprodukt.
Derefter satte man 0,5 g cyanamid (12 mol) og 10 ml af en phosphatpuffer (pH 6,0) bestående af 0,86 g Na2HP04 (6 mmol) og 1,89 g NaH2P04.2H20 (12 mmol) til 35 olien og holdt blandingen under omrøring ved stuetempe-* ratur i 74 ti-mer. Efter fuldstændig reaktion ekstrahe- 158 DK 173309 B1 rede man opløs-ningen med 4x10 ml dichlormehtan, man vaskede dichlormethanlaget med 50 ml vand, tørrede over vandfri natriumsulfat og Indkoncentrede under reduceret tryk. Den så-ledes opnåede remanens blev chro-5 matograferet på en sillcagelkolonne (WAKO GEL C-200, 30 g), idet man eluerede med chloroform. De eluerede fraktioner blev indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 0,70 g methyl N-cyano-3-thiophencarboximi-dat (4,2 mmol, udbytte : 70%) som en farveløs olie.
10
Fyslsk-kemlsk egenskaber af methyl N-cyano-3-thlophen-carboximidat IR spektrum: (cm-1, ren) 15 2200, 1590, 1300; NMR spektrum:(soo MHz, CDC13) δ (ppm) 8,69 (1H~, dd, J=2,0, 3,4Hz), 7,82 (IH, dd, J=2,0, 5,6Hz), 7,41 (IH, dd, J=3,4, 5,6Hz), 4,03 (3H, s).
20 b) Man opløste 0,33 g methyl N-cyano-3-thiophen-carboximidat (2,0 mmol) 1 2 ml methanol, tilsatte 0,27 g 2-phenylethylamin (2,2 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 40 minutter. Efter 25 fuldstændig reaktion indkoncentrede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den herved opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethyl-ether til opnåelse 0,48 g af titelforbindelsen (1,89 mmol udbytte: 95%) som farveløse krystaller.
Fysisk-kemiske egenskaber af N-cyano-N' - ( 2-phenylethy 1) - , -3-thiophencarboxlmidamld 159 DK 173309 B1
Smp: 156,9-157,7°C; 5 IR spektrum: (cm-1, KBr).
2170, 1550? NMR spektrum:(500 MHz, CDC13) 6 (ppm) 7i96 (IH, s), 7,45-7,20 (7H), 6;20 (IH, brs), 13,73 (2H,_dd, J=*6,7, 13,4Hz), 2,97. (2H, t, J=6,7Hz)?' 10 Elementæranalyse.; -
C Η N
Beregnet* 65,85 5,13 16,46
Fundet* 65,77 5,01 16,29 (%Γ
Eksempel 2)-11 (ci«Hi3N3S) 15
Fremstilling af N-cyano-N1-(2-phenylethyl)-4-cyano-benzencarboxlmldamid a) Man suspenderede 6,41 g 1,4-dicyanobenzen 20 (50 mmol) i 100 ml methanol, tilsatte 27 g natriumhydroxid (5,0 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i 22 timer. Efter fuldstændig reaktion tilsatte man 0,31 g eddikesyre (5,1 mmol) for at neutralisere reaktionsopløsningen og inddampede denne 25 under reduceret tryk. Man satte 50 ml dichlormethan og 50 ml diethylether til den koncentrede remanens, fjernede uopløselige andele ved filtrering og indkoncentrerede filtratet under reduceret tryk til opnåelse af 5,77 g rå methyl 4-cyanobenzencarboximidat som et far-30 veløst pulver.
Derefter satte man 3,03 g cyanamid (72 mmol) og 20 ml af en phosphatpuffer (pH 6,0) indeholdende 5,11 g Na2HP04 (36 mmol) og 11,23 g NaH2P04,2H20 (72 mmol) til pulveret, hvorefter man holdt blandingen under omrøring 35 i stuetemperatur i 23 timer. Efter fuldstænding reakti-on indkoncentrede man reaktionsopløsningen under redu- * 160 DK 173309 B1 ceret tryk. Man satte 200 ml chloroform og 200 ml methanol til remanensen, fjernede uopløselige andele ved filtrering gennem celit og indkoncentrede filtratet.
Man bragte koncentratet til at krystallisere ved til-5 sætning ved 100 ml diethylether. De udskilte krystaller blev frafiltreret og vasket med diethylether. Filtratet og vaskevæsken blev samlet og indkoncentreret under reduceret tryk til opnåelse i alt af 3,63 g methyl-N-cya-no-N-4-cyanobenzencarboximidat (19,6 mmol, udbytte: 10 39%) som et farveløst pulver.
Fyslsk-kemiske egenskaber af methyl N-cyano-4-cyano-cyanobenzencarboxlmldat
15 Smp: 94,5-95,0°C
XR spektrum: (cm-1, KBr) 2200, 1600, 1350; NMR spektrum:(500 MHz, CDClj) S (ppm) 8,18 (2H, d, J=8,6Hz), 7,83 (2H, d, J=8,6Hz)f 4,13 20 (3H, s);
Elementæralanyse:
S I S
Beregnet: 64,86 3,81 22,69
Fundet: 64,81 3,77 22,41 (%) 25 <C10H7N3O) b) Man suspenderede 0,37 g methyl N-cyano-4-cya-nobenzencarboximidat (2,0 mmol) i 4 ml methanol, tilsatte 0,25 g 2-phenylmethylamin (2,1 mmol) og holdt blandingen under omrøring ved stuetemperatur i en time.
30 Efter fuldstænding reaktion satte man 6 ml methanol og 10 ml diethylether til reaktionsopløsningen og frafiltrerede udfældede krystaller til opnåelse af 0,51 g af titelforbindelsen, (1,87 mmol, udbytte 94%) som farveløse krystaller.
▼
Fyslsk-kemiske egenskaber af N-cyano-N1-(2-phenylethyl) , -4-cyanobenzencarboxlmldamld 161 DK 173309 B1
Smp: 261,0-261,8°C; 5 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2170, 1550; NMR spektrum: (500 MHz, CDjOD) δ (ppm) 7,84 (2H, d, J=8,5Hz), 7,64 (2Hf d, J=8,5Hz), 7,36-7,22 (5H), 3,73 (2H, t, J=7,3Hz)," 10 3,00 (2H, t, J=7,3Hz);
Elementæranalyse:
C Η N
74,43 . 5,14 -20,42 74,13 5,35 · 20,21 (%) 15 Eksempel 2)-12 ^i7HnN4)
Fremstilling af 3-cyano-2-methyl-l-(2-nltroxyethyl) lsothlourlnstof 20 a) Man opløste 0,56 g 2-nitroxyethylamln,nitrat (3 mmol) i 2 ml methanol og tilsatte 0,18 g natriumhydroxid (3,3 mmol). Derefter tilsatte man methyl N-dl-methyl-N-cyanodithio-iminocarbonat (3,0 mmol) opløst i 4 ml methanol, hvorefter man holdt blandingen under om-25 røring i 24 timer. Efter fuldstændig reaktion indkon-centrede man reaktionsopløsningen under reduceret tryk og bragte den opnåede remanens til at krystallisere ved hjælp af diethylether til opnåelse af et farveløst pulver. Det således opnåede pulver blev vasket med vand og 30 omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 0,26 g af titelforbindelsen (1,3 mmol, udbytte 43%) som farveløse krystaller.
9 * 162 DK 173309 B1
Fyslsk-kemlske egenskaber af 3-cyano-2-methyl-l-(2-nltroxyethyl)lsothlourlnstof
Smp: 135-135,5°C; 5 IR spektrum: (cm-1, KBr) 2170, 1640, 1560, 1280; NMR spektrum:(500 MHz, CD?OD) δ (ppm) 4,63 (2H, s), 3,74 (2H, s), 2,60 (3H, s);
Elementæranalyse: 10 £5 1!
Beregnet: 29,41 3,95 27,44
Fundet: 29,33 3,77 27,15 {%) (C5H8N403S) På tegningen viser: 15 Figur 1 en kurve, der illustrerer ændringer i blodtrykket hos en beaglehund efter intravenøs indgivelse af en forbindelse ifølge opfindelsen med formel (I), (forbindelse (13));
Figur 2 en kurve, der illustrerer den inhiberen-20 de virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen med formel (I) (forbindelse (13)) på de rytmiske kontraktioner af en coronararterie hos en hund, fremkaldt af 3,4-DAP;
Figur 3 en kurve, der illustrerer virkningen af 25 en forbindelse ifølge opfindelsen med formel (I) (forbindelse 13) og nicorandil ved en angina pectorismodel, der er induceret af vasopressin;
Figur 4 en kurve, der illustrerer den relaxe-rende virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen med 30 formel (I) og (forbindelse 13) på den basilære arterie hos en beaglehund;
Figur 5 en kurve, der illustrerer den inhiberen-de virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen med formel (I) (forbindelse 13) på blodpladeagreggering; og ▼ DK 173309 B1 » 163
Figur 6 en kurve, der illustrer den relaxerende , virkning af en forbindelse ifølge opfindelsen med for mel (I) (forbindelse 13) på den glatte muskel i trachea.
w

Claims (20)

164 DK 173309 B1 <*
1. Carboximidamidderivat, kendetegnet ved, at det har følgende alinene formel (A): ^ CN 5. tA> B -C — N-Rw H hvori 10 Øi B betegner --, hvori X er hydrogen eller Chl°r/ χ ^ N -J ' - ' ]- ' L ^ r N s 20. ii Γ |f Γ JJ eller H3C-S-, 0- når B er x , hvori X er hydrogen eller chlor, skal R’" betegner -R1 eller r --CH--R3
30 I R2 a hvori R1 er alkyl, r 165 DK 173309 B1 -Pi‘R4)b X3
2. Pyridincarboximidamidderivat ifølge krav l, kendetegnet ved, at det har følgende almene formel (I): 10 ^ CM N ^ 'I (I) -+ — C— N-R H X N
3. Pyridincarboximidamidderivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at i R1 i formel (I) har alkyl 1-10 carbonatomer, og alkyl substitueret med en 20 nitroxygruppe har 1-5 carbonatomer; i R2 har alkyl 1-5 carbonatomer, og alkoxy i arylalkoxy har 1-3 carbonatomer, i R4 har alkyl og alkoxy hver 1-5 carbonatomer; og i R5 har alkyl og alkoxy hver 1-5 carbonatomer, alkoxy i arylalkoxy har 1-3 carbonatomer, alkyl i al-25 kylamino har 1-5 carbonatomer, alkyl i arylalkylamino har 1-3 carbonatomer, alkyl i alkylthio har 1-5 carbonatomer, og alkyl i perfluoralkyl har 1-5 carbonatomer; eller et syreadditionssalt deraf.
4. Pyridincarboximidamidderivat ifølge krav 2, 30 kendetegnet ved , at i R1 i formel (I) har alkyl 5-8 carbonatomer, og alkyl substitueret med en nitroxygruppe har 1-3 carbonatomer; i R2 har alkyl og alkoxy i arylalkoxy hver 1-3 carbonatomer; i R4 har alkyl og alkoxy hver 1-3 carbonatomer; i R5 har alkyl, 35 alkoxy, alkoxy i arylalkoxy, alkyl i alkylamino, alkyl i arylalkylamino, alkyl i alkylthio og alkyl i per- t 9 168 DK 173309 B1 fluoralkyl hver 1-3 carbonatomer; og c er et heltal 0-2; eller et syreadditionssalt deraf.
5 N-cyano-N'-[2-(2-methoxyphenyl) ethyl]-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N’-[2-(2-chlorphenyl) ethyl]-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl) ethyl]-3-pyridincarbox-10 lmidamld; N-cyano-N'-[2-(4-benzylaminophenyl) ethyl]-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-[2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethyl]-3-pyridincarboximidamid ;
5 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-pyridincarboximidamid; N-cyano-N' - (2,2-dimethylpropyl)-2-pyridincarboximid-amid; N-cyano-N'-(1,2,2-trimethylpropy1)-2-pyridincarbox-imidamid;
5. Pyridincarboximidamidderivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de er udvalgt blandt:
5 X=/ ' HjCO " ^OCHj eller alkyl substitueret med en nitroxygruppe, hvori R4 er alkyl eller alkoxy, og b er et heltal 0 eller 1; R2 er udvalgt blandt alkyl, aryl, nitroxy, arylalkoxy, 10 hydroxy og hydrogen, og a er et heltal 1-3, idet de to eller tre R2 er ens eller forskellige, når a er 2 eller 3; og 15-0(R5>C' -s~0 eller iJI hvori R5 er udvalgt blandt alkyl, alkoxy, arylalk-20 oxy, nitro, amino, alkylamino, arylalkylamlno, alkylthio, perfluoralkyl eller halogen, og c er et heltal 0-5, idet to eller flere R5 er ens eller forskellige, når c er 2 eller mere; og når B er 25 yv. ^ ^ s r» ^ ιχτ.α.α. ΓΤ. N S 30 _ _S N 1 1 ΓΪ JX ' eller H3C-S-, * » 166 DK 173309 B1 skal R"' betegne I eller j 5 eller et syreadditionssalt deraf.
6. Carboximidamidderivat ifølge krav l, k e n -detegnet ved, at det har den almene formel (1' ) : 25 ^CN N ^ II (I'> X" -c — N -R" H 30 hvori |Τβν X,f betegner 9 l__ N « 35 DK 173309 B1 : r°Y nr ri er. jQr x g O N NC eller -H^C-S-, og 5 R" betegner I eller ON02 · 10 eller et syreadditionssalt deraf.
7. Carboximidamidderivat ifølge krav s, kendetegnet ved, at det er udvalgt blandt: N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-quinolincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-quinolincarboximidamid;
8. N-cyanopyridincarboximidatforbindelse til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af et pyri-dincarboximidamidderivat med den almene formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som 30 helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at det har den almene formel (II): 35 DK 173309 B1 172 .. CN "TI C — 0-R' hvori X er hydrogen eller chlor,og R' er en alkylgrup-pe.
9. Kaliumkanalaktiverende middel, kende-10 tegnet ved, at det som effektiv ingrediens indeholder et pyridincarboximidamidderivat med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl substitueret 15 med en nitroxygruppe eller 20 hvori d er et heltal 1-3, eller et syreadditionssalt deraf.
10· Hypotensivt middel, kendetegnet ved, at det som effektiv ingrediens indeholder et pyridincarboximidamidderivat med formel (I) eller et 25 syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl substitueret med en nitroxygruppe eller s» /nxlcl)t hvori e er et heltal 1-3, og f er et heltal 0-1, eller r et syreadditionssalt deraf. 35 . w 173 DK 173309 B1
10 N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-(6-chlorpyridin)carbox-imidamid; og syreadditionssalte deraf; og fortrinsvis udvalgt blandt; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-pyridincarboximidamid;
10 N-cyano-N'-phenyl-2-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-methoxyphenyl)-2-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-methylbenzyl)-2-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-chlorbenzyl)-2-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-[4-(trifluormethyl)benzyl]-2-pyridincarbox-15 imidamid; N-cyano-N'-[2-(4-methylpheny1)ethyl]-2-pyrid incarbox-imidamid; N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-2-pyridincarboximidamid;
20 N-cyano-N1-(2-hydroxy-l-methyl-2-phenylethyl)-2-pyri-dincarboximidamid; N-cyano-N' - (2-thienylmethyl) -2-pyridincarboximidan)id; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridincarboxmidamld; N-cyano-N'-(3-nitroxypropyl)-3-pyridincarboximidamid;
25 N-cyano-N'-(3,3-dimethylbutyl)-3-pyrldincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-methylphenyl)-3-pyridincarboximi<iainid; N-cyano-N'-benzyl-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-methylbenzyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N' - (4-methoxy benzyl )-3-pyridincarboximidajriid;
30 N-cyano-N'-(4-dimethylaminobenzyl)-3-pyridincarboximidamid ; N-cyano-N'-[4-(trifluormethyl) benzyl]-3-pyridincarbox-imidamid; N-cyano-N'-(4-chlorbenzyl)-3-pyridincarboximidamid;
35 N-cyano-N'-(4-nitrobenzyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(3,4-dichlorbenzyl)-3-pyridincarboximidamid; - T 169 DK 173309 B1 N-cyano-N'-[3,5-bis(trifluormethyl) benzyl]-3-pyridin-carboxlmidamld; N-cyano-N’-(3-benzyloxybenzyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid;
11. Terapeutisk middel til behandling af iskæmi-ske hjertesygdomme, kendetegnet ved, at det som aktivt middel indeholder et pyridincarboximidamid-derivat med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf 5 ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl substitueret med en nitroxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf.
12· Middel til forbedring af det perifere kreds-10 løb, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder et pyridincarboximidamidderivat med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl sub-15 stitueret med en nitroxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf.
13. Middel til forbedring af kredsløbet i hjernen, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder et pyridincarboximidamidderivat med 20 formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl sub-stitueret med en nitroxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf.
14. Terapeutisk middel til behandling af throm- boser, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder et pyridincarboximidamidderivat med formel (T) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, fortrinsvis et så-30 dant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl substiitueret med en nitroxygruppe, eller et syreadditionssalt deraf. k 35 174 DK 173309 B1
15· Antiastmatisk middel, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder et pyridin-carboximidamidderlvat med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 5 2-5, fortrinsvis et sådant med formel (I), hvori X er hydrogen, og R er alkyl substitueret med en nitroxy-gruppe, eller et syreadditionssalt deraf.
15 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyljpyrazincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-furancarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-furancarboximidamid; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-furancarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-furancarboximidamid;
20 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-thiophencarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-thiophencarboximidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-thiophencarboximidamid; >· N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-4-cyanobenzencarboximidamid; 3-cyano-2-methyl-l-(2-nitroxyethyl)isothiourinstof; 25 eller syreadditionssalte deraf.
15 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyrid incarboximidamid; N-cyano-N'-benzyl-3-pyrid incarbox imidamid; N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-[2-(2-chlorphenyl) ethyl]-3-pyridincarboximidamid;
20 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-4-pyridincarboximidamid; og syreadditionssalte heraf.
15 N-cyano-N'-(3-phenylpropyl}-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-diphenylmethyl-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(1,2-diphenylethyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(2,2-diphenylethyl)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(3,3-diphenylpropyl)-3-pyridincarboximid-20 amid; N-cyano-N'-(2-benzyloxy-2-phenylethyl)-3-pyridincarboximidamid ; N-cyano-N'-[2-(3,4-dibenzyloxyphenyl) ethyl]-3-pyridin-carboximidamid;
25 N-cyano-N'-3-(2,6-dimethoxypyridin)-3-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-4-pyridincarboximldamid; N-cyano-N'-(3-nitroxypropyl)-4-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-phenyl-4-pyridincarboxlmidamid;
30 N-cyano-N'-(3,4-dichlorbenzyl)-4-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(4-methylthiobenzyl)-4-pyrid incarboximid-amid; N-cyano-N'-{3-benzyloxybenzyl)-4-pyridincarboximid-amid;
35 N-cyano-N'-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-4-pyridincarbox-imidamid; 170 DK 173309 B1 ψ N-cyano-N'-[2-(2-methoxyphenyl) ethyl]-4-pyridincarbox-imidamid; N-cyano-N'-(2-phenylthioethyl)-4-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethyl]-4-pyri-5 dincarboximidamid; N-cyano-N'-[1-methy1-2-(4-nitrophenyl)-2-nitroxyethyl]- 4-pyridincarboximidamid; N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-(6-chlorpyridin)carbox-imidamid;
15 A hvori X betegner hydrogen eller chlor; 20 / R betegner R1 eller | R , hvori ' R2 'a
25 R1 er alkyl, ^ ** , T5
30 JLC:., A eller alkyl substitueret med en h3co n ^och3 nitroxygruppe, hvori R4 er alkyl eller alkoxy, og b er et heltal 0 eller 1;
35 R2 er udvalgt blandt alkyl, aryl, nitroxy, arylalk-oxy, hydroxy og hydrogen, og 167 DK 173309 B1 a er et heltal 1-3, idet de to eller tre R2 , er ens eller forskellige, når a er 2 eller 3; og (R®) ' »’«-0 " . —0 ·»" 10 Ύ*Ί|· H [ , hvori R5 er udvalgt blandt alkyl, alk- oxy , arylalkoxy, nitro, amino, alkylamino, aryl-alkylamino, alkylthio, perfluoralkyl eller halogen, og c er et heltal 0-5, idet to eller flere R5 er 15 ens eller forskellige, når c er 2 eller mere; eller et syreadditionssalt deraf.
16. Hypotensivt middel, kendetegnet ved, at det som effektiv ingrediens indeholder et 10 carboximidamidderivat med formel (I') eller et syreadditionssalt deraf ifølge krav 6 eller 7.
17. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som effektiv ingrediens indeholder et carboximidamidderivat med formel (A) eller et syreaddi- 15 tionssalt deraf ifølge krav i.
18. Anvendelse af et pyridincarboximidamidderi-vat med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5 til fremstilling af et medikament med indikation ifølge et 20 hvilket som helst af kravene 10-15.
19. Anvendelse af et carboximidamidderivat med formel (I1) eller et syreadditionssalt dera£^ifølge krav 6 eller 7 til fremstilling af et medikament til blodtryksnedsættelse.
20. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyri- dincarboximidamidderivat med formel (I) ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at man lader en forbindelse med formel (III): jflH“ X N hvori X er hydrogen eller chlor, reagere med en "alkohol 35 og natriumhydrid eller et natriumalkoxid til dannelse 5 af en forbindelse med formel (IVi: DK 173309 B1 „ 175 NH r^l II llv, -f — C—O R* lAV; X ^ 5 hvori X er som ovenfor defineret, og R' er alkyl, hvorefter man lader denne reagere med cyanamid i en puffer-opløsing ved pH 5,0-6,0 til dannelse af N-cyanopyridin-carboximidatforbindelsen med formel (II) ifølge krav 8, 10 og at man lader denne forbindelse reagere med en amino-forbindelse NH2-R' hvori R er som defineret i krav 2 ved formel (I).
DK198906669A 1988-12-27 1989-12-27 Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte DK173309B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33033688 1988-12-27
JP33033688 1988-12-27
JP20417689 1989-08-07
JP20417689 1989-08-07
JP29895089 1989-11-17
JP1298950A JPH0662567B2 (ja) 1988-12-27 1989-11-17 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
JP30989889 1989-11-29
JP30989889 1989-11-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK666989D0 DK666989D0 (da) 1989-12-27
DK666989A DK666989A (da) 1990-06-28
DK173309B1 true DK173309B1 (da) 2000-07-10

Family

ID=27476180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198906669A DK173309B1 (da) 1988-12-27 1989-12-27 Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0388528B1 (da)
AT (1) ATE128464T1 (da)
AU (1) AU628453B2 (da)
CA (1) CA2006734C (da)
DE (1) DE68924416T2 (da)
DK (1) DK173309B1 (da)
ES (1) ES2080062T3 (da)
FI (1) FI95244C (da)
GR (1) GR3017662T3 (da)
HK (1) HK1000092A1 (da)
HU (1) HU219337B (da)
NO (1) NO178400C (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6075024A (en) 1991-11-27 2000-06-13 Sepracor Inc. Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin
MX9300433A (es) * 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN105017078B (zh) * 2014-04-23 2017-02-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种芳香醛催化转化制备亚胺酸酯的方法
UY38911A (es) 2019-10-09 2021-05-31 Bayer Ag Compuestos de heteroarilo-triazol como pesticidas, formulaciones, usos y métodos de uso de los mismos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
DE2906489A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Bristol Myers Co Neue n-cyan-n'-alkinyl-s-(subst.)- isothioharnstoffe
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI95244B (fi) 1995-09-29
NO895252D0 (no) 1989-12-27
HU219337B (en) 2001-03-28
EP0388528B1 (en) 1995-09-27
EP0388528A2 (en) 1990-09-26
HU678689D0 (en) 1990-03-28
AU628453B2 (en) 1992-09-17
ATE128464T1 (de) 1995-10-15
FI896228A0 (fi) 1989-12-22
ES2080062T3 (es) 1996-02-01
NO178400B (no) 1995-12-11
NO895252L (no) 1990-06-28
AU4730889A (en) 1990-07-05
CA2006734C (en) 1996-07-09
FI95244C (fi) 1996-01-10
CA2006734A1 (en) 1990-06-27
DK666989D0 (da) 1989-12-27
GR3017662T3 (en) 1996-01-31
DE68924416T2 (de) 1996-06-13
DE68924416D1 (de) 1995-11-02
EP0388528A3 (en) 1991-06-05
HK1000092A1 (en) 1997-11-21
NO178400C (no) 1996-03-20
DK666989A (da) 1990-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100832934B1 (ko) 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-아릴-6-아미노피리딘 및 그의 용도
US6346532B1 (en) Amide derivatives or salts thereof
BR112021015853A2 (pt) Compostos de tieno[3,2-b]piridin-7-amina para o tratamento de disautonomia familiar
JPWO2004009555A1 (ja) ５−置換イソキノリン誘導体
KR19990071666A (ko) 술파미드 유도체
US5223508A (en) Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
JP4664673B2 (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有するアミノベンゾチアゾール化合物
EP2081889B1 (en) Sulfonamide derivatives
US5166347A (en) Carboximidamide derivatives
DK173309B1 (da) Carboximidamidderivater, mellemprodukter til fremstilling af sådanne, midler med kaliumkanalaktiverende, hypotensiv, hjerte
US5272164A (en) Carboximidamide derivatives
JP6200495B2 (ja) α−置換グリシンアミド誘導体
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
WO2025079680A1 (ja) 神経保護剤
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
HK1000092B (en) Carboximidamide derivatives
EP0842924A1 (en) Pyridine intermediates, useful in the synthesis of beta-adrenergic receptor agonists
IE47543B1 (en) Guanidine derivatives
JP7720059B2 (ja) ２型リアノジン受容体活性抑制剤
JP2016094407A (ja) 新規なｔｒｐｍ８阻害薬
KR970005907B1 (ko) 신규한 카르복시이미다미드 유도체 및 그의 제조방법
HK1135378A (en) New 1h-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH037279A (ja) ２―チオピランカルボチオアミド誘導体
JPWO2001079168A1 (ja) 含窒素化合物およびそれを用いる抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired