DK174112B1 - Cardiodilatinfragment benævnt urodilatin, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende det, fremgangsmåde til bestemmelse af cardiodilatin samt anvendelse af urodilatin til fremstilling af diagnostika samt til fremstilling af lægemidler - Google Patents
Cardiodilatinfragment benævnt urodilatin, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende det, fremgangsmåde til bestemmelse af cardiodilatin samt anvendelse af urodilatin til fremstilling af diagnostika samt til fremstilling af lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK174112B1 DK174112B1 DK198806108A DK610888A DK174112B1 DK 174112 B1 DK174112 B1 DK 174112B1 DK 198806108 A DK198806108 A DK 198806108A DK 610888 A DK610888 A DK 610888A DK 174112 B1 DK174112 B1 DK 174112B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- anf
- cdd
- urodilatine
- arg
- disorders
- Prior art date
Links
- 102400001279 Urodilatin Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N ularitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 IUCCYQIEZNQWRS-DWWHXVEHSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 108010001957 Ularitide Proteins 0.000 title abstract description 5
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 title description 34
- QGFSVPWZEPKNDV-BRTFOEFASA-N ranp Chemical group C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 QGFSVPWZEPKNDV-BRTFOEFASA-N 0.000 title description 8
- 108010031762 cardiodilatin Proteins 0.000 title description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title 1
- 101800001849 Urodilatin Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 22
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims description 7
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 7
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018092 Generalised oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 claims description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010002512 anhidrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037001 anhydrosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 4
- 244000144985 peep Species 0.000 claims description 4
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 3
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 claims description 3
- -1 Morbus Raynaud Chemical compound 0.000 claims description 3
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 claims description 3
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000008017 Hypohidrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims 1
- 208000010717 cat disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209219 Hordeum Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFHQKHAKHCKJG-NNAOVHMHSA-N 91421-87-3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 WUFHQKHAKHCKJG-NNAOVHMHSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009447 Cardiac Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010070538 Gestational hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000003099 Renovascular Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 108010005565 anaritide Proteins 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010007521 atrial natriuretic factor prohormone (102-125) Proteins 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- XSDJVVZNKHIOBC-RVPDCARASA-N cardiodine Chemical compound C1[C@@]([C@@H]2[C@@](C3)(C)CCC[C@]422)(O)N3[C@@H]4[C@@H]3C[C@]4(O)C(=C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]13[C@H]2[C@H]4O XSDJVVZNKHIOBC-RVPDCARASA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- ASJKJMQNGMTJDL-PSTTWCJQSA-N ranf 4-28 Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ASJKJMQNGMTJDL-PSTTWCJQSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
DK 174112 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt cardiodilatinfragment »ettftvnt urodila-tin, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende fragmentet, en fremgangsmåde til bestemmelse af cardiodilatin samt anvendelse af urodilatin til fremstilling af diagnostika samt til fremstilling af lægemidler.
5 Biologisk aktive peptider, såsom narmere bestemt hormoner, fremstilles i små mængder i forskellige endokrine kirtler og transporteres via blodet til målorganerne. Der regulerer de et ganske stort antal fysiologiske og metaboliske aktiviteter.
Som en regel syntetiseres inaktive former af de respektive peptider i den respektive endokrine kirtel og omdannes til de-10 res aktive former under indvirkning af proteaser. Kun i sådanne aktive former udøver de den ønskede virkning på målorganet.
I de seneste år er atriale ekstrakter fra rotteatria blevet grundigt undersøgt. Som et resultat deraf er der blevet isoleret en række forskellige peptider, som udviser stærkere eller 15 svagere natriuretiske (sodiuretiske) og diuretiske virkninger, og som endvidere er i stand til at afslappe den glatte karmuskulatur. Nomenklaturen for disse peptider har indtil nu været temmelig forvirrede (atrial natriuretisk faktor, auriculin A, cardionatrin, auriculin B, atriopeptid I, II og III, γ- og e-atrial natriuretisk faktor). Det må antages, at denne række 20 betegnelser delvis blev forårsaget af præparative artefakter, og at forskellige peptider på den anden side blev fremstillet ud fra et fælles forstadie. Et fælles forstadie for de humane peptider såvel som for peptider fra rotter kunne fremstilles ud fra klonet cDNS, som var blevet fremstillet ud fra atrial mRNA. Det humane præpropeptid har 151 aminosyrer. De første 25 25 aminosyrer i dette peptid svarer til præpropeptiddelen, som betegnes som signalpeptid og regulerer bearbejdning langs med den ribosomale syntese og den efterfølgende sekretion. Derefter frigives et peptid omfattende 126 aminosyrer ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP), som har en molekylvægt på 13.500 og i denne form også er blevet identificeret i humane atria.
Et essentielt biologisk aktivt peptid svarer til de sidste 28 aminosyrer ved den C-terminale ende af ANF/CDD 1-126 {>-hANaP). Dette peptid er blevet betegnet som ANF/CDD 99-126 2 DK 174112 B1 (α-human atrial natriuretisk peptid, α-hANaP). Aminosyresek-vensen er blevet belyst og publiceret af Kangawa, K. og Matsuo, jvf. Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 131-139 (1984).
5 ANF/CDD 1-126
I-—- (gamma-hANaP)-J
1 25 124 151
Signal- ANF/CDD 99-126 peptid (a-hANaP) 15 Positionerne 1-25 i aminosyresekvensen anses for at være signalpeptid, hvorimod stillingerne 26-151 repræsenterer y-hANaP, som inter alia i regionen i den C-terminale ende (positionerne 124-151) er identisk med α-hANaP (Oikawa, S. et al., "Nature” 309 (1984), 724-726; Nakayama, K. et al., "Nature" 310 (1984), 20 699-701). Nummereringen som anvendt herefter, vil imidlertid
lade signalpeptidet ude af betragtning. Således gælder der for γ-hANaP en aminosyresekvens med positioner 1-126, og for «-hANaP en aminosyresekvens med positioner 99-126 (ANF/CDD
99-126).
25
Dette peptidhormon, som også er kendt under betegnelsen car-diodilatin, har stor klinisk og terapeutisk vigtighed på grund af dets indflydelse på renal diurese af af hjertemusklens ino-tropi og på den glatte karmuskulatur såvel som perspiration.
30 Nogle fragmenter af dette peptidhormon udviser biologisk aktivitet delvis i en svækket form. ANF/CDD 99-126 er et aktivt fragment af cardiodilatiner, som cirkulerer i blodet. Det har den følgende aminosyresekvens: 35 Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-ITe-
Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-OH.
ANF/CDD 99-126 kan opnås ud fra atriumekstrakter kun i uendeligt små mængder.
DK 174112 B1 3 WO offentliggørelsesskrift nr. 85/04870 beskriver forskellige atriale natridiuretiske poly-peptider, ligesom EP offentliggørelsesskrift nr. 182.984 beskriver ot-hANaP. Disse kendte forbindelser har imidlertid hverken en tilstrækkelig stærk diuretisk virkning eller afslappende virkning på den glatte muskulatur.
5 Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe yderligere biologisk aktive fragmenter af cardiodilatin og endvidere at tilvejebringe fremgangsmåder til den syntetiske fremstilling af dette biologisk aktive cardiodilatinfragment .
10 Dette opnås ved hjælp af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95-126), som har aminosyresekvensen R1-C|s-Phe-Gly-61y-Arg-Met-
S
S
Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-R2 hvor Ri og R2 hver betegner yderligere peptidfragmenter af 15 ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP) og nærmere bestemt er Ri Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser og R2 er Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr.
Det har overraskende vist sig, at human urin indeholder en indtil nu ukendt biologisk aktiv form af cardiodilatin - urodilatin (ANF/CDD 95-126). Dyreforsøg med rotter og hunde vis-20 te, at urodilatin (ANF/CDD 95-126), selvom det kun udviser en virkning svarende til den af ANF/CDD 99-126 ved en noget højere dosis sammenlignet med ANF/CDD 99-126, har en klart stærkere diuretisk effekt. Dette biologisk aktive materiale elue-res i bestemte trin ved dets isolering på en måde, som er signifikant forskellig fra ANF/CDD 99-126 i det kromatografiske 25 system, som anvendes til isolering af cardiodilatinf ragmenter.
DK 174112 B1 4
Det viste sig, at urodilatin (ANF/CDD 95-126) hidrører fra forstadieproteiner, som dannes i nyrerne ved post-translato-risk bearbejdning.
J-ANF/CDD 1-126 (gainma-hANaP)-1 1 ' 25 120 151
Signal- Urodilatin peptid (ANF/CDD 95-126)
Positionerne 1-25 i aminosyresekvensen i præpropepti det anses 5 for at være signalpeptidet, hvorimod positionerne 25-151 repræsenterer ANF/CDD 1-126 (y-hANaP) (Oikawa, S. et al., "Nature" 309 (1984), 724-726; Nakayauia, K. et al., "Nature" 310 (1984), 699-701), som i den C-terminale endes region (positioner 120-151) er identisk med urodilatinet (ANF/CDD 95-126).
Den nummerering, som anvendes herefter, vil imidlertid lade 10 signalpeptidet ude af betragtning. Således gælder der for ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP) en aminosyresekvens med positioner 1-126 og for urodilatin (ANF/CDD 95-126) en aminosyresekvens med positioner 95-126.
Dette hidtil ukendte cardiodilatinfragment, som har en overraskende biologisk aktivitet og er skelneligt fra ANF/CDD ^ 99-126 blev isoleret fra human urin i en tilstrækkelig mængde til klarlægning af dets struktur og blev opnået i en særlig ren tilstand ved hjælp af HPLC-teknik, således at dets struktur som et enkelt molekyle kunne belyses ved hjælp af en ami-nosyresekvensanalyse. Dette fragments aminosyresekvens var: 20 Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Het-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-
Arg-Tyr.
In vivo- og in vitro-undersøgelser af urodilatins (ANF/CDD 95-126) virkninger viser, at dette stof har en bemærkelsesværdig afslappende virkning på den glatte muskulatur, in vi- DK 174112 B1 5 tro-undersøgelser af Arteria renalis hos kaniner, af Aorta abdominalis hos kaniner eller rotter eller af Arteria pulmona-lis hos kaniner i organbad, som er blevet udsat for kontraktion ved hjælp af adrenal inpræbehand1 ing, viste også urodila-tins (ANF/COO 95-126) afslappende virkning. Denne afslapning ses tydeligst i muskelstrimler fra Arteria renalis. Der er afslapning allerede påviselig ved doser på ca. 1,0 til 10,00 mg per 10 ml i organbadet. Urodilatin (ANF/CDD 95-126) virker vasodilataterende såvel som diuretisk og natriuretisk.
Mens ANF/CDD 99-126 kan isoleres fra materiale, som er opnået ^ henholdsvis ved hmmodialyse eller hæmofiltrering, kan urodilatin Isoleres fra human urin. Til udvinding af urodilatin (ANF/CDD 95-126) bringes urin om nødvendigt efter syrning først i kontakt med alginsyre. Cardiodilatinfragmenterne vil adsorberes på alginsyren. Oparbejdningen og isoleringen af cardiodilatinfragmenterne ved adskillelse af disse fra alginsyren og kromatografioprensning udføres som allerede beskrevet 15 1 DE-0S 33 46 953 for det samlede molekyle ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP).
For at bevirke endnu yderligere oprensning af det ønskede biologisk aktive cardiolatinfragment kan fraktionen indeholdende det biologisk aktive molekyle underkastes en anden adskillelse 20 ved HPLC under anvendelse af kromatografi si 1icagel med omvendt fase. I dette andet kromatografitrin foretrskkes det at anvende en blanding omfattende vand, methanol og trif1uoreddikesyre med en kontinuert gradient som eluant.
Dette hidtil ukendte cardiodilatinfragment urodilatin (ANF/CDD 25 95-126) kan også syntetiseres på en per se kendt måde, f.eks.
ved Merrifield-syntese under anvendelse af BOC-aminosyrer. Fremstilling er også mulig ved hjælp af en klassisk fragmentsyntese i opløsning.
Et andet formål med opfindelsen er tilvejebringelse af en 30 fremgangsmåde til fremstilling af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/C0D 95-126) med aminosyresekvensen: DK 174112 B1 6
Rl-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-
S
S
5 Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-R2 hvor Ri og R2 hver betegner yderligere peptidfragmenter af ANF/COD 1-126 (γ-hANaP) og nærmere bestemt er Ri Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser og R2 er Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr, ved trinvis syntese på en fast fase under anvendelse af aminosyre beskyttet med konventionelle beskyttende grupper.
Som de beskyttende grupper anvendes der fortrinsvis tert-bu-15 tyloxycarbonyl-, fluorenylmethoxycarbonyl- eller 3,5-dineth-oxyphenyl-2,2-propy1oxycarbony1 grupper.
I én yderligere udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes ANF/COD 99-126 direkte med det N-terminalt 2Q forlængende tetrapeptid Thr-Ala-Pro-Arg-OH. Da peptidet ANF/CDD 99-126 ikke indeholder vedhængende grupper med frie aminofunktioner, kan denne syntese udføres relativt uden problemer. Tetrapeptidet Thr-Ala-Pro-Arg syntetiseres i forvejen på en per se kendt måde og omsættes om nødvendigt i dens be-25 skyttede form med frit ANF/CDD 99-126 efter aktivering af dets carboxylfunktioner.
En anden udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstillingen af cardiodilatinfragmentet urodilatin 30 (ANF/CDD 95-126) er ejendommelig ved, at ANF/CDD 99-126, som er blevet immobi1iseret på en fast fase, omsættes med tetrapeptidet Thr-Ala-Pro-Arg som om nødvendigt indeholder en eller flere beskyttende grupper, det opnåede peptid adskilles fra bæreren, underkastes cyklisering ved fjernelse af den eller de 35 beskyttende grupper og oparbejdes og oprenses på en per se kendt måde.
Tetrapeptidet kan være blevet beskyttet ved hjælp af konventionelle beskyttende grupper. Foretrukne anvendte tetrapepti- 7 DK 174112 B1 der er Fmoc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Mtr) eller Ddz-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Mtr). Den vedhængende gruppe Arg 1 tetrapeptidet kan også være til stede beskyttet i saltformen som brom id eller perchlorat.
5
Som et aktiveringsmiddel foretrækkes det at anvende carbonyl-dilmidazol med to ækvivalenter 1-hydroxybenzotriazol.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde 10 til fremstillingen af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95-126), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at peptidet ANF/CDD 99-126 opløses i et opløsningsmiddel, tetrapeptidet Thr-Ala-Pro-Arg om nødvendigt udstyret med en eller flere beskyttende grupper tilsættes sammen med et aktive-15 ringsmiddel og det opnåede produkt underkastes kromatografi efter fjernelse af de beskyttende grupper og oprenses yderligere på en per se kendt måde.
Urodilatinet (ANF/CDD 95-126), som er blevet fuldstændigt syn-20 tetisk fremstillet ved hjælp af fastfasesyntesemetoden ifølge Merrifield (R.B., "Solid Phase Peptide Synthesis I, The Synthesis of a Tetrapeptide", J. Am. Chem. Soc. 85, 2149-2156, (1963)) under anvendelse af Boc-aminosyrer, opnås som et meget rent stof (renhed mere end 98%) og i en meget aktiv form.
25
Syntesen af urodilatin (ANF/CDD 95-126) kan udføres analogt med fastfasesyntesemoden beskrevet af Merrifield (1963) ved hjælp af benzhydrylamin som en bærerpolymer i et automatisk peptidsynteseapparat. Det rå præparat foroprenses over Sepha-30 dex-Q 25 (F) og oprenses derefter ved hjælp af semipræparativ højtryksvæskekromatografi (HPLC). Således dannes den fuldtud syntetiske gentagelse af de sidste C-terminale aminosyrer (95 til 126) af ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP). Produktet opnås i en frysetørret form som en hvidt og flokkulent pulver med lav densi-35 tet. Renheden af produktet er mindst 98%. Det kan uddrages i mængder på fra 10 til 500 pg og opløses før anvendelse i fysiologisk saltopløsning (0,9% NaCl). F.eks. uddrages stoffet i mængder på 50 pg som et lyofiliseret pulver uden hjælpemateri - DK 174112 B1 8 aler i 2 ml glasflasker. 1 ml fysiologisk saltopløsning (0,9%
NaCl) blev anvendt til opløsning. Disse opløsninger kan perfekt indgives ved injektion eller infusion. Grundlæggende er der også den mulighed at fremstille og lagre peptidet i en 5 fysiologisk saltopløsning eller en hvilken som helst anden isotonisk fysiologisk forligelig opløsning. Eventuelt vil der blive sat et fysiologisk forligeligt desinfektionsmiddel og/eller stabiliseringsmiddel til disse opløsninger.
10 For at bestemme de respektive fraktioner indeholdende det ønskede biologisk aktive cardiodilatinfragment i kromatografiadskillelser anvendes per se kendte metoder til påvisning af biologisk aktivitet. Til påvisningen af urodilatin (ANF/CDD 95-126) eller af ANF/CDD 99-12$ i en fraktion eksisterer der 15 hensigtsmæssigt forbindelsernes afslappende virkning på glat-muskulaturen. Ved denne analyse foretrækkes det at anvende Arterie renalis hos kaniner. Aorta abdominalis hos kanin eller rotte eller Arteria pulmonalis hos kaniner i organbad, hvor strimlerne af karmuskler udsat for kontraktion ved hjælp af en 20 norepinephrinforbehandling udviser en signifikant afslapning efter tilsætningen af det aktive cardiodilatinfragment. Denne reaktion genkendes bedst i muskelstrimler fra Arteria renalis, med hvilke afslapningen er påviselig allerede ved doser på fra 1,0 til 10,0 mg per 10 ml i organbadet.
25
Det ser ud til, at disulfidbroen, som indeholdt mellem amino-syrerne Cys 105 og Cys 121 er essentiel for den biologiske virkning.
30 Disse biologiske virkninger viser, at peptidhormonet cardiodi-latin og overraskende ligeledes fragmentet urodilatin (ANF/CDD 95-126) har en stor klinisk, diagnostisk og terapeutisk betydning. Nærmere bestemt er cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95-126) hensigtsmæssigt til de følgende anvendelses-35 områder. Differentieret vasodilatation af bestemte karlejer, diagnostik og behandling af hyperton!, anvendelse som en erstatning for patienter, som har fået implanteret kunstige hjerter, synkron regulering af blodvolumen og elektrolytter i 9 DK 174112 B1 blodet, hudsygdomme og narmere bestemt sådanne omfattende perspirationsforstyrrelser, cardiovaskulært chok, renale og adre-nale cortikale forstyrrelser, sygdomme i mave- og tarmkanalen og nærmere bestemt motilitetsforstyrrelser og forstoppelse, 5 behandling af hjerneødemer og af glaucom, behandling af spastiske coronarlidel ser, såsom angina pectoris, til behandlingen af akut renal insufficiens, nephrotisk og nephritisk syndrom, terminal renal insufficiens, akut coronar insufficiens, ascites, generaliserede ødemer, lungeødem, hjerneødem, primære og 10 sekundære lymfeødemer, hydrothorax, glaucoma, vena cava stenosis, hypoproteinæmi, høresvækkelse, essentiel og renal hyper-toni, ondartet hypertoni, EPH-gestosis, såsom hyportoni ved graviditet, nephrosis ved graviditet, cerebral natriumlag^ ringssyndrom, karspasmer, såsom Morbus Raynaud, angina abdomi-15 nal is, coronare spasmer, coronar hjertesygdom, vasomotorisk hovedpine, hovedpine ved hypertoni, Bing-Horton-syndrommigræ-ne, blodcirkulationsforstyrrelser i vertebralis-basilaris-strømningsvejregionen, forstyrrelser af renin-angiotensinsy-stemet, primær og sekundær hyperaldosteronisme, renin-secer-20 nenttumorer, phæochromocytom, Bartter's syndrom, Schwartz-
Bartter's syndrom, pankreasinsufficiens, primær svedkirtel insufficiens, såsom anhidrosis, miktion- og afføringsforstyrrelser, dysregulering af hypofysens forreste lap, cardiovaskulære bivirkninger ved behandling af psyki(atri)ske sygdomme og agi-25 tation ved catecholforøgelse, til den understøttende behand ling ved hjertetransplantationer, "PEEP-respiration" (en kunstig respiration med positivt slutudåndingstryk) såvel som by-pass-operati oner og til behandling af komplikationer efter implantation af et kunstigt hjerte. Urodilation (ANF/COD 30 95-126) kan også anvendes som et diuretikum til behandlingen af flere sygdomme, såsom ægte gigt forenet med hypertoni/hjer-teinsufficiens såvel som diabetes med hypertoni/hjerteinsuffi-ciens eller som et diuretikum i kombination med cephalospori-ner, aminoglycosider eller antikoaguleringsmidler. Urodilation 35 (ANF/COD 95-126) er endvidere egnet til profylakse af et akut nyresvigt efter nyretransplantationer og behandling med nephrotoksiske stoffer, såsom cyclosporin, cisplatin og ifos-famid, og til profylaksis af et akut nyresvigt, som kan fore- DK 174112 B1 10 komme postoperativt eller efter hypotonisk krise såvel som efter dosering af kontrastmedier til patienter som lider af nedsatte nyrefunktioner. Midlet ifølge opf i ndel sen er også egnet som et diagnostisk middel til differentiel diagnostik af 5 endothelændringer.
Den foreliggende opfindelse angår derfor også legemidler indeholdende det hidtil ukendte card iod i latinfragment urodi latin (ANF/CDD 95-126) til anvendelse ved diagnose- og behandlings-10 metoder som anført ovenfor. Lægemidlerne kan være til stede i de konventionelle anvendelsesformer til intravenøs, oral eller parenteral administration, såsom f.eks. som tabletter, suppositorier, dragéer, opløsninger, spraymidler eller præparater til inhalering, osv. såvel som mikro-indkapsling, om ønsket i 15 kombination med konventionelle farmakologiske excipienser og/eller fortyndingsmidler. Lægemidlet ifølge opfindelsen kan også sammensættes 1 en form med langsom frigivelse. Fortrinsvis er mængden af urodilatin (ANF/CDD 95-126) fra 50 ng til 50 pg per enhedsdosis.
20
Endvidere tilvejebringes der ifølge opfindelsen en fremgangsmåde til specifik bestemmelse af cardiodilatin, som er baseret på immunoanalyseprincippet, og hvor der anvendes et antistof rettet mod urodilatin (ANF/C0D 95-126). Det er overraskende 25 blevet bestemt, at ved anvendelse af antistoffer rettet mod urodilatin (ANF/C0D 95-126) kan card i od i 1 at in i høj grad specifikt og meget nøjagtigt påvises 1 legemsvæsker. Nævnte fremgangsmåde til den specifikke bestemmelse af cardiodilatin kan anvendes til diagnose af neurologiske sygdomme ved specifikt 30 at bestemme cardiodilatin eller dets fragmenter 1 cerebrospinal isvæsken.
Anvendelse af lægemidlet ifølge opfindelsen, der som den aktive bestanddel indeholder urodilatin (ANF/CDD 95-126) indikeres 35 på grund af det gunstige virkningsspektrum og den lave toksicitet deraf, til behandlingen af sygdomme, som involverer forstyrrelser af elektrolyt- og vandbalancen, såsom f.eks. præterminal og terminal renal insufficiens, funktionsfejl i re- 11 DK 174112 B1 nin-angiotensin-aldosteronsystemet, forstyrrelser af vasopres-sinsesekretion, ved væskesekvestrering ("tredje rum"-proble-mer, såson ascites, gluacom, hjerteødem, hydrothorax) såvel som andre sygdomme involverende en forøget ekstravasal volu-5 meakkumulering såsom lymfeødem, EPH-gestose, vena cava stenos, sygdomme involverende hypoproteinæmi, såsom nyresygdomme, tarmlidelser og leversygdomme.
Lægemidlet ifølge opfindelsen kan på grund af dets vasodilata-10 terende egenskaber anvendes til behandlingen af alle sygdomme, som ledsages af en forøget vasokonstriktion. Således kan lægemidlet indeholdende urodilation {ANF/CDD 95-126) ifølge opfindelsen anvendes til behandlingen af karspasmer, såsom f.eks. Morbus Raynaud, spasmer hos de muskulære distributorarterier 15 og høresvækkelse. Urodilatin (ANF/CDD 95-126) kan også anvendes til behandlingen af yderligere vaskulære sygdomme, såsom f.eks. behandlingen af coronar hjertelidelse, Angina abdomina-lis, vasomotorisk hovedpine, Arterie basilarisnigræne med blodcirkulationsforstyrrelser i vertebralis-basilaris-strøm-20 ningsvejregionen og Bing-Hortonsyndrom.
Lægemidlet indeholdende urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge opfindelsen indikeres til ondartet hypertoni, hyperton! ved graviditet, hovedpine ved hypertoni, hypertoni i kombination med 25 andre sygdomme, f.eks. ægte gigt og diabetes, på grund af dets blodtrykssænkende egenskaber, som først og fremmest er effektive sammen med primært forøget blodtryk.
Lægemidlet ifølge opfindelsen udviser antagonistiske egenska-30 ber over for natrium-bevarende, vandbevarende og vasokonstrik-tive hormoner. Dette muliggør anvendelsen af lægemidlet ifølge opfindelsen til behandlingen af primær og sekundær hyperaldo-steronisme, renovaskulær hypertoni, reninsecernanttumorer, phæochromocytom, Bartter's syndrom og Schwartz-Bartter1 s syn-35 drom.
Lægemidlet indeholdende urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge opfindelsen kan endvidere anvendes til behandlingen af hjertein- DK 174112 B1 12 sufficiens/ ved hjertetransplantationer og sammen med kunstige hjerter, til understøttelse ved "PEEP" (positivt slutudån-dingstryk), under by-pass-operationer og ved åben hjertekirurgi. Ved respiration med positivt slutudåndingstryk udøves ud-5 ånding over for superatmosfærisk tryk.
Lægemidlet ifølge opfindelsen kan anvendes til profylakse af akut nyresvigt efter nyretranspiantioner, postoperativt og til forbedring af funktionen af transpiantatnyrer ved forbehand-10 ling af tranpiantatnyrerne med lægemidlet Ifølge opfindelsen.
Lægemidlet indeholdende urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge opfindelsen kan også anvendes til diagnotiske formål. 0a vasodilatation er endothel-uafhængig, gør en sammenligning med en 15 endothel-afhængig vasodilator det muligt at fremkomme med en redegørelse med hensyn til endotheltiIstand.
Anvendelsen af lægemidlet ifølge opfindelsen indikeres også ved tarm- og maveindikationer, såsom ændringer i bygspytkir-20 telsekretion og ledsagende udnyttelsesforstyrrelser, næringsmæssige mangler, exocrin bygspytkirtel insufficiens, regulering af tarm- og blære (miktions- og afføringsforstyrrelser).
Inden for dermatologi kan lægemidlet ifølge opfindelsen anven-25 des til bekæmpelse af anhidrosis. Også inden for psykiatri kan midlet ifølge opfindelsen anvendes til behandlingen af cardio-vaskulære bivirkninger inden for behandlingen af psyki(atri)-ske sygdomme og agitation med catecholfrigivelse.
30 Oisse virkninger iagttages allerede ved koncentrat ioner inden for det nanomolære område. På grund af den lave toksicitet og gode forligelighed af midlet kan højere koncentrationer imidlertid injiceres eller tilføres ved infusion, 35 Urodilatin (ANF/COD 95-126) kan i den i høj grad rene form, som er opnåelig ved fastfasesyntese anvendes, til fremstilling af lægemidler, såsom opløsninger til injektion eller infusion, næsespray, øjendråber eller som en form med langsom frigivelse i tilfælde af indikationer, som anført ovenfor.
DK 174112 B1 13
Undersøgelse af akut toksicitet over for dyr har vist, at der i et dosisområde op til 400 pg/kg legemsvægt ikke forekommer toksiske reaktioner, som er påviselige under anvendelse af konventionelle kontrolparametre (biokemi). En LDgQ-værdi er 5 ikke til at fastlægge på grund af stoffets lave toksicitet.
Der blev ikke iagttaget nogen alvorlige bivirkninger i hjertekredsløbssystemet, bronkiesystemet, lever- og nyrefunktion, gonader og centralnervesystemet.
10 Oen farmakologiske effektivitet af en behandling af de ovenfor nævnte sygdomme er et resultat af den iagttagne natriuretiske virkning, som ved intravenøs indgivelse resulterer 1 en hurtig forøgelse 1 diurese og natriumudskillelse. Endvidere er det blevet iagttaget, at urodilatin (ANF/CDD 95-126) er i stand 15 til at kompensere for noradreanalins vasokonstriktive virkning.
Det er endvidere blevet iagttaget, at stoffet inhiberer angiotensins kontraktionsvejvirkning. Af særlig interesse er til-20 fælde med alvorlig hjerteinsufficiens med generaliseret edema-tosis, som ikke reagerer på en konventionel behandling. Virkningen på de blodtryksregulerende systemer og de vasopressin-regulerende systemer er også af betydelig vigtighed, således at funktionelle forstyrrelser af hypofysens bageste lap og 25 psykotrope virkninger forårsaget derved indikeres. Det skal ikke udelukkes, at en mere Intensiv klinisk undersøgelse af dette stof vil resultere 1, at der findes yderligere interessante indikationer.
30 Opfindelsen er yderligere illustreret ved hjælp af de følgende figurer og eksempler:
Fig. 1 viser et HPLC-kromatogram af urodilatin (ANF/CDD 95-126), isoleret fra urin. Elueringsmidlet er methanol.
35 Rf-værdi: 25 minutter.
Forhold: Søjle: TSK-ODS-120T, 250 mm x 4,8 mm
Mobilt opløsningsmiddel A: 40% methanol 1 vand (0,1% DK 174112 B1 14 trifluoreddi kesyre)
Mobilt opløsningsmiddel B: 100% methanol (0,1% tri- fluoreddikesyre)
Gradient: 10 minutter isokratisk A, derefter under til-5 sætning af B i løbet af 30 minutter stigende til 100% B
Strømningshastighed: 0,5 ml/minut 20eC; papirtilførsel 5 mm/minut; beregnet absorbans 0,08; UV 254 nm.
10 Fig. 2 viser HPLC-kromatogram af ANF/CDD 99-126 under anvendelse af methanol som elueringsmiddel til sammenligning.
Rf-vardi: 35 minutter.
Forholdene var de samme som i fig. 1.
15
Fig. 3 viser et diagram, hvor urodilatins (ANF/CDD 95-126) biologiske aktivitet vises. Fraktionerne 1 til 4 fra HPLC, som vist i fig. 1, blev undersøgt ved afslapningsanalyse under anvendelse af aortamuskelstrimler.
20 Doserne var 1 μ! af hver af HPLC-frektionerne per 10 ml organbad (1 μΐ svarer til ca. 3 pg urodilatin (ANF/CD0 95-126)).
Fig. 4 viser et diagram, hvor den biologiske aktivitet af 25 fraktionen II vises på samme måde som i fig. 3.
Fig. 5 viser et HPLC-diagram. Det skraverede område repræsen terer hoveddelen med biologisk aktivitet af cardiodila-t i ntypen.
30
Fig. 6 viser et HPLC-diagram omfattende 10 individuelle toppe, hvoraf kun en, dvs. toppen med en retentionstid på 28,2 minutter (skraveret) indeholder det biologisk aktive stof.
35 DK 174112 B1 15 EKSEMPEL 1
Urin fra sunde mennesker blev anvendt. Urinen blev øjeblikkeligt syrnet med iseddikesyre til en siutkoncentration på 0,2 5 M. Portioner på hver 200 til 400 liter blev fortyndet med vand i et forhold på 1:1 og derefter indstillet til en pH-værdi 2,7 med koncentreret saltsyre. Der blev til den første portion sat 2,5 kg alginsyre, og blandingen blev omrørt i fra 8 til 12 timer. Derefter bundfsldedes alginsyre, og supernatanten blev 10 erstattet med en ny portion af syrnet urin. Denne fremgangsmåde blev gentaget, indtil mere end 1000 1 urin var blevet omsat med 2,5 kg alginsyre. Derefter sedimenterede alginsyren, blev adskilt fra supernatanten og vasket med ethanol og 0,005 M saltsyre på en Biichner-tragt. Polypeptiderne præcipiteret på 15 alginsyren blev derefter elueret med 0,2 M saltsyre. Eluatets pH-værd1 blev indstillet til 4,0, og natriumchlorid blev tilsat til mætning. Efter 24 timer ved 4°C blev en saltkage, som havde dannet sig på den saltmættede opløsning, taget fra.
20 Denne fremgangsmåde blev overvåget ved hjælp af en radioimmu-noanalyse for cardiodilatin, hvor det viste sig, at mere end 60% af det påviselige stof var blevet opnået. Derefter blev saltkagen fyldt på en Sephadex G-25 søjle, og de opnåede peptider blev undersøgt ved hjælp af en biologisk analyse for 25 cardiodi 1atin under anvendelse af aortamuskelstrimler. Den fraktion, som indeholdt mest biologisk cardiodilatinaktivitet, blev derefter lyofiliseret og kromatograferet på en ionbytter-søjle. Det biologisk aktive vasoafslappende materiale blev fundet i de fraktioner, som blev elueret ved den højeste io-30 niske styrke ved trinvis gradient.
I den første HPLC blev der anvendt en søjle TSK-0DS-120T med omvendt fase. Som elueringsmiddel blev der anvendt vand-aceto-nitril-HCl med en kontinuert gradient. De biologisk aktive ma-35 terialer fremkom på det samme sted, hvor syntetisk ANF/CDD
99-126, som blev anvendt til sammenligning, blev elueret. De biologisk aktive fraktioner blev fyldt på en analytisk søjle med omvendt fase af den samme type, mens elueringen blev ud- DK 174112 B1 16 ført under anvendelse af vand-methanol-trifluoreddikesyre med en kontinuert gradient som vist i fig. 1. Nu havde det biologisk aktive materiale en retentionstid på 25 minutter, hvorimod syntetisk ANF/CDO 99-126, som blev anvendt til sammenlig-5 ning, blev elueret efter 35 minutter (fig. 2).
EKSEMPEL 2
Strukturbelysning: 10
Det biologiske materiale, som blev opsamlet fra human urin ifølge fig. 1 og med cardiodilatinlignende aktivitet forskellig fra ANF/CDD 99-126 (fig. 2), blev underkastet kromatografi på en HPLC-tandemsøjle (TSK 3000 SW + TSK 2000 SW) i puffersy-15 stemet 6 M guanidin/HCl (50 mM PO4) ved pH-vmrdi 6,0 og stuetemperatur. Hovedandelen af den cardiodilatinlignende biologiske aktivitet blev fundet i den mindre fraktion 62 fra dette oprensningstrin (skraveret areal i fig. 5). Væskevolumenet i fraktionen 62 blev indstillet til 0,1% med trif1uoreddikesyre 20 og tilført en C-18-SEPAK (handelsnavn) "cartridge dor desalting". Til dette formål blev den påfyldte patron derefter vasket med vand (0,1% trifluoreddikesyre) indtil den var saltfri. Derefter blev det biologisk aktive materiale elueret fra patronen med methanol (eller acetonitri 1). Eluatet blev lyofili-25 seret. Lyofilisatet blev igen optaget i vand (0,1% trifluored-dikesyre) og adskilt ved hjmlp af RP-HPLC.
Søjle: 125 mm x 4 mm; C-4-fase, 0RPEGEN, HD-gel.
Puffer A: Vand (0,1% trif1uoreddikesyre) 30 Puffer B: 20% vand i acetonitril (0,1% trifluoreddikesyre)
Strømningshastighed: 0,5 ml/minut;
Temperatur: 45°C
Påvisning: 230 nm/0,04 påvisningsfølsomhed.
35 HPLC-diagrammet viste mere end ti individuelle toppe i separationsområdet (fig. 6), hvoraf kun en (vist ved hjmlp af en pil) ved en retentionstid på 28,2 minutter indeholdt det biologisk aktive stof. Denne top er blevet betegnet som top nr.
8.
DK 174112 B1 17
Sekvensanalyse:
En trinvis Edmann-nedbrydning af det intakte peptid (top nr.
8, retentionstid 28,2 minutter i fig. 6) blev udført på et 5 gasfase-proteinsekvensapparat 420 A fra firmaet Apllied Biosystems. PTH-aminosyrerne blev identificeret ved hjælp af højtryksvaskekromatografi ifølge lottspeich ("High performance liquid Chromatography in Protein and Peptide Chemistry", side 259-268, Lottspeich F., Henschen A., Hupe K.P.; Walter de 10 Gryter, Berlin/New York 1981). Det i høj grad oprensede poly-peptid havde den følgende aminosyresekvens:
Thr-Ala-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-15 Arg-Tyr-OH.
Ami nosyreanalyse:
Det i høj grad oprensede polypeptid (top nr. 8, retentionstid 20 28,2 minutter 1 fig. 6) blev hydrolyseret 1 6 H HC1, 1,0% phe nol ved 110*C 1 lufttomme rør 1 24 timer. Det samlede materiale blev bestemt i et Waters-Amino Acid-Analysls System efter derivatisering med phenyl isothiocyanat. Analysen viste en høj grad af konformitet mellem den primære struktur, som opnået 25 ved sekvensanalyse, og det samlede materiale og nærmere bestemt således for betydningerne af Tyr 0,9 (1); Met 0,99 (1);
Cys 2,1 (2); Ile 1,1 (1)? Leu 2,i (2); Arg 6,4 (6).
EKSEMPEL 3 30
Trinvis syntese på en fast fase (ABI-synthesizer 430)
Ved at begynde med 1,22 g Boc-Tyr (Bzl)-Merrifleldbærer (0,67 mmol/g; 1% DVB; 200-400 mesh) blev sekvensen syntetiseret 35 ifølge ABI-standardprogrammet efter Boc-strategien. Dobbelt-koblinger udføres op til Ile (113), og tredobbelte koblinger udføres fra Arg (112). De følgende Boc-aminosyrer blev anvendt : DK 174112 B1 18
Boc-Gly, Boc-Ala, Boc-Leu, Boc-Il·. Boc-Phe, Boc-Met, Boc-Pro, Boc-Asn, Boc-G1n, Boc-Asp (ΟΒΠ). Boc-Ser (Bzl), Boc-Thr (Bzl), Boc-Cys (Acm), Boc-Arg (Tos).
5 Det tørrede peptid-polystyren behandles med HF ved tilsætning af 5% anisol og 2,5% ethyl-methylsulfid ved 0 C i 1 time. Efter fjernelse af HF i vakuum vaskes det rå peptid med AcOH fra den polymere bærer, og filtraterne lyofi 1 i seres. Derefter af-saltes det rå lyofilisat på Sephadex LH 20/vand (1% AcOH/1% 10 TFEtOH).
Til Acm-fjernelse og cyklisering fremstilles en 5 mM opløsning af peptidet ACOH/H2O (9:1 vol.svol.), og der tilsettes 1,5 ækvivalenter HC1 dertil. En koncentreret opløsning af 10 «kvi-15 valenter jod i AcOH sattes på en gang under kraftig omrøring til peptidopløsningen. Efter 15 minutter afsluttes reaktionen ved tilsatning af en fortyndet ascorbinsyreopløsning i 0,5 M citronsyre. Efter lyofilisering afsaltes materialet over Sephadex LH 20/vand (1% AcOH/1% TFEtOH) og oprenses efter gen-20 kromatrografi på Fractogel TSK-HW 40/vand (10% AcOH/1% TFEtOH) ved hjxlp af preparativ HPLC.
EKSEMPEL 4 25 Syntese ved fragmentkondensation på en polymer bcrer.
Analogt med eksempel 1 opbygges sekvensen op til Ser (99). Efter Boc-fjernelse og deprotonering af 0,5 g pept id(99-126)-polystyren udføres kobling i 5 ml dichlormethan i en omryster-30 reaktor ved 20eC i 72 timer ved hjælp af 1,609 g (2,1775 mmol; 5-gange overskud) Boc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Tos), som i forvejen var blevet aktiveret med 0,353 g (2,1775 mmol) l,l’-carbo-nyldiimidazol/0,667 g (4,36 mmol) 1-hydroxybenzotriazol i 5 ml dichlormethan i 30 minutter. Adskillelsen fra bæreren, Acm-35 fjernelse, cyklisering og oparbejdning og oprensning udføres analogt med eksempel 1.
DK 174112 B1 19 EKSEMPEL 5
Syntese 1 opløsning ved fragmentkondensation 5 2,01 mg (2,72 μιηοΐ) Boc-Thr(But)-Ala-Pro-Arg(Tos) aktiveres i forvejen med 0,44 mg (2,72 pmol) 1,1'-carbonyldiimidazol/0,83 mg (5,44 pmol) 1-hydroxybenzotriazol i 2 ml OMF i 30 minutter og sættes til en opløsning af 5 mg (1,36 pmol; peptidindhold: 84%) ANF/CDD 99-126 og 0,15 μΐ (1,36 μιηοΐ) N-methy lmorphol i n i 10 3 ml DMF. Efter omrøring ved 20eC i 72 timer inddampes blan dingen i vakuum, blandes med en lille mængde af en NaHC03-oP" løsning, hvorefter den fortyndes med en lille mængde 1% Ac0H/l% TFEtOH og kromatograferes på LH 20 1 1% Ac0H/l% TFEtOH. Efter behandling med HF/5% anisol/2,5% ethylmethylsul-15 fid underkastes materialet kromatografi på LH 20/vand (1% Ac0H/l% TFEtOH) og derefter pft Fractogel TSK-HW 40 (S)/vand (10% Ac0H/l% TFEtOH) og oprenses tilsidst ved hjælp af præparativ HPLC.
20 25 30 35
Claims (32)
1. Peptid, kendetegnet ved aminosyresekvensen 95-126 af ANF/CDD 1-126 (γ-hANaP) med betegnelsen urodilatin (ANF/CDD 95-126) med formlen
2. Fremgangsmåde til fremstilling af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den foregår ved trinvis syntese på en fast 15 fase under anvendelse af aminosyrer, som er beskyttet med beskyttende grupper.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som beskyttende grupper anvendes tert-butyloxycarbonyl-, fluorenylmethyloxycarbonyl- og/eller 3,6-dimethoxy-phenyl-2,2-propyloxycarbony!grupper.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95- 20 126) ifølge krav 1,kendetegnet ved, at ANF/CDD 99-126, som er blevet bundet til en fast fase, omsættes med tetrapeptidet Thr-Ala-Pro-Arg, det opnåede peptid adskilles fra bæreren, underkastes cyklisering efter fjernelse af de beskyttende grupper og oparbejdes og oprenses på en per se kendt måde.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af cardiodilatinfragmentet urodilatin (ANF/CDD 95- 25 126) ifølge krav 1,kendetegnet ved, at peptidet ANF/CDD 99-126 opløses i et opløsningsmiddel, tetrapeptidet Thr-Ala-Pro-Arg om ønsket udstyret med beskyttende DK 174112 B1 21 grupper tilsættes sammen med et aktiveringsmiddel, det resulterende produkt underkastes kromatografi efter fjernelse af de beskyttende grupper og oparbejdes videre på en per se kendt måde.
5 R1 -Cys-Phe-Gly-GIy-Arg-Met- s s
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4 eller 5, kendetegnet 5 ved, at Boc-Thr(But)-Ala-Pro*Arg(Tos) anvendes som tetrapeptidet.
7. Fremgangsmåde til udvinding af urodilation (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 fra legemsvæsker, kendetegnet ved, at urin anvendes som udgangsmaterialet, alginsyre sættes til opløsningen, peptiderne adsorberet på alginstyren elueres, eluatet fraktioneres i overensstemmelse med konventionel biokemiske oprensningsmetoder, og den aktive 10 fraktion bestemmes ved hjælp af konventionelle metoder til påvisning af den biologiske aktivitet.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at urodilatinet (ANF/CDD 95-126), som er adsorberet på alginsyren, elueres, eluatet underkastes saltpræcipitation eller lyofili seres, præcipitatet afsattes ved gelkromatografi, det opnåede rå ekstrakt underkastes 15 ionbytningskromatografi og adskilles derefter ved HPLC.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at adskillelsen ved HPLC udføres under anvendelse af en reversfase silicagel.
10. Fremgangsmåde til udvinding af urodilatin (ANF/CDD 95-126), kendetegnet ved, at urin bringes i kontakt med alginsyre, urodilatinet (ANF/CDD 95-126), som er 20 adsorberet på alginsyren, elueres, eluatet fraktioneres i overensstemmelse med konventionelle biokemiske oprensningsmetoder under anvendelse af en test, hvor den fraktion, som indeholder urodilatin (ANF/CDD 95-126) fastlægges ved hjælp af dets afslappende virkning på den glatte muskulatur. 22 DK 174112 B1
10 I Asp-Arg-IIe-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-R2 hvor R1 er Thr-AIa-Pro-Arg-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser og R2 er Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr.
11. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 som den aktive bestanddel i kombination med en farmakologisk forligelig bærer og/eller diluent.
12. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til diagnostik og behand-5 ling af hypertoni, kar- og hjertesygdomme, hudsygdomme omfattende perspirationslidel- ser, cardiovaskulært shock, nyre- og binyrebarksygdomme, sygdomme i mave-tarm-kana-len og nærmere bestemt motilitetsforstyrrelser, hjemeødem, glaucom, spastiske coronarli-delser og neurologiske sygdomme.
13. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til behandling af akut 10 renal insufficiens, nephrotisk og nephritisk syndrom, terminal renal insufficiens, akut coronarinsufficiens, ascites, generaliserede ødemer, lungeødem, hjemeødem, primære og sekundære lymfeødemer, hydrothorax, glaucom, vena cava stenosis, hypoproteinæmi høresvækkelse, essentiel og renal hypertoni, ondartet hypertoni, EPH-gestosis, såsom hypertoni ved graviditet, nephrosis ved graviditet, cerebral natriumlagringssyndrom, 15 karspasmer, såsom Morbus Raynaud, angina abdominalis, coronarspasmer, coronar hjertesygdom, vasomotorisk hovedpine, hovedpine ved hypertoni, Bing-Horton-syndrommigræ-ne, blodkredsløbsforstyrrelser i vertebralis-basilarisstrømningsvejregionen, forstyrrelser i renin-angiotensinsystemet, primær og sekundær hyperaldosteronisme, renin-secemerende tumorer, phæochromocytom, Bartter's syndrom, Schwarts-Bartter's syndrom, bugspyt-20 kirtelinsufficiens, primær svedkirtelinsufficiens, såsom anhidrosis, miktions- og defæka-tionsforstyrrelser, dysregulering af hypofysens forreste lap, cardiovaskulære bivirkninger ved behandlingen af psyki(atri)ske sygdomme og agitation med catecholforøgelse.
14. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til den understøttende behandling ved hjertetransplantationer, "PEEP-respiration" (en kunstig respiration med 25 positivt slutudåndingstryk) såvel som by-pass-operationer.
15. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til behandlingen af komplikationer efter implantation af et kunstigt hjerte. DK 174112 B1 23
16. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er et diuretikum til behandlingen af flere sygdomme såsom ægte gigt kombineret med hypertoni/hjerteinsufFiciens såvel som diabetes med hypertoni/hjerteinsufficiens.
17. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er et diuretikum i kombina-5 tion med cephalosporiner, aminoglycosider eller antikoaguleringsmidler.
18. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til profylakse af et akut nyresvigt efter nyretransplantationer og behandling med nephrotoksiske stoffer, såsom cyklosporin, cisplatin og/eller ifosfamid.
19. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er til profylakse af et akut 10 nyresvigt, som kan forekomme post-operativt eller efter hypertonisk krise såvel som efter dosering af kontrastmedium til en patient, som lider af nedsat nyrefunktion.
20. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det er et diagnostisk middel til differentiel diagnostik af endothelændringer.
20 DK 174112 B1
21. Lægemiddel ifølge krav 11,kendetegnet ved, at det indeholder fra 10 ng til 5,0 15 pg urodilatin (ANF/CDD 95-126) per dosisenhed.
22. Lægemiddel ifølge krav 11 med en vasodilataterende virkning, kendetegnet ved, at det indeholder urodilatin (ANF/CDD 95-126) som den aktive bestanddel.
23. Fremgangsmåde til specifik bestemmelse af cardiodilatin, kendetegnet ved, at den foregår efter immunoanalyseprincippet og udnytter et antistof rettet mod urodilatin 20 (ANF/CDD 95-126).
24. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstilling af et diagnostisk middel til differentiel diagnostik af endothelændringer. 24 DK 174112 B1
25. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstilling af lægemidler, såsom injektion- eller infusionsopløsninger til behandlingen af akut renal insufficiens, nephrotisk og nephritisk syndrom, terminal renal insufficiens, akut coronarinsufficiens, ascites, generaliserede ødemer, lungeødem, hjemeødem, primære og sekundære lymfeøde- 5 mer, hydrothorax, glaucom, vena cava stenosis, hypoproteinæmi, høresvækkelse, essentiel og renal hypertoni, ondartet hypertoni, EPH-gestosis, såsom hypertoni ved graviditet, nephrosis ved graviditet, cerebral natriumlagringssyndrom, kaspasmer, såsom Morbus Raynaud, angina abdominalis, coronarspasmer, coronar hjertesygdom, vasomotorisk hovedpine, hovedpine ved hypertoni, Bing-Horton-syndrommigræne, blodkredsløbsfor-10 styrrelser i vertebralis-basilarisstrømningsvejregionen, forstyrrelser i renin-angiotensinsy-stemet, primær og sekundær hyperaldosteronisme, renin-secemerende tumorer, phæochro-mocytom, Bartter's syndrom, Schwarts-Bartter's syndrom, bugspytkirtelinsufficiens, primær svedkirtelinsufficiens, såsom anhidrosis, miktions- og defækationsforstyrrelser, dysregulering af hypofysens forreste lap, cardiovaskulære bivirkninger ved behandlingen 15 af psyki(atri)ske sygdomme og agitation med catecholforøgelse.
26. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af lægemidler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, til den understøttende behandling ved hjertetransplantationer, "PEEP-respiration" (kunstig respiration med positivt slutudån-dingstryk) såvel som by-pass-operationer.
27. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstilling af lægemid ler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, til behandling af komplikationer efter implantation af et kunstigt hjerte.
28. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af lægemidler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, som diuretikum til behandlingen af 25 flere sygdomme, såsom ægte gigt kombineret med hypertoni/hjerteinsufficiens såvel som diabetes med hypertoni/hjerteinsufficiens. DK 174112 B1 25
29. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af lægemidler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, som diuretikum i kombination med cephalosporiner, aminoglycosider eller antikoaguleringsmidler.
30. Afvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af læge-5 midler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, til profylakse af et akut nyresvigt efter nyretransplantationer og behandling med nephrotoksiske stoffer, såsom cyklosporin, cisplatin og/eller ifosfamid.
31. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af lægemidler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, til profylakse af et akut nyresvigt; 10 som kan forekomme post-operativt eller efter hypertonisk krise såvel som efter dosering af kontrastmedium til en patient, som lider af nedsat nyrefunktion.
32. Anvendelse af urodilatin (ANF/CDD 95-126) ifølge krav 1 til fremstillingen af lægemidler, såsom injektions- eller infusionsopløsninger, som diagnotisk middel til differentiel diagnostik af endothelændringer. 15
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3706731 | 1987-03-02 | ||
| DE19873706731 DE3706731A1 (de) | 1987-03-02 | 1987-03-02 | Neues cardiodilatinfragment und verfahren zur gewinnung von cardiodilatinfragmenten |
| DE19873717329 DE3717329A1 (de) | 1987-05-22 | 1987-05-22 | Neues cardiodilatinfragment, verfahren zu seiner gewinnung und seine verwendung |
| DE3717329 | 1987-05-22 | ||
| DE3741641 | 1987-12-09 | ||
| DE3741641 | 1987-12-09 | ||
| PCT/EP1988/000144 WO1988006596A1 (en) | 1987-03-02 | 1988-02-27 | New cardiodilatin fragment, process for preparing same and use thereof |
| EP8800144 | 1988-02-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK610888A DK610888A (da) | 1988-11-02 |
| DK610888D0 DK610888D0 (da) | 1988-11-02 |
| DK174112B1 true DK174112B1 (da) | 2002-06-24 |
Family
ID=27195544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198806108A DK174112B1 (da) | 1987-03-02 | 1988-11-02 | Cardiodilatinfragment benævnt urodilatin, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende det, fremgangsmåde til bestemmelse af cardiodilatin samt anvendelse af urodilatin til fremstilling af diagnostika samt til fremstilling af lægemidler |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0349545B1 (da) |
| JP (1) | JP2819467B2 (da) |
| AT (1) | ATE85345T1 (da) |
| AU (1) | AU614738B2 (da) |
| DE (1) | DE3878231T2 (da) |
| DK (1) | DK174112B1 (da) |
| WO (1) | WO1988006596A1 (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5262521A (en) * | 1991-06-07 | 1993-11-16 | Sri International | Isolated atrial peptide-degrading enzyme and novel compounds useful as inhibitors thereof |
| DE4216133A1 (de) * | 1992-05-15 | 1993-11-18 | Bissendorf Peptide Gmbh | Anwendung von Urodilatin bei Lungen- und Bronchialerkrankungen |
| US5665704A (en) * | 1993-11-12 | 1997-09-09 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US6525022B1 (en) | 1993-11-12 | 2003-02-25 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5846932A (en) * | 1993-11-12 | 1998-12-08 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| AU2671795A (en) * | 1994-06-02 | 1996-01-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process and intermediate products for preparing cardiodilatin fragments, and highly purified cardiodilatin fragments |
| DE19535445A1 (de) * | 1995-09-23 | 1997-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von natriuretischen Peptiden über Streptavidin-Fusionsproteine |
| WO1997018314A1 (de) * | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von peptiden über streptavidin-fusionsproteine |
| DE19951471A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Forssmann Wolf Georg | Verwendung von Urodilatin zur Behandlung chronischer Niereninsuffizienz mit Nierenrestfunktionen |
| DE10116552A1 (de) | 2001-04-03 | 2002-10-10 | Abc Armbruster Biochemicals | Verfahren zur Bestimmung der wirksamen Parathormon-Aktivität in einer Probe |
| PL1865976T3 (pl) | 2005-04-07 | 2012-11-30 | Cardiorentis Ag | Zastosowanie peptydu natriuretycznego do leczenia niewydolności serca |
| EP2004633A4 (en) | 2006-03-30 | 2009-08-26 | Palatin Technologies Inc | LINEAR NATRIURETIC PEPTIDE CONSTRUCTS |
| CA2647143A1 (en) | 2006-03-30 | 2007-10-11 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic natriuretic peptide constructs |
| US8580746B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-11-12 | Palatin Technologies, Inc. | Amide linkage cyclic natriuretic peptide constructs |
| EP2185183B1 (en) * | 2007-09-11 | 2016-03-16 | Cardiopep Pharma GmbH | Use of natriuretic peptides for treating angioedema syndromes |
| EP2631247A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Means and methods of measuring parathyroid hormone in patients suffering from oxidative stress |
| EP2775306B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-06-27 | Immundiagnostik AG | Non-oxidized, biological active parathyroid hormone determines mortality in hemodialysis patients |
| WO2019141791A1 (en) | 2018-01-17 | 2019-07-25 | Immundiagnostik Ag | Biomarker predicting coronary artery disease |
| FR3099056B1 (fr) * | 2019-07-26 | 2022-08-12 | Univ Rouen Normandie | Utilisation de l’ANP pour détruire les biofilms bactériens |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3588006T2 (de) * | 1984-04-19 | 1995-08-10 | Scios Nova Inc | Atrielle natriumuretische/gefässerweiterende polypeptide. |
| DE3443257A1 (de) * | 1984-11-28 | 1986-05-28 | Bissendorf Peptide GmbH, 3002 Wedemark | Mittel enthaltend vollsynthetisches alpha-humanes atriales natriuretisches peptid (alpha-hanap) |
-
1988
- 1988-02-27 WO PCT/EP1988/000144 patent/WO1988006596A1/en not_active Ceased
- 1988-02-27 DE DE8888901838T patent/DE3878231T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-27 AU AU13481/88A patent/AU614738B2/en not_active Expired
- 1988-02-27 JP JP63502001A patent/JP2819467B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-27 AT AT88901838T patent/ATE85345T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-27 EP EP88901838A patent/EP0349545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-02 DK DK198806108A patent/DK174112B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2819467B2 (ja) | 1998-10-30 |
| AU1348188A (en) | 1988-09-26 |
| EP0349545A1 (en) | 1990-01-10 |
| JPH02502636A (ja) | 1990-08-23 |
| WO1988006596A1 (en) | 1988-09-07 |
| DK610888A (da) | 1988-11-02 |
| EP0349545B1 (en) | 1993-02-03 |
| ATE85345T1 (de) | 1993-02-15 |
| DE3878231T2 (de) | 1993-05-27 |
| AU614738B2 (en) | 1991-09-12 |
| DK610888D0 (da) | 1988-11-02 |
| DE3878231D1 (de) | 1993-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174112B1 (da) | Cardiodilatinfragment benævnt urodilatin, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende det, fremgangsmåde til bestemmelse af cardiodilatin samt anvendelse af urodilatin til fremstilling af diagnostika samt til fremstilling af lægemidler | |
| US5665861A (en) | Cardiodilatin fragment, process for preparing same and use thereof | |
| US5847066A (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
| EP0489089B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| EP0309297B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| EP0438519B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| EP0552238A1 (de) | Cyclopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JP2001527507A (ja) | 改良された環状ｃｒｆ拮抗剤 | |
| US5049654A (en) | Calcitonin gene related peptide derivatives | |
| WO2012113286A1 (zh) | 一种glp-1类似物、制备方法及其应用 | |
| US4716147A (en) | Synthetic airial peptides | |
| AU2003284428B2 (en) | Peptides and medicinal compositions containing the same | |
| JPH02174798A (ja) | 細胞接着活性コア配列の繰り返し構造からなるポリペプチド | |
| EP0687270B1 (en) | Osteogenic growth oligopeptides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0182984B1 (en) | Use of fully synthetic alpha-human atrial natriuretic peptide (alpha-hanap) | |
| RU2120944C1 (ru) | [(s) pmp1, d-trp2, pen6, arg8]окситоцин | |
| FI79716B (fi) | Daeggdjur-pgrf. | |
| EP0431113A1 (en) | Atrial peptide derivatives | |
| EP0402313A1 (en) | Novel endothelin derivative | |
| JP2001226284A (ja) | 神経突起誘発剤 | |
| JP3042782B2 (ja) | 心房性ナトリウム尿排泄亢進ペプチド類似化合物 | |
| JP2795346B2 (ja) | 血管収縮ペプチド | |
| CN119488582A (zh) | 一种glp-1和pyy孪药及其制备方法和应用 | |
| JP2513440B2 (ja) | 新規ペプチド | |
| JPH0377899A (ja) | ナトリウム排泄亢進性ペプチド化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |