JPH0215093A - １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△↑５−ステロイド類の製造方法 - Google Patents
１α，３β，２４−トリヒドロキシ−△↑５−ステロイド類の製造方法Info
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- JPH0215093A JPH0215093A JP63165148A JP16514888A JPH0215093A JP H0215093 A JPH0215093 A JP H0215093A JP 63165148 A JP63165148 A JP 63165148A JP 16514888 A JP16514888 A JP 16514888A JP H0215093 A JPH0215093 A JP H0215093A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（１）産業上の利用分野
本発明は下記式［Ｉ］
で表わされる１α、２α−エポキシ−Δ４・６−３゜２
４−ジオキソステロイド類を還元して下記式［ｎ］Ｈ て表わされる１α、３β、２４−１〜リヒドロキシ△５
−ステロイド類を製造する方法に関する。
４−ジオキソステロイド類を還元して下記式［ｎ］Ｈ て表わされる１α、３β、２４−１〜リヒドロキシ△５
−ステロイド類を製造する方法に関する。
ざらに詳細には、１α、２４−ジヒドロキシビタミンＤ
３誘導体等の合成に重要な中間体である１α。
３誘導体等の合成に重要な中間体である１α。
３β、２４−トリヒドロキシ−△５−ステロイド類の製
造方法に関する。
造方法に関する。
上記式［］Ｉ］のステロイド類から１α、２４−ジヒド
ロキシビタミンＤ３誘導体等への転化は、公知の方法、
例えば持聞昭ｂ６−９２２６６号公報に記載された方法
に従って行うことかできる。
ロキシビタミンＤ３誘導体等への転化は、公知の方法、
例えば持聞昭ｂ６−９２２６６号公報に記載された方法
に従って行うことかできる。
（２）従来の技術および発明が解決しようとする課題
従来、１α、３β−ジヒドロキシ−△５−ステロイド類
の製造方法としては、１α、２α−エポギシー弘４，６
−３−オキソステロイド類を出発原料として、液体アン
モニア混合溶媒中でアルカリ金属およびプロトン供与体
によって還元して製造する方法が知られている（例えば
、特公昭５３−９２２２号公報、特公昭５３−２４０７
３号公報、特公昭５８−５４１６０号公報参照）。
の製造方法としては、１α、２α−エポギシー弘４，６
−３−オキソステロイド類を出発原料として、液体アン
モニア混合溶媒中でアルカリ金属およびプロトン供与体
によって還元して製造する方法が知られている（例えば
、特公昭５３−９２２２号公報、特公昭５３−２４０７
３号公報、特公昭５８−５４１６０号公報参照）。
しかしながら、これら従来技術を用いて１α。
３β、２にトリヒドロキシ−△５−ステロイド類を製造
する場合には、その他の１α、３β−ジヒドロキシ−△
５−スデロイド類を製造する場合よりも、収率が低く工
業生産に適さないという問題かおった。
する場合には、その他の１α、３β−ジヒドロキシ−△
５−スデロイド類を製造する場合よりも、収率が低く工
業生産に適さないという問題かおった。
本発明は、これら従来技術の問題を解消し、高収率で１
α、３β、２４−ｉ−リヒドロキシーΔ５−ステロイド
類を製造する方法を提供することを目的とする。
α、３β、２４−ｉ−リヒドロキシーΔ５−ステロイド
類を製造する方法を提供することを目的とする。
（３）課題を解決する手段
そこで、本発明者等は、１α、２α−エポキシ−△４・
６−３２４−ジオキソステロイド類を還元した際の副生
成物を分離同定した所、１α、２α−■ボキシーユ４．
６−３−オキソステロイド類を還元した時には認められ
ない下記式［Ｉ［１］の２逼化副生成物が生成し、これ
が１α、３β。
６−３２４−ジオキソステロイド類を還元した際の副生
成物を分離同定した所、１α、２α−■ボキシーユ４．
６−３−オキソステロイド類を還元した時には認められ
ない下記式［Ｉ［１］の２逼化副生成物が生成し、これ
が１α、３β。
２４−１〜リヒドロキシー△５−ステロイド類の収率を
低下させていることを知見した。
低下させていることを知見した。
一般に２量化を抑制する方法としては、反応初期からプ
ロトン供与体を存在させ、アニオンラジカルからアルコ
ールへの還元を速かに行うことが知られている。
ロトン供与体を存在させ、アニオンラジカルからアルコ
ールへの還元を速かに行うことが知られている。
しかしながら、本反応において反応初期からプロトン供
与体を存在させると他の副反応が進行し、そのような方
法を採用することはできない。
与体を存在させると他の副反応が進行し、そのような方
法を採用することはできない。
そこで本発明者等は上述のような従来技術の間照点を解
決するために鋭意検討した結果、還元反応初期に２４位
のケトンにプロトン受容体を作用させ、還元されないエ
ノールアニオンに変換し、反応後期にプロトン供与体を
添加しケトンに戻した後還元すれば、２量化側反応が抑
制できることを知見し本発明に到達したもので必る。
決するために鋭意検討した結果、還元反応初期に２４位
のケトンにプロトン受容体を作用させ、還元されないエ
ノールアニオンに変換し、反応後期にプロトン供与体を
添加しケトンに戻した後還元すれば、２量化側反応が抑
制できることを知見し本発明に到達したもので必る。
すなわら本発明は下記式［Ｉ］
で表わされる１α、２α−エポキシ−Δ４・６−３゜２
４−ジオキソステロイド類を液体アン七ニアまたは液体
アミンを含む溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属とプロ）・ン供与体で還元してｒ記式Ｃ１ｌ］ で表わされる１α、３β、２４−トリヒドロキシ−△５
−ステロイド類を製造する方法において、前期反応とし
てプロトン受容体存在下で１α、２α−エポキシ−△４
・６−３．２４−ジオキソステロイド類とアルカリ金属
またはアルカリ土類金属とを反応せしめ、後期反応とし
て、ブトロン供与体を添加し反応せしめることを特徴と
する１α、３β。
４−ジオキソステロイド類を液体アン七ニアまたは液体
アミンを含む溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属とプロ）・ン供与体で還元してｒ記式Ｃ１ｌ］ で表わされる１α、３β、２４−トリヒドロキシ−△５
−ステロイド類を製造する方法において、前期反応とし
てプロトン受容体存在下で１α、２α−エポキシ−△４
・６−３．２４−ジオキソステロイド類とアルカリ金属
またはアルカリ土類金属とを反応せしめ、後期反応とし
て、ブトロン供与体を添加し反応せしめることを特徴と
する１α、３β。
２４−１−リヒドロキシー△５−ステロイド類の製造方
法である。
法である。
上記式［Ｉ］および［ＩＩ］において、Ｒ３は非置換ま
たはハロゲン原子によって置換された低級アルキル基で
あり、Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
である。かかる非置換の低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピルなどＣ１−６のアルキル基
が挙げられ、なかでも特にメチル基が好ましい。ハロゲ
ン原子によって置換された低級アルキル基としては、例
えばフッ素原子によって置換された低級アルキル基が挙
げられ、なかでも特にトリフルオロメチル基が好まし、
い。保護された水酸基の保護基としては、例えばアレチ
ル基、プロパノイル基、シクロヘキサノイル基、クロロ
アセチル基、ブロモアセチル基。
たはハロゲン原子によって置換された低級アルキル基で
あり、Ｒ４は水素原子、水酸基または保護された水酸基
である。かかる非置換の低級アルキル基としては、例え
ばメチル、エチル、プロピルなどＣ１−６のアルキル基
が挙げられ、なかでも特にメチル基が好ましい。ハロゲ
ン原子によって置換された低級アルキル基としては、例
えばフッ素原子によって置換された低級アルキル基が挙
げられ、なかでも特にトリフルオロメチル基が好まし、
い。保護された水酸基の保護基としては、例えばアレチ
ル基、プロパノイル基、シクロヘキサノイル基、クロロ
アセチル基、ブロモアセチル基。
ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、ｐ−二１へロ
ベンゾイル基、エチルベンゾイル基等の炭素数１〜１２
の脂肪族または芳香族カルボン酸残基またはそれらのニ
トロ、ハロゲン、アルコキシ置換誘導体等のアシル基；
例えばｔ−ブチル基、ベンジル基、トリフｆニルメヂル
基等の１−リアリルメチル基、テトラヒドロピラニル基
、メトキシメチル基、１〜リメヂルシリル阜等のアルキ
ル置換シリル基等のヒドロキシル基とエーテル結合を形
成する阜か挙げられる。なかでも持にアセチル基、ベン
ゾイル基、１０パノイル基等が好ましい。
ベンゾイル基、エチルベンゾイル基等の炭素数１〜１２
の脂肪族または芳香族カルボン酸残基またはそれらのニ
トロ、ハロゲン、アルコキシ置換誘導体等のアシル基；
例えばｔ−ブチル基、ベンジル基、トリフｆニルメヂル
基等の１−リアリルメチル基、テトラヒドロピラニル基
、メトキシメチル基、１〜リメヂルシリル阜等のアルキ
ル置換シリル基等のヒドロキシル基とエーテル結合を形
成する阜か挙げられる。なかでも持にアセチル基、ベン
ゾイル基、１０パノイル基等が好ましい。
本発明のプロ１〜ン受容体としては、ケトンをエノール
アニオンに変換するのに適当な強さの塩基が好ましい。
アニオンに変換するのに適当な強さの塩基が好ましい。
強過ぎると５−エン体を４−エン体に異性化さけるので
好ましくない。そのような塩基のなかでもＣ２以上の１
扱アルコールのアルコキシドが好ましい。
好ましくない。そのような塩基のなかでもＣ２以上の１
扱アルコールのアルコキシドが好ましい。
かかるプロトン受容体の添加徂としては１〜３０当量が
好ましく、１当最以下では効果がなく、３０当量以上で
は異性化副反応を促進するのでよくない。
好ましく、１当最以下では効果がなく、３０当量以上で
は異性化副反応を促進するのでよくない。
前期反応におけるプロトン受容体の添加時開としては、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属と１α、２α−エ
ポキシ−△４・６−３．２４−ジオキソステロイド類を
反応さける前が特に好ましい。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属と１α、２α−エ
ポキシ−△４・６−３．２４−ジオキソステロイド類を
反応さける前が特に好ましい。
本発明のアルカリ金属としては、リチウム、す１〜リウ
ムおよびカリウムかあげられるか、リチウムが好ましい
金属でおる。またアルカリ土類金属としては、カルシウ
ムかあげられる。
ムおよびカリウムかあげられるか、リチウムが好ましい
金属でおる。またアルカリ土類金属としては、カルシウ
ムかあげられる。
かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の母として
は、特に制限はないが１α、２α−エポキシ−△４・”
’ −３，２４−ジオキソステロイド類に対して１２〜
９０当畳の範囲であることが好ましい。なかでも２５〜
７０当岳、特に３０〜５５当量の範囲が好ましい。
は、特に制限はないが１α、２α−エポキシ−△４・”
’ −３，２４−ジオキソステロイド類に対して１２〜
９０当畳の範囲であることが好ましい。なかでも２５〜
７０当岳、特に３０〜５５当量の範囲が好ましい。
本発明の液体アミンとしては、例えば第１級。
第２扱および第３扱アルキルアミン、例えば第１扱低扱
アルキルアミン例えばメチルアミンまたはエチルアミン
、ジ（低級アルキル）アミン例えばジメチルアミンまた
はジエチルアミン、およびトリ（低級アルキル）アミン
例えばトリエチルアミン、ジアミン例えば低級アルケン
ジアミン例えばエチレンジアミンまたはプロピレンジア
ミン、および飽和槽素環アミン例えばピペリジンまたは
ピペラジンがあげられる。
アルキルアミン例えばメチルアミンまたはエチルアミン
、ジ（低級アルキル）アミン例えばジメチルアミンまた
はジエチルアミン、およびトリ（低級アルキル）アミン
例えばトリエチルアミン、ジアミン例えば低級アルケン
ジアミン例えばエチレンジアミンまたはプロピレンジア
ミン、および飽和槽素環アミン例えばピペリジンまたは
ピペラジンがあげられる。
本発明の液体アンモニアまたは液体アミンと混合する溶
媒としては、不活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、
テ１〜ラヒドロフラン、ジオキサン。
媒としては、不活性有機溶媒、例えばエチルエーテル、
テ１〜ラヒドロフラン、ジオキサン。
ヘキリ゛ン簀があげられるが、特に限定されるものでは
ない。
ない。
溶媒中の液体アンモニアまたは液体アミン濃度は全溶媒
に対して２５〜６０ Ｖｏ１％の範囲であることか好ま
しい。なかでも３５〜５０ Ｖｏ１％の範囲が好ましい
。
に対して２５〜６０ Ｖｏ１％の範囲であることか好ま
しい。なかでも３５〜５０ Ｖｏ１％の範囲が好ましい
。
上記のうら持に好ましいものとしてはリチウムおよび液
体アンモニアが必げられる。
体アンモニアが必げられる。
本発明のプロ１〜ン供与体としては、アンモニウムおよ
びアミン塩例えば鉱酸から導かれた塩例えばハロゲン化
物例えば弗化物または塩化物、硝酸塩または硫酸塩があ
げられる。アルコール例えば低級アルカノール例えばメ
タノールまたはエタノールはプロ１ヘン供与体としても
動くことかできる。
びアミン塩例えば鉱酸から導かれた塩例えばハロゲン化
物例えば弗化物または塩化物、硝酸塩または硫酸塩があ
げられる。アルコール例えば低級アルカノール例えばメ
タノールまたはエタノールはプロ１ヘン供与体としても
動くことかできる。
かかるプロ１〜ン供与体の場としては、１α、２α−エ
ポキシ−△４・６−３．２４−ジオキソステロイド類に
対して５０〜２５０当辺の範囲であることが好ましい。
ポキシ−△４・６−３．２４−ジオキソステロイド類に
対して５０〜２５０当辺の範囲であることが好ましい。
ざらに好ましくは１００〜２００当量の範囲であり、特
に好ましくは１５０〜１８０当量の範囲である。
に好ましくは１５０〜１８０当量の範囲である。
本発明の還元反応の前記反応としては、液体アンモニア
または液体アミンにアルカリ金属またはアルカリ土類金
属とプロトン受容体を溶解後、不活［生溶媒に溶解した
１α、２α−エポキシ−△４６−３．２４−ジオキソス
テロイド類を滴下して行い、後期反応としては、前記反
応液にプロトン供与体を添加し、攪拌しながら行うのが
好ましい。この反応系からは湿気および／または酸素を
除去することか好ましい。
または液体アミンにアルカリ金属またはアルカリ土類金
属とプロトン受容体を溶解後、不活［生溶媒に溶解した
１α、２α−エポキシ−△４６−３．２４−ジオキソス
テロイド類を滴下して行い、後期反応としては、前記反
応液にプロトン供与体を添加し、攪拌しながら行うのが
好ましい。この反応系からは湿気および／または酸素を
除去することか好ましい。
以下、実施例および比較例により本発明をざらに詳細に
説明する。
説明する。
比較例１
１α、３β−ジヒドロキクコレス１〜−５−エンのに込
Ｎ２雰囲気下で、液体アンモニア（ＮＨ３） １３０
ｒｌｌｌ。
ｒｌｌｌ。
に金属リチ”）ム（Ｌｉ） ２．６０（］ （４０当
ｆｆｉ＞ ヲ溶解後、液温を一７５°Ｃに保らながらテ
トラヒドロフラン（ＴＨＥ ＞ １５０ 、ｄに１α、
２α−エポキシコレスタ−４，６−レニン−３−オン３
．６０ｇを溶解した液を９０分で滴下した。その後６０
分して、塩化アンモニウム（Ｎ ）−１＜α）３６！；
１（７４当退）を１０分毎に１０回に分けて添加し、Ｌ
ｉ層が消失する迄攪拌を続けた。
ｆｆｉ＞ ヲ溶解後、液温を一７５°Ｃに保らながらテ
トラヒドロフラン（ＴＨＥ ＞ １５０ 、ｄに１α、
２α−エポキシコレスタ−４，６−レニン−３−オン３
．６０ｇを溶解した液を９０分で滴下した。その後６０
分して、塩化アンモニウム（Ｎ ）−１＜α）３６！；
１（７４当退）を１０分毎に１０回に分けて添加し、Ｌ
ｉ層が消失する迄攪拌を続けた。
次に反応液を至温下でほとんどのＮＨ３を蒸発させた後
、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫醒マグネシウムで弱水した後、濃縮乾固させた。この
乾固物の約２ｏ（ａｍのシリカゲル上で′クロマトグラ
フィーにか【プ、ベンゼン／アセ１〜ン系溶媒で溶出し
、１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５−エンを収率
７８％で１ｑた。
、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫醒マグネシウムで弱水した後、濃縮乾固させた。この
乾固物の約２ｏ（ａｍのシリカゲル上で′クロマトグラ
フィーにか【プ、ベンゼン／アセ１〜ン系溶媒で溶出し
、１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５−エンを収率
７８％で１ｑた。
比較例２
１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５−エン
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体Ｎｔ−ｂ１３０ｍに金属Ｌｉ ２
．７９ｇ（５５当吊）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
ちながら、ＴＨＦ１５０７！に１α、２α−エポキシコ
レスタ４．６−レニン−３，２４−ジオン３．００（］
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して、
ＮＨ４α３７．２（Ｊ （９５当単）を１０分毎に１
０回に分【ノで添加し、Ｌｉ層が消失する迄攪拌を続け
た。
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体Ｎｔ−ｂ１３０ｍに金属Ｌｉ ２
．７９ｇ（５５当吊）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
ちながら、ＴＨＦ１５０７！に１α、２α−エポキシコ
レスタ４．６−レニン−３，２４−ジオン３．００（］
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して、
ＮＨ４α３７．２（Ｊ （９５当単）を１０分毎に１
０回に分【ノで添加し、Ｌｉ層が消失する迄攪拌を続け
た。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮＨ３を蒸発させた
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、２４−１〜リヒドロキシコレスト−５−エンを収
率６０％で得たが、比較例１の１α、３β−ジヒドロキ
シコレスト−５−エンより低収率であった。
率６０％で得たが、比較例１の１α、３β−ジヒドロキ
シコレスト−５−エンより低収率であった。
この反応生成物を分析したところ、比較例１には存在し
ない１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５−
エンの２墨化副生成物が多量に存在していることか判っ
た。
ない１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５−
エンの２墨化副生成物が多量に存在していることか判っ
た。
実施例１
１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５エンの
製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ３１３０ｉに金属Ｌｉ ２．
７９ｇ（５５当量）、リチウムエトキシド（ＬｉＯＥｔ
） ３．４ｇ（１０当ｍ）を溶解後、液温を一７５°Ｃ
に保ちながら、ＴＨＦ １５０ｍ１に１α、２α−エ
ポキシコレスタ−４，６−ジニンー３，２４−ジオン３
．００（］を溶解した液を９０分で滴下した。その後６
０分して、ＮＨ４α３７、２ｇ （９５当量）を１０
分毎に１０回に分けて添加し、１層層が消失する迄攪拌
を続けた。
製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ３１３０ｉに金属Ｌｉ ２．
７９ｇ（５５当量）、リチウムエトキシド（ＬｉＯＥｔ
） ３．４ｇ（１０当ｍ）を溶解後、液温を一７５°Ｃ
に保ちながら、ＴＨＦ １５０ｍ１に１α、２α−エ
ポキシコレスタ−４，６−ジニンー３，２４−ジオン３
．００（］を溶解した液を９０分で滴下した。その後６
０分して、ＮＨ４α３７、２ｇ （９５当量）を１０
分毎に１０回に分けて添加し、１層層が消失する迄攪拌
を続けた。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮ山を蒸発さけた後
、比較例１と同様な操作を行い、１α。
、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、 ２／Ｉ−、ｌヘリヒドロキシコレスト−５−エ
ンを収率７９％で得た。
ンを収率７９％で得た。
実施例１と比較例２の反応生成物をＨＰＬＣで分析した
所、実施例１の反応生成物中には２吊化副生成物がほと
んど消失していることか判った。
所、実施例１の反応生成物中には２吊化副生成物がほと
んど消失していることか判った。
比較例３
１α、３β、２４−１〜リヒドロキシコレス１〜−５−
エンの製造 Ｎ２雰囲気下で、液体Ｎ８３１３０〃認に金属Ｌｉ １
゜ａｏｇ（３５当量）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
らなから、ＴＨＦ１５０７！に１α、２α−エポキシコ
レスタ−４６−レニン−３，２４−ジオン３． ＯＯｇ
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して液
温を一３４°Ｃに約３０分て昇温し、エタノール４０．
３（１（１２０当ｍ）を３０分で滴下し、反応液上層に
液状に浮遊するＬ層が消失するまで攪拌を続けた。
エンの製造 Ｎ２雰囲気下で、液体Ｎ８３１３０〃認に金属Ｌｉ １
゜ａｏｇ（３５当量）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
らなから、ＴＨＦ１５０７！に１α、２α−エポキシコ
レスタ−４６−レニン−３，２４−ジオン３． ＯＯｇ
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して液
温を一３４°Ｃに約３０分て昇温し、エタノール４０．
３（１（１２０当ｍ）を３０分で滴下し、反応液上層に
液状に浮遊するＬ層が消失するまで攪拌を続けた。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮＨＩを蒸発ざＶた
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、２４−トリヒドロキシロレス１〜−５−エンを収
率６３％で１ｑだ。
率６３％で１ｑだ。
比較例４
１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５−エン
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ：ｌ １３０７！に金属［１
１，８０ｇ（３５”ｕＦｋ） 、 ＩＪ／−ル４０．３
ｇ（１２０当ｉ！＞ ヲ’１ｇ解後、液温を一７５℃に
保ちながら、ＴＨＦ１５０ｄに′１α、２α−エポキシ
コレスター４，６−ジエン３．２４−ジオン３．ＯＯｇ
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して液
温を一３４°Ｃに約３０分て昇温し、反応液上層に液状
に浮遊するし１層か消失するまで攪拌を続けた。
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ：ｌ １３０７！に金属［１
１，８０ｇ（３５”ｕＦｋ） 、 ＩＪ／−ル４０．３
ｇ（１２０当ｉ！＞ ヲ’１ｇ解後、液温を一７５℃に
保ちながら、ＴＨＦ１５０ｄに′１α、２α−エポキシ
コレスター４，６−ジエン３．２４−ジオン３．ＯＯｇ
を溶解した液を９０分で滴下した。その後６０分して液
温を一３４°Ｃに約３０分て昇温し、反応液上層に液状
に浮遊するし１層か消失するまで攪拌を続けた。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮＨ３を蒸発させた
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、２４−トリヒドロキシロレス１ヘー５−エンを収
率２０％で１３７だ。
率２０％で１３７だ。
１−Ｉ Ｐ Ｌ Ｃ分析の結果、２量化副生成物はほと
んど認められないか、１α、３β、２４−１〜リヒドロ
キシコレス１〜−一６−エンが多量に副生じていること
が判った。
んど認められないか、１α、３β、２４−１〜リヒドロ
キシコレス１〜−一６−エンが多量に副生じていること
が判った。
実施例２〜６
１α、３β、２４−トリヒドロキシコレスト−５エンの
製造 Ｎｚ雰囲気下で、液体ＮＮ３１３０ｍ１に金属Ｌｉ １
．８０ｇ（３５当量）２表１に示ずアルコキシド（１０
当早）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保らなから、Ｔ
ＨＦ１５０ ｍｆ！に１α、２α−エポキシコレスタ−
４６−レニン−３，２４−ジオン３．００（］を溶解し
た液を９０分で滴下した。その後６０分して液温を一３
４°Ｃに約３０分て昇温し、−ｒシノール４０．３（］
（１２０当量）を３０分て滴下し、反応液上層に液
状に浮遊するＬｉ層が消失するまで攪拌を続けた。
製造 Ｎｚ雰囲気下で、液体ＮＮ３１３０ｍ１に金属Ｌｉ １
．８０ｇ（３５当量）２表１に示ずアルコキシド（１０
当早）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保らなから、Ｔ
ＨＦ１５０ ｍｆ！に１α、２α−エポキシコレスタ−
４６−レニン−３，２４−ジオン３．００（］を溶解し
た液を９０分で滴下した。その後６０分して液温を一３
４°Ｃに約３０分て昇温し、−ｒシノール４０．３（］
（１２０当量）を３０分て滴下し、反応液上層に液
状に浮遊するＬｉ層が消失するまで攪拌を続けた。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮ１１３を蒸発ざぜ
た後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
た後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、２４−トリヒドロキシロレス１〜−５−エンを表
１に示す収率で得た。０２以上の１級アルコールのアル
コキシドが特に収率向上作用があることを認めた。
１に示す収率で得た。０２以上の１級アルコールのアル
コキシドが特に収率向上作用があることを認めた。
表 １
比較例５
１α、３β、２４−１−ジヒドロキシコレスト−５エン
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ３１３０＊ｆに金属Ｌｉ １
．８０ｇ（３５当量）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
らながら、Ｔ ｌ−Ｉ Ｆ １５０ Ｉｎ！！に１α、
２α−エポキシコレスタ−４，６−レニン−３，２４−
ジオン３． ＯＯｇを溶解した液を９０分で滴下した。
の製造 Ｎ２雰囲気下で、液体ＮＨ３１３０＊ｆに金属Ｌｉ １
．８０ｇ（３５当量）を溶解後、液温を一７５°Ｃに保
らながら、Ｔ ｌ−Ｉ Ｆ １５０ Ｉｎ！！に１α、
２α−エポキシコレスタ−４，６−レニン−３，２４−
ジオン３． ＯＯｇを溶解した液を９０分で滴下した。
滴下終了後、Ｌｉ０Ｅｔ３．４！ｌ］ （１０当量）を
添加し、その後６０分して液温を一３４°Ｃに約３０分
で昇温し、エタノール４０．３（１（１２０当吊）を３
０分て滴下し、反応液上層に液状に浮遊するＬ層か消失
するまで攪拌を続けた。
添加し、その後６０分して液温を一３４°Ｃに約３０分
で昇温し、エタノール４０．３（１（１２０当吊）を３
０分て滴下し、反応液上層に液状に浮遊するＬ層か消失
するまで攪拌を続けた。
次に反応液を、室温下でほとんどのＮ Ｎ３を蒸発させ
た後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
た後、比較例１と同様な操作を行い、１α。
３β、２４−トリじドロキシロレス１〜−５−エンを収
率６０％で得た。本比較例の場合には実施例３のような
収率向上効果は認められなかった。
率６０％で得た。本比較例の場合には実施例３のような
収率向上効果は認められなかった。
（４）発明の効果
本発明により１α、３β、２Ｌ−トリヒドロキシム５−
ステロイド類の収率が大巾に向上し、１α、２４−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３誘導体を安価に提供することが可
能となる。
ステロイド類の収率が大巾に向上し、１α、２４−ジヒ
ドロキシビタミンＤ３誘導体を安価に提供することが可
能となる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子を表わ
すかまたは一緒になって単結合を形成しており、Ｒ＿３
は非置換またはハロゲン原子によって置換された低級ア
ルキル基を表わし、Ｒ＿４は水素原子、水酸基または保
護された水酸基を表わす。］ で表わされる１α，２α−エポキシ−△＿４，６−３，
２４−ジオキソステロイド類を液体アンモニアまたは液
体アミンを含む溶媒中で、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属とプロトン供与体で還元して下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II］ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式［
I ］の定義に同じである。］ で表わされる１α，３β，２４−トリヒドロキシ−△＾
５−ステロイド類を製造する方法において、前期反応と
してプロトン受容体存在下で１α，２α−エポキシ−Δ
＾４＾，＾６−３，２４−ジオキソステロイド類とアル
カリ金属またはアルカリ土類金属とを反応比しめ、後期
反応として、プトロン供与体を添加し反応せしめること
を特徴とする１α，３β，２４−トリヒドロキシ−Δ＾
５−ステロイド類の製造方法。 ２、プロトン受容体がＣ＿２以上の１級アルコールのア
ルコキシドである請求項１記載の１α，３β，２４−ト
リヒドロキシ−Δ＾５−ステロイド類の製造方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63165148A JPH0749435B2 (ja) | 1988-07-04 | 1988-07-04 | １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法 |
| EP89111561A EP0349869B1 (en) | 1988-07-04 | 1989-06-24 | Process for production of 1alfa, 3beta, 24-trihydroxy-delta5-steroids |
| AT89111561T ATE127126T1 (de) | 1988-07-04 | 1989-06-24 | Verfahren zur herstellung von 1-alpha,3-beta,24- trihydroxy-delta-5-steroidderivaten. |
| ES89111561T ES2076175T3 (es) | 1988-07-04 | 1989-06-24 | Procedimiento para la produccion de 1 alfa, 3 beta, 24-trihidroxi-delta 5-esteroides. |
| DE68924010T DE68924010T2 (de) | 1988-07-04 | 1989-06-24 | Verfahren zur Herstellung von 1-alpha,3-beta,24-Trihydroxy-delta-5-Steroidderivaten. |
| DK198903166A DK174183B1 (da) | 1988-07-04 | 1989-06-26 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-3beta, 24-dihydroxy-delta5-steroider |
| PT91011A PT91011B (pt) | 1988-07-04 | 1989-06-29 | Processo para a preparacao de 1 alfa, 3 beta, trihidroxi-esteroides |
| US07/696,255 US5117015A (en) | 1988-07-04 | 1991-04-30 | Process for production of 1-α, 3-β, 24-trihydroxy Δ-5 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63165148A JPH0749435B2 (ja) | 1988-07-04 | 1988-07-04 | １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0215093A true JPH0215093A (ja) | 1990-01-18 |
| JPH0749435B2 JPH0749435B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=15806795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63165148A Expired - Lifetime JPH0749435B2 (ja) | 1988-07-04 | 1988-07-04 | １α，３β，２４−トリヒドロキシ−△▲上５▼−ステロイド類の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5117015A (ja) |
| EP (1) | EP0349869B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0749435B2 (ja) |
| AT (1) | ATE127126T1 (ja) |
| DE (1) | DE68924010T2 (ja) |
| DK (1) | DK174183B1 (ja) |
| ES (1) | ES2076175T3 (ja) |
| PT (1) | PT91011B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU746878B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-05-02 | Novo Nordisk A/S | Meiosis regulating compounds |
| US7067505B2 (en) * | 2004-01-15 | 2006-06-27 | Warner Chilcott Company, Inc. | Di-steroidal prodrugs of estradiol |
| CN1906207A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 沃纳奇尔科特公司 | 乙炔雌二醇的二－甾族前体药物 |
| CN101218245B (zh) * | 2005-07-12 | 2011-08-17 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 炔雌醇的3-酯前药 |
| CN101228177A (zh) * | 2005-07-12 | 2008-07-23 | 沃纳奇尔科特公司 | 雌二醇的3-酯前药 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5854160A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-03-31 | 旭化成株式会社 | 床下収納庫 |
| JPH01275598A (ja) * | 1988-04-28 | 1989-11-06 | Teijin Ltd | １α，３β−ジヒドロキシ−△↑５−ステロイドの製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1081424A (fr) * | 1953-05-26 | 1954-12-20 | Ile De Rech S Tech Soc Civ | Procédé de préparation de dérivés du cholestane et des cholestènes di-oxygénés en position 3 et 24 |
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| US4670190A (en) * | 1973-01-10 | 1987-06-02 | Hesse Robert H | 1-α-hydroxy vitamin D compounds and process for preparing same |
| DE2400189A1 (de) * | 1974-01-03 | 1975-07-17 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1 alphahydroxy-cholesterinen |
| US3907843A (en) * | 1974-06-14 | 1975-09-23 | Wisconsin Alumni Res Found | 1{60 -Hydroxyergocalciferol and processes for preparing same |
| US4022891A (en) * | 1974-06-18 | 1977-05-10 | Teijin Limited | Novel 1α,24-dihydroxycholecalciferol compositions, novel precursors thereof, and processes for preparing them |
| IL45897A (en) * | 1974-10-22 | 1978-12-17 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of 1 hydroxy-provitamin d3 |
| LU80545A1 (de) * | 1978-11-17 | 1980-06-05 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 1a,3s-dihydroxy->5-steroiden |
-
1988
- 1988-07-04 JP JP63165148A patent/JPH0749435B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-24 ES ES89111561T patent/ES2076175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-24 EP EP89111561A patent/EP0349869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-24 DE DE68924010T patent/DE68924010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-24 AT AT89111561T patent/ATE127126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 DK DK198903166A patent/DK174183B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 PT PT91011A patent/PT91011B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 US US07/696,255 patent/US5117015A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5854160A (ja) * | 1981-09-28 | 1983-03-31 | 旭化成株式会社 | 床下収納庫 |
| JPH01275598A (ja) * | 1988-04-28 | 1989-11-06 | Teijin Ltd | １α，３β−ジヒドロキシ−△↑５−ステロイドの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5117015A (en) | 1992-05-26 |
| DE68924010T2 (de) | 1996-01-25 |
| EP0349869B1 (en) | 1995-08-30 |
| PT91011A (pt) | 1990-02-08 |
| ES2076175T3 (es) | 1995-11-01 |
| PT91011B (pt) | 1995-01-31 |
| EP0349869A2 (en) | 1990-01-10 |
| DK316689D0 (da) | 1989-06-26 |
| DK316689A (da) | 1990-01-05 |
| ATE127126T1 (de) | 1995-09-15 |
| JPH0749435B2 (ja) | 1995-05-31 |
| DE68924010D1 (de) | 1995-10-05 |
| EP0349869A3 (en) | 1990-04-25 |
| DK174183B1 (da) | 2002-08-19 |
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