DK174183B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-3beta, 24-dihydroxy-delta5-steroider - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-3beta, 24-dihydroxy-delta5-steroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK174183B1 DK174183B1 DK198903166A DK316689A DK174183B1 DK 174183 B1 DK174183 B1 DK 174183B1 DK 198903166 A DK198903166 A DK 198903166A DK 316689 A DK316689 A DK 316689A DK 174183 B1 DK174183 B1 DK 174183B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- epoxy
- alpha
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAXCUKPIFMXXIG-HPVZSNEMSA-N (6r)-6-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptane-1,1,1-triol Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C(O)(O)O)C)[C@@]1(C)CC2 QAXCUKPIFMXXIG-HPVZSNEMSA-N 0.000 description 2
- ZKNAEXQLQMRALD-AEJDUDARSA-N 1α, 2α-epoxycholesta-4,6-dien-3,24- dione Chemical compound C1=CC2=CC(=O)[C@@H]3O[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 ZKNAEXQLQMRALD-AEJDUDARSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIWNNXEBIRRJT-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[Cl-].[Li] Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Li] KWIWNNXEBIRRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQYSYAJCZUIFL-UHFFFAOYSA-N azane;furan-2,3,4,5-tetrol Chemical compound N.OC=1OC(O)=C(O)C=1O TZQYSYAJCZUIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-1-olate Chemical compound [Li+].CCC[O-] MXIRPJHGXWFUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-1-olate Chemical compound [K+].CCC[O-] AWDMDDKZURRKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 174183 B1
Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 1a,3IX,24-trihydroxy-A5-steroidforbindelser ud fra 1 a,2a-epoxy-A4'6-3,24-dioxosteroidforbindelser. 1a,3(i,24-trihydroxy-A5-steroidforbindelseme er nyttige til fremstilling af derivater af 1a,24-dihydroxyvitamin D3 ifølge for 5 eksempel en fremgangsmåde, der er beskrevet i JP ikke-behandlet patentpublikation 56-92266. Følgelig er den nærværende fremgangsmåde en enhedsfremgangsmåde, der indgår i syntesen af derivater af vitamin D3.
Som fremgangsmåder til fremstilling af 1a,3R,-dihydroxy-A5-steroid-10 forbindelser er der i JP patentpublikation 53- 9222, 53-24073 og 58-54160 gjort fremgangsmåder kendt, i hvilke 1a,2a-epoxy-A4,6-3-oxosteroidfor-bindelser reduceres ved hjælp af et alkalimetal og en protondonor i et blandet opløsningmiddel, der omfatter væskeformet ammoniak, men anvendelsen af disse konventionelle fremgangsmåder til fremstilling af 1α,3β,24-15 trihydroxy-A5-steroider giver et lavere udbytte end det, der opnås, når disse kendte fremgangsmåder anvendes til fremstilling af 1a,3B-dihydroxy-A5-steroider, og derfor er disse fremgangsmåder ufordelagtige ud fra et industrielt synspunkt.
20 Ifølge Morisaki et al. (J.C.S. Perkin 11421 (1975)) kan syntese af 1α,3β,24ξ-trihydroxycholest-5-en udføres ved reduktion af det tilsvarende 1a,2a-epoxid med lithiumammnoniumchlorid i væskeformigt ammoniak-tetrahydroxyfuran.
Fransk patent FR-A-1 081 424 angiver en fremgangsmåde til fremstilling af 25 en 3β ,24dihydroxy-A5-steroid og under anvendelse af et alkalimetalalkoholat som reduktionsmiddel i et alkoholopløsningsmiddel såsom n-propylalkohol.
Derfor tilvejebringes der med opfindelsen en forbedret, hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 1a,3ft,24-trihydroxy-A5-steroider ud fra 1a,2a- 2 DK 174183 B1 epoxy-A4,5-3,24-dioxosteroider, hvilken fremgangsmåde giver et højt udbytte af den ønskede forbindelse.
Nærmere bestemt tilvejebringes der med opfindelsen en fremgangsmåde til 5 fremstilling af et 1a,3l$,24-trihydroxy-A5-steroid repræsenteret ved formlen (II):
Rx OH
lII] f Qj) *2 R3
HO
hvori Ri og R2 uafhængigt af hinanden repræsenterer et hydrogenatom, eller 10 Ri og R2 tilsammen danner en enkeltbinding, R3 repræsenterer en usubstitueret eller halogensubstitueret lavere alkyl, og R4 repræsenterer et hydrogenatom. hydroxy eller en beskyttet hydroxy, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af et 1a,2a-epxoy-A46-3,24-dioxosteroid repræsenteret ved formlen (I):
ViXTJ R* r3 o hvori Ri, R2, R3 og R4 har de samme betydninger som dem, der er defineret i forbindelse med formel (II), under anvendelse af et alkalimetal eller jordalkalimetal og en protondonor i et opløsningsmiddel, der omfatter 15 DK 174183 B1 3 ammoniak eller amin, kendetegnet ved, at i et første trin i reaktionen omsættes 1a,2a-epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid med formlen (I) med alkalimetallet eller jordal- kalimetallet i nærvær af et alkalimetalalkoxid af en primær alkohol med mindst to carbonatomer, og at et resulterende 5 mellemprodukt i et andet trin i reaktionen omsættes med en protondonor.
Som beskrevet ovenfor giver fremgangsmåden i det tilfælde, i hvilket der anvendes en konventionel fremgangsmåde til fremstilling af 1a,3B-dihydroxy-As-steroid ud fra 1α,2a- epoxy-A4,6-3-oxosteroid ved fremstilling af 1α,3β,24-10 trihydroxy-A5-steroid ud fra 1a,2a-epoxy-A46-3,24- dioxosteroid, et lavt og utilfredsstillende udbytte af det ønskede steroid. For at klarlægge årsagen til dette lave udbytte separerede og isolerede den nærværende opfinder et biprodukt dannet ved reduktion af 1a,2a-epoxy-A46-3,24-dioxosteroid og fandt, at en dimer repræsenteret ved formlen (III) 15 / ri / YY\ R3 \ fill] r> r“4 \ HO j 2 hvori Ri, R2, R3 og R4 har de samme betydninger, som de, der er defineret i forbindelse med formel (I), fremkommer, hvilket fører til en sænkning af 20 udbyttet, men reduktionen af 1 a,2a-epoxy-A4,6-3-oxosteroid giver ikke en tilsvarende dimer.
DK 174183 B1 4
Generelt kendes der til forhindring af dannelsen af en dimer en fremgangsmåde, i hvilken der udføres en reaktion i nærvær af en protondonor fra et tidligt trin i reaktionen for at accelerere reduktionen af et anionradikal til en tilsvarende alkohol. Ikke desto mindre fremmer anvendelsen af denne 5 fremgangsmåde til reduktion af 1a,2a- epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid uønskede sidereaktioner, og derfor kan denne fremgangsmåde ikke anvendes til det nærværende formål. De nærværende opfindere fandt derefter som en overraskelse, at dannelsen af en dimer kan forhindres ved at lade en protonacceptor virke på en ketondel i position 24 i et udgangssteroid i et 10 tidligt trin i reaktionen for at danne en mellemproduktenolanion, der ikke reduceres, hvorefter der tilsættes en protondonor i et senere trin i reaktionen for at omdanne enolanionen til en mellemproduktketon, der derefter reduceres til den ønskede alkohol.
15 Ide ovenfor anførte formler (I), (II) og (Hl) er den usubstituerede lavere alkyl Ci-6-alkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, eller tert.-butyl, n-pentyl og forgrenede pentyler såvel som n-hexyl og forgrenede hexyler. Blandt de ovenfor anførte grupper er methylgruppen specielt foretrukket. Den halogensubstituerede lavere alkyl som R3 er for eksempel 20 en Ci-e-alkyl, der er mono-, di- eller trisubstitueret med fluor, chlor eller brom, såsom en lavere alkyl, der er substitueret med fluor. Specielt er trifluor-methylgruppen foretrukket.
Som beskyttelsesgrupper i den beskyttede hydroxygruppe af R4 anføres der 25 acylgrupper, der er afledt af aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer med 1 -12 carbonatomer, eller nitro-, halogen- eller alkoxysubstituerede derivater deraf, såsom acetyl, propanoyl, cyclohexanoyl, chloracetyl, bromacetyl, benzoyl, p-brombenzoyl, p-nitrobenzoyl, ethylbenzoyl og lignende såvel som grupper, der danner en etherbinding med en hydroxygruppe, for eksempel 30 tert.-butyl, benzyl, triarylmethyl, såsom triphenylmethyl, tetrahydropyranyl, methoxymethyl, alkylsubstitueret silyl, såsom trimethylsilyl, og lignende.
DK 174183 B1 5
Blandt de ovenfor anførte grupper er acetyl, benzoyl eller propanoyl foretrukket.
Protonacceptoren er et alkalimetalalkoxid, fortrinsvis et alkoxid af en primær 5 alkohol med lithium, kalium eller natrium, såsom lithiumethoxid, kalium-methoxid, natriumethoxid, lithiumpropoxid, kaliumpropoxid, natriumpropoxid, lithium-n-butoxid, kalium-n-butoxid eller natrium-n-butoxid.
Mængden af protonacceptor sat til reaktionen er fortrinsvis en mængde på 1-10 30 ækvivalenter taget i forhold til mængden af udgangsmaterialet i form af 1a,2a-epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid. En mængde på mindre end 1 ækvivalent giver ikke nogen virkning, og en mængde på mere 30 ækvivalenter protonacceptor fremmer en isomerisationssidereaktion, og derfor foretrækkes anvendelsen af både en for lille mængde og en for stor mængde proton-15 acceptor ikke.
Protonacceptoren sættes fortrinsvis til reaktionsblandingen inden tilsætningen af alkalimetal eller jordalkalimetal.
20 Alkalimetaliet anvendt i fremgangsmåden ifølge opfindelsen er et af lithium, natrium og kalium, fortrinsvis lithium. Det anvendte jordalkalimetal i fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fortrinsvis calcium.
Mængden af alkalimetal eller jordalkalimetal, der anvendes, er ikke kritisk, 25 men er fortrinsvis 12-90 ækvivalenter, mere fortrinsvis 25-70 ækvivalenter, mest fortrinsvis 30-55 ækvivalenter taget i forhold til mængden af udgangsmaterialet 1 a,2a-epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid.
De aminer, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er for 30 eksempel primære, sekundære og tertiære alkylaminer, for eksempel primære lavere alkylaminer, såsom methylamin og ethylamin, di-(lavere alkyljami- DK 174183 B1 6 ner, såsom dimethylamin og diethylamin, og tri-(lavere alkyl)aminer, såsom triethylamin; diamin, for eksempel lavere alkendiamin, såsom ethylendiamin og propylendiamin såvel som mættede heterocykliske aminer, såsom pipe-ridin og piperazin.
5
Opløsningsmidlet, der anvendes i blanding med ammoniak eller amin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er ikke kritisk og eksemplificeres ved et inert organisk opløsningsmiddel, såsom ethylester, tetrahydrofuran, dioxan eller hexan.
10
En koncentration af ammoniak eller amin i et blandet reaktionsmedium er fortrinsvis 25-60 rumfangsprocent, mere fortrinsvis 35-50 rumfangsprocent.
Den mest foretrukne kombination af alkalimetal og ammoniak eller amin er 15 kombinationen af lithium og ammoniak.
Ifølge opfindelsen sættes der i et senere trin af reaktionen en protondonor til reaktionsblandingen. Protondonoren, der indgår i opfindelsen, er for eksempel ammoniumsalte og aminsalte, for eksempel de salte, der er afledt af mi-20 neralsyrer, såsom halogenider, såsom fluorid og chlorid, nitrater og sulfater. Alkohol, for eksempel en lavere alkohol, såsom methanol og ethanol, kan også virke som protondonor. Mængden af protondonor er fortrinsvis 50-250 ækvivalenter, mere fortrinsvis 100-200 ækvivalenter, mest fortrinsvis 150-180 ækvivalenter, taget i forhold til det anvendte 1a,2a-epoxy A4,6-3,24-di-25 oxosteroid.
For at udføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen opløser man først et alkalimetal eller jordalkalimetal og en protonacceptor i ammoniak eller amin på væskeform, og til denne opløsning sætter man dråbevis 1a,2ct-epoxy-A4·6-30 3,24-dioxosteroid, der er opløst i et inert opløsningsmiddel, og derefter sætter man en protondonor til reaktionsblandingen. Reaktionen udføres for- DK 174183 B1 7 trinsvis under omrøring og under fjernelse af fugtighed og/eller oxygen fra reaktionen.
Ifølge opfindelsen frembringes der 1a,3ft,24-trihydroxy- A5-steroider i et højt 5 udbytte, og på denne måde formindskes prisen på det endelige produkt, nemlig 1a,24-dihydroxyvitamin D3.
Eksempler 10 Opfindelsen vil nu blive yderligere illustreret ved hjælp af de følgende eksempler og sammenligningseksempler.
Sammenlianinaseksempel 1 15 Fremstilling af 1a^-dihvdroxvcholest-5-en Først blev 2,60 g (en mængde på 40 ækvivalenter) lithiummetal opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,60 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3-on 20 opløst i 150 ml tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. Efter at der var gået 60 minutter, blev der tilsat 36 g (en mængde på 72 ækvivalenter) af den totale mængde ammoniumchlorid i ti portioner med intervaller på 10 minutter, og omrøringen blev fortsat, indtil lithiumlaget forsvandt.
25
Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblanding ved stuetemperatur - der sat vand til reaktionsblandingen, som derefter blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev i rækkefølge vasket med 1 N saltsyre, en mættet vandig opløsning af natriumhydro-30 gencarbonat og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til tørhed. Resten blev chromatograferet på DK 174183 B1 8 en "tier-mængde" silicagel under anvendelse af benzen/acetone som elueringsmiddel, og man fik 1a,3fc-dihydroxycholest-5-en i et udbytte på 78%.
5 Sammenlianinaseksempel 2
Fremstilling af 1a.3R.24-trihvdroxvcholest-5-en Først blev 2,79 g (en mængde på 55 ækvivalenter) lithiummetal opløst i 130 10 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-dion opløst i 150 ml tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. 60 minutter senere blev der tilsat 37,2 g (en mængde på 95 ækvivalenter) af den totale mængde 15 ammoniurnchlorid i ti portioner med intervaller på 10 minutter, og omrøringen blev fortsat, indtil lithiumlaget forsvandt.
Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblandingen ved stuetemperatur - den samme fremgangsmåde som den 20 i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1a^,24-trihydroxycho!est-5-en i et udbytte på 60%, hvilket var lavere end udbyttet for 1a,38-dihydroxycholest-5-en i sammenligningseksempel 1.
En analyse af produktet viste, at produktet indeholdt en betydelig mængde 25 dimer af 1a,3R,24~trihydroxycholest-5-en.
Eksempel 1
Fremstilling af 1a^.24-trihvdroxvcholest-5-en 30 DK 174183 B1 9 Først blev 2,79 g (en mængde på 55 ækvivalenter) lithiummetal og 3,4 g (en mængde på 10 ækvivalenter) lithiumethoxid opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-dion opløst i 150 ml 5 tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. Så 60 minutter senere blev der tilsat 37,2 g (en mængde på 95 ækvivalenter) ammoniumchlorid i ti portioner med intervaller på 10 minutter, og omrøringen blev fortsat, indtil lithiumlaget forsvandt 10 Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblandingen ved stuetemperatur - den samme fremgangsmåde som den i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1a,3S,24-trihydroxychoJest-5-en i et udbytte på 79%.
15 En sammenligning af produktet fra eksempel 1 med produktet fra sammenligningseksempel 2 ved hjælp af HPLC-analyse viste, at produktet fra eksempel 1 i alt væsentligt ikke indeholder dimerbiproduktet.
Sammenlianinaseksempel 3 20
Fremstilling af 1a.3ft,24-trihvdroxvcholest-5-en Først blev 1,80 g (en mængde på 35 ækvivalenter) lithiummetal opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne 25 opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-dion opløst i 150 ml tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktions-blandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. Så 60 minutter senere blev temperaturen i reaktionsblandingen forøget til -34 °C i ca. 30 minutter, og til blandingen blev der dråbevis sat 40,3 g (en mængde på 120 30 ækvivalenter) ethanol, og omrøringen blev fortsat, indtil lithiumlaget, der som et væskelag flyder oven på reaktionsblandingen, forsvandt. Dernæst blev - DK 174183 B1 10 efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblandingen ved stuetemperatur - den samme fremgangsmåde som den i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1a,3(1,24-trihydroxycholest-5-en i et udbytte på 63%.
5
Sammenlianinaseksempel 4
Fremstilling af 1a.3ft.24-trihvdroxvcholest-5-en 10 Først blev 1,80 g (en mængde på 35 ækvivalenter) lithiummetal og 40,3 g (en mængde på 120 ækvivalenter) opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-dion opløst i 150 ml tetrahydro-furan i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en 15 temperatur på -75 °C. Så 60 minutter senere blev temperaturen i reaktionsblandingen forøget til -34 °C i ca. 30 minutter, og omrøringen blev fortsat, indtil lithiumlaget, der som et væskelag flyder oven på reaktionsblandingen, forsvandt.
20 Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblandingen - den samme fremgangsmåde som den i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1α,3β,24-trihydroxycholest-5-en i et udbytte på 20%. En HPLC-analyse af produktet viste, at produktet indeholdt en betydelig mængde 1 a,38,24-trihydroxy-25 cholest-6-en, selv om der var dannet meget lidt af dimerbiproduktet.
Eksempel 2-4
Fremstilling af 1a.3S.24-trihvdroxvcholest-5-en 30 DK 174183 B1 11 Først blev 1,8 g (en mængde på 35 ækvivalenter) lithiummetal og et i tabel 1 vist alkoxid (en mængde på 10 ækvivalenter) opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-dion opløst i 150 ml 5 tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. Så 60 minutter senere blev temperaturen i reaktionsblandingen forøget til -34 °C i ca. 30 minutter, og omrøringen blev fortsat, indtil et lithiumlag, der som et væskelag flyder oven på reaktionsblandingen, forsvandt, 10
Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reaktionsblandingen ved stuetemperatur - den samme fremgangsmåde som den i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1 a,3ii,24-trihydroxycholest-5-en i et udbytte, der er vist i tabel 1.
15
Tabel 1
Eksempel Alkoxid Udbytte (%) nr.
2 lithiumethoxid 80 3 lithium-n-butoxid 79 4 natriumethoxid 85
Som det ses af tabel 1, giver tilsætningen af et alkoxid af en primær alkohol, 20 der indeholder i det mindste to carbonatomer, med et alkalimetal i et tidligt trin i reaktion et udbytte, der er betydeligt højere end udbytterne i de forudgående sammenligningseksempler.
Sammenlioninaseksempel 5 25
Fremstilling af 1 a.38.24-trihvdroxvcholest-5-en DK 174183 B1 12 Først blev 1,80 g (en mængde på 35 ækvivalenter) lithiummetal opløst i 130 ml væskeformig ammoniak under en nitrogenatmosfære, og til denne opløsning blev der dråbevis sat 3,00 g 1a,2a-epoxycholesta-4,6-dien-3,24-5 dion opløst i 150 ml tetrahydrofuran i 90 minutter, medens der i reaktionsblandingen blev opretholdt en temperatur på -75 °C. Efter at tilsætningen var bragt til ende, blev 3,4 g (en mængde på 10 ækvivalenter) lithiumethoxid sat til reaktionsblandingen. Så 60 minutter senere blev temperaturen i reaktionsblandingen forøget til -34 °C i ca. 30 minutter, og til blandingen blev der 10 dråbevis sat 40,3 g (en mængde på 120 ækvivalenter) ethanol, og omrøringen blev fortsat, indtil et lithiumlag, der som et væskelag flyder oven på reaktionsblandingen, forsvandt.
Dernæst blev - efter afdampning af det meste af ammoniakken fra reak-15 tionsblandingen - den samme fremgangsmåde som den i sammenligningseksempel 1 beskrevne fremgangsmåde udført, og man fik 1α,3β,24-trihydroxycholest-5-en i et udbytte på 60%. Som det ses af dette resultat, forøgede tilsætningen af lithiumethoxid som en protonacceptor på et senere trin i reaktionen ikke udbyttet.
20
Claims (1)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et 1a,3R,24-trihydroxy-A5-steroid repræsenteret ved formlen (II): 5 Rx OH Yr>5j 1111 ?H «2 *34 HO hvori Ri og R2 uafhængigt af hinanden repræsenterer et hydrogenatom, eller Ri og R2 tilsammen danner en enkeltbinding, R3 repræsenterer en usubstitueret eller halogensubstitueret lavere alkyl, og R* repræsenterer et 10 hydrogenatom, hydroxy eller en beskyttet hydroxy, hvilken fremgangsmåde omfatter reduktion af et 1a,2a-epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid repræsenteret ved formlen (I): Rx O Yyy*3 dl °v r,4 i i_i 2 3 o 15 hvori Ri, R2, R3 og R4 har de samme betydninger som dem, der er defineret i forbindelse med formel (II), under anvendelse af et alkalimetal eller jordalkalimetal og en protondonor i et opløsningsmiddel, der omfatter ammoniak eller amin, kendetegnet ved, at i et første trin i reaktionen DK 174183 B1 14 omsættes 1a,2a-epoxy-A4,6-3,24-dioxosteroid med formlen (I) med alkalimetallet eller jordal- kalimetallet i nærvær af et alkalimetalalkoxid af en primær alkohol med mindst to carbonatomer, og at et resulterende mellemprodukt omsættes i et andet trin i reaktionen med en protondonor. 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16514888 | 1988-07-04 | ||
| JP63165148A JPH0749435B2 (ja) | 1988-07-04 | 1988-07-04 | １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK316689D0 DK316689D0 (da) | 1989-06-26 |
| DK316689A DK316689A (da) | 1990-01-05 |
| DK174183B1 true DK174183B1 (da) | 2002-08-19 |
Family
ID=15806795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198903166A DK174183B1 (da) | 1988-07-04 | 1989-06-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-3beta, 24-dihydroxy-delta5-steroider |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5117015A (da) |
| EP (1) | EP0349869B1 (da) |
| JP (1) | JPH0749435B2 (da) |
| AT (1) | ATE127126T1 (da) |
| DE (1) | DE68924010T2 (da) |
| DK (1) | DK174183B1 (da) |
| ES (1) | ES2076175T3 (da) |
| PT (1) | PT91011B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001506656A (ja) | 1996-12-20 | 2001-05-22 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 減数分裂調節化合物 |
| JP2007517877A (ja) * | 2004-01-15 | 2007-07-05 | ワーナー・チルコット・カンパニー・インコーポレーテッド | エストラジオールのジ−ステロイド型プロドラッグ |
| WO2005070950A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Warner Chilcott Company, Inc. | Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol |
| CN101218245B (zh) * | 2005-07-12 | 2011-08-17 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 炔雌醇的3-酯前药 |
| CA2610481A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Warner Chilcott Company, Inc. | 3-ester prodrugs of estradiol |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1081424A (fr) * | 1953-05-26 | 1954-12-20 | Ile De Rech S Tech Soc Civ | Procédé de préparation de dérivés du cholestane et des cholestènes di-oxygénés en position 3 et 24 |
| US4670190A (en) * | 1973-01-10 | 1987-06-02 | Hesse Robert H | 1-α-hydroxy vitamin D compounds and process for preparing same |
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| DE2400189A1 (de) * | 1974-01-03 | 1975-07-17 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1 alphahydroxy-cholesterinen |
| US3907843A (en) * | 1974-06-14 | 1975-09-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 1{60 -Hydroxyergocalciferol and processes for preparing same |
| US4022891A (en) * | 1974-06-18 | 1977-05-10 | Teijin Limited | Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them |
| IL45897A (en) * | 1974-10-22 | 1978-12-17 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of 1 hydroxy-provitamin d3 |
| LU80545A1 (de) * | 1978-11-17 | 1980-06-05 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 1a,3s-dihydroxy->5-steroiden |
| JPS5854160A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-03-31 | 旭化成株式会社 | 床下収納庫 |
| JPH0681758B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1994-10-19 | 帝人株式会社 | １α，３β−ジヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイドの製造方法 |
-
1988
- 1988-07-04 JP JP63165148A patent/JPH0749435B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-24 DE DE68924010T patent/DE68924010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-24 ES ES89111561T patent/ES2076175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-24 AT AT89111561T patent/ATE127126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-24 EP EP89111561A patent/EP0349869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-26 DK DK198903166A patent/DK174183B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 PT PT91011A patent/PT91011B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 US US07/696,255 patent/US5117015A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT91011B (pt) | 1995-01-31 |
| DE68924010T2 (de) | 1996-01-25 |
| DK316689D0 (da) | 1989-06-26 |
| JPH0215093A (ja) | 1990-01-18 |
| ES2076175T3 (es) | 1995-11-01 |
| EP0349869B1 (en) | 1995-08-30 |
| PT91011A (pt) | 1990-02-08 |
| US5117015A (en) | 1992-05-26 |
| DK316689A (da) | 1990-01-05 |
| EP0349869A2 (en) | 1990-01-10 |
| JPH0749435B2 (ja) | 1995-05-31 |
| DE68924010D1 (de) | 1995-10-05 |
| EP0349869A3 (en) | 1990-04-25 |
| ATE127126T1 (de) | 1995-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1184920A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds | |
| DK174183B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-3beta, 24-dihydroxy-delta5-steroider | |
| COXON et al. | Simplified preparation of sophorose (2-O-β-D-glucopyranosyl-D-glucose) | |
| GB799269A (en) | Production of intermediates for the synthesis of reserpine and related compounds | |
| US4294766A (en) | Preparation of pure potassium ribonate and ribonolactone | |
| US2451740A (en) | Process for the manufacture of an aldehyde | |
| US3153077A (en) | Process for preparing organic bis-thiosulfates | |
| US6313342B1 (en) | Synthesis of esters of mercaptocarboxylic acids | |
| US2915532A (en) | Synthesis of 3, 5-dihydroxy-3 methylpentanoic acid and the delta-lactone thereof | |
| EP0941992B1 (en) | Ipriflavone preparation process | |
| JP3108474B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 | |
| US2853497A (en) | 6, 8-bis (hydrocarbon substituted mercapto) 5-hydroxycaprylic acids and delta-lactones thereof | |
| CN109422797B (zh) | 一种赖诺普利中间体的制备方法 | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| US3075997A (en) | 3, 5-dihydroxy-3-fluoro-methylpentanoic acid and the delta lactone thereof | |
| US4456766A (en) | Process for the production of N-acetyl-2,3-dehydro-aminocarboxylic acid esters | |
| US2919278A (en) | Process for producing lower alkyl esters of 2-benzothiazole carbamic acid | |
| Rosenberg et al. | Some 5-β-Ethyl Substituted Derivatives of Barbituric Acid1 | |
| IE43243B1 (en) | Prearation of d, l-pantolactone | |
| KR100417841B1 (ko) | 심바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP2526411B2 (ja) | イネ科植物用分けつ促進剤 | |
| JP3408835B2 (ja) | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 | |
| JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
| US3565916A (en) | Propiolactones and derivatives thereof | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |