JPH0662567B2 - ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途 - Google Patents

ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途

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Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は血管拡張作用を有する新規なピリジンカルボキ
シイミダミド誘導体またはその酸付加塩、その製造中間
体並びに製造法に関するものである。
本発明はまた、上記ピリジンカルボキシイミダミド誘導
体またはその酸付加塩を有効成分とするカリウムチャン
ネル活性化剤、降圧剤、虚血性心疾患治療剤、末梢循環
不全治療薬、脳循環改善薬、血栓症治療薬および喘息治
療薬にも関するものである。
〈従来の技術〉 Ｎ‐シアノ‐ピリジンカルボキシイミダミド化合物の中
で公知化合物としては、Ｎ‐シアノ‐３‐ピジンカルボ
キシイミダミド（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、第２３
巻、６９０〜６９２頁、１９８０年参照）、Ｎ‐シアノ
‐４‐（２−エチルピリジン）カルボキシイミダミド
（レプロシー・レビュウ(Leprosy Review)、２３〜３０
頁、１９８３年参照）およびＮ‐−シアノ‐４‐ピリジ
ンカルボキシイミダミド（ブルティン・デス・ソシエテ
ス・キミクス・ベルゲス(Bulletin des Societes Chimi
ques Belges)、第７８巻、４１〜４６頁、１９６９年参
照）が知られているが、いずれもＮ′位が無置換の化合
物であり、各々利尿剤製造の中間体またはハンセン病薬
としての報告のみであり、その他の有用性に関する記述
はない。また、カルボキシイミダミド化合物の合成法に
ついても種々の検討がなされ、特にベンゼンカルボキシ
イミダミド化合物またはアルキルカルボキシイミダミド
類を中心い多数の合成法が検討されている〔例えば、
“ザ・ケミストリー・オブ・アミジンズ・アンド・イミ
デーツ”ソールパタイ編、ジョン ワイリー アンド
サンズ社、１９７５年刊（“The chemistry of amidine
s and imidates”，Edited by Saul Patai,John Wiley
and Sons,1975）参照〕。例えばＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置
換‐ベンゼンカルボキシイミダミドの場合、シアノベン
ゼンをアルキル＝ベンゼンイミデートとし、さらにpH
６．５〜７．０中でシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）を作用さ
せてアルキル＝Ｎ‐シアノ‐ベンゼンイミデートとし、
さらにアミン化合物を作用させる合成法が提案されてい
る（シンセシス(Synthesis)、２６３頁、１９７１年；
シンセシス(Synthesis)、６７３〜６７５頁、１９７８
年；ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J
ournal of Organic Chemistry)、第４４巻、１５６２〜
１５６３頁、１９７９年；シンセシス(Synthesis)、１
２３〜１２４頁、１９８０年；シンセシス(Synthesi
s)、４０２〜４０４頁、１９８３年参照）。
しかしながら、従来の合成法、特に上記のpH範囲を条件
とする合成法ではアルキル＝Ｎ‐シアノ‐ピリジンカル
ボキシイミデートは生成せず、Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐置換
ピリジンカルボキシイミダミド化合物を製造することは
不可能であった。
一方、降圧剤に関し、これまでに種々の薬剤が提案され
てきたが、本発明者が知る限りにおいて、本態性高血
圧、二次性高血圧等、すべての高血圧症の病態、患者に
対して満足すべき効果をもたらす薬剤は未だ報告されて
いない。また、狭心症の治療に関しても、従来よりカル
シウム拮抗薬、β‐遮断薬等が用いられてきているが、
これらの薬剤の使用によって狭心症発作は完全には抑え
られず、さらに、心筋梗塞へと病態が進行した場合、冠
血管再灌流後の心筋保護作用をも有する満足すべき治療
薬は未だ報告されていない。これらの点を勘案した新し
いタイプの循環器系治療薬に対しては不断の希求があ
る。
例えば、近年新しい作用機序に基づく循環器治療薬とし
て、カリウムチャンネル活性化作用を有する化合物が提
案されている。
このカリウムチャンネル活性化作用とは、細胞膜上のカ
リウムチャンネルを開き、カリウムイオンの透過性を高
めることにより、膜の過分極をひきおこし、平滑筋や心
筋の収縮を抑制するものである。カリウムチャンネル活
性化作用を有する化合物としては、例えばニコランジ
ル、ピナシジル、クロマカリムなど知られている（トレ
ンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ(Trend
s in Pharmacogical Sciences)、第８巻、２８３頁、１
９８７年参照）。これらは、動物試験において、血管拡
張作用、降圧作用、冠血流量増加作用、脳血管拡張作
用、および気管支拡張作用を示し（ヨーロピアン・ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of
Pharmacology)、第１５２巻、３３１頁、１９８８年；
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Ph
armacology and Experimental Therapeutics)、第２３
２巻、３６９頁、１９８５年；ジャーナル・オブ・カル
ディオバスキュラー・ファーマコロジー(Journal of Ca
rdiovascular Pharmacology)、第８巻、７９８頁、１９
８６年；ジャパン・ハート・ジャーナル(Japan Heart J
ournal)、第２０巻、８８１頁、１９７９年；ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European
Journal of Pharmacology)、第９９巻、２１９頁、１９
８４年；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー(British Journal of Pharmacology)第９５
巻、７６３頁、１９８８年参照）、臨床試験において、
降圧剤（クリニカル・フィジオロジー(Clinical Physio
logy)、第１巻、３７５頁、１９８１年；ジャーナル・
オブ・ハイパーテンション(Journal of Hyperten-sio
n)、第４巻、Ｓ１６６頁、１９８６年参照）や、狭心症
治療薬（臨床薬理、第１３巻、３１１頁、１９８２年参
照）としての有用性が示されている。
〔発明の概要〕
〈要旨〉 本発明は血管拡張作用を有する新規な化合物を提供する
ことを目的としてなされたものであり、Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐置換ピリジンカルボキシミダミド化合物がこの作
用を有することの発見に基づいて、さらに、種々のＮ‐
シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシイミダミド化
合物の中から、カリウムチャンネル活性化剤、降圧剤、
虚血性心疾患治療剤、末梢循環不全症治療薬、脳循環改
善薬、血栓症治療薬および喘息治療薬として有効である
ものを見出すことにより、完成されるに至ったものであ
る。
すなわち、本発明によるピリジンカルボキシイミダミド
誘導体は、次式（Ｉ）で示されるものである。本発明
は、またその酸付加塩にも関する。
〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わす。
Ｒは−Ｒ１または を表わす ［ここでＲ１はアルキル基、ニトロキシル基を有するア
ルキル基、 または を表わす（ここでＲ４はアルキル基またはアルコキシル
基を表わし、ｂは０〜１のいずれかの整数を表わす）。
Ｒ２はアルキル基、アリール基、ニトロキシル基、アリ
ールアルコキシル基、水酸基および水素原子からなる群
から選ばれるものを表わし、ａは１〜３のいずれかの整
数を表わす（ここでａが２以上の場合、２以上となるＲ
２は上記群における基および原子のうちのいずれか１種
であってもよいし複数種であってもよい）］。Ｒ３は を表わす（ここでＲ５はアルキル基、アルコキシル基、
アリールアルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキ
ルアミノ基、アリールアルキルアミノ基、アルキルチオ
基、パーフルオロアルキル基またはハロゲン原子を表わ
し、ｃは０〜５のいずれかの整数を表わす。また、ｃが
２以上の場合、２以上となるＲ５は上記群における基お
よび原子のうちのいずれか１種であってもよいし複数種
であってもよい。）］〕。
本発明は、またこの化合物の製造中間体にも関するもの
である。本発明による製造中間体であるＮ‐シアノ‐ピ
リジンカルボキシイミデート化合物は次式（II）で示さ
れるものである。
〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わし、Ｒ′は
アルキル基を表わす。〕 本発明は、さらに製造法にも関するものである。
すなわち、本発明による上記式（Ｉ）で示されるピリジ
ンカルボキシイミダミド誘導体の製造法は、次式（II
I）で示されるシアノピリジン化合物にアルコールおよ
び、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドを
反応させて次式（IV）で示される化合物を生成させ、こ
の化合物にpH５．０〜６．０の範囲の緩衝液中でシアナ
ミドを作用させて上記式（II）で示されるＮ‐シアノ‐
ピリジンカルボキシイミデート化合物を生成させ、さら
にこの化合物にＮＨ２−Ｒ（Ｒは前記した通りである）
で示されるアミン化合物を反応させること、を特徴とす
るものである。
〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わし、Ｒ′は
アルキル基を表わす。〕 本発明は、さらにまた、上記式（Ｉ）で表わされるピリ
ジンカルボキシイミダミド誘導体の用途にも関する。す
なわち、本発明によるカリウムチャンネル活性化剤、降
圧剤、虚血性心疾患治療剤、末梢循環不全症治療薬、脳
循環改善薬、血栓症治療薬、および喘息治療薬は、上記
式（Ｉ）で表わされるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジ
ンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とするものである。
〈発明の効果〉 本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボ
キシイミダミド誘導体は、前記の公知Ｎ‐シアノ‐ピリ
ジンカルボキシイミダミド化合物と比較してより大きな
血管拡張作用を有しており、さらにカリウムチャンネル
活性化作用をも有している。
また、本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジン
カルボキシイミダミド誘導体は、このような血管拡張作
用およびカリウムチャンネル活性化作用を有すると共
に、さらに降圧作用、冠血管拡張作用、心筋保護作用、
末梢血管抵抗減少、脳血管拡張作用、血小板凝集阻害作
用および気管支拡張作用を有している。
本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボ
キシイミダミド誘導体が上記のような種々の生理作用を
有しているという特性は思いがけなかったことといえよ
う。
〔発明の具体的説明〕
〔Ｉ〕Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシイ
ミダミド誘導体 本発明によるピリジンカルボキシイミダミド誘導体は、
上記式（Ｉ）で示されるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリ
ジンカルボキシイミダミド誘導体である（各置換基の定
義は前記した通りである）。
式（Ｉ）中、Ｒ１のアルキル基は、炭素数１〜１０、特
に５〜８のものが好ましく、直鎖でも分岐鎖でも良い
が、特に分岐鎖のアルキル基がより好ましい。また、Ｒ
１のニトロキシル基を有するアルキル基は、炭素数１〜
５のものが好ましく、特に１〜３のものが好ましい。こ
の場合、ニトロキシル基は複数個含まれていても良い
が、特に１〜２個が好ましい。また、ニトロキシル基の
結合位置は、１〜３級のいずれの炭素に結合していても
良いが、特に１級炭素に結合しているのが望ましい。
Ｒ２のアルキル基は、炭素数１〜５、特に１〜３のもの
が好ましく、アリール基はトリル基、キシリル基、フェ
ニル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。またア
リールアルコキシル基はフェネチルオキシル基、３‐フ
ェニルプロピルオキシル基、ベンジルオキシル基が好ま
しく、ベンジルオキシル基がより好ましい。
また、Ｒ２が同時に複数個含まれる場合、この複数のＲ
２は前記した基および原子のうちのいずれか１種であっ
てもよいし、また複数種であっても良い。
Ｒ４がアルキル基またはアルコキシル基の場合、該アル
キル基またはアルコキシル基は炭素数１〜５、特に１〜
３が好ましい。
Ｒ５の定義は前記したところであるが、Ｒ５はこれらの
基または原子のうちのいずれか１種を有することを意味
する他に、これらのうちの複数種を有することをも意味
するものである。またＲ５がアルキル基またはアルコキ
シル基の場合、該アルキル基またはアルコキシル基は、
炭素数１〜５、特に１〜３が好ましい。アリールアルコ
キシル基の場合はフェネチルオキシル基、３‐フェニル
プロピルオキシル基、ベンジルオキシル基が好ましく、
ベンジルオキシル基がより好ましい。また、アルキルア
ミノ基は炭素数１〜５、特に１〜３が好ましく、アリー
ルアルキルアミノ基はフェネチルアミノ基、３‐フェニ
ルプロピルアミノ基、ベンジルアミノ基が好ましく、ベ
ンジルアミノ基がより好ましい。アルキルチオ基または
パーフルオロアルキル基の場合は、それぞれ炭素数１〜
５、特に１〜３が好ましい。
また、ハロゲン原子はいずれであっても良いが、フッ
素、塩素、臭素がより好ましい。
本発明による上記のＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジン
カルボキシイミダミド誘導体は塩基性の窒素原子を有す
るから、その酸付加塩が存在する。酸付加塩を形成すべ
き酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸、或いは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オ
レイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリル
スルホン酸、などの有機酸をあげることができる。なお
酸付加塩を医薬として使用する場合には、酸は薬学上許
容されるものでなければならない事は言うまでもない。
本発明による式（Ｉ）で表わされるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐
置換‐ピリジンカルボキシイミダミド誘導体の代表例と
して、下記に示すものがあげられる。
これらの化合物の置換基Ｒの構造を示せば、下記の通り
である。
〔II〕Ｎ‐シアノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合
物 本発明によるＮ‐シアノ‐ピリジンカルボキシイミデー
ト化合物は前記式（II）で示されるアルキル＝Ｎ‐シア
ノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物であり、式
（Ｉ）で示される本発明化合物またはその酸付加塩を製
造するための中間体である（各置換基の定義は前記した
通りである）。
上記式（II）中で、Ｒ′のアルキル基は炭素数１〜８が
好ましく、１〜５がより好ましく、また鎖状でも環状で
も良いが、特にイソプロピル基が好ましい。
本発明による式（II）で示されるアルキル＝Ｎ‐シアノ
‐ピリジンカルボキシイミデート化合物の代表例とし
て、下記に示すものがあげられる。
これらの化合物の製造を示せば次の通りである。
〔III〕Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシ
イミダミド誘導体の製造法 （１）概要 本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボ
キシイミダミド誘導体は、合目的的な任意の方法によっ
て製造することができるが、例えば以下に述べる二つの
製造法によって製造することができる。それぞれの製造
法は、反応式（Ａ）及び反応式（Ｂ）によって示され
る。
すなわち反応式（Ａ）に示す様に、式（III）に示され
るシアノピリジン化合物よりこれを式（II）のＮ‐シア
ノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物へと導き、こ
れに各種のアミン化合物を反応させて目的とする式
（Ｉ）のＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシ
イミダミド誘導体を得る方法（Ａ法）と、公知の方法で
調製した式（Ｖ）で示されるアミド化合物を式（IV）の
チオアミド化合物へと変換し、これにオキシ塩化リン、
三級アミン存在下でシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）を作用さ
せて式（Ｉ）の目的化合物を製造する反応式（Ｂ）に示
される方法（Ｂ法）がある。
ただし、Ｂ法によっては、Ｒ中にニトロキシル基を有す
る化合物を製造することはできない。
以下は、このＡ法およびＢ法について詳しく説明するも
のである。
反応式（Ａ） （式中、Ｒ、Ｒ′およびＸは前記した通りである。） 反応式（Ｂ） （ＲおよびＸは前記と同様の定義である。） （２）Ａ法 前記した様に、Ａ法は反応式（Ａ）に従って目的化合物
を製造する方法である。
（イ）化合物（III）→化合物（IV） 式（III）に示されるシアノピリジン化合物は、Ｒ′Ｏ
Ｈ中すなわちアルコール中、水素化ナトリウム、または
使用するＲ′ＯＨに対応するＲ′ＯＮａ、すなわちナト
リウムアルコキシドを作用させることにより式（IV）に
示されるイミデート化合物に導かれる。この反応に使用
される水素化ナトリウムまたはＲ′ＯＮａの使用量は触
媒量であり、通常シアノピリジン１モルに対して０．０
１モル〜０．５モルの範囲内、より好ましくは０．０２
モル〜０．２モル、で行なうのが良い。
この反応に使用し得るアルコール（Ｒ′ＯＨ）として
は、鎖状および環式アルコールが含まれ、たとえばメタ
ノール、エタノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノ
ール、ｎ‐ブタノール、イソブタノール、ｔ‐ブタノー
ル、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ｎ‐オ
クタノール等があげられる。
これらアルコールは反応溶媒としても用いることがで
き、また他の溶媒の存在下で反応試薬としてのみ用いる
事もできる。一般に反応溶媒としても用いる時はシアノ
ピリジン１モルに対して、１０〜５０モルの範囲内で用
いられるのが普通であり、他の溶媒の存在下で使用する
場合はシアノピリジン１モルに対して１〜５モルの範囲
内が好ましい。この反応に使用し得る溶媒としては、例
えば非プロトン性溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、ト
ルエン、ジエチルエーテル、石油エーテル、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド等が望まし
い。また、反応温度は０°〜５０℃の範囲内、特に室温
付近、が好ましい。
上記のような反応条件で、この反応は３時間〜２４時間
で終了することができる。
得られた式（IV）で示されるイミデート化合物は単離精
製することなく、次の反応に供される。
（ロ）化合物（IV）→化合物（II） 式（IV）で示されるイミデート化合物は、緩衝液中で、
好ましくはリン酸緩衝液中で、シアナミド（ＮＨ２Ｃ
Ｎ）を作用させることにより、式（II）に示されるＮ‐
シアノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物へと変換
される。
シアナミドの使用量は、式（IV）のイミデート化合物１
モルに対して少なくとも１モル以上、特に２〜３モル、
が好ましい。また、この反応は緩衝液中、好ましくはリ
ン酸緩衝液中で行なわれるが、そのpH範囲は５．０〜
６．０の範囲内、より好ましくは５．２〜５．６の範囲
内、が有利である。緩衝液の濃度は、０．５〜４Ｍの範
囲内が適当である。また充分な緩衝能を維持する為に、
緩衝液の構成成分、すなわちリン酸緩衝液の場合であれ
ば、たとえばＮａ２ＨＰＯ４及びＮａＨ２ＰＯ４は式
（IV）のイミデート化合物１モルに対し、どちらも少な
くとも１モル以上使用することが望ましい。反応温度は
０〜５０℃の範囲内が好ましく、室温付近が特に好まし
い。
このような反応条件で、式（IV）で示されるイミデート
化合物は通常２〜１２時間で式（II）に示されるＮ‐シ
アノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物へと変換さ
れる。
この様にして得られた式（II）に示されるＮ‐シアノ‐
ピリジンカルボキシイミデート化合物を単離精製する方
法としては、結晶化法、蒸留法、シリカゲルを担体とし
たカラムクロマトグラフィーなど、有機合成化学の分野
での公知の精製法を用いることができる。
（ハ）化合物（II）→化合物（Ｉ） 式（II）に示されるＮ‐シアノ‐ピリジンカルボキシイ
ミデート化合物は、各種のアミン化合物と反応させる事
により式（Ｉ）に示されるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐置換‐ピ
リジンカルボキシイミダミド化合物を製造することがで
きる。
アミン化合物の使用量は、式（II）に示されるＮ‐シア
ノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物１モルに対
し、少なくとも１モル以上、より好ましくは１〜２モル
の範囲内、が適当である。この反応は溶媒中で行なわれ
るのが普通であり、使用し得る溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水
等があげられ、特にメタノールが好ましい。反応温度は
０℃〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好まし
い。
上記のような反応条件では、この反応は５分間〜２４時
間で終了できる。
上記の反応で得られた反応混合物より式（Ｉ）に示され
る化合物を単離精製する方法は、式（II）に示されるＮ
‐シアノ‐ピリジンカルボキシイミデート化合物の単離
精製の項で前記したものと同様である。
本発明による式（Ｉ）に示される化合物は、それ自体公
知の方法に従ってその酸付加塩とすることができる。付
加塩とすることができる酸は前記した通りである。
（３）Ｂ法 （イ）化合物（Ｖ）→化合物（VI） 公知の方法により調製された式（Ｖ）に示されるアミド
化合物は、公知のチオカルボニル化試薬、すなわちＰ２
Ｓ５やローソン試薬(Lawesson's reagent)（テトラヘド
ロン(Tetrahedron)、３５巻、２４３３頁、１９７９年
参照）等により、公知の方法に従って式（VI）のチオア
ミド化合物へと変換される。
（ロ）化合物（VI）→化合物（Ｉ） 式（VI）に示されるチオアミド化合物は、オキシ塩化リ
ン、三級アミンの存在下で、シアナミド（ＮＨ２ＣＮ）
を作用させることにより、式（Ｉ）に示されるＮ‐シア
ノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシイミダミド誘導体
を製造することができる。この反応においてシアナミド
（ＮＨ２ＣＮ）の使用量は、式（VI）に示されるチオア
ミド化合物１モルに対して、少なくとも１モル以上、好
ましくは３モル以上、より好ましくは５〜１５モルの範
囲内、で用いるのが良い。
この反応は上記したようにオキシ塩化リンの存在下で行
なわれるが、この反応を進行させる試薬としては、オキ
シ塩化リンのみならず、５酸化リン、５塩化リン、塩化
チオニルあるいは塩化スルフリルなどを用いても同様に
反応を進行させることができる。またその使用量は式
（VI）のチオアミド化合物１モルに対して少なくとも１
モル以上、好ましくは１〜２モルの範囲、で使用するの
が望ましい。また同様に３級アミンの存在下でこの反応
は行なわれるが、３級アミンとしてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等が適当であり、その
使用量は式（VI）のチオアミド化合物１モルに対して１
〜２モルの範囲で使用するのが適当である。
この反応は普通、溶媒中で行なわれるが、使用し得る溶
媒としてはアセトニトリル、ベンゼン、ヘキサン、トル
エン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミド等があげられ、特にアセトニトリルが望まし
い。
反応温度は室温から使用溶媒の沸点の範囲内で、特に８
０〜１１０℃が適している。
上記のような反応条件では、この反応は６〜２４時間で
終了することができる。
この様にして得られた反応混合物より、目的のＮ‐シア
ノ‐Ｎ′‐置換‐ピリジンカルボキシイミダミド化合物
を精製する方法、及び酸付加塩とする方法はＡ法の説明
において述べたのと同様である。
〔IV〕化合物（式（Ｉ）で示されるピリジンカルボキシ
イミダミド誘導体）の用途 （１）カリウムチャンネル活性化剤 本発明による化合物は、後記参考例２の結果に表わされ
るようにカリウムチャンネル活性化作用を有しており、
カリウムチャンネル活性化剤として有用である。
（２）降圧剤 本発明化合物は、参考例３および４の結果に表わされて
いるように高血圧自然発症ラットにおいて、静脈内投
与、経口投与いずれにおいても強い降圧作用を示し、さ
らに、参考例５に表わされているようにイヌにおいても
低濃度から血圧を降下させた。これらの結果より、本発
明化合物は降圧剤として有用である。
（３）虚血性心疾患治療剤 本発明化合物は、参考例６より摘出ラット心臓におい
て、ニコランジルと比べ有意に冠血流量を増加させた。
また、参考例７より、本発明化合物は、ニコランジルを
大幅に上回る強い降圧作用に加え、持続的な冠血流増加
作用をも有していた。さらに、これらの作用は参考例８
の十二指腸内投与においても持続的に観察された。
また、本発明化合物は、参考例９より、異型狭心症発作
のモデルである３，４‐ＤＡＰの周期的収縮に対し強い
抑制作用を示し、参考例１０より狭心症モデルラットに
おいてもニコランジルより有効であった。さらに、参考
例１１より、本発明化合物は虚血再灌流後の心筋保護作
用をも有することが認められた。
以上の結果より、本発明化合物は、狭心症や心筋梗塞等
の虚血性心疾患の治療剤として有用である。
（４）末梢循環不全症治療薬 本発明化合物は、参考例８より十二指腸内投与で末梢血
管抵抗を減少させた。このことから、本発明化合物は、
末梢循環不全症の治療薬として有用である。
（５）脳循環改善薬 本発明化合物は、参考例１２より脳血管拡張作用を有す
ることが認められ、また、参考例１３の結果から、低酸
素状態において、生存時間の延長作用が認められた。こ
れらの結果より、本発明化合物は、脳循環改善薬として
有用である。
（６）血栓症治療薬 本発明化合物は、参考例１４より血小板凝集を抑制し、
その解離を促進した。この結果より、本発明化合物は血
栓症の治療薬として有用である。
（７）喘息治療薬 本発明化合物は、参考例１５より血管平滑筋のみなら
ず、気管平滑筋をも拡張した。このことより、本発明化
合物は喘息の治療薬として有用である。
本発明による化合物を降圧剤、虚血性心疾患治療剤、末
梢循環不全症治療薬、脳循環改善薬、血栓症治療薬、お
よび喘息治療薬として投与する場合は、経口投与、非経
口投与（筋肉内、静脈内、皮下、経皮吸収）、または舌
下錠、座薬等により投与することができる。
本発明化合物の投与量及び投与方法は、患者の状況、例
えば、体重、性別、感受性、投与時間、併用する薬剤、
患者またはその病気の程度に応じて変化することは言う
までもなく、また一定条件のもとにおける適量と投与回
数は、上記指針を基にして専門医の適量決定試験によっ
て決定されなければならないが、通常、成人１日当りの
投与量は約０．１〜２００mg、好ましくは０．１〜１０
０mg、特に好ましくは０．５〜３０mg程度である。
本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非経口投与
される場合は、注射剤、懸濁剤として投与される。これ
らの製剤を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、安定剤等を添加することができる。
賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロー
ス、マンニトール、マルトース、リン酸水素カルシウ
ム、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤とし
て、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤として、
例えばデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等が、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、
マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、マクロ
ゴール類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等があげら
れる。
これらの成分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射
剤等の剤型に製造することができる。
〔IV〕実験例 以下の参考例および実施例は本発明をさらに詳しく説明
するためのものであるが、これらによって本発明はなん
ら限定されるものではない。
参考例１ ラット大動脈標本に対する血管弛緩作用 （１）試験法 摘出したラットの大動脈を用いる方法によって、本発明
の化合物の生理活性を試験した。
放血致死させた体重２５０〜３５０ｇのウィスター系雄
性ラットより速やかに胸部大動脈を摘出し、幅３mmの輪
切り標本を作製した。標本は９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の
混合ガスを通気した３７℃のクレブス‐リンゲル(Krebs
-Ringer)液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。
静止張力１ｇを負荷して、標本の張力が安定した後、オ
ルガンバス内を４０ｍＭＫＣｌを含む等張の栄養液に交
換し、標本の張力を増加させた。
ＫＣｌによる発生張力が一定となった後、試験化合物を
累積的にオルガンバス内に添加し、標本を弛緩させた。
ＫＣｌによる張力を１００％とし、弛緩反応をその抑制
率として求め、ＩＣ５０値（ＫＣｌによる張力を５０％
抑制する濃度）は平均の用量‐作用曲線からプロビット
法により算出した。
（２）結果 試験化合物および対照化合物のＩＣ５０値を次表に示
す。
参考例２ カリウムチャンネル活性化作用 （１）試験法 本発明化合物のカリウムチャンネル活性化作用を、化合
物(13)、(17、(27)、(41)について、カリウムの指標と
なる放射性同位元素、８６ルビジウム（以下８６Ｒｂと
いう）を用いて試験した（ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー(Journal of Physiology)、第３１６巻、３３
頁、１９８１年参照）。
放血致死させた体重２５０−３５０ｇのウィスター系雄
性ラットより速やかに胸部大動脈を摘出し、長軸方向に
切開して条片とした。この標本を、１０μＣｉ／mlの
８６Ｒｂを含み、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の混合ガスを
通気した３７℃のクレブス‐リンゲル(Krebs-Ringer)液
中に浸すことにより、細胞内に８６Ｒｂを取り込ませ
た。その後、８６Ｒｂを含まないクレブス−リンゲル液
に移し、２分毎に液をかえることにより１８分間標本を
洗浄し、次いで各化合物（１０−４Ｍ）を加えたクレブ
ス−リンゲル液に８分間懸垂した。
各時間毎の細胞内からの８６Ｒｂ流出量はγ‐カウンタ
ーを用いて測定した。
化合物を作用させる前６分間の１分あたりの流出量を１
００％とし、作用させている８分間の１分あたりの流出
増加量を求めた。
（２）結果 試験化合物の８６Ｒｂ流出増加量（％）を次表に示す。
参考例３ 高血圧自然発症ラットに対する血圧降下作用
（静脈内投与） （１）試験法 本発明化合物の血圧降下作用を雄性の高血圧自然発症ラ
ット（ＳＨＲ）において観察した（試験化合物）
（１）、(13)、(17)、(27)、(29)、(41)）。
ウレタン−α‐クロラロース（１ｇ／kg−２５mg/kg、
腹腔内投与）で麻酔したラットの頸動脈にカニューレを
挿入し、圧トランスデューサーを介して平均血圧を測定
した。化合物は、頸静脈に挿入したカニューレから３０
分毎に累積投与した。投与前の血圧を１００％とし、血
圧の変化をその降下率として求め、用量‐作用曲線から
ＥＤ２０値（血圧を２０％降下する用量）を算出した。
（２）結果 試験化合物のＥＤ２０値を次表に示す。
参考例４ 高血圧自然発症ラットに対する血圧降下作用
（経口投与） （１）試験法 本発明化合物の経口投与時の血圧降下作用を、雄性の高
血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）において観察した（試験
化合物(13)）。
２４時間絶食させたラットの、化合物投与前、投与２時
間後の収縮期血圧をtail cuff法を用いて、非観血式に
測定した。化合物は、ポリエチレングリコール２００：
生理食塩水＝１：１の溶媒に溶解し、対照群には、溶媒
のみを投与した。各群とも投与前の血圧を１００％と
し、血圧の変化を降下率として求めた。
（２）結果 試験化合物の血圧降下率（％）を次表に示す。
参考例５ ビーグル犬に対する血圧降下作用（静脈内投
与） （１）試験法 本発明化合物の血圧降下作用を、ペントバルビタール・
ナトリウム３５mg/kg静脈内投与により麻酔した雌雄ビ
ーグル犬において観察した（試験化合物(13)）。
大腿動脈にカニューレを挿入し、圧トランスデューサー
を介して平均血圧を測定した。化合物は大腿静脈に挿入
しカニューレより投与した。投与前の血圧を１００％と
し、血圧の変化率を求めた。
（２）結果 試験化合物の血圧降下率（％）は第１図に示す。
参考例６ ラット摘出心臓に対する作用 （１）試験法 本発明化合物の心臓に対する作用は、ランゲンドルフ法
を用いて試験した（試験化合物(13)）。体重２５０−３
５０ｇの雄性ラットから心臓を摘出し８０cm水柱圧にて
ランゲンドルフ式に灌流した。なお、灌流液には１１ｍ
Ｍグルコースを含むクレブス‐ヘンゼラント・ビカーボ
ネート(Krebs-Hensaleit・bicarbonate)液（３７℃、pH
７．４）を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２混合ガスで酸素化し
て用いた。左心室内圧は、ラテックス製バルーンを左心
室内に挿入して測定し、心拍数はその脈動より測定し
た。また、冠灌流量は電磁流量計を用いて測定した。試
験は、上記灌流液で３０分間灌流し、次いで化合物(13)
を含んだ灌流液で１０分間灌流することにより行い、対
照薬としては、カリウムチャンネル活性化作用を有し、
類似の構造を持つニコランジルを用いた。化合物(13)、
およびニコランジル灌流前の冠灌流量、心機能（心拍数
×左心室内圧）に対する変化率を求めた。
（２）結果 冠灌流量増加、および心機能に対する作用を次表に示
す。
参考例７ ビーグル犬における循環動態に対する作用
（静脈内投与） （１）試験法 本発明化合物のイヌ循環動態に対する作用を、ペントバ
ルビタール（３０mg/kg、静脈内投与）で麻酔したビー
グル犬を用いて試験した（試験化合物(13)）。人工呼吸
下で開胸し５００単位／kgのヘパリンを投与後、右心耳
よりモラビッツのカニューレを冠静脈洞に挿入し、それ
から導かれる血液を右頸静脈に戻した。途中に血流プロ
ーブを装着し、電磁血流計（日本光電、ＭＦＵ−２１０
０）により冠静脈洞血流量を測定した。大動脈圧は左鎖
骨下動脈にカニューレを挿入し、その先端が大動脈起始
に位置するように固定してトランスデューサー（日本光
電、ＴＰ−２００Ｔ）に接続し測定した。心拍数は心電
図のＲ波により瞬時心拍計を駆動して測定した。すべて
の記録は熱書記録器（日本光電、ＷＴ−６８５Ｇ）上に
描記した。
投与は右大腿静脈に挿入したカニューレからおこなっ
た。なお、対照薬としてニコランジルを用いた。各測定
項目とも、化合物(13)、およびニコランジル投与前値に
対する最大変化率を求めた。
（２）結果 化合物(13)、およびニコランジルの試験成績を次表に示
す。
参考例８ ビーグル犬における循環動態に対する作用
（十二指腸内投与） （１）試験法 ペントバルビタールで麻酔したビーグル犬の大動脈圧、
心拍数、冠血流量は前記参考例７と同様に測定し、ま
た、大動脈血流量は、大動脈起始に血流プローブを装着
し、電磁血流計（日本光電、ＭＦＶ−３１００）にて測
定した（試験化合物(13)）。投与は、イヌを開腹しネラ
トンチューブを十二指腸内に挿入し、そこから化合物(1
3)（１００μｇ／kg）を投与した。各測定項目とも、投
与前値に対する最大変化率を経時的に測定した。総末梢
血管抵抗値は、平均大動脈圧を、冠血流量と大動脈血流
量をたしたもので除して求めた。
（２）結果 化合物(13)（１００μｇ／kg）の十二指腸内投与後の経
時変化を次表に示す。
参考例９ ３，４‐ジアミノピリジンによる摘出イヌ冠
動脈標本の周期的収縮に対する作用 （１）試験法 異型狭心症の発作はしばしば周期的に出現し、このとき
冠動脈の攣縮が生じていることが知られている。３，４
‐ジアミノピリジン（以下、３，４‐ＤＡＰという）を
in vitroで冠動脈に作用させると周期的な収縮を生じ、
この周期は異型狭心症の発作の周期とよく一致するとい
われている。（脈管学、第２４巻、１３３頁、１９８４
年参照）。本発明化合物の３，４‐ＤＡＰによる周期的
収縮に対する作用を、摘出イヌ冠動脈を用いて試験した
（試験化合物(13)）。
ビーグル犬をペントバルビタール麻酔下、総頸動脈より
失血死させた。冠動脈を摘出し、酸素下クレブス‐リン
ゲル(Krebs-Ringer)液中において巾３mmの輪切り標本を
作製し、その標本を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２混合ガスを
通気した３７℃のクレブス‐リンゲル液を満たしたオル
ガルバス中に懸垂しＦＤピックアップ（日本光電、ＴＢ
６１１Ｔ）、ひずみ圧力用アンプ（日本光電、ＡＰ−６
２１Ｇ）を介して等尺性収縮をペン書きレコーダー（東
亜電波、ＦＢＲ−２５２Ａ）上に記録した。静止張力１
ｇを負荷し標本の張力が安定した後、３，４‐ＤＡＰ
（１０−２Ｍ）を作用させ、標本に生じた周期的収縮が
一定となった後、化合物(13)を累積的にオルガンバス内
に添加し、周期的収縮抑制作用を測定した。
（２）結果 ３，４‐ＤＡＰによるイヌ冠動脈の周期的収縮に対する
化合物(13)の抑制作用を、第２図に示す。
参考例１０ バンプレッシン誘発ラット狭心症モデルに
対する作用 （１）試験法 ラットの静脈内にバソプレッシンを投与すると、心電図
上ＳＴ下降を伴う心筋虚血状態を誘発できることが知ら
れている。この現象は、臨床的にみられる異型狭心症の
発作と極めて類似している（ジャパニーズ・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー(Japanese Journal of Pharm
acology)、第２０巻、３１３頁、１９７０年；応用薬
理、第１９巻、３１１頁、１９８０年参照）。この異型
狭心症モデルに対する本発明化合物の効果を検討した
（試験化合物(13)）。
体重２００−５００ｇのドンリュー系雄性ラットを、ウ
レタン−α‐クロラロース（１ｇ／kg‐２５mg/kg、腹
腔内投与）で麻酔した後、大腿静脈内に試験化合物（１
００μｇ／kg）を投与し、２分後に１．０l.U./kgバソ
プレッシンを同じ大腿静脈内に投与した。第二誘導によ
り心電図を測定し、バソプレッシン投与後のＳＴ下降の
変化量(mV)を測定した。なお、対照薬にはニコランジル
を用いた。
（２）結果 バソプレッシン誘発狭心症モデルに対する作用を、第３
図に示す。
参考例１１ 虚血に続く再灌流による心筋障害に対する
作用 （１）試験法 本発明化合物の心筋保護作用を、ラットを摘出心臓で試
験した（試験化合物(13)）。方法は、参考例６と同様の
ランゲンドルフ法を用いた。摘出心臓を灌流液で３０分
間灌流し、次いで、試験化合物を含んだ灌流液で１０分
間灌流した後、灌流を完全に停止させいわゆる虚血状態
とした。また、虚血中ペーシングを行った。２５分後、
試験化合物を含まない元の灌流液を用いて、再灌流を開
始した。再灌流開始後３０分間の心機能パラメーターを
モニターし、その後心臓を素早く凍結して、過塩素酸で
抽出し心筋組織内ＡＴＰ量を高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて定量した。なお、対照薬としてニコラジルを
用いた。
化合物(13)、およびニコラジル灌流前の心機能（心拍数
×左心室内圧）を１００％とし、再灌流後の心機能回復
率を求めた。さらに心筋組織内ＡＴＰ量を求めた。
（２）結果 心機能回復率、および心筋組織内ＡＴＰ量を次表に示
す。
参考例１２ 摘出イヌ脳底動脈に対する作用 （１）試験法 ビーグル犬をペントバルビタール麻酔下、総頸動脈より
失血死させた。脳底動脈を摘出し、酸素下クレブス‐リ
ンゲル(Krebs-Ringer)液中において、実体顕微鏡下、脂
肪、結合組織を注意深く取り除き、巾３．５mmの輪切り
標本を作製した。標本を９５％Ｏ２−５％ＣＯ２混合ガ
スを通気した３７℃のクレブス‐リンゲル液を満たした
オルガンバス中に懸垂した。静止張力０．５ｇを負荷し
標本の張力を安定させた後、標本にトロンボキサンＡ２
誘導体、Ｕ４６６１９（１０−７Ｍ）を作用させ、張力
を増加させた。発生張力が一定となった後、本発明化合
物を累積的にオルガンバス内に添加し、標本を弛緩させ
た（試験化合物(13)）。
Ｕ４６６１９による張力を１００％とし、弛緩反応をそ
の抑制率として求めた。
（２）結果 化合物(13)の弛緩反応の用量‐作用曲線を、第４図に示
す。
参考例１３ 低酸素負荷状態に対する作用 （１）試験法 ｄｄＹ系雄性マウス（４週令）を用い、低酸素負荷状態
における本発明化合物の作用を試験した（試験化合物(1
3)）。マウスを常圧容器に入れ、９６％Ｎ２−４％Ｏ２
混合ガスを５／分で通気した。
通気開始から呼吸停止に至るまでの時間（生存時間
（秒））を測定した。
試験化合物は、２％アラビアゴム懸濁液とし、混合ガス
通気３０分前に経口投与し、対照群には、アラビアゴム
懸濁液のみを投与した。
（２）結果 対照群、および化合物(13)投与群の生存時間を次表に示
す。
参考例１４ 血小板凝集の抑制作用 （１）試験法 イヌの血小板を用い、本発明化合物の血水板凝集阻害作
用を試験した。ビーグル犬の前肢静脈より採血（血液
９：３．８％クエン酸１）し、１０５０rpmで１０分間
遠心分離後、上清を多血水板血漿（ＰＲＰ）として採取
した。沈渣を再び３０００rpmで１５分間遠心分離し、
上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として得、ＰＲＰを血小
板数３０万／μｌとなるようＰＰＰで希釈調製した。
血小板凝集誘発物質として、アデノシン二リン酸（ＡＤ
Ｐ）を用いた。調製済みＰＲＰ７５０μｌをキュベット
にいれ、３７℃保温下で化合物(13)を添加し、２分後に
ＡＤＰによる血小板凝集能を観察した。測定には、血小
板凝集能測定可能な細胞内カルシウム測定装置（日本分
光、ＣＡＦ−１００）を用いた。
（２）結果 化合物(13)の血小板凝集阻害作用を、第５図に示す。な
お、この図における上下の振動状態は簡略化されて示さ
れている。
参考例１５ 摘出モルモット気管拡張作用 （１）試験法 本発明化合物の気管平滑筋弛緩作用を、摘出モルモット
気管を用いて試験した。体重２５０ｇのハートレー系雄
性モルモットを放血致死させた後、気管を摘出し、クレ
ブス−リンゲル(Krebs-Ringer)液中で結合組織を取り除
き、螺旋標本を作製した。標本は、９５％Ｏ２−５％Ｃ
Ｏ２混合ガスを通気した３７℃のクレブス‐リンゲル液
を満たしたオルガンバス内に懸垂した。
静止張力０．５ｇを負荷し、標本の張力が安定した後、
オルガンバス内を４０ｍＭＫＣｌを含む等張の栄養液に
交換し、標本の張力を増加させた。
ＫＣｌの発生張力が一定となった後、化合物(13)を累積
的にオルガンバス内に添加し、標本を弛緩させた。
ＫＣｌの発生張力を１００％とし、弛緩反応をその抑制
率として求めた。
（２）結果 化合物(13)の気管平滑筋弛緩作用を、第６図に示す。
参考例１６ 急性毒性 ｄｄＹ系雄性マウス（４週令）を用いて本発明の化合物
の経口投与時の急性毒性を調べた（試験化合物(13)）。
その結果、ＬＤ５０は約４００mg/kgであった。
実施例１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） ａ．２‐シアノピリジン（１０．０ｇ、９６．１mmol）
をメタノール（５０ml）に溶解し、ナトリウムメトキシ
ド（０．２６ｇ、４．８mmol）を加え、室温にて６時間
反応させた。反応終了後、酢酸（０．３２ｇ、５．３mm
ol）を加えて、反応液を中和し、減圧濃縮した。濃縮残
渣にジエチルエーテル（５０ml）を加え、ジエチルエー
テル不溶物を別し、液を減圧濃縮して、メチル＝２
‐ピリジンカルボキシイミデートの粗生成物７．５ｇを
淡黄色のオイルとして得た。
続いてこのオイルに、シアナミド（４．６４ｇ、１１０
mmol）及びＮａ２ＨＰＯ４（７．８１ｇ、５５mmol）と
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（３４．３ｇ、２２０mmol）
とのリン酸緩衝液（pH５．４）（７０ml）を加え、室温
にて４時間、激しく攪拌した。反応後、ジクロロメタン
（１００ml×３回）にて抽出し、ジクロロメタン層は無
水硫酸ナトリウムにて脱水液、減圧濃縮した。得られた
濃縮残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、４０ｇ）に供し、ヘキサン：ジエ
チルエーテル（１：２）にて溶出し、さらにこれを、ジ
クロロメタン／ジエチルエーテルより結晶化してメチル
＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシミデート（８．
８１ｇ、５４．７mmol、収率５７％）を無色針状結晶と
して得た。
メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
トの物理化学的性質 融点：８１．０〜８１．５℃ 赤外吸収スペクトル：cm-1、ＫＢｒ） ２２２０、１６４０、１５７０、１３４０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，３．４，９．４
Hz）、７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．３H
z）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Hz）、７．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，９．４Hz）、４．１６（３
Ｈ，ｓ） ｂ．メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミ
デート（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（５m
l）に溶解し、２‐ニトロキシエチルアミン硝酸塩
（０．５７ｇ、３．４mmol）を加え、さらにナトリウム
メトキシド（０．１８ｇ、３．４mmol）を少量ずつ加え
た室温にて１０分間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をジクロロメタン（５０ml×３回）
にて抽出した。ジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム
にて脱水後、減圧濃縮した。濃縮残渣はジクロロメタン
／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．４４ｇ、０．２０mmol、収率６３％）を無色針状
結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：５３．５〜５４．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２８０、２１８０、１６４０、１６３０、 １６００、１５８０、１５６０、１２９０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．４Hz、８．３〜７．
９（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｍ）、４．７７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Hz）、３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Hz） 元素分析： 実施例２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐２
‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、２，２‐ジメチルプロピルアミン（０．３０
ｇ、３．４mmol）を加え、室温にて３０分間攪拌した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣はジクロロ
メタン／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合
物（０．６３ｇ、２．９mmol、収率９４％）を無色針状
結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐２
‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１０９〜１０９．８℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２６０、２９７０、２１９０、１６００、 １５８０、１５６０、 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７〜８．５（３Ｈ，ｍ）、８．００〜７．８０（１
Ｈ，ｍ）、７．６〜７．４（１Ｈ，ｍ）、３．５８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Hz）、１．０５（９Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（１，２，２‐トリメチルプロピ
ル）‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノル（１０ml）に
溶解し、１，２，２‐トリメチルプロピルアミン（０．
３４ｇ、３．４mmol）を加え、室温で３０分間攪拌し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジク
ロロメタン／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の
化合物（０．６７ｇ、２．９mmol、収率９２％）を無色
針状結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（１，２，２‐トリメチルプロピ
ル）‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：９６．５〜９７．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２３０、３１００、２９６０、２１８０、 １５９０、１５８０、１５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．６０（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．５
０（１Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２H
z）、１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz）、１．０３
（９Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例４ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐フェニル‐２‐ピリジンカルボキシ
イミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、アニリン（０．３２ｇ、３．４mmol）を加
え、室温にて４０分間攪拌した。反応後、反応液を減圧
濃縮し、濃縮残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル
より結晶化して、表題の化合物（０．６３ｇ、２．８mm
ol、収率９１％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐フェニル‐２‐ピリジンカルボキシ
イミダミドの物理化学的性質 融点：１０３．０〜１０４．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０、１６２０、１６１０、１５８０、 １５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４〜８．０（２Ｈ，
ｍ）、７．９〜７．２（６Ｈ，ｍ） 元素分析： 実施例５ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、４‐メトキシアニリン（０．３６ｇ、３．４
mmol）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／ジエ
チルエーテルより結晶化して、表題の化合物（０．７４
ｇ、２．９mmol、収率９４％）を無色針状結晶として得
た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メトキシフェニル）‐２‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１１６．５〜１１７．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３０８０、２１９０、１５９０、１５５０、 １５２０、１２５０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．７７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．８Hz）、８．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz）、８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．２Hz）、７．８〜６．９（３Ｈ，ｍ）、６．９８
（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．３Hz）、３．８３（３Ｈ，
ｓ） 元素分析： 実施例６ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メチルベンジル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．３０ｇ、１．９mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、ｐ‐メチルベンジルアミン（０．２５ｇ、
２．１mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応後、
反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をジエチルエーテルより
結晶化して、表題の化合物（０．４１ｇ、１．６mmol、
収率９１％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メチルベンジル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１０４．２〜１０４．８℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０、１６００、１５７０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．８〜８．５（２Ｈ）、７．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
２．７，７．５Hz）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
８，７．５Hz）、７．３５〜７．１５（４Ｈ）、４．８
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz、２．３７（３Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例７ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐クロロベンジル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、４‐クロロベンジルアミン（０．４８ｇ、
３．４mmol）を加え、室温で５時間攪拌した。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルより結晶
化して、表題の化合物（０．１３ｇ、０．５mmol、収率
１６％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐クロロベンジル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：９３．５〜９４．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０、１６１０、１５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７５〜８．５５（２Ｈ）、７．９２（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．４，７．５Hz）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，７．５Hz）、７．３６（４Ｈ，ｓ）、４．８５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Hz） 元素分析： 実施例８ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔４‐（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．３０ｇ、１．９mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、４‐（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（０．３６ｇ、２．１mmol）を加え、室温で３０分間攪
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルより結晶化して、表題の化合物（０．４７ｇ、
１．５mmol、収率８４％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔４‐（トリフルオロメチル）ベン
ジル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学
的性質 融点：１２７．０〜１２７．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０，１５７０，１３３０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．８０〜８．５５（２Ｈ）、７．９５（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．７，７．２Hz）、７．７０〜７．４０（５
Ｈ）、４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Hz） 元素分析： 実施例９ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチ
ル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、２‐（ｐ‐トリル）エチルアミン（０．４７
ｇ、３．５mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。反
応後、反応液は減圧濃縮して、得られた残渣はメタノー
ル／ジエチルエーテルより結晶化し、表題の化合物
（０．７６ｇ、２．９mmol、収率９３％）を無色結晶し
て得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐メチルフェニル）エチ
ル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：９１．０〜９１．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０，１６００，１５８０，１５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．６２〜８．５５（２Ｈ）、８．４１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．８H
z）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．８H
z）、７．１５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．０H
z）、３．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．９９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Hz） 元素分析： 実施例１０ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、４‐クロロフェネチルアミン（０．５３ｇ、
３．４mmol）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、濃縮物をジクロロメタン／ジ
エチルエーテルより結晶化して、表題の化合物（０．４
３ｇ、１．５mmol、収率４９％）を無色針状結晶として
得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１１２．７〜１１３．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２８０，２１７０，１６２０，１５５０， １４４０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７〜８．３（３Ｈ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．
８４（１Ｈ，ｍ）、７．３〜７．１（４Ｈ）、３．９５
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Hz）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Hz） 元素分析： 実施例１１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐２
‐フェニルエチル）‐２‐ピリジンカルボキシイミダミ
ドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．２４ｇ、１．５mmol）をメタノール（５ml）に
溶解し、ＤＬ−フェニルプロパノールアミン・塩酸塩
（０．３１ｇ、１．７mmol）（東京化成工業（株）製）
及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．７mmol）を加
え、室温で５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ml×３回）にて抽
出した。酢酸エチル層は水（１００ml）にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。濃縮残渣
はジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．２３ｇ、０．８mmol、収率５４％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐２
‐フェニルエチル）‐２‐ピリジンカルボキシイミダミ
ドの物理的化学的性質 融点：１３５．２〜１３５．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０，１５８０，１５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Hz）８．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Hz）、７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．
０，８．０Hz）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，
８．０Hz）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz）、
７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Hz）、７．２９（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Hz）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．６Hz）、４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．１７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz） 元素分析： 実施例１２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐チエニルメチル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ピリジンカルボキシイミデー
ト（０．５０ｇ、３．１mmol）をメタノール（１０ml）
に溶解し、２‐チオフェンメチルアミン（０．３８ｇ、
３．４mmol）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジクロロ
メタン／ジエチルエーテルにて結晶化して、表題の化合
物（０．４０ｇ、１．７mmol、収率５４％）を無色針状
結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐チエニルメチル）‐２‐ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：８７．０〜８８．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２２０、２１６０、１６００、１５８０、 １５６０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．０Hz）、８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Hz）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，８．６Hz）７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９H
z）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Hz）、７．０２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．４Hz）、５．０５（２
Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例１３−１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） ａ．３‐シアノピリジン（１０．０ｇ、９６．１mmol）
をイソプロパノール（５０ml）に溶解し、エーテル洗浄
にてオイル分を除いた水素化ナトリウム（０．２３ｇ、
９．６mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応後、
酢酸（０．６４ｇ、１０．７mmol）を加えて反応液を中
和し、減圧濃縮した。濃縮後、残渣にジエチルエーテル
（８０ml）を加え、不溶物を別後、液を減圧濃縮し
て、この濃縮物にヘキサン（８０ml）を加え、析出して
くる未反応の３‐シアノピリジンを別後、ヘキサン溶
液を減圧濃縮して、イソプロピル＝３‐ピリジンカルボ
キシイミデートの粗生成物５．６８ｇを淡黄色オイルと
して得た。
次にこのオイルにシアナミド（２．９１ｇ、６９．２mm
ol）及びＮａ２ＨＰＯ４（４．９１ｇ、３４．６mmol）
とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（２１．５９ｇ、１３８．
４mmol）とのリン酸緩衝液（pH５．４、３０ml）を加
え、室温にて６時間攪拌した。反応後、反応液をジクロ
ロメタン（１００ml×３回）にて抽出し、ジクロロメタ
ン層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。
得られた濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００、２５０ｇ）に供し、ヘキサ
ン：ジエチルエーテル（１：２）にて溶出した。溶出し
た画分は濃縮して、イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピ
リジンカルボキシイミデート（４．８４ｇ、２５．６mm
ol、収率２６％）を淡黄色オイルとして得た。
イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデートの物理化学的性質 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ｎｅａｔ） ３２４０、２２５０、２１８０、１６１０ １３８０、１３１０、１１００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Hz）、８．８３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．９Hz）、８．４８（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．６，８．１Hz）、７．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．１Hz）、５．４２（１
Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．２Hz）、１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Hz） ｂ．イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール
（１０ml）に溶解し、２−ニトロキシエチルアミン硝酸
塩（０．４９ｇ、２．９mmol）及びナトリウムメトキシ
ド（０．１６ｇ，２．９mmol）を加え、室温にて１０分
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣はジク
ロロメタン（５０ml×３回）にて抽出した。ジクロロメ
タン層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し
た。得られた濃縮物はジクロロメタン／ジエチルエーテ
ルより結晶化して、表題の化合物（０．４８ｇ、２．１
mmol、収率７９％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロキシエチル）−３−ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：９９．５〜１００．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１６４０、１５９０、１２８０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Hz）、８．７１（１
Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz）、７．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Hz）、４．７２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Hz）、３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝４．９Hz） 元素分析： 実施例１３−２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） ａ．３‐シアノピリジン（１０．０ｇ，９６．１mmol）
をｎ−プロパノール（１２０ml）に溶解し、ナトリウム
メトキシド（０．１６ｇ，２．９mmol）を加え、室温に
て３時間撹拌した。反応後、酢酸（０．１９ｇ，３．２
mmol）を加えて反応液を中和し、減圧濃縮した。濃縮
後、濃縮残渣にヘキサン（１００ml）を加え、不溶物及
び析出してくる未反応の３‐シアノピリジンを別後、
ヘキサン溶液を減圧濃縮して、プロピル＝３‐ピリジン
カルボキシイミデートの粗生成物（１１．３ｇ）を淡黄
色オイルとして得た。
次にこのオイルにシアナミド（５．８９ｇ、１４０mmo
l）及びＮａ２ＨＰＯ４（９．９３ｇ、７０mmol）とＮ
ａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（４３．７ｇ、２８０mmol）と
のリン酸緩衝液（pH５．４、７５ml）を加え、室温にて
７時間撹拌した。反応後、反応液をジクロロメタン（１
５０ml×３回）にて抽出し、ジクロロメタン層を無水硫
酸ナトリウムにて脱水後減圧濃縮した。得られた濃縮残
渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ‐２００、２００ｇ）に供し、ヘキサン：ジエチルエ
ーテル（１：２）にて溶出した。溶出した画分は減圧濃
縮して、プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキ
シイミデート（１０．９ｇ、５７．６mmol、収率６０
％）を淡黄色オイルとして得た。
プロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイミデ
ートの物理化学的性質 赤外吸収スペクトル（cm-1、ｎｅａｔ） ２９６０，２１８０，１６１０，１３２０ 核磁気共鳴スペクトル（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）δ(ppm) ９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Hz）、 ８．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．９Hz）、 ８．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Hz）、 ７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Hz）、 ４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）、 １．８９（２Ｈ，ｍ）、 １．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Hz） ｂ．２‐ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（８．３ｇ，
５８．２mmol）を水（３０ml）に溶解し、それにＮａＯ
Ｈ（２．４ｇ，６０．０mmol）を水（２０ml）に溶解し
て加え、さらにプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカ
ルボキシイミデート（１０．０ｇ，５２．８mmol）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液中に析出し
た結晶を過し、さらにこの結晶を水にて洗浄して、表
題の化合物（８．５ｇ，３６．１mmol、収率６８％）を
無色針状結晶として得た。
こうして得られた結晶の赤外吸収スペクトル及び核磁気
共鳴スペクトルは、前記実施例１３−１と一致した。
実施例１４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−ニトロキシプロピル）−３−
ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩
（０．５３ｇ、２．９mmol）及び、ナトリウムメトキシ
ド（０．１６ｇ、２．９mmol）を加え、室温で１８時間
攪拌した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（３
０ml×３回）にて抽出した。クロロホルム層は水（１０
０ml）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧
濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−２００、３０ｇ）に供し、ク
ロロホルム：メタノール（６０：１）にて溶出した。溶
出画分は減圧濃縮後、メタノール／ジエチルエーテルよ
り結晶化して、表題の化合物（０．２６ｇ、１．０mmo
l、収率３９％）を無色結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−ニトロキシプロピル）−３−
ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１２４．９〜１２５．８℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ２１８０、１６２０、１６００、１５６０、 １２８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７５〜８．７０（２Ｈ）、８．１０（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．４，７．８Hz）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．２，７．８Hz）、４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０
Hz）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Hz）、２．１４
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Hz） 元素分析： 実施例１５ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３，３−ジメチルブチル）−３−
ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．６０ｇ、３．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３，３−ジメチルブチルアミン（０．
３６ｇ、３．６mmol）を加え、室温で２０分間攪拌し
た。反応後、反応液を濃縮し、濃縮物をジクロロメタン
／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．４６ｇ、２．０mmol、収率６３％）を無色針状結
晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３，３−ジメチルブチル）−３−
ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１６８．０〜１６８．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1，ＫＢｒ） ３２５０，２９７０，２１９０，１５９０， １５６０，７２０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７０（２Ｈ，ｍ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Hz）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６H
z）、６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５０（２Ｈ，
ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．００（９Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例１６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、４−メチルアニリン（０．３１ｇ、
２．９mmol）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロメタン
／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．５６ｇ、２．４mmol、収率９０％）を無色針状結
晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：２０２．５〜２０３．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２００、２１８０、１５８０、１５５０、 ７１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．８６（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）８．
１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６０（３Ｈ，ｂｒｓ）、
７．２２（２Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，ｓ） 元素分析 実施例１７ Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−３−ピリジンカルボキシ
イミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５ｇ、２．６mmol）をメタノール（１０
ml）に溶解し、ベンジルアミン（０．３１ｇ、２．９mm
ol）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応後、反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール／ジエチルエ
ーテルより結晶化して、表題の化合物（０．４４ｇ、
１．８mmol、収率７２％）の無色針状結晶を得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−３−ピリジンカルボキシ
イミダミドの物理化学的性質 融点：１０４〜１０４．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２３０、３１００、２１７０、１５８０、 １５５０、７１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝２．９，７．９Hz）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，７．９Hz）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、４．６２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Hz） 元素分析： 実施例１８ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メチルベンジル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（５
ml）に溶解し、４−メチルベンジルアミン（０．３５
ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて３０分間攪拌した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジエ
チルエーテルより結晶化して、表題の化合物（０．６０
ｇ、２．４mmol、収率９１％）を無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メチルベンジル−３−ピリジ
ンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１５０．０〜１５０．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２７０、２１８０、１５８０、１５６０、 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７２（２Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．５
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．５Hz）、７．２０
（４Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３０（３
Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例１９ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メトキシベンジル）−３−ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピジンカルボキシイミ
デート（０．５ｇ、２．６mmol）をメタノール（１０m
l）に溶解し、４−メトキシベンジルアミン（０．４０
ｇ、２．９mmol）を加え、室温で４０分間攪拌した、反
応後、反応液を減圧濃縮し、さらにメタノール／ジエチ
ルエーテルより結晶化して、表題の化合物（０．５０
ｇ、２．１mmol、収率８０％）を無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−メトキシベンジル−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１６０．５〜１６２．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２３０，１５９０、１５５０、１５１０、 １２５０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７３（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｍ）、７．５
８（１Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．２H
z）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Hz）、４．５９
（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２０ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−ジメチルアミノベンジル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（５
ml）に溶解し、二酸化ｐ−ジメチルアミノベンジルアミ
ン（０．６５ｇ、２．９mmol）とトリエチルアミン
（０．６４ｇ、６．４mmol）をメタノール（５ml）に溶
解して加え、室温で６時間攪拌した。反応後、反応液を
減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ml×３回）にて抽出し
た。酢酸エチル層は水（５０ml）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−
２００、３０ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール
（１００：１）にて溶出した。溶出画分は減圧濃縮した
後、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化して、表
題の化合物（０．６３ｇ，２．３mmol，収率８５％）を
無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−ジメチルアミノベンジル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１４８．８〜１５２．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５８０、１５５０、１５３０、 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．５
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．５Hz）、７．２５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Hz）、６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Hz）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、２．９２（６
Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２１ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）ベンジル
アミン（０．５１ｇ、２．９mmol）を加え、室温で１時
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣をジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．５３ｇ、１．７mmol、収率６６％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［４−（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学
的性質 融点：２０１．０〜２０１．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１７０，１５９０、１５８０、１５５０、 １３３０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．８０〜８．７０（２Ｈ）、８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Hz）、７．７５〜７．４０（５Ｈ）、４．７０
（２Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−クロロベンジル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、４−クロロベンジルアミン（０．４１
ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて、１．５時間攪拌し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をメ
タノール／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化
合物（０．６５ｇ、２．４mmol、収率９１％）を無色粉
末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−クロロベンジル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１６３．５〜１６６．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２５０、２１８０、１５８０、１５５０、 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中） ８．７５（２Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｍ）、７．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．９Hz）、７．４０
（４Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−ニトロベンジル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（５
ml）に溶解し、塩酸ｐ−ニトロベンジルアミン（０．５
５ｇ、２．９mmol）とトリエチルアミン（０．３２ｇ、
３．２mmol）をメタノール（５ml）に溶解して加え、室
温にて２時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
さらにメタノール／ジエチルエーテルより結晶化して、
表題の化合物（０．７０ｇ、２．５mmol，収率９５％）
を無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（４−ニトロベンジル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：２０６．２〜２０７．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５８０、１５５０、１５２０、 １３５０、１３４０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．８３（２Ｈ，ｍ）、８．４〜８．０（３Ｈ）、７．
８〜７．５（３Ｈ）、４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２
Hz） 元素分析： 実施例２４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３，４−ジクロロベンジル）−３
−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３，４−ジクロロベンジルアミン
（０．５１ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて３時間攪
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルより結晶化して、表題の化合物（０．４２ｇ、
１．４mmol、収率５２％）を無色結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３，４−ジクロロベンジル）−３
−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１４９．５〜１５０．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１７０、１５９０、１５５０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７５〜８．７２（２Ｈ）、８．１１（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．０，８．２Hz）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．２，８．２Hz）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０
Hz）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz）、７．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Hz）、４．６０（２
Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２５ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの
製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジルアミン（０．７１ｇ、２．９mmol）を加え、室
温にて１時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化して、表題
の化合物（０．３４ｇ、０．９１mmol、収率３５％）を
無色結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの
物理化学的性質 融点：１７２．０〜１７２．１℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５８０、１２８０、１１８０、 １１２０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７６〜８．７２（２Ｈ）、８．１２（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．０，８．２Hz）、７．９０〜７．８３（３
Ｈ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．２H
z）、４．７７（２Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例２６ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−ベンジルオキシベンジル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．３０ｇ、１．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３−ベンジルオキシベンジルアミン
（０．４１ｇ、１．９mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２０
０、３０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール（１
００：１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮後、メタノ
ール／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．４８ｇ、１．４mmol、収率８８％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−ベンジルオキシベンジル）−
３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１２２．０〜１２２．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１７０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．６６〜８．６２（２Ｈ）、７．９８（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝２．０，７．９Hz）、７．４４〜７．２６（６
Ｈ）、６．９６〜６．８６（４Ｈ）、５．０６（２Ｈ，
ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Hz） 元素分析： 実施例２７ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンルボキシイミ
デート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１０
ml）に溶解し、２−フェニルエチルアミン（０．３５
ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて４０分間攪拌した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、その濃縮残渣をメタノー
ル／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．４５ｇ、１．８mmol、収率６８％）を無色針状結
晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−３−ピリ
ジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１４９．５〜１５０．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２２０、３１２０、２１８０、１５９０、 １５５０、７１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１Hz）、８．
６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４Hz）、８．００
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４，８．２Hz）、
７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，５．１，８．２
Hz）、７．２６（５Ｈ，ｂｒｓ）、３．７４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Hz）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８
Hz） 元素分析： 実施例２８ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェニル）エ
チル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２−（２−メトキシフェニル）エチル
アミン（０．４４ｇ、２．９mmol）を加え、室温で６時
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮した。残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、３０ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール（１
００：１）にて溶出した。溶出画分は減圧濃縮後、クロ
ロホルム／ヘキサンより結晶化して表題の化合物（０．
５０ｇ、１．８mmol、収率６８％）を無色結晶として得
た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−メトキシフェニル）エ
チル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学
的性質 融点：１２３．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１７０、１５８０、１５５０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Hz）、８．６３（１
Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Hz）、７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．６Hz）、７．２８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Hz）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７Hz）、６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Hz）、
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Hz）、６．７０（１
Ｈ，ｂｒｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２
Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz） 元素分析： 実施例２９ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２−（２−クロロフェニル）エチルア
ミン（０．４５ｇ、２．９mmol）を加え、室温で７時間
攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−
２００、３０ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール
（１００：１）にて溶出した。溶出画分は減圧濃縮後、
メタノール／ヘキサンで結晶化し、表題の化合物（０．
５６ｇ、２．０mmol、７５％）を無色結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（２−クロロフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１３８．５〜１４０．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７、４．８Hz）、８．
６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz）、８．１２（１Ｈ，
ｍ）、７．６０〜７．２５（５Ｈ）、３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Hz）、３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６
Hz） 元素分析 実施例３０ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．６０ｇ、３．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２−（４−クロロフェニル）エチルア
ミン（０．５５ｇ、３．５mmol）を加え、室温にて２．
５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、５０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノ
ール（１００：１）にて溶出し、溶出画分を減圧濃縮
し、さらにメタノール／ジエチルエーテルより結晶化し
て、表題の化合物（０．７１ｇ、２．５mmol、収率７９
％）を無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−クロロフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１２１．８〜１２２．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２４０、３１００、２１８０、１５９０、 １５５０、７１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．８〜８．５（２Ｈ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．９Hz）、７．５〜７．１（５Ｈ）、６．７０（１
Ｈ，１ｂｒｓ）、３．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８H
z）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Hz）、 元素分析 実施例３１ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−ベンジルアミノフェ
ル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの製
造（Ａ法） ａ．イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキ
シイミデート（１．０ｇ、５．３mmol）をメタノール
（１５ml）に溶解し、２−（４−アミノフェニル）エチ
ルアミン（０．８０ｇ、５．８mmol）を加え、室温で１
時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をメ
タノール／ジエチルエーテルより結晶化してＮ−シアノ
−Ｎ′−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−３−
ピリジンカルボキシイミダミド（０．８８ｇ、３．３mm
ol、収率６３％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−アミノフェニル）エチ
ル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１５４．５〜１５５．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１６０、１５８０、１５４０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．４Hz）、８．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Hz）、８．０１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．８，８．６Hz）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．４，８．６Hz）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Hz）、６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz）、
３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hz）、２．８７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hz） 元素分析： ｂ．Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−アミノフェニル）
エチル］−３−ピリジンカルボキシルイミダミド（０．
２０ｇ、０．７５mmol）をメタノール（１５ml）に溶解
し、ベンズアルデヒド（０．１２ｇ、１．１３mmol）及
び、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、１．
５９mmol）を加え、室温で、２時間攪拌した。反応後、
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（５
０ml×３回）にて抽出した。クロロホルム層は水（１０
０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃
縮した。濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲルＣ−２００、５０ｇ）に供し、クロロホ
ルム：メタノール（１００：１）にて溶出した。溶出画
分は減圧濃縮後、メタノール／ジエチルエーテルより結
晶化して、表題の化合物（０．１２ｇ、０．３４mmol、
収率７５％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−ベンジルアミノフェニ
ル）エチル］−３−ピリジンカルボキシイミダミドの物
理化学的性質 融点：１３１．５〜１３２．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５９０、１５５０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Hz）、８．
６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz）、８．００（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝２．０，８．０Hz）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．２、８．０Hz）、７．３８〜７．２５（５
Ｈ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Hz）、６．６３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Hz）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、
３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hz）、２．８６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hz） 元素分析： 実施例３２ Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−ニトロフェニル）−２
−ニトロキシエチル］−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．２２ｇ、１．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２−（４−ニトロフェニル）−２−ニ
トロキシエチルアミン・硝酸塩（０．４０ｇ、１．４mm
ol）及びナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２．６mm
ol）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（１００ml×３
回）にて抽出した。クロロホルム層は水（１５０ml）に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し
た。濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル−２００、３０ｇ）に供し、クロロホル
ム：メタノール（５０：１）にて溶出した。溶出画分は
減圧濃縮後、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化
して表題の化合物（０．１３ｇ、０．３６mmol、収率３
１％）を無色結晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−［２−（４−ニトロフェニル）−２
−ニトロキシエチル］−３−ピリジンカルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質 融点：８６．５〜８９．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１６４０、１５９０、１５２０、 １３８０、１３５０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．６６（２Ｈ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１H
z）、８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Hz、８．１４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．７Hz）、７．６９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Hz）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．５，９．３Hz）、３．７６（２Ｈ，ｍ） 元素分析： 実施例３３ Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−３−ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．６０ｇ、３．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３−フェニルプロピルアミン（０．４
７ｇ、３．５mmol）を加え、室温で５０分間攪拌した。
反応後、反応液を濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、
３０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール（１０
０：１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮後、メタノー
ル／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物
（０．６７ｇ、２．５mmol、収率８０％）を無色針状結
晶として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−３−ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：９８．５〜９９．１℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３２４０、２１８０、１５９０、１５５０、 １４４０、７１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７〜８．４（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．
４〜７．０（７Ｈ）、３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４
Hz）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Hz）、１．９８
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Hz） 元素分析： 実施例３４ Ｎ−シアノ−Ｎ′−ジフェニルメチル−３−ピリジンカ
ルボキシイミダミド塩酸塩の製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ−シアノ−３−ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、アミノジフェニルメタン（０．５４
ｇ、２．９mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、得らろれた濃縮残渣はシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、４０
ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール（１００：
１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮して、表題化合物
の遊離塩基（０．４８ｇ、１．５mmol、収率５８％）を
無色シラップとして得た。続いてこのシラップに５％塩
化水素メタノール溶液（２ml）を加えて溶解し、さらに
メタノール／ジエチルエーテルより結晶化して、Ｎ−シ
アノ−Ｎ′−ジフェニルメチル−３−ピリジンカルボキ
シイミダミド塩酸塩を無色粉末として得た。
Ｎ−シアノ−Ｎ′−ジフェニルメチル−３−ピリジンカ
ルボキシイミダミド塩酸塩の物理化学的性質 融点：１６４．０〜１６５．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３０２０、２１８０、１５８０、７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．９５（２Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．０
０（１Ｈ，ｍ）、７．４〜７．２（１２Ｈ）、６．５０
（１Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例３５ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（１，２‐ジフェニルエチル）‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩の製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．６０ｇ、３．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、１，２‐ジフェニルエチルアミン
（０．６９ｇ、３．５mmol）を加え、室温で４５分間攪
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮物
はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、５０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノー
ル（１００：１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮して
表題化合物の遊離塩基（０．６０ｇ、１．８mmol、収率
５８％）を無色シラップとして得た。さらに５％塩化水
素メタノール溶液（２．５ml）を加え、メタノール／ジ
エチルエーテルより結晶化して、Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐
（１，２‐ジフェニルエチル）‐３‐ピリジンカルボキ
シイミダミド塩酸塩を無色粉末として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（１，２‐ジフェニルエチル）‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩の物理化学的性
質 融点：１４０．５〜１４３．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５７０、７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Hz）、８．７２（１
Ｈ，ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Hz）、８．
１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８、９．６Hz）、７．６〜
７．２（１０Ｈ）、５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６H
z）、３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz） 元素分析： 実施例３６ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２，２‐ジフェニルエチル）‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩の製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２，２‐ジフェニルエチルアミン
（０．５８ｇ、２．９mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣
はシリガゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２０
０、３０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール（１
００：１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮して表題化
合物の遊離塩基（０．６１ｇ、１．９mmol、収率７１
％）を無色シラップとして得た。さらにこのシラップに
５％塩化水素メタノール溶液（２．５ml）を加えて溶解
し、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化して、Ｎ
‐シアノ‐Ｎ′‐（２，２‐ジフェニルエチル）‐３‐
ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩を無色粉末として
得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２，２‐ジフェニルエチル）‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩の物理化学的性
質 融点：１３９．５〜１４２．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３０４０、２１７０、１６１０、１５８０、 ７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz）、８．７０（（１
Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）、８．
０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２、８．６Hz）、７．３５
（１０Ｈ，ｓ）、４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９H
z）、４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz） 元素分析： 実施例３７ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３，３‐ジフェニルプロピル）‐
３‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．６０ｇ、３．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３，３‐ジフェニルプロピルアミン
（０．７４ｇ、３．５mmol）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、５０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール
（１００：１）で溶出し、溶出画分は減圧濃縮後、メタ
ノール／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合
物（０．６０ｇ、２．０mmol、収率６３％）を無色粉末
として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３，３‐ジフェニルプロピル）‐
３‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１５０．９〜１５１．３℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５９０、１５５０、７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．６８（１Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、７．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Hz）、７．４〜７．０（１１
Ｈ）、６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．００（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Hz）、３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６
Hz）、２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８，６Hz） 元素分析： 実施例３８ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ベンジルオキシ‐２‐フェニ
ルエチル）‐３‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩
の製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．２０ｇ、１．１mmolをメタノール（５m
l）に溶解し、２‐ベンジルオキシ‐２‐フェニルエチ
ルアミン（０．２６ｇ、１．１mmol）を加え、室温で３
時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、２０ｇ）に供した。クロロホルム：メタ
ノール（１００：１）て溶出し、溶出画分は減圧濃縮し
て表題化合物の遊離塩基（０．２４ｇ、０．７mmol、収
率６４％）を無色シラップとして得た。続いてこのシラ
ップに５％塩化水素メタノール溶液（２ml）を加えて溶
解し、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化してＮ
‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ベンジルオキシ‐２‐フェニル
エチル）‐３‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩の
無色粉末として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ベンジルオキシ‐２‐フェニ
ルエチル）‐３‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩
の物理化学的性質 融点：１６３．０〜１６５．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２５５０、２２００、１７１０、１６８０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ９．００（２Ｈ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３H
z）、８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．２０（１
１Ｈ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（２Ｈ，
ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz） 元素分析： 実施例３９ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（３，４‐ジベンジルオキシ
フェニル）エチル〕‐３‐ピリジンカルボキシイミダミ
ド塩酸塩の製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．２５ｇ、１．３mmol）をメタノール１０
mlに溶解し、３，４‐（ジベンジルオキシ）フェネチル
アミン塩酸塩（０．５４ｇ、１．５mmol）及びトリエチ
ルアミン（０．１５ｇ、１．５mmol）を加え、室温で４
５分間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル（１００ml×３回）にて抽出した。酢酸エチル層は
水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水
後、減圧濃縮した。得られた濃縮物はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、５０ｇ）
に供し、クロロホルム：メタノール（１００：１）で溶
出した。溶出画分は減圧濃縮して表題化合物の遊離塩基
（０．１３ｇ、０．３mmol、収率２１％）を無色シラッ
プとして得た。さらにこのシラップに５％塩化水素メタ
ノール溶液（２ml）を加えて溶解し、メタノール／ジエ
チルエーテルより結晶化して、Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２
‐（３，４‐ジベンジルオキシフェニル）エチル〕‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド塩酸塩を無色粉末とし
て得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（３，４‐ジベンジルオキシ
フェニル）エチル〕‐３‐ピリジンカルボキシイミダミ
ド塩酸塩の物理化学的性質 融点：８４．８〜８５．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３４００、２１８０、１６１０、１５９０ １２６０、７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３‐Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．９０（２Ｈ）、８．６０（１Ｈ，ｍ）、８．０６
（１Ｈ，ｍ）、７．５〜７．３（１０Ｈ）、７．０〜
６．７（３Ｈ）、５．１６（４Ｈ，ｍ）、３．７５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz）、２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Hz） 元素分析： 実施例４０ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐３‐（２，６‐ジメトキシピリジ
ン）‐３‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３‐アミノ‐２，６‐ジメトキシピリ
ジン（０．４５ｇ、２．９mmol）を加え、室温で２時間
攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、メタノール／
ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化合物（０．
３５ｇ、１．２mmol、収率４７％）を無色針状結晶とし
て得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐３‐（２，６‐ジメトキシピリジ
ン）‐３‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１６２．５〜１６３．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５８０、１５５０、１４９０、 １４７０、１３９０、１３３０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ９．０〜８．７（２Ｈ，ｍ）、８．３〜７．９（２Ｈ，
ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９H
z）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）、４．０２
（３Ｈ，ｓ）、３．９６（３Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例４１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐４‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） ａ．４‐シアノピリジン（１０．０ｇ、９６．１mmol）
をイソプロパノール（５０ml）に溶解し、エーテル洗浄
にてオイル分を除いた水素化ナトリウム（０．２３ｇ、
９．６mmol）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応
後、酢酸（０．６４ｇ、１０．７mmol）を加えて反応液
を中和し、減圧濃縮した。濃縮後、残渣にジエチルエー
テル（５０ml）を加え、不溶物を濾別後、濾液を減圧濃
縮した。さらにこの濃縮物にヘキサン（８０ml）を加
え、析出した未反応の４‐シアノピリジンを濾別し、濾
液を減圧濃縮してイソプロピル＝４‐ピリジンカルボキ
シイミデートの粗生成物１１．０ｇを淡黄色のオイルと
して得た。
続いてこのオイルにシアナミド（５．６３ｇ、１３３．
９mmol）及びＮａ２ＨＰＯ４（９．５１ｇ、６７．０mm
ol）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（４１．８ｇ、２６
７．９mmol）とのリン酸緩衝液（pH５．４、６０ml）を
加え、室温にて８時間攪拌した。反応後、ジクロロメタ
ン（１００ml×３回）にて抽出し、ジクロロメタン層は
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られ
た濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、２００ｇ）に供し、ヘキサン：ジ
エチルエーテル（１：２）にて溶出して、イソプロピル
＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイミデート（１
１．２ｇ、５９．２mmol、収率６２％）を淡黄色オイル
として得た。
イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデートの物理化学的性質 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ｎｅａｔ） ３２５０、３０００、２２５０、２２００、 １６２０、１５９０、１３８０、１３１０、 １１００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．９〜８．７、８．０〜７．７（４Ｈ）、５．４２
（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．１Hz）、１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．１Hz） ｂ．イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキ
シイミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール
（１０ml）に溶解し、２‐ニトロキシエチルアミン硝酸
塩（０．５７ｇ、２．９mmol）及びナトリウムメトキシ
ド（０．１８ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて１０分
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣は
ジクロロメタン（５０ml×３回）にて抽出した。ジクロ
ロメタン層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮
した。得られた残渣はジクロロメタン／ジエチルエーテ
ルより結晶化し、表題の化合物（０．３７ｇ、１．６mm
ol、６１％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐４‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１０２．５〜１０３．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１６４０、１５８０、１５４０、 １２９０、１２８０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７２（２Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｓ）、４．７
０（２Ｈ，ｓ）、３．８０（２Ｈ．ｓ） 元素分析： 実施例４２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３‐ニトロキシプロピル）‐４‐
ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンルボキシイミ
デート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１０
ml）に溶解し、３‐ニトロキシプロピルアミン硝酸塩
（０．５３ｇ、２．９mmol）及びナトリウムメトキシド
（０．２２ｇ、４．１mmol）を加えて室温１８時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホル
ム（５０ml×３回）にて抽出した。クロロホルム層は水
（１００ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて脱水
し、減圧濃縮した。濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、５０ｇ）に供
し、クロロホルム：メタノール（６０：１）にて溶出し
た。溶出画分は減圧濃縮後、メタノール／ジエチルエー
テルより結晶化して表題の化合物（０．２７ｇ、１．０
８mmol、収率４１％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３‐ニトキシプロピル）‐４‐ピ
リジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１１２．５〜１１２．８℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１６００、１２８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Hz）、７．
５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Hz）、４．５７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Hz）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Hz）、２．１３（２Ｈ，quint，Ｊ＝６．０H
z） 元素分析： 実施例４３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐フェニエル‐４‐ピリジンカルボキ
シイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（５
ml）に溶解し、アニリン（０．２７ｇ、２．９mmol）を
メタノール（５ml）にて希釈して加え、室温にて２０分
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し得られた濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、４０ｇ）に供した。クロロホルム： メタノール（１００：１）にて溶出して目的の化合物を
得、さらにメタノール／ジエチルエーテルより結晶化し
てＮ‐シアノ‐Ｎ′‐フェニル‐４‐ピリジンカルボキ
シイミダミド（０．３２ｇ、１．４mmol、収率５４％）
を無色針状結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐フェニエル‐４‐ピリジンカルボキ
シイミダミドの物理化学的性質 融点：２２０〜２２２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３０６０、２１８０、１６１０、１５８０、 １５３０、１４５０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８〜７．５（４Ｈ，
ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ） 元素分析： 実施例４４ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐４
‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３，４‐ジクロロベンジルアミン
（０．５２ｇ、３．０mmol）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメ
タノール／ジエチルエーテルより結晶化して、表題の化
合物（０．４２ｇ、１．４mmol、収率５２％）を無色結
晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐４
‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１６４．８〜１６５．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１９０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．８Hz）、７．
５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．８Hz）、７．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Hz）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Hz）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，
８．２Hz）、４．５９（２Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例４５ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メチルチオベンジル）‐４‐
ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．４０ｇ、２．１mmol）をメタノール（１
５ml）に溶解し、４‐メチルチオベンジルアミン塩酸塩
（０．６０ｇ、３．２mmol）及びトリエチルアミン
（０．４３ｇ、４．２mmol）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
（５０ml×３回）にて抽出した、酢酸エチル層は水（１
００ml）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、
減圧濃縮した。濃縮残渣はメタノール／ジエチルエーテ
ルより結晶化して表題の化合物（０．２９ｇ、１．０mm
ol、収率４９％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（４‐メチルチオベンジル）‐４‐
ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１６５．５〜１６６．８℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、４．Hz）、７．５
２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、４．４Hz）、７．３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Hz）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２Hz）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、２．５０（３
Ｈ，ｓ） 元素分析： 実施例４６ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３‐ベンジルオキシベンジル）‐
４‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．３０ｇ、１．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、３‐ベンジルオキシベンジルアミン
（０．４２ｇ、２．０mmol）を加え、室温で２時間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をメタノ
ール／ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物
（０．２６ｇ、０．８mmol、収率４８％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（３‐ベンジルオキシベンジル）‐
４‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１２３．８〜１２４．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１９０、１５８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４、５．０Hz）、７．
５０〜７．２５（８Ｈ）、７．００〜６．９０（３
Ｈ）、６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．０９（２Ｈ，
ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz） 元素分析： 実施例４７ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５ｇ、２．６mmol）をメタノール（５m
l）に溶解し、２‐（４‐クロロフェニル）エチルアミ
ン（０．４６ｇ、３．０mmol）をメタノール（５ml）で
希釈して加え、室温で４０分間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、さらにメタノール／ジエチルエーテル
より結晶化して表題の化合物（０．４４ｇ、１．５mmol
収率５８％）を無色針状結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１６４．０〜１６５．２℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５９０、１５４０、１５００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．６８（２Ｈ，ｍ）、７．４〜７．１（６Ｈ）、６．
５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７４（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝６．
８Hz）、２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Hz） 元素分析： 実施例４８ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐メトキシフェニル）エ
チル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２‐（２‐メトキシフェニル）エチル
アミン（０．４４ｇ、２．９mmol）を加え、室温にて１
時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２
００、４０ｇ）に供した。クロロホルム：メタノール
（１００：１）にて溶出し、溶出画分は減圧濃縮後、ク
ロロホルム／ジエチルエーテルにて結晶化して表題の化
合物（０．４５ｇ、１．６mmol、収率６１％）を無色結
晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐メトキシフェニル）エ
チル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学
的性質 融点：１４１．２〜１４１．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１９０、１５８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Hz）、７．３９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Hz）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Hz）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Hz）、
６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１Hz）、６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．
８０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、３．０１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz） 元素分析： 実施例４９ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルチオエチル）‐４‐
ピリジンカルボキシイミダミドの製造８Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．５０ｇ、２．６mmol）をメタノール（５
ml）に溶解し、２‐フェニルチオエチルアミン（０．４
９ｇ、３．２mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１０ｇ）に
供した。クロロホルム：メタノール（５０：１）にて溶
出し、溶出画分は減圧濃縮後、ジエチルエーテルより結
晶化して、表題の化合物（０．４９ｇ、１．７mmol、収
率６６％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルチオエチル）‐４‐
ピリジンカルボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１１４．０〜１１４．３℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１９０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．６Hz）、７．
４２〜７．２３（８Ｈ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Hz）、３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Hz） 元素分析： 実施例５０ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐ニトロフェニル）‐２
‐ニトロキシエチル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダ
ミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．２２ｇ、１．２mmol）をメタノール（１
０ml）に溶解し、２‐（４‐ニトロフェニル）‐２‐ニ
トロキシエチルアミン硝酸塩（０．４０ｇ、１．４mmo
l）及びナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２．６mmo
l）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣はクロロホルム（５０ml×３回）
にて抽出した。クロロホルム層は水（１００ml）にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得
られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、３０ｇ）に供し、クロロホルム：
メタノール（５０：１）にて溶出した。溶出画分は減圧
濃縮後、メタノール／ジエチルエーテルより結晶化して
表題の化合物（０．１３ｇ、０．４mmol、収率３１％）
を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（４‐ニトロフェニル）‐２
‐ニトロキシエチル〕‐４‐ピリジンカルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質 融点：１２７．５〜１２９．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１９０、１６４０、１５９０、１５３０、 １３５０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Hz）、８．３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Hz）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Hz）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Hz）、
６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，９．４Hz）、３．
８０（２Ｈ，ｍ） 元素分析： 実施例５１ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔１‐メチル‐２‐（４‐ニトロフ
ェニル）‐２‐ニトロキシエチル〕‐４‐ピリジンカル
ボキシイミダミドの製造（Ａ法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐４‐ピリジンカルボキシイ
ミデート（０．３１ｇ、１．６mmol）をメタノール（１
５ml）に溶解し、１‐メチル‐２‐（４‐ニトロフェニ
ル）‐２‐ニトロキシエチルアミン硝酸塩（０．５０
ｇ、１．８mmol）及びナトリウムメトキシド（０．０９
ｇ、１．７mmol）を加え、室温にて１６時間攪拌した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣はクロロホルム（５
０ml×３回）にて抽出した。クロロホルム層は水（１０
０ml）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
濃縮した。濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、３０ｇ）に供し、クロロ
ホルム：メタノール（６０：１）にて溶出した。溶出画
分は減圧濃縮後、ジエチルエーテルより結晶化して、表
題の化合物（０．０３ｇ、０．０８mmol、収率５％）を
無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔１‐メチル‐２‐（４‐ニトロフ
ェニル）‐２‐ニトロキシエチル〕‐４‐ピリジンカル
ボキシイミダミドの物理化学的性質 融点：１５３．０〜１５３．１℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２２００、１６５０、１５８０、１５３０、 １３５０、１２９０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）、８．３５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Hz）、７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz、６．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Hz）４．６２（１Ｈ，
ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Hz） 元素分析： 実施例５２ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐
（６‐クロロピリジン）カルボキシイミダミドの製造
（Ａ法） ａ．６‐クロロ‐３‐シアノピリジン（３．６３ｇ、２
６．２mmol）をイソプロパノール（４０ml）に懸濁し、
エーテル洗浄にて、オイル分を除いた水素化ナトリウム
（０．１ｇ、４．２mmol）を加え、室温で１８時間攪拌
した。反応後、酢酸（０．２７ｇ、４．５mmol）を加え
て反応液を中和し、減圧濃縮した。残渣は、エーテル
（１００ml）を加え、エーテル不溶物を濾別し、濾液は
減圧濃縮した。濃縮残渣には、ヘキサン（１００ml）を
加え、析出してきた未反応の６‐クロロ‐３‐シアノピ
リジンを濾別後、濾液を減圧濃縮して、イソプロピル＝
３‐（６‐クロロピリジン）カルボキシイミデートの粗
生成物（１．８８ｇ）を無色のオイルとして得た。続い
て、このオイルに、シアナミド（０．８０ｇ、１９．０
mmol）及びＮａ２ＨＰＯ４（１．３４ｇ、９．４mmol）
とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（５．９０ｇ、３７．８mm
ol）とのリン酸緩衝液（pH５．４、６０ml）を加え、室
温で２４時間攪拌した。反応後、反応液をジクロロメタ
ン（１００ml×４回）にて抽出し、ジクロロメタン層は
無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、７０ｇ）に供し、ヘキサン：ジクロロ
メタン：メタノール（５０：５０：１）にて溶出した。
溶出画分は減圧濃縮して、イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐
３‐（６‐クロロピリジン）カルボキシイミデート
（０．８３ｇ、３．７mmol、収率１４％）を無色シラッ
プとして得た。
イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６‐クロロピリジ
ン）カルボキシイミデートの物理化学的性質 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ｎｅａｔ） ２２００、１６１０、１５８０、１３１０、 １１１０ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３−Ｃ
Ｄ３ＯＤ中）δ(ppm) ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Hz）、８．６１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．６Hz）、７．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Hz）、５．４３（（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝６．
１Hz）、１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Hz） ｂ．イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６‐クロロピリ
ジン）カルボキシイミデート（０．２０ｇ、０．９mmo
l）をメタノール（８ml）に溶解し、２‐ニトロキシエ
チルアミン硝酸塩（０．２３ｇ、１．４mmol）及びナト
リウムメトキシド（０．１ｇ、１．９mmol）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム（５０ml×３回）にて抽出した。クロ
ロホルム層は水（１００ml）にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２０
０、２５ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール（５
０：１）にて溶出した。溶出画分は減圧濃縮後、ジエチ
ルエーテルより結晶化して表題の化合物（０．０４ｇ、
０．１mmol、収率１７％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐
（６‐クロロピリジン）カルボキシミダミドの物理化学
的性質 融点：１３９．０〜１４０．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１６３０、１５８０、１２８０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Hz）、８．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Hz）、７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．１Hz）、４．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Hz）、３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz） 元素分析： 実施例５３ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐（６
‐クロロピリジン）カルボキシイミダミドの製造（Ａ
法） イソプロピル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６‐クロロピリジ
ン）カルボキシイミデート（０．３０ｇ、１．３mmol）
をメタノール（８ml）に溶解し、２‐フェニルエチルア
ミン（０．１８ｇ、１．５mmol）を加え、３０分間攪拌
した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエ
ーテルより結晶化して表題の化合物（０．２４ｇ、０．
８mmol、収率６３％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐（６
‐クロロピリジン）カルボキシイミダミドの物理化学的
性質 融点：１６８．８〜１６９．０℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ２１８０、１５９０ 核磁気共鳴スペクトル：（５００MHz、ＣＤ３ＯＤ中）
δ(ppm) ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Hz）、７．９６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Hz）、７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Hz）、７．３６〜７．２０（５Ｈ）、
３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz）、２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Hz） 元素分析： 実施例５４ Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐ベンジル‐３‐ピリジンカルボキシ
イミダミドの製造（Ｂ法） ａ．Ｎ‐ベンジルニコチンアミド（１．０ｇ、４．７mm
ol）をトルエン９０mlに溶解し、ローソン試薬（２．３
ｇ、５．７mmol）を加え、アルゴン気流中で３時間加熱
還流を行なった。反応後室温まで冷却し、反応液を減圧
濃縮した。得られた濃縮物は２Ｎ塩酸水（２００ml×３
回）にて抽出し、その塩酸水層はクロロホルム（５００
ml）にて洗浄した。洗浄後、塩酸水層はＮａＯＨにて中
和してクロロホルム（２００ml×３回）にて抽出した。
クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧
濃縮し、さらに濃縮物をクロロホルム／ヘキサンより結
晶化して、Ｎ‐ベンジルニコチンチオアミド（０．８３
ｇ、３．６mmol、収率７７％）を淡黄色針状結晶として
得た。
Ｎ‐ベンジルニコチンチオアミドの物理化学的性質 融点：１３６．０〜１３６．５℃ 赤外吸収スペクトル：（cm-1、ＫＢｒ） ３１７０、１５４０、１４２０、１３９０、 １３４０、７６０、７００ 核磁気共鳴スペクトル：（１００MHz、ＣＤＣｌ３中）
δ(ppm) ８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．１Hz）、８．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１
０．０Hz）、８．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４０（５
Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．２Hz） ｂ．Ｎ‐ベンジルニコチンチオアミド（０．５ｇ、２．
２mmol）をアセトニトリル２０mlに溶解し、オキシ塩化
リン（０．４ｇ、２．６mmol）を加え、室温にて９時間
攪拌した。続いてシアナミド（０．９２ｇ、２１．９mm
ol）及びトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６mmol）
を加え、アルゴン気流下で４時間加熱還流させた。反応
後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にクロロホルム（５
０ml）を加え、不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、３０ｇ）に供し、クロロ
ホルム：メタノール（１００：１）にて溶出して表題の
化合物を得た。さらにこれをメタノール／ジエチルエー
テルより結晶化して、Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐ベンジル‐３
‐ピリジンカルボキシイミダミド（０．０８５ｇ、０．
３mmol、収率１６％）を無色針状結晶として得た。
こうして得られた結晶の物理化学的性質は、実施例１７
で得られたものと、融点、赤外吸収スペクトル、核磁気
共鳴スペクトルがすべて一致した。
実施例５５（錠剤／１錠中） 本発明の化合物 ２mg 乳糖 ７５．５ トウモロコシデンプン １８ タルク ４ステアリン酸マグネシウム ０．５ 計 １００mg 上記成分を混合し、加圧して錠剤とする。
実施例５６（カプセル剤／１カプセル中） 本発明の化合物 ５mg 乳糖 ９４ステアリン酸マグネシウム １ 計 １００mg 上記成分を混合し、カプセルに充填し、カプセル剤とす
る。
実施例５７（注射剤／１バイアル中） 本発明の化合物 １mg マルトース ２５mg注射用蒸留水 適量 計 ２ml 上記成分を混合し、濾過した後、バイアルに充填する。
常法により凍結乾燥後、密栓し、注射剤とする。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ビーグル犬に対する本発明化合物（化合物
（１３））の静脈内投与時の血圧の変化を示したグラフ
である。 第２図は、３・４‐ＤＡＰによるイヌ冠動脈の周期的収
縮に対する本発明化合物（化合物（１３））の抑制作用
を示したグラフである。 第３図は、バソプレッシン誘発狭心症モデルに対する本
発明化合物（化合物（１３））およびニコランジルの作
用を示したグラフである。 第４図は、イヌ脳底動脈に対する本発明化合物（化合物
（１３））の弛緩作用を示したグラフである。 第５図は、本発明化合物（化合物（１３））の血小板凝
集阻害作用を示したグラフである。 第６図は、気管平滑筋に対する本発明化合物（化合物
（１３））の弛緩作用を示したグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２１３ 7602−4Ｃ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ）で示されるピリジンカルボキシ
    イミダミド誘導体またはその酸付加塩。 〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わす。 Ｒは−Ｒ１または を表わす ［ここでＲ１はアルキル基、ニトロキシル基を有するア
    ルキル基、 または を表わす（ここでＲ４はアルキル基またはアルコキシル
    基を表わし、ｂは０〜１のいずれかの整数を表わす）。
    Ｒ２はアルキル基、アリール基、ニトロキシル基、アリ
    ールアルコキシル基、水酸基および水素原子からなる群
    から選ばれるものを表わし、ａは１〜３のいずれかの整
    数を表わす（ここでａが２以上の場合、２以上となるＲ
    ２は上記群における基および原子のうちのいずれか１種
    であってもよいし複数種であってもよい）。Ｒ３は を表わす（ここでＲ５はアルキル基、アルコキシル基、
    アリールアルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキ
    ルアミノ基、アリールアルキルアミノ基、アルキルチオ
    基、パーフルオロアルキル基またはハロゲン原子を表わ
    し、ｃは０〜５のいずれかの整数を表わす。また、ｃが
    ２以上の場合、２以上となるＲ５は上記群における基お
    よび原子のうちのいずれか１種であってもよいし複数種
    であってもよい。）］〕
  2. 【請求項２】請求項１記載のピリジンカルボキシイミダ
    ミド誘導体またはその酸付加塩を製造するための中間体
    である、次式（II）で示されるＮ−シアノ−ピリジンカ
    ルボキシイミデート化合物。 〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わし、Ｒ′は
    アルキル基を表わす。〕
  3. 【請求項３】次式（III）で示される化合物にアルコー
    ルおよび、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキ
    シドを反応させて次式（IV）で示される化合物を生成さ
    せ、この化合物にpH５．０〜６．０の緩衝液中でシアナ
    ミドを作用させて請求項２記載の式（II）で示されるＮ
    −シアノ−ピリジンカルボキシイミデート化合物を生成
    させ、この化合物にＮＨ２−Ｒ（ここでＲは請求項１の
    式（Ｉ）におけるＲと同様に定義されるものである）で
    示されるアミン化合物と反応させることを特徴とする、
    請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリジンカルボキシ
    イミダミド誘導体の製造法。 〔式中、Ｘは水素原子または塩素原子を表わし、Ｒ′は
    アルキル基を表わす。〕
  4. 【請求項４】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリジ
    ンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有
    効成分とする、カリウムチャンネル活性化剤。
  5. 【請求項５】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、Ｒ
    がニトロキシル基を有するアルキル基または （ここでｄは１〜３のいずれかの整数を表わす）である
    ピリジンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加
    塩を有効成分とする、請求項４記載のカリウムチャンネ
    ル活性化剤。
  6. 【請求項６】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリジ
    ンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有
    効成分とする、降圧剤。
  7. 【請求項７】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、Ｒ
    がニトロキシル基を有するアルキル基または （ここでｅは１〜３のいずれかの整数を表わし、ｆは０
    〜１のいずれかの整数を表わす）であるピリジンカルボ
    キシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効成分と
    する、請求項６記載の降圧剤。
  8. 【請求項８】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリジ
    ンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有
    効成分とする、虚血性心疾患治療剤。
  9. 【請求項９】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、Ｒ
    がニトロキシル基を有するアルキル基であるピリジンカ
    ルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効成
    分とする、請求項８記載の虚血性心疾患治療剤。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリ
    ジンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を
    有効成分とする、末梢循環不全症治療薬。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、
    Ｒがニトロキシル基を有するアルキル基であるピリジン
    カルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効
    成分とする、請求項１０記載の末梢循環不全症治療薬。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリ
    ジンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を
    有効成分とする、脳循環改善薬。
  13. 【請求項１３】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、
    Ｒがニトロキシル基を有するアルキル基であるピリジン
    カルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効
    成分とする、請求項１２記載の脳循環改善薬。
  14. 【請求項１４】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリ
    ジンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を
    有効成分とする、血栓症治療薬。
  15. 【請求項１５】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、
    Ｒがニトロキシル基を有するアルキル基であるピリジン
    カルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効
    成分とする、請求項１４記載の血栓症治療薬。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるピリ
    ジンカルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を
    有効成分とする、喘息治療薬。
  17. 【請求項１７】式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、
    Ｒがニトロキシル基を有するアルキル基であるピリジン
    カルボキシイミダミド誘導体またはその酸付加塩を有効
    成分とする、請求項１６記載の喘息治療薬。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300433A (es) * 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6417207B1 (en) * 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7312044B2 (en) 2003-03-07 2007-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
JP2003321329A (ja) * 2002-04-25 2003-11-11 Kirin Brewery Co Ltd 育毛剤
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2024138277A1 (es) * 2022-12-30 2024-07-04 Pontificia Universidad Catolica De Chile 2-benciloxifeniletilaminas como inhibidores de los transportadores cerebrales de monoaminas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3793451A (en) * 1970-11-05 1974-02-19 Monsanto Co Insecticidal pyridylaminidinoureas
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
US4287346A (en) * 1979-02-16 1981-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyanoguanidine derivatives
DE2906489A1 (de) * 1979-02-20 1980-09-04 Bristol Myers Co Neue n-cyan-n'-alkinyl-s-(subst.)- isothioharnstoffe
GB2085871B (en) * 1980-08-08 1984-07-25 Kotobuki Seiyaku Co Ltd New 3-substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
JPH085859B2 (ja) * 1986-07-01 1996-01-24 日本バイエルアグロケム株式会社 新規アルキレンジアミン類

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