DK174599B1 - 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler - Google Patents

3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK174599B1
DK174599B1 DK198706648A DK664887A DK174599B1 DK 174599 B1 DK174599 B1 DK 174599B1 DK 198706648 A DK198706648 A DK 198706648A DK 664887 A DK664887 A DK 664887A DK 174599 B1 DK174599 B1 DK 174599B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
compounds
methyl
acid addition
Prior art date
Application number
DK198706648A
Other languages
English (en)
Other versions
DK664887D0 (da
DK664887A (da
Inventor
David Taiwai Wong
David Wayne Robertson
Herman Krushinski Joseph Jr
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK664887D0 publication Critical patent/DK664887D0/da
Publication of DK664887A publication Critical patent/DK664887A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174599B1 publication Critical patent/DK174599B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

DK 174599 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-substituerede 3-aryloxy-propanaminer samt en anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af et lægemiddel med serotonin- og norepinephrininhiberende virkning.
5 I løbet af de seneste ti år har man anerkendt og undersøgt forholdet imellem monoamin-optagelsen og en række forskellige sygdomme og sygdomstilstande. F.eks. er hydrochloridsaltet af fluorxsetin (dl-N-methyl-y-[4-(trifluor~ methyl)phenoxy]benzenpropan-amin) en selektiv og specifik inhibitor for optagelse af serotonin (5-hydroxytryptamin), og forbindelsen undergår for øje-10 blikket en klinisk bedømmelse med henblik på en eventuel anvendelse ved behandling af depressioner, angst, appetitløshed og andre lidelser. På tilsvarende måde er tomoxetin-hydrochlorid ((-)-N-methyl-y-(2-methylphenoxy)ben-zenpropanamin-hydrochlorid) en selektiv og specifik inhibitor for optagelsen af norepinephrin, som for øjeblikket undersøges klinisk med hensyn til en 15 eventuel antidepressiv virkning. Disse forbindelser er blandt mange andre beskrevet i US-patentskrifteme nr. 4 018 895, 4 194 009 og 4 134 081 som værende kraftigt virkende, men selektive blokkere for optagelsen af en bestemt monoamin-inhibitor.
20 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte 3-substituerede 3-aryloxy-propanaminer, som er kraftigt virkende inhibitorer for serotonin-optagelsen og i de fleste tilfælde også for norepinephrin-optagelsen.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser med den almene 25 formel r1-chch2ch2nr2r3 o 30 ^ DK 174599 B1 2 hvori R1 er thienyl, furanyl eller pyridyl;
Arer Vw%
5 W
og hver af grupperne R2 og R3 er uafhængigt hydrogen eller methyl og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
10 Opfindelsen angår også farmaceutiske formuleringer, der indeholder en forbindelse med den ovenfor viste formel eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller exipiens.
15 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til fremstilling af lægemidler. Lægemidlerne kan anvendes ved metoder til selektivt at inhibere optagelsen af serotonin og norepinephrin såvel som til behandling af en række lidelser, som er blevet knyttet til en forringet neurotransmission af serotonin og norephinephrin i pattedyr, herunder fedme, depressioner, alkoholisme, 20 smerter, hukommelsestab, angst, tobaksmisbrug og lignende, ved hvilke metoder man kan anvende en forbindelse ifølge opfindelsen.
Når Ar er naphthalenyl, kan der være tale om enten 1 -naphthalenyl eller 2-naphthalenyl.
25 Når R1 er thienyl, kan det være enten 2-thienyl eller 3-thienyl; når R1 er furanyl, kan det være enten 2-furanyl eller 3-furanyl; når R1 er pyridyl, kan det være enten 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl.
30 Alle forbindelserne ifølge opfindelsen menes at inhibere optagelsen af serotonin og norepinephrin i pattedyr, men visse af de omhandlede forbindelser er særligt foretrukne til sådanne anvendelser. Fortrinsvis betegner R1 thienyl.
Desuden foretrækkes det, at den ene af grupperne R2 og R3er hydrogen, DK 174599 B1 3 mens den anden er methyl. Man foretrækker ligeledes at anvende de forbindelser, hvori både R2 og R3 betegner andet end methyl, til at inhibere optagelsen af norepinephrin i pattedyr. Andre foretrukne aspekter ved den foreliggende opfindelse vil fremgå af det følgende.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et asymmetrisk carbonatom, som er det carbonatom, der er mærket * "CM i den følgende formel: 10
Rl -CHCH2 CH2NR2 R3 I
O
Ar 15
Som sådanne kan forbindelserne eksistere som individuelle stereoisomere, ligesom de kan foreligge i form af en racemisk blanding. Forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter således ikke kun dl-racematerne, men også deres 20 respektive, optisk aktive d- og l-isomere.
Som beskrevet i det foregående omfatter opfindelsen de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelsernes defineret ved den ovenfor viste formel. Eftersom forbindelserne ifølge opfindelsen er aminer, er de basiske af 25 natur, og de vil følgelig reagere med en række forskellige uorganiske og organiske syrer til dannelse af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Eftersom de frie aminer ifølge opfindelsen typisk er olier ved stuetemperatur, foretrækker man at omdanne de frie aminer til deres tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, som almindeligvis er faste ved stuetempera-30 tur. Herved bliver det lettere at håndtere forbindelserne. De syrer, som sædvanligvis anvendes til dannelse af sådanne salte, omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodsyre, svovlsyre og phos-phorsyre, såvel som organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, methan- 4 DK 174599 B1 sulfonsyre, oxalsyre, p-bromphenylsulfonsyre, kulsyre, ravsyre, citronsyre, benzoesyre og eddikesyre, samt lignende uorganiske og organiske syrer.
Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfa-ter, bisulfater, sulfitter, bisulfitter, phosphater, monohydrogenphosphater, di-5 hydrogenphosphater, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, acetater, propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propiolater, oxalater, malonater, succina-ter, suberater, sebacater, fumarater, maleater, butyn-1,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenzoater, methylbenzoater, dinitrobenzoater, hy-10 droxybenzoater, methoxybenzoater, phthalater, terephathalater, sulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpropionater, phenylbutyrater, citrater, lactater, β-hydroxybuty rater, glycollater, maleater, tartrater, methansulfona-ter, propansulfonater, naphthalen-1 -sulfonater, naphthalen-2-sulfonater, mandelater og lignende salte. De foretrukne farmaceutisk acceptable syre-15 additionssalte omfatter de salte, som er dannet med mineralsyrer såsom saltsyre og hydrogenbromidsyre, og især salte dannet med organiske syrer, såsom oxalsyre og maleinsyre.
De følgende forbindelser er eksempler på forbindelser, som falder inden for 20 rammerne af den foreliggende opfindelse: N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)-propanaminphosphat, N,N-dimethyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2-pyridyl)-propanamin, 25 N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)-propanaminsulfat, N-methyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanamin-hydrochlorid, 30 N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)-propanamin-hydroiodid, N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-furanyl)propanamintartrat.
DK 174599 B1 5
Forbindelserne ifølge opfindelsen Kan fremstilles ved procedurer, som er velkendte for fagmanden. Fortrinsvis syntetiseres forbindelserne ved, at man behandler et hydroxy-mellemprodukt med et alkalimetalhydrid til dannelse af det tilsvarende alkalimetalsalt, som derefter omsættes med en passende for-5 bindelse, der indeholder en god fraspaltelig gruppe. På denne måde opnår man den tilsvarende 3-substituerede 3-aryloxy-propanamin ifølge opfindelsen. Denne reaktion kan angives ved det følgende reaktionsskema: 10 mh R1“CHCH2CH2NR2R3 -» R1 -CHCH2 CH2NR2 R3
I I
X o f Ar Y-Ar 15 20 i det ovenfor viste reaktionsskema betegner M et alkalimetal, substituenterne R\ R2, R3 og Ar har de ovenfor angivne betydninger, og den ene af grupperne X og Y er hydroxy, mens den anden er en let fraspaltelig gruppe, såsom p-toluensulfonyl, methansulfonyl, triphenylphosphinoxid, halogen eller lignende. Fortrinsvis er X hydroxy, og Y er halogen. Alkalimetalhydridet kan er-25 stattes af andre baser, som er stærke nok til at frembringe anionen,
Denne reaktion gennemføres ved, at man kombinerer omkring ækvimolære mængder af alkalimetalhydridet med alkoholen, eventuelt et lille overskud af alkalimetalhydridet i forhold til alkoholen, hvorved man opnår det tilsvarende 30 alkalimetalsalt. Typisk alkalimetalhydrider er natriumhydrid og kaliumhydrid. Forbindelsen omsættes derefter med en ækvimolær mængde, eventuelt et lille overskud, af den forbindelse, som indeholder en let fraspaltelig gruppe.
Reaktionen gennemføres i et egnet aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N- 6 DK 174599 B1 dimethylacetatamid eller et dermed beslægtet opløsningsmiddel. Reaktionen er i det væsentlige forløbet til ende i løbet af mellem ca. 10 min. og ca. 24 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 150 °C. Fortrinsvis løber reaktionen til ende i løbet af mellem ca. 30 min. og ca. 6 5 timer, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 75 og ca. 125 °C. Produktet kan også isoleres ved standardbetingelser. Typisk fortyndes blandingen med vand og extraheres med et organisk opløsningsmiddel, som ikke er blandbart med vand, såsom diethylether, ethylacetat, chloroform eller lignende. Typisk bliver de organiske extrakter kombineret og tørret. Efter af-10 dampning af det organiske opløsningsmiddel kan den isolerede rest oprenses yderligere ved standardteknikker, såfremt dette er ønskeligt. Oprensningen kan ske ved krystallisation fra sædvanlige opløsningsmidler, ved kromatografi over faste bærere, såsom silicagel eller aluminiumoxid, eller på lignende måde.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen, mens den anden er methyl, fremstilles fortrinsvis ved demethyle-ring af den tilsvarende N,N-dimethylpropanamin. Fortrinsvis omsætter man et reagens, såsom phenylchlorformiat eller trichlorethylchlorformiat, med N.N-20 dimethylpropanaminen til opnåelse af det tilsvarende mellemprodukt, som derefter hydrolyseres i en base til opnåelse af den tilsvarende N-methyl-propanamin.
Som nævnte ovenfor opfattes de optisk aktive isomere af racematerne ifølge 25 opfindelsen også som en del af opfindelsen. Sådanne optisk aktive isomere kan fremstilles ud fra deres tilsvarende optisk aktive præcursorer ved de procedurer, som er beskrevet ovenfor, eller ved opdeling (resolution) af de racemiske blandinger. Denne resolution kan gennemføres i nærværelse af et resolverende middel, ved kromatografi eller ved gentagen krystallisation.
30 Som eksempler på særligt nyttige resolverende midler kan nævnes diben-zoyl-d- og -l-vinsyre og lignende.
7 DK 174599 B1
Forbindelserne, som anvendes som udgangsmaterialer ved syntese af forbindelserne ifølge opfindelsen, fremstilles ligeledes ved standardprocedurer.
Fortrinsvis anvender man standard Mannich-reaktionsbetingelser til at syntetisere den tilsvarende Mannich-base ud fra en passende keton, formaldehyd 5 og dimethylamin, hvorefter man reducerer basen med et reducerende hydrid, såsom natriumborhydrid, under anvendelse af standardreduktionsbetingei-ser. De analoge forbindelser, som indeholder den fraspaltelige gruppe, fremstilles ligeledes ved kendte procedurer, eller også kan de fremskaffes kommercielt fra forskellige organisk-kemiske laboratorier.
10
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen dannes typisk ved at omsætte en 3-substitueret 3-aryloxy-propanamin ifølge opfindelsen med en ækvimolær mængde syre eller med et overskud af syren. Reaktanterne kombineres generelt i et fælles opløsningsmiddel, såsom diethy-15 lether eller benzen, og normalt fælder saltet ud af opløsningen i løbet af mellem ca. 1 time og ca. 10 dage, hvorefter det kan isoleres ved filtrering.
I overensstemmelse hermed angår opfindelsen endvidere en fremgangsmåde af den i krav 10 angivne art.
20
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 25 N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat A. 3-Dimethylamino-1 -(2-thienyl)-1 -propanon-hydrochlorid.
En blanding af 2-acetylthiophen (63,1 g; 0,5 mol), dimethylamin-hydrochlorid 30 (53,0 g; ,065 mol), paraformaldehyd (19,8 g; 0,22 mol) og 12N saltsyre (1 ml) i ethanol (80 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 -1,5 timer. Opløsningen blev fortyndet med 100 ml ethanol og 500 ml acetone. Derefter blev opløsningen afkølet natten over, hvorpå det resulterende faste stof blev opsam 8 DK 174599 B1 let ved filtrering. Herved opnåedes 75,0 g (73 %) 3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid som et farveløst Krystallinsk fast stof med et smeltepunkt på182-184 eC.
5 Analyse beregnet for CgHuCI NOS:
Teoretisk: C 49,20; H 6,42; N 6,37;
Fundet: C 49,40; H 6,21; N 6,09.
10 B. a-[2-dimethylamino)ethyl]-2-thiophen-methanol
Til en opløsning af 3-dimethylamino-1-(2-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid (70,0 g; 0,34 mol) i 840 ml methanol og 420 ml vand ved ca. 0 °C sattes 5N 15 natriumhydroxid, indtil opløsningen var blevet svagt basisk. Til den resulterende opløsning sattes portionsvis 12,9 g (0,34 mol) natriumborhydrid. Den resulterende blanding fik lov at opvarme til stuetemperatur natten over. Derefter blev methanolen fjernet i vakuum, og den tiloversblevne opløsning blev fortyndet med vand. Opløsningen blev extraheret med diethylether, hvorefter 20 den blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 56,7 g farveløse krystaller. Ved omkrystallisation af krystallerne fra en blanding af hexaner opnåedes 49,24 g (78 %) af titelforbindelsen i form af farveløse krystaller med et smeltepunkt på 72-74 °C.
25
Analyse for C9H15NOS:
Teoretisk: C 58,34; H 8,16 N 7,56; 30 Fundet : C 58,62; H 8,29; N 7,68.
C. a-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-thiophøn-methanol (2,0 g; 0,011 mol) sattøs portionsvis til en opløsning af 60 % natriumhydrid, (463 mg; 0,012 mol) i 100 DK 174599 B1 9 ml dimethylacetamid. Den resulterende blanding blev opvarmet til 70 °C i 20 min. Til blandingen sattes dråbevis 1,27 ml (0,012 mol) 1-fluornaphthalen, hvorefter den resulterende opløsning opvarmedes til 110 "C i 60 min. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og extraheret to gange med di-5 ethylether. Extrakterne blev kombineret, vasket med vand og derefter med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 3,2 g af en olie. Ved krystallisation af olien som et oxalatsalt fra ethylacetat/methanol opnåedes 3,28 g (75,6 %) N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat som et 10 hvidt fast stof. Smeltepunkt: 148-148,5 °C.
Analyse beregnet for C21H23NO5S:
Teoretisk: C 62,83; H 5,77; N 3,49; 15
Fundet : C 62,70; H 5,88; N 3,26.
Eksempel 2 20 N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminoxalat 794 μΙ (0,0063 mol) phenylchlorformiat sattes dråbevist til en opløsning af 1,79 g (0,0058 mol) N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propan-amin i 100 ml toluen under tilbagesvaling. Den herved fremkomne opløsning 25 blev opvarmet i 1,5 timer under tilbagesvaling og derefter afkølet til stuetemperatur. Opløsningen blev vasket (2,5N natriumhydroxid, vand, 1N saltsyre og saltvand), tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret i vakuum, hvilket gav 2,4 g af det rå carbamat. Der sattes 11,5 ml (0,058 mol) 5N natriumhydroxid til en opløsning af carbamatet (2,4 g, 0,0058 mol) i propylengly-30 col (100 ml). Den resulterende blanding blev opvarmet til 110 “C i 75 min. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og extraheret med diethyl-ether. Den organiske fase blev vasket med vand og derefter med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret DK 174599 B1 10 under vakuum til opnåelse af 1,5 g af en olie. Ved krystallisation af olien som et oxalatsalt fra ethylacetat/methanol opnåedes 920 mg (41,3 %) af titelforbindelsen som et hvidt pulver ved et smeltepunkt på 136-138,5 °C.
5 Analyse beregnet for C2oH2tNOsS:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; '
Fundet : C 62,21; H 5,72; N 3,57.
10
Eksempel 3 N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyoxy)-3-(3-thienyl)propanaminoxalat 15 A. 3-Dimethylamino-1 -(3-thienyl)-1 -propanon-hydrochlorid
Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 1, idet man som udgangsmateriale anvendte 3-acetylthiophen. Ved krystallisation fra acetone opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 73,9 g 20 (84,9 %) som et gyldent pulver. Smeltepunkt: 143-145 “C.
Analyse beregnet for CgHuCINOS:
Teoretisk: C 49,20, H 6,42; N 6,37; 25
Fundet : C 46,27; H 6,11; N 7,00.
B. a-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3-thiophen-methanol 30 Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 1, idet man som udgangsmateriale anvendte 3-dimethyl-amino-1-(3-thienyl)-1-propanon-hydrochlorid. Ved krystallisation fra diethyl- DK 174599 B1 11 ether/hexan opnåede man 29,0 g (47,7 %) af titelforbindelsen i form af et fast stof med smeltepunkt 63-65 °C.
Analyse beregnet for C9H15NOS: 5
Teoretisk: C 58,34; H 8,16; N 7,56;
Fundet : C 58,34; H 8,17; N 7,72.
10 C. N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)propanaminoxalat fremstilledes ifølge proceduren fra eksempel 1 ved anvendelse af cc-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-3-thiophen-methanol som udgangsmateriale. Ved krystallisation fra ethylacetat/methanol opnåedes 5,88 g (69,8 %) af et hvidt pulver med smeltepunkt 164-165 eC.
15
Analyse beregnet for C21H23NO5S:
Teoretisk: C 62,83; H 5,77; N 3,49; 20 Fundet : C 63,12; H 6,01; N 3,51.
Eksempel 4 N-Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)-propanaminoxalat 25
Man fremstillede titelforbindelsen i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 2 ud fra N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-thienyl)propan-amin. Ved krystallisation fra ethylacetat/methanol opnåedes 2,97 g (63,6 %) af et hvidt pulver med et smeltepunkt på 148-150 °C.
30
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; DK 174599 B1 12
Fundet : C 62,23; H 5,59; N 3,85.
De følgende forbindelser blev fremstillet i overensstemmelse med de gene-5 relle procedurer beskrevet i eksemplerne 1 og 2 ovenfor:
Eksempel 5 (+)-N-Methyl-3-( 1 -naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminmaleat; smp: 10 118-122 °C.
[<x]589 = +82°; [a]365 = +3910 ved C=1 i methanol
Analyse beregnet for C22H23NO5S: 15
Teoretisk: C 63,90; H 5,61; N 3,39; S 7,75;
Fundet : C 63,78; H 5,44; N 3,35; S 7,64.
20 Eksempel 6 N,N-Dimethy!-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)propanaminoxalat; smp: 153-155,5 °C.
25 Analyse beregnet for C21H23NO6:
Teoretisk: C 65,44; H 6,02; N 3,63;
Fundet : C 65,21; H 5,75; N 3,78.
30 DK 174599 B1 13
Eksempel 7 N-Methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2-furanyl)propanaminoxalat; smp: 145-146 °C.
5
Analyse beregnet for C20H21 NOe:
Teoretisk: C 64,68; H 5,70; N 3,77; 10 Fundet : C 64,79; H 5,51; N 3,95.
Eksempel 8 N-Methyl-3-( 1 -naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminoxalat; smp: 98 °C 15 (dek.).
Analyse beregnet for C21H22N2O5:
Teoretisk: C 65,96; H 5,80; N 7,33; 20
Fundet : C 64,27; H 5,67; N 7,01.
Eksempel 9 25 N,N-Dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(3-pyridyl)propanaminoxalat; smp: 176-178 °C.
Analyse beregnet for C22H24N2O5: 30 Teoretisk: C 66,65; H 6,10; N 7,07;
Fundet : C 66,53; H 6,36; N 6,41.
DK 174599 B1 14
Eksempel 10 (+)-N-methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxaiat; smp: 133-134 °C.
5
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; 10 Fundet : C 62,03; H 5,51; N 3,87.
Eksempel 11 (-)-N-methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminoxalat; smp: 138-15 138,5 °C.
Analyse beregnet for C20H21NO5S:
Teoretisk: C 62,00; H 5,46; N 3,62; 20
Fundet : C 61,72; H 5,32; N 3,82.
Som anført ovenfor er forbindelserne ifølge opfindelsen nyttige til inhibering af optagelsen af serotonin. Den foreliggende opfindelse kan anvendes til 25 fremstilling af et lægemiddel med serotonininhiberende virkning i pattedyr ved at indgive lægemidlet til et pattedyr, som har behov for en forøget neurotransmission af serotonin, en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
30 Den foreliggende opfindelse kan også anvendes til fremstilling af et lægemiddel med norepinephrininhiberende virkning i pattedyr ved at indgive lægemidler til et pattedyr, som har behov for en forøget neurotransmission af norepinephrin, en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge op findelsen.
DK 174599 B1 15
Udtrykket "farmaceutisk effektiv mængde" betyder i nærværende sammen-5 hæng en mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, som er i stand til at inhibere optagelsen af serotonin eller norepinephrin. Den bestemte dosis af forbindelsen, som indgives i det enkelte tilfælde, bestemmes naturligvis af de særlige omstændigheder, som gør sig gældende i hvert enkelt tilfælde, herunder den indgivne forbindelse, den valgte indgivelsesvej, den bestemte til-10 stand, som skal behandles, og lignende overvejelser. Forbindelserne kan indgives ad en række forskellige indgivelsesveje, herunder ad oral, rectal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal vej. Forbindelserne ifølge opfindelsen bevirker på uventet måde en inhibering af optagelsen af ikke blot serotonin, men også norepinephrin i pattedyr. Det er et 15 særligt træk ved de omhandlede forbindelser, at de har en god oral biotilgængelighed, uden at de taber deres betydelige inhiberende effekt over for optagelsen af serotonin og norepinephrin. Det er ligeledes et særligt træk ved forbindelserne ifølge opfindelsen, at disse har vist en lav grad af toxicitet over for pattedyr. En typisk daglig dosis vil indeholde fra omkring 0,01 til omkring 20 20 mg/kg af den aktive forbindelse ifølge opfindelsen. Foretrukne daglige do ser ligger på mellem ca. 0,05 og ca. 10 mg/kg, især på mellem ca. 0,1 og ca.
5 mg/kg.
•
En række forskellige fysiologiske funktioner har vist sig at kunne påvirkes af 25 serotoninerge og norepinephrinerge nervesystemer i hjernen. Som sådanne må forbindelserne ifølge opfindelsen forventes at kunne anvendes til fremstilling af lægemidler, der kan anvendes til behandling af en række lidelser hos pattedyr, som er knyttet til disse nervesystemer, såsom fedme, depressioner, alkoholisme, smerter, hukommelsestab, angst og tobaksafhængighed.
30
Det følgende eksperiment blev gennemført med henblik på at vise evnen hos de omhandlede forbindelser til at inhibere optagelsen af serotonin og norepi- DK 174599 B1 16 nephrin. Denne generelle procedure er beskrevet af Wong et al. i Drug Development Research 6:397-403 (1985).
Hanrotter af stammen Sprague-Dawley (110-150 g) fra Harlan Industries 5 (Cumberland, IN) blev fodret med Purina Chow ad libitum i mindst tre dage, inden de blev anvendt ved undersøgelserne. Rotterne blev dræbt ved halshugning, hvorefter de hele hjerner blev udtaget og dissekeret. Hjernebarken blev homogeniseret i 9 volumener af et medium indeholdende 0,32 M saccharose og 10 mM glucose. Rå synaptosomal-præparater blev isoleret efter 10 differentiel centrifugering ved 1000 g i 10 min. og ved 17.000 g i 28 min. De resulterende bundfald blev suspenderet i det samme medium og opbevaret i is indtil anvendelse i løbet af den samme dag.
Synaptosomal-optagelsen af 3H-serotonin(3H-5-hydroxytryptamin, 3H-5HT) 15 og 14C^-norepinephrin (14C-NE) blev bestemt på følgende måde: Cortical-synaptosomer (ækvivalente med 1 mg protein) blev inkuberet ved 37 °C i 5 min. i 1 ml Krebs-bicarbonat-medium, der også indeholdt 10 mM glucose, 0,1 mM iproniazid, 1 mM ascorbinsyre, 0,17 mM EDTA, 50nM 3H-5HT og 100 nM 14C-NE. Reaktionsblandingen blev omgående fortyndet med 2 ml isafkø-20 let Krebs-bicarbonatpuffer og filtreret under vakuum med en celleopsamler (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtrene blev renset to gange med omkring 5 ml isafkølet 0,9 % saltvand, hvorefter de overført til en optællingsbeholder indeholdende 10 ml scintillationsvæske (PCS, Amersham, Arlington Heights, IL). Radioaktiviteten blev målt ved hjælp af et væskescintillationsspectrophoto-25 meter. Akkumuleringen af 3H-5HT og 14C-NE ved 4 °C repræsenterede baggrundsværdierne, som blev trukket fra samtlige prøver.
Resultaterne af en bedømmelse af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i den nedenstående tabel I. Til sammenligning er der sidst i tabel-30 len angivet sammenligningsdata for den nærmest beslægtede forbindelse, som er kendt fra US 4,018,895. Tabellen viser, at de forskellige forbindelser ifølge opfindelsen har den angivne uventede nyttige bedre serotonin- og nor-ephinephrin-inhiberende virkning i forhold til de kendte forbindelser. I tabellen DK 174599 B1 17 identificerer kolonnerne 1-4 forbindelsernes struktur sammenholdt med den angivne almene formel. Kolonne 5 identificerer saltformen af den undersøgte forbindelse, hvis denne foreligger på saltform, og kolonnerne 6 og 7 angiver den koncentration af testforbindelsen ved 10‘9M (nM), som er nødvendig for 5 at inhibere henholdsvis 50 % serotonin (5HT) og 50 % norepinephrin. Disse koncentrationer er i tabellen angivet som IC50· Tallene anført i parentes repræsenterer den procentvise inhibering ved 1000 nM.
18 DK 174599 B1
1/1 O O
ω - ro o >-g o æ io SO Γ0
C O
c
Q * '-O
r oh !, t-4 & cn c* tA co % ΙΛ rH i—i μ ή ί α •Η r m -I-1 ^ ti c «ο ίο «o «1
'M ,P .-t rH Ή *H
f- 43 nj nJ (0 *0
"9 rH XXX X
9- id o o.o o ® cn
•H
CL
® cj n tC n ® t-ι o: æ k o „ o o c « _ <* cn qj
0 2 cm c*j co fy W
1 * οι 0ί ΣΠ 2G 33 ffi
t— jjj .0-0 O O
-h x o tu tn μ jo tU
te ti- o h in |u j-i o — o < c 1 II, <u ~ i · L·,·. · ! ‘ -« f\ f> I > > 5 V / v/ \/ %/
D
U-
CD
en c
*H
ω _ e_e //* *^ h ^ ^ ^ 'V % /* \. ,/ 1 s ” w w _>=<. .v > *-( X. -V_// %- // ^ ·-· m α
*—t E
ω ω Ό tn C -St •H <D 01 ro H- -Q I (-1 coj o (-< DK 174599 B1 19
O · Γ" O
ω ro - m — 'Z Oi
S <N
c
IT
OH Λ M S «—I o o in h <N tn
u -P -P +J
o ni ni to 'j— I—I r~t '“j +j ni <o Ό
£ X X S
«ο o o tn
ot ot £U W
os a o
4J
CD
ØJ w to « JJ1 f os a a ®
t-1 <J O U
O
Ct—
M
o i i
' « I > Ϊ > -O
v / «Ο O o < O - -o <_> •—t V <D UJ Q.
'—i e ω ω Τ3 m hId ' *° ^ ' æ _Q j H (Di o tj| 20 DK 174599 B1 o
CO ^ rH
td CO CO i—i — 2 S co tn UH ~ - ^ t-4 ffl ί~Ί «Η ‘ '
LT) Η <N
t +J -M
Q, itj iO
iH >—t jj <o m
5 X X
<d O O
to cn ΐΰ S3 * 03
•P
CO
w rj ^ J? J? id t-ι Cti *d K rj o a u ^ (4.
*—l Ή S I 1 xi · ·
T \ ΐ V -/ V
03 I > I y ^ \/ W" 'w' < *V/' ~\_V* ^X-V'"
4· I
<-H
(DO) lo C0 CL <Ji η E ro
0) tD
Ό tn o ** ro
coc H H
—i <U o X3 u to o u
u-·4- <I
tn
D
DK 174599 B1 21
Forbindelserne ifølge opfindelsen bliver fortrinsvis formuleret inden indgivelsen. Opfindelsen angår derfor også en farmaceutisk formulering, som består af en forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller excipiens.
5
De omhandlede farmaceutiske formuleringer fremstilles ved kendte procedurer under anvendelse af velkendte og let tilgængelige ingredienser. Ved fremstillingen af de omhandlede formuleringer vil man sædvanligvis blande den aktive bestanddel med et bærestof, fortynde den med et bærestof eller 10 indeslutte den i et bærestof, som kan have form af en kapsel, en pulverpude, en papirpose eller en lignende beholder. Når bærestoffet tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som tjener som transportmiddel, excipiens eller medium for den aktive bestanddel.
De farmaceutiske midler kan således være i form af tabletter, piller, pulvere, 15 pastiller, pulverpuder, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (som fast stof eller i et flydende medium), salver, der eksempelvis indeholder op til 10 vægt-% af den aktive forbindelse, bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injicerbare opløsninger og sterilt pakkede pulvere.
20
Eksempler på egnede bærestoffer, excipienser og fortyndingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, cal-ciumphosphat, alginater, tragantgummi, gelatine, calciumsilicat, mikrokrystal-linsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, 25 methyl- og propylhydroxybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Formuleringerne kan desuden indeholde smørende midler, befugt-ningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler og aromastoffer. De omhandlede midler kan formuleres på en sådan måde, at der opnås en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse 30 af den aktive bestanddel efter indgivelse til patienten, idet midlerne kan formuleres ved velkendte procedurer.
DK 174599 B1 22
De omhandlede midler formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, hvori hver dosisenhed indeholder fra omkring 5 til omkring 500 mg, sædvanligvis fra omkring 25 til omkring 300 mg af den aktive bestanddel. Udtrykket "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, som egner sig som enheds-5 doser for såvel mennesker som andre pattedyr, idet hver enhed indeholder en på forhånd fastlagt mængde af det aktive materiale, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske effekt, i kombination med et egnet farmaceutisk bærestof.
10 De følgende formuleringseksempler er udelukkende illustrative og skal ikke opfattes som værende begrænsende for opfindelsen.
Formulering 1 15 Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af de følgende ingredienser: _________Mængde (mo/kapsel) (+)-N-methyl-3-(1 -naphthalenyloxy)-3-(2- 250 thienyl)propanaminmaleat___
Stivelse, tørret_ 200_
Magnesiumstearat__10_
Total__460 mg_
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i 20 mængder på 460 mg pr. kapsel.
DK 174599 B1 23
Formulering 2
Suppositorier, der hver indeholder 225 mg aktiv bestanddel, kan fremstilles på følgende måde: 5 __ N-methyl-3-(2-naphthalenyloxy)-3-(2- 225 mg thienyljpropanaminmaleat__ Mættede fedtsyreglycerider__2000 mg
Total 2225 mg
Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 250 pm og suspenderes i de mættede fedtsyreglycerider, som forinden er blevet smeltet under anvendelse af den mindst mulige mængde varme. Blandingen udhæl-10 des derefter i en suppositoriestøbeform med en nominel kapacitet på 2 g, hvorefter blandingen får lov at afkøle.

Claims (9)

10 Arer W og R2 og R3 uafhængigt er hydrogen eller methyl; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, k endetegnet ved, at R^ er thienyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1 til 2, kendetegnet ved, at den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen, og den anden er methyl.
4. N'Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-{2-thienyl)propanamin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er (+)- stereoisomeren.
6. (+)-N-Methyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanaminmaleat. DK 174599 B1 25
7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til 5, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt ifølge krav 6, i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bære- i 5 stoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.
8. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 ti! 5, et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, eller det farmaceutisk acceptable syreadditionssalt ifølge krav 6, til fremstilling af et lægemiddel med serotonin-og norepinephrininhiberende virkning.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man (A) omsætter en forbindelse med den almene formel r1-chch2ch2nrzr3 15 X med et reagens med den almene formel Y-Ar, i hvilke formler R1, R2, R3 og Ar har de i krav 1 angivne betydninger, og den ene af grupperne X og Y er hydroxy, mens den anden er en let fraspaltelig gruppe, i nærværelse af en base, som er stærk nok til at frembringe anionen af den hydroxy-holdige for-20 bindelse, eller (B) demethylerer en forbindelse med den almene formel I, hvori både R2 og R3 betegner methyl, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori den ene af grupperne R2 og R3 er hydrogen og den anden er methyl, hvorefter man om ønsket 25 (C) omdanner en ved reaktion (A) eller (B) opnået forbindelse til et farmaceu tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK198706648A 1986-12-22 1987-12-17 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler DK174599B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94512286A 1986-12-22 1986-12-22
US94512286 1986-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK664887D0 DK664887D0 (da) 1987-12-17
DK664887A DK664887A (da) 1988-06-23
DK174599B1 true DK174599B1 (da) 2003-07-14

Family

ID=25482649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198706648A DK174599B1 (da) 1986-12-22 1987-12-17 3-Substituerede 3-aroyloxy-propanaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0273658B1 (da)
JP (1) JP2549681B2 (da)
KR (2) KR880007433A (da)
CN (1) CN1019113B (da)
AR (1) AR243868A1 (da)
AT (1) ATE57924T1 (da)
AU (1) AU591007B2 (da)
CA (1) CA1302421C (da)
CY (2) CY1682A (da)
DE (3) DE122005000002I1 (da)
DK (1) DK174599B1 (da)
EG (1) EG18230A (da)
ES (1) ES2019949B3 (da)
GR (1) GR3001207T3 (da)
HK (1) HK69693A (da)
HU (1) HU206309B (da)
IE (1) IE873449L (da)
IL (1) IL84863A (da)
LU (1) LU91131I2 (da)
MX (1) MX9845A (da)
NL (1) NL300171I2 (da)
NZ (1) NZ222980A (da)
PH (1) PH26556A (da)
PT (1) PT86389B (da)
SG (1) SG114992G (da)
SU (1) SU1598865A3 (da)
ZA (1) ZA879472B (da)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
IL98108A0 (en) * 1990-05-17 1992-06-21 Lilly Co Eli Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
EP0571685A1 (en) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004149D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
BR0211522A (pt) * 2001-07-31 2004-09-14 Upjohn Co Tratamento de dor crÈnica com 3-arilóxi-3-fenilpropanaminas
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003078418A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-25 Mitsubishi Chemical Corporation 3-hydroxy-3-(2-thienyl)propionamide compound, process for producing the same, and process for producing 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol compound therefrom
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
EP1506965A4 (en) * 2002-05-20 2010-11-03 Mitsubishi Rayon Co PROPANOLAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING 3-N-METHYLAMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOLS AND METHOD FOR PRODUCING PROPANOLAMINE DERIVATIVES
DE10235206A1 (de) 2002-08-01 2004-02-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
GB0229583D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein
DE10302595A1 (de) 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
DE10345772A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102004004719A1 (de) 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
PL1720852T3 (pl) * 2004-02-19 2012-12-31 Lonza Ag Sposób wytwarzania enancjomerycznie czystych 1-podstawionych-3-aminoalkoholi
JP2007523153A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アリールエーテルの製造方法
DE102004022686A1 (de) 2004-05-05 2005-11-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
GB0410470D0 (en) * 2004-05-11 2004-06-16 Cipla Ltd Pharmaceutical compound and polymorphs thereof
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
US7973082B2 (en) 2004-08-26 2011-07-05 Neurosearch A/S Substituted aryloxy alkylamines and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2007523213A (ja) * 2004-12-23 2007-08-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法
US7534900B2 (en) 2005-03-14 2009-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for the purification of duloxetine hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
DE102005044736A1 (de) 2005-09-19 2007-03-22 Basf Ag Neue Dehydrogenasen, deren Derivate und ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkanolen
WO2007038253A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dnt-maleate and methods of preparation thereof
ITMI20051970A1 (it) 2005-10-18 2007-04-19 Solmag S P A Processo per la preparazione di eteri misti derivanti dall'inaftolo e intermedi di forme cristalline definite di + e - duloxetina
EP1957488B1 (en) * 2005-11-30 2009-09-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
EP1863782A1 (en) 2005-12-05 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
DE102005062661A1 (de) 2005-12-23 2007-08-16 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol
DE102005062662A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
EP1976844A4 (en) 2006-01-06 2010-11-03 Msn Lab Ltd IMPROVED METHOD FOR PURE DULOXETIN HYDROCHLORIDE
EP2114912B1 (en) 2006-12-22 2012-04-04 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
EP2265290B1 (en) * 2008-04-11 2014-06-04 Nektar Therapeutics Poly(alkylene oxide)-aryloxy-substituted propanamine conjugates
EP2133072A1 (en) 2008-06-13 2009-12-16 KRKA, D.D., Novo Mesto Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives
CN101613347B (zh) * 2008-06-23 2012-07-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 胺类化合物及其医药用途
HU230480B1 (hu) * 2008-07-25 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025238A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CN102595902B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 阿尔巴尼分子研究公司 7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
EP2377525A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Duloxetine enteric pellets
EP2558455B1 (en) 2010-04-13 2017-08-09 KRKA, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012024397A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano-and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2508519A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A In forma abbreviata Bioindustria L.I.M. S.p.A. "Process for the preparation of duloxetine and its hydrochloride salt"
GR1007725B (el) 2011-10-17 2012-10-18 Φαρματεν Αβεε, Μεθοδος δια την παρασκευη υδροχλωρικης ντουλοξετινης υψηλης καθαροτητας
PL224543B1 (pl) 2013-08-21 2017-01-31 Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna Dojelitowa tabletka duloksetyny
US9668975B2 (en) 2014-10-14 2017-06-06 PharmaDax Inc. Method of preparing drug agglomerate
CN105777706B (zh) 2014-12-25 2019-08-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用
JP2016222628A (ja) * 2015-06-03 2016-12-28 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法
JP6182183B2 (ja) * 2015-07-07 2017-08-16 東和薬品株式会社 デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
CN106349211B (zh) * 2016-08-26 2020-10-16 江苏恩华药业股份有限公司 2-甲基-3-芳氧基-3-杂芳基丙胺类化合物及应用
EP3339304A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3838899A4 (en) 2018-08-17 2022-02-16 Shanghai Leado Pharmatech Co. Ltd. 3-ARYLOXYL-3-FIVE-MEMBERED HETEROARYLPROPYLAMINE COMPOUND AND USE THEREOF
AU2020276005B2 (en) 2019-05-16 2023-05-18 Shanghai Leado Pharmatech Co. Ltd. 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842555A (en) * 1954-07-27 1958-07-08 Burroughs Wellcome Co Method of preparing quaternary salts of amino carbinols
AT255400B (de) * 1965-03-22 1967-07-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern
US3423510A (en) * 1966-08-31 1969-01-21 Geigy Chem Corp 3-(p-halophenyl) - 3 - (2'-pyridyl-n-methylpropylamine for the treatment of depression
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
FR2482956A1 (fr) * 1980-05-22 1981-11-27 Synthelabo Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP0273658B1 (en) 1990-10-31
AU8266087A (en) 1988-06-23
IE873449L (en) 1988-06-22
CN1019113B (zh) 1992-11-18
DK664887D0 (da) 1987-12-17
EG18230A (en) 1992-10-30
CY2005001I2 (el) 2009-11-04
NL300171I2 (nl) 2005-06-01
NZ222980A (en) 1989-11-28
IL84863A0 (en) 1988-06-30
PH26556A (en) 1992-08-19
DE122005000002I1 (de) 2005-05-12
SU1598865A3 (ru) 1990-10-07
DE3765919D1 (de) 1990-12-06
KR880007433A (ko) 1988-08-27
HUT47561A (en) 1989-03-28
AR243868A1 (es) 1993-09-30
CA1302421C (en) 1992-06-02
CY2005001I1 (el) 2009-11-04
DK664887A (da) 1988-06-23
JPS63185946A (ja) 1988-08-01
PT86389A (en) 1988-01-01
EP0273658A1 (en) 1988-07-06
SG114992G (en) 1993-01-29
NL300171I1 (nl) 2005-04-01
ES2019949B3 (es) 1991-07-16
CN87108175A (zh) 1988-07-06
GR3001207T3 (en) 1992-07-30
HK69693A (en) 1993-07-30
AU591007B2 (en) 1989-11-23
KR960003808B1 (ko) 1996-03-22
LU91131I2 (fr) 2005-03-29
MX9845A (es) 1993-12-01
DE122005000002I2 (de) 2006-08-24
ATE57924T1 (de) 1990-11-15
ZA879472B (en) 1989-08-30
HU206309B (en) 1992-10-28
JP2549681B2 (ja) 1996-10-30
IL84863A (en) 1992-03-29
CY1682A (en) 1993-10-10
PT86389B (pt) 1990-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0273658B1 (en) 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE68913930T2 (de) Serotonin- und Norepinephrin-Aufnahme-Inhibitoren.
US5023269A (en) 3-aryloxy-3-substituted propanamines
EP0288188B1 (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
EP1337528B1 (en) Benzothiophene derivative compounds, process of preparation and use thereof
JP2000505795A (ja) 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用
EP0369685B1 (en) Fluoxetine analog
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
JPH02289586A (ja) １Ｈ，３Ｈ‐ピロロ［１，２‐ｃ］チアゾール‐７‐カルボキサミド誘導体、それらの製造法及び製薬学的組成物
JPH02268151A (ja) 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類
DK171485B1 (da) Indanderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf og mellemprodukter deraf
DK156430B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe2&#39;-hydroxy-3&#39;-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxyaa-beta-phenylpropiophenon eller syreadditionssalte deraf
Carter et al. Analogs of oxybutynin. Synthesis and antimuscarinic and bladder activity of some substituted 7-amino-1-hydroxy-5-heptyn-2-ones and related compounds
US5177077A (en) 1,4-disubstituted piperazines
EP1020466B1 (en) 5,11-DIHYDRODIBENZ[b,e][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
EP0318234B1 (en) Improvements in or relating to selective serotonin uptake inhibitors
FR2761064A1 (fr) Piperazines derivees d&#39;amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
JP3676110B2 (ja) 新規ベンゾシクロブタン化合物、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
JPS6411632B2 (da)
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
CN121712775A (zh) 5-ht2a受体调节剂及其使用方法
JPH0550517B2 (da)
MXPA97003899A (en) Arilacrilam derivative

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2005 00002

Filing date: 20050131

Expiry date: 20121217

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: PRODUCT NAME: DULOXETIN, DULOXETINHYDROCHLORID

Spc suppl protection certif: CA 2005 00002

Filing date: 20050131

PUP Patent expired