JPH02268151A - 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、環置換された２−アミノ−１，２，３゜４−
テトラヒドロナフタレンおよび３−アミノクロマン類な
らびにその製造方法に関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）最近
、数年の間に、神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキ
シトリプトアミン−５−ＨＴ）が、食欲、記憶、体温調
節、睡眠、性的行動、不安、衝病、および幻覚行動を含
む多くの生理学的現象と直接的または間接的に関連して
いることが明らかになってきた［ブレノン（Ｇｌｅｎｎ
ｏｎ、Ｒ，Ａ、、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩｌ、　３０．１　（１９８７））］。

５−）（Ｔレセプターには複数のタイプがあることは認
識されている。これらのレセプターは、５−ＨＴ、、５
　　ＨＴ＊および５−ＨＴ、レセプターとして分類され
ており、最初の５−ＨＴ、はさらにサブクラス、５−Ｈ
Ｔ１Ａ、５−ＨＴ、Ｂ、５−ＨＴｌｅおよび５−ＨＴ、
Ｄに分けられている。

本発明者らは５−ＨＴ１Ａレセプターで高い結合親和性
を示す化合物群を見いだした。この化合物群は、その５
−ＨＴ１Ａアゴニスト活性のために、例えば性的機能不
全、不安、衝病および食事障害、例えば食欲不振などの
治療に有用である。

（課題を解決するための手段） 本発明は、５　　ＨＴＩＡレセプターでの選択的なアゴ
ニストである新規な環置換２−アミノ−１゜２．３．４
−テトラヒドロナフタレンおよび３−アミノクロマンを
提供するものである。

さらに詳細には、本発明は、式［Ｉ］：署 ［式中、ＲはＣＩ〜Ｃ，アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、 Ｒ１は水素原子、ＣＩ　””　Ｃ４アルキル、アリル、
シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ２〜Ｃ４ア
ルキル）であり、 Ｒ１は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨｔ−または−〇−であり、 Ｒ３はＣｌ−Ｃ１１アルキル、アリール、置換アリール
、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ
３〜Ｃ４アルキル）、またはＣ６〜Ｃ，シクロアルキル
であり、 ｎはＯ，ｌ、または２であるコ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
塩を提供するものである。

本発明はまた、式［■］： 訃 ［式中、Ｒは０１〜Ｃ４アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、 Ｒ１は水素原子、Ｃ，％Ｃ，Ｃ４アルキルリル、シクロ
プロピルメチル、またはアリール（０１〜Ｃ４アルキル
）であり、 Ｒ１は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ，−または−〇−であり、 Ｒ３はＣ４〜Ｃ８アルキル、アリール、置換アリール、
アリール（０１〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（Ｃ３
〜Ｃ４アルキル）、または０６〜Ｃ７シクロアルキルで
あり、 ｎはＯ，Ｌまたは２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤、または
賦形剤からなる医薬製剤を提供するものである。

また、本発明は、５−ＨＴ１Ａレセプターでの生物学的
応答を生じせしめる方法を提供するものである。さらに
詳細には、哺乳動物において５−Ｆ（Ｔ＋Ａ部位の活性
化の減少と関連する種々の疾患を処置する方法を提供す
るものである。これら疾患としては、不安、衝病、性的
機能不全、および食事障害が挙げられる。これらの方法
のいずれにおいても、式［Ｉ］： ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、 Ｒ３は水素原子、ｃｌ〜Ｃ４アルキル、アリル、シクロ
プロピルメチル、またはアリール（０１〜Ｃ４アルキル
）であり、 Ｒ，は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ，−または−〇−であり、 Ｒ３は０１〜Ｃ，アルキル、アリール、置換アリール、
アリール（Ｃ３〜Ｃ４アルキル）、置換アリール（０１
〜Ｃ４アルキル）、またはＣＩｌ〜Ｃ，シクロアルキル
であり、 ｎはＯ，Ｌまたは２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩が用いられる。

また、本発明は、本発明の化合物のうちのいくつかの化
合物の製造における中間体として有用な新規なりロラン
類を提供するものである。

の化合物は、下記式： ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ■アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、 Ｒ，は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリル、シクロ
プロピルメチル、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）であり、 Ｒ１は水素原子またはメチルである］ で示される化合物である。

さらに、本発明は、本発明化合物の製造において有用な
新規なリチウム中間体を提供するもの、および該中間体
を用いる方法を提供するものでもある。

リチオ化合物は、式： ［式中、ＲはＣ１〜Ｃ■アルキル、アリル、またはシク
ロプロピルメチルであり、 Ｒ，は水素原子、Ｃ１〜Ｃ■アルキル、アリル、シクロ
プロピルメチル、またはアリール（ｃｌ〜Ｃ４アルキル
）であり、 Ｒ３は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ，−または−〇−であるコ で示される化合物である。

リチオ中間体を用いる本発明の製造方法の態様は、式； ［式中、Ｒはｃ、〜ｃ４アルキル、 シクロプロピルメチルであり、 アリル、 または Ｒ１は水素原子、Ｃ３〜Ｃ４アルキル、アリル、シクロ
プロピルメチル、またはアリール（０１〜Ｃ４アルキル
）であり、 Ｒ２は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ，−または−〇−であり、 Ｒ３はＣ１〜Ｃ，アルキル、アリール、置換アリール、
アリール（Ｃ１〜Ｃ■アルキル）、置換アリール（Ｃ３
〜Ｃ４アルキル）、またはＣ５〜Ｃ，シクロアルキルで
ある］ で示される化合物の製造方法であって、式： （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ，およびＸは上記定義と同じであ
る） で示される化合物とアルキルリチウムとを反応させて、
対応する８−リチオ化合物を製造し、該８−リチオ化合
物と式： ％式％ （式中、Ｒ３は上記定義と同じである）で示される化合
物とを反応させることからなる製造方法である。

上記の各式において、用語ｒｃ、−ｃ、アルキル」とは
、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキル鎖を意味する。該０１〜Ｃ４アルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ＳｅＣブチル、およびｔ−ブチ
ルが挙げられる。

用語「アリール」とは、炭素環式または複素環式の芳香
族構造を意味する。該環式構造としては、フェニル、ナ
フチル、フリル、ピリジル、チエニル等が挙げられる。

アリール基は、環置換基を含んでいてよい。代表的な環
置換基の例としては、Ｃ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ８〜Ｃ，
アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、０１〜Ｃ３チ
オアルキル、トリフルオロメチル等が挙げられる。

上記の用語ｌ”Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ」とは、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびインプロポキシの
いずれかを意味し、用語「ハロゲン原子」とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子のいずれか
を意味し、用語１”Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル」とは、メ
チルチオ、エチルチオ、ｎ　−プロピルチオ、およびイ
ソプロピルチオのいずれかを意味する。

本発明化合物の全てが、哺乳動物において５ＨＴＩＡレ
セプターの活性化の減少と関連する種々の疾患の処置に
有用であり、該化合物のうちいくつかはより好ましい。

すなわち、Ｒ２が水素原子であるものがより好ましい。

ＲおよびＲ１は、好ましくは両者ともＣ，−Ｃ。

アルキルであり、さらに好ましくは両者ともｎ−プロピ
ルである。また、ｎは好ましくは０である。

Ｒ８は好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル、置換アリール、
または置換アリール（Ｃ１〜Ｃ■アルキル）であり、最
も好ましくはメチルである。

本発明化合物は、下記式： （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは、前記定
義と同じである） においてＸ印を付した炭素原子によって示される不斉炭
素原子を有している。故に、各化合物は、個々のｄ−お
よびｌ−立体異性体ならびに該異性体のラセミ混合物と
して存在している。したがって、本発明化合物は、ｄｌ
−ラセミ化合物だけではなく、これらの個々の光学活性
ｄ−およびｌ−異性体を含む。

さらに、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ７置換基の位置に
第２不斉炭素原子が存在し、別のクラスの立体異性体を
生じる。

前述したとおり、本発明は前記式［１］によって定義さ
れた化合物の医薬的に許容される酸付加塩を含む。本発
明化合物はアミンであるので、該化合物はそのままで塩
基性であり、従って、多くの無機酸および有機酸のいず
れかと反応して、医薬的に許容される酸付加塩を形成す
る。本発明化合物の遊離アミンは、通常、室温で油状体
であり、取り扱いおよび段毎の容易さのために、遊離ア
ミンをこれらの対応する医薬的に許容される酸付加塩に
転換するのか好ましい。なぜなら、後者は、通常、室温
で固体であるからである。このような塩を形成するのに
通常用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ−）ルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シコウ酸、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。したがって、こ
のような医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸−水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩（ｄ　ｉｈｙｄｒｏｇ
ｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メタリン酸塩、ビロリン酸
塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チル−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙
げられる。好ましい、医薬的に許容される酸付加塩は、
塩酸および臭化水素酸のような鉱酸を用いて形成された
塩、およびマレイン酸のような有機酸を用いて形成され
た塩である。

また、これらの塩は、水またはエタ／−ルのような有機
溶媒との溶媒和物を形成しているものであってもよい。

このような溶媒和物は、本発明化合物として含まれる。

以下に、本発明の範囲内の化合物を挙げる：ｌ−メチル
ー２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）８−メチルチオ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、 ２−エチルアミ／−８−エチルチオ−１，２，３゜４−
テトラヒドロナフタレン、 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−８メチルチ
オ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、 ２−ジアリルアミノ−８−エチルチオ−１，２゜３．４
−テトラヒドロナフタレン、 １−メチル−２−ジエチルアミノ−８−エチルスルフィ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、 ｌ−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）８−エタ
ンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン、 ■−メチルー２−ベンジルメチルアミノ−８メチルチオ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、 １−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）８〜ｎ−
プロピルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン、 ２−ジメチルアミン−８−ベンゼンスルホニル１．２，
３．４−テトラヒドロナフタレン、２−（ジ−シクロプ
ロピルメチルアミ／）−８（ｐ−トルエンスルホニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、 ２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）　−８−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニル）チオ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン、 ２−エチルアミノ−８−ｎ−プロピルチオ−１゜２、３
．４−テトラヒドロナフタレン、２−ｎ−ブチルアミノ
−８−エチルチオ−１，２３，４−テトラヒドロナフタ
レン、 ２−（ジ−ｎ−プロピルアミン）−８−ｎ−オクチルチ
オ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２−（
ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン、３−（ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ）−５−メチルチオ−クロマン。

本発明化合物は、当業者に周知の製造方法によって製造
することができる。Ｘが−ＣＨ，−である化合物は、好
ましくは、８−ブロモ−２−テトラロンの製造によって
合成される。次に、８−フロモー２−テトラロンを所望
のアミンを用いて還元的にアミン化し、その後、臭素置
換基を所望のチオ置換基に置換する。

これらの反応式を以下に示す： Ａ　８−ブロモ−２−テトラロンおよび８−ブロモ−１
−メチル−２−テトラロンの合成り。

還元的アミノ化 Ｃ。

リチウム化を介する臭素環置換基の置換ｐへ 上述のとおり、８−ブロモ−２−テトラロンは中間体で
あり、還元的アミノ化および適当なジスルフィドによる
処理を行うと、本発明化合物および／または本発明化合
物の製造における中間体として有用な化合物が得られる
。

テトラロンは、広範な認識された方法のいずれによって
も入手可能である。例えば、塩化アルミニウムの存在下
、エチレンと、適当な環−置換フェニルアセチルクロリ
ドとのフリーデル−クラフッ反応によって製造すること
ができる。

本発明化合物においてＲ１がメチルである場合、メチル
−置換８−ブロモ−２−テトラロンは、対応する非置換
８−ブロモ−２−テトラロンから製造することができる
。まず、８−ブロモ−２−テトラロンをピロリジンで処
理して、１，２−ジヒドロ−３−ピロリジニル−ナフタ
レンを製造する。

この後者をヨウ化メチルによって処理し、酸性加水分解
することによって、所望の８−ブロモ−１メチル−２−
テトラロンが得られる。

テトラロンを形成した後、選択されたアミンを用いる簡
単な還元的アミノ化によって本発明化合物の中間体とし
て有用な２−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンに転換することができる。テトラ
ロンを、まず、アミンと反応させて、対応するエナミン
を形成し、その後、該エナミンを、ホウ水素化ナトリウ
ムを用いてテトラヒドロナフタレンに還元する。

２−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを用いて、アルキルリチウム、好ましくは
ｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム化反応を介して新
規なリチウム中間体を形成させることにより、本発明化
合物を製造することができる。次に、反応性リチウム中
間体を、適当なジスルフィドで処理して、本発明の８−
チオ化合物が製造される。該中間体および製造方法は、
共に、本発明の態様である。

他方、８−ブロモ−２−テトラロンを、まず保護し、次
いでリチウム化し、適当なジスルフィドで処理すること
ができる。得られた８−チオ−２＝テトラロンは、脱保
護の後、本発明化合物に還元的にアミン化することがで
きる。

Ｘが酸素原子である本発明化合物は、５−ブロモ−３−
クロマンを用いる以外は、上記のとおり、還元的アミノ
化および臭素置換によって、入手することができる。こ
の分子は、ｌ−ブロモフェノールで開始する複雑な反応
順序によって製造することができる。詳細な反応順序は
、以下の実施例で示す。すなわち、炭酸カリウムの存在
下、ｍ　−ブロモフェノールを臭化アリルで処理して、
アリル３−ブロモフェニルエーテルを製造スル。このエ
ーテルを、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下、加熱す
ることによって２−アリル−３−ブロモフェノールに転
換する。このフェノールを、クロロ酢酸エチルと反応さ
せることによって、２−アリル−３−（カルボキシメト
キシ）ブロモベンゼンのエチルエステルに転換する。オ
ゾンを用いる酸化に次いで還元的後処理を行うことによ
って、アリル基をホルミルメチル置換基に転換し、次い
で、この置換基を、ジョーンズ試薬を用いてカルボキシ
メチル置換基にさらに酸化する。得られる生成物は（２
−カルボキシメチル−３−ブロモ）フェノキシ酢酸のエ
チルエステルである。部分エステルを、エタノールおよ
び塩化水素ガスを用いてジエチルエステルに転換する。

カリウムｔ−ブト牛シトの存在下、ジエステルを、４−
エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノンおよ
び２エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン
の混合物に環化する。酸の存在下、後者を加熱すること
によって、５−ブロモ−３−クロマノンに転換する。

８−チオ化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる処
理によって、本発明化合物でもある、対応する８−スル
フィニル化合物に酸化することができる。別の本発明化
合物、８−スルホニル化合物は、ｍ−クロロ過安息香酸
による８−スルフィニル化合物の処理によって入手可能
である。

本発明のラセミ化合物の光学活性異性体も、本発明の一
部分である。このような光学活性異性体は、上記製造方
法によって各光学活性前駆体物質から製造してもよく、
またはラセミ混合物を分割することによって製造しても
よい。この分割は、分割試薬の存在下、クロマトグラフ
ィー処理によって、または結晶化を繰り返すことによっ
て行うことができる。特に有用な分割試薬は、ｄ−およ
びｌ−酒石酸、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸など
である。

本発明の他の態様は、本発明化合物の光学活性異性体を
製造する特定の方法に関する。上述のとおり、本発明化
合物は、一般にかつ都合よくは、８−置換−２−テトラ
ロンまたは５−置換−３−クロマノンを介して製造され
る。これらの中間体のうちどちらかを、光学活性α−フ
ェネチルアミンによって還元的にアルキル化してよ（、
その後、得られたジアステレオマーの混合物は、クロマ
トグラフィーのような容認された方法によって分離され
る。α−フェネチル部分の開裂によって、対応する置換
された、光学活性２−アミノ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロナフタレンまたは３−アミノクロマンが製造され
る。

フェネチル部分の除去に必要な条件は、比較的厳しく、
核テトラリンまたはクロマン分子の完全な状態を崩壊す
る傾向がある。使用する特定のαフヱネチルアミンがｐ
−ニトロ−α−フェネチルアミンである場合、開裂を、
緩和な開裂条件だけを必要とする非常に簡便で効果的な
方法で行うことができる。このような方法も本発明に含
まれ本発明に係るｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開
裂は、ｐ−ニトロ基の還元、次いで、得られたｐ−アミ
ノ−α−フェネチル部分の酸触媒ソルボリシス（加溶媒
分解）によって行われる。ニトロ基の還元は、例えば、
三塩化チタン、水素化アルミニウムリチウム、もしくは
亜鉛／酢酸を含む広範な種類の還元試薬によって、また
は接触水素添加によって行うことができる。室温で、ま
たはいくつかの例としては高い温度で、還元生成物の一
塩酸塩（または他の一塩基性塩）を水またはアルコール
で処理すると、ソルボリシス的な開裂が起こる。ｐ−ニ
トロ−α−フェネチル部分を除去するための特に好都合
な条件は、白金触媒によるメタノール中でのアミン−塩
酸塩の水素添加である。

本発明化合物の中間体として有用性の高い化合物は、対
応する８−プロモーテトラリンである。

それらの光学活性な形態の８−ブロモ化合物は、慣用の
方法を用いて入手することはできないが、ｐ−ニトロ−
α−フェネチルアミンを使用する上記方法を用いて製造
できることがわかった。すなわち、本発明は、光学活性
な８−ブロモテトラリンを提供するものである。これら
の化合物は、下記式： で示される化合物である。

上記において、Ｒは水素原子、ＣＩ〜Ｃ４アルキル、ア
リル、またはシクロプロピルメチルであり、Ｒ１は水素
原子、Ｃ１〜Ｃ４アル牛ル、アリル、シクロプロピルメ
チル、またはアリール（Ｃ２〜Ｃ，アルキル）である。

本発明化合物の合成において初期の出発物質として用い
られる化合物は周知であり、当業者によって通常用いら
れる標準的な製造方法によって容易に合成される。

本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、典型的には、
等モル量または過剰量の酸と、本発明の１．２．３．４
−テトラヒドロナフタレンまたはクロマンとの反応によ
って形成される。反応物を、一般に、ジエチルエーテル
またはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、通常、約
１時間〜１０日間以内に溶液から塩が沈澱し、この塩を
濾過によって単離することができる。

以下に、実施例を挙げて、本発明化合物およびそれらの
合成方法をさらに詳細に説明する。本実施例は、如何な
る観点からも本発明の範囲を制限するものではなく、そ
のように解釈されるべきではない。

特記しない限り、以下の実施例に示すＮＭＲデータは、
対象化合物の遊離塩基に関するものである。

（以下、余白） 実施例１：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 Ａ、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレントルエン（２５ｘＱ
）に８−ブロモ−２−テトラロン（３，０９，１３，３
ミリモル）を溶解した溶液に、ジ−ｎ−プロピルアミン
（３，５１１２，２６ミリモル）およびｐ−）ルエンス
ルホン酸（１００１９，０，５２ミリモル）を添加した
。反応液を加熱還流し、ディーンースターク・トラップ
で水を集めた。４時間後、反応液を真空濃縮し、黒ずん
だ液体の８−ブロモ−２−ジプロピルアミノ−３，４−
ジヒドロナフタレンを得、すぐにこれをメタノール（５
０１のおよび酢酸（５１１２）に溶解した。次いで、こ
の溶液にホウ水素化ナトリウム（２，０ｇ、５２．９ミ
リモル）を添加し、混合液を室温で１８時間撹拌した。

次いで、反応混合液を６Ｎ塩酸で希釈し、室温で１時間
撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水に溶解し、
ジエチルエーテルで１回洗浄した。

残った水相を、水酸化アンモニウムによって強塩基性に
し、ジクロロメタンで充分に抽出した。これらの有機抽
出物を合わせ、乾燥しくＮａ、Ｓｏ、）、真空濃縮して
、黒ずんだ油状体の標記化合物の組物を得た。塩基性ア
ルミナを用いるクロマトグラフィー（ジクロロメタン）
による精製によって無色の油状体の生成物を得た。塩酸
塩が形成された。

再結晶化（エタノール／ジエチルエーテル）によって無
色の結晶性固形物（１，３０９，２８％、融点−１５５
℃）を得た。

他方、テトラヒドロフラン（１００１１２）に入れた８
−ブロモ−２−ジプロピルアミノ−３，４−ジヒドロナ
フタレン（４４，４ミリモル）に、シアノホウ水素化ナ
トリウム（２，８６ｇ、４５．５ミリモル）を添加し、
懸濁液を塩化水素で飽和させた。

４時間撹拌した後、反応混合液を水酸化ナトリウム１５
％水溶液（５００３１７２）中に注ぎ、さらに２時間撹
拌した。この混合液をジエチルエーテルで抽出し、この
エーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、乾燥しくＮａｔｓｏ４）、真空
濃縮して、淡橙色の油状体の標記化合物の組物を得た。

塩基性アルミナクロマトグラフィー（ジクロロメタン）
による精製によって、淡黄色油状体の生成物（’７．８
ｇ、５７％）を得た。

元素分析（Ｃ１，Ｈｆ４ＮＢｒ−ＨＣＱ）：理論値：　
Ｃ５５，４２；　Ｈ７，２７；　Ｎ　４．０４測定値：
　Ｃ５５，５３；　Ｈ７，２２：　Ｎ　３．８４゜ＭＳ
　：　ａｌｌ（１７）、３０９（１６）、２８２（ｔｏ
ｏ）、２８０（１００）、２１１（３０）、２０９（３
２）、１３０（９２）、１２９（５４）、１２８（４０
）、１１５（３２）、７２（４３）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ，Ｄ　Ｃ（２ｓ）　：　７．６−７、２
５（ｍ、　ＩＨ）、７．２−６．９（ｍ、　２Ｈ）、３
．３５−２．８０（＋ａ、５＋１）、２．８０−２．４
０（＋ａ。

４Ｈ）、２．４０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．１９−
０．８０（ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、６Ｈ）。

８．２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７８℃でテト
ラヒドロフラン（２０＋Ｑ）に８−ブロモ−２−ジ−ｎ
−プロピルアミノ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフ
タレン（６００＋ｙ、１．９３ミリモル）を溶解した溶
液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液（
１，６Ｍ％　１　、９　ｘＱ。

３．０４ミリモル）を添加した。この溶液を一７８°Ｃ
で１時間撹拌すると、淡橙色の溶液を形成した。

ジメチルジスルフィド（０，２４ｊｌ（，３，００ミリ
モル）を添加し、反応混合液を徐々に室温まで温めた。

この無色の液体を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。ジクロロメタン抽出物を合わせて、乾燥しくＮａｔ
ＳＯ，）、真空濃縮して、淡黄色油状体の粗生成物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ７９
３％メタノール＋ｔｒ。

ＮＨ，ＯＨ）によって精製して、無色の粘性油状体の生
成物（４３０ｏ、８０％）を得た。塩酸塩が形成された
。再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）によって、
無色の結晶性固形物（融点＝１８５’Ｃ）を得た。

元素分析（Ｃ、Ｈ！？Ｎ　Ｓ　−ＨＣｌ２）　：理論値
：　Ｃ６５，０４；　Ｈ８，９９；　Ｎ　４．４６測定
値：　Ｃ６５，２５；　Ｈ９，１３：　Ｎ　４．４７゜
ＭＳ　：　２７７（３１）、２５１（１０）、２５０（
２９）、２４８（１００）、１７７（９０）、１３２（
１５）、ＨＯ（６９）、１２８（５０）、１２７（４８
）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）　：　７．１３−６．６
８（ｍ、３１１）、３．２０−２、６８（ｍ、４１１）
、２．６２−２．３３（＋＋＋、４１１）、２．４４（
ｓ。

３１１）、２．１２−１．８１（ｉＳＩＨ）、１．７２
−１．２０（ｍ、６ＩＩ）、１．００−０．８６（６、
Ｊ＝７　Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例２：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８チオエチル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（９３０１１９，３，０ミリモル）とジエチル
ジスルフィド（０，４０ａ＋Ｃ１３，３ミリモル）とを
反応させて、淡黄色油状体の標記生成物の組物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％ジエ
チルエーテル＋ｔｒ、ＮＨ４０Ｈ）による精製によって
、無色油状体の目的生成物（６５０ｍｇ、７４％）を得
た。フマル酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジ
エチルエーテル）によって、無色の結晶性固形物（融点
＝１０５〜１０７°Ｃ）を得た。

元素分析（Ｃ，、ＨＲ，Ｈ５−Ｃ，Ｈ４０，）：理論値
二Ｃ６２，０９；　Ｈ８，２８：　Ｎ　２．８３測定値
：　Ｃ６１，８７，Ｈ８，４２，Ｎ　３．１１゜ＭＳ　
：　２９２（３）、２９０（１８）、２８１（２）、２
８０（８）、２７８（２９）、２５０（１８）、２４９
（１１）、２０７（５）、１３４（２６）、１１９（１
０）、７４（５６）、５９（８８）、４４（７ｇ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（、）　：　７．０８−６．７２
（＋、３Ｈ）、３．２４−２゜７０（ｍ、６８）、２．
７０−２．３６（ｍ、４■）、２．１６−１．８６（ｍ
、ＩＨ）、１．７６−１．２０（ｉ、９Ｈ）、１．０８
−０．７６（ｔ。

Ｊ＝７　Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例３：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオフェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（９３０即、３．０ミリモル）と、ジフェニル
ジスルフィド（７２０ｍ９．３．３ミリモル）とを反応
させ、無色油状体の標記化合物を得た。フマル酸塩が形
成された。再結晶（アセトン／ジエチルエーテル）によ
って、無色の結晶（２７０ｏ、２０％、融点−１３３〜
１３５°Ｃ）を得た。

元素分析（Ｃ，ｔＨ，、Ｈ５−Ｃ，Ｈ，０４）：理論値
：　Ｃ６８，５４；　Ｈ７，３０；　Ｎ　３．０？測定
値：　Ｃ６８，３７，Ｈ７，２４；　Ｎ　３．０９゜Ｍ
Ｓ　：　３３９（１６）、３１１（７）、３１０（２５
）、３０９（１００）、２３９（２４）、２３７（２２
）、１６１（２ｇ）、１３０（３５）、１２９（４０）
、１２８（３５）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）　＋　７．１８（ｓ、５Ｈ）、
７．０４−６．８０（ｍ。

３Ｈ）、３．０８−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．３２−
２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．６３（ｍ、ＩＨ
）、１．６３−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１、０４−０．
６８（ｔ、Ｊニア　１１ｚ、３ｔｌ）。

実施例４　：　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８チオベ
ンジル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製
造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ−
ｎ−プロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（９３０ｍ９．３．０ミリモル）と、ジベンジ
ルジスルフィド（８４０１９，３，３ミリモル）とを反
応させて、淡黄色油状体の標記化合物の組物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ７２７９３％メ
タノール＋ｔｒ、ＮＨ。

ＯＨ）による精製によって、無色油状体の目的生成物（
６３０Ｒｇ、６０％）を得た。再結晶（エタ／−ル／ジ
エチルエーテル）によって、無色の結晶性固形物（融点
＝１３７〜１３８．５℃）を得た。

元素分析（Ｃ，３Ｈ１，Ｈ５−Ｃ，Ｈ，Ｏ，）：理論値
：　Ｃ６９，０５；　Ｈ７，５１；　Ｎ　２．９８測定
値：　Ｃ６９，２８，Ｈ７，４７；　Ｎ　２．８６゜Ｍ
Ｓ　：　３５３（１０）、３２５（１７）、３２４（６
３）、２６２（２１）、２５３（８）、２０３（１０）
、１６１（１０）、１２９（２５）、１２７（１９）、
９１（１００）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（２ｓ）　＋　７．３２−６．６
８（ｍ、８Ｈ）、４．０６（ｓ。

２Ｈ）、３．１６−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．６２−
２．２４（＋、４Ｈ）、２．１６−１．８０（ｓ、ＬＨ
）、１．７１−１．１８（ｍ、６Ｈ）、１、０８−０．
７２（ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例５：２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルス
ルフィニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の製造 メタンスルホン酸（０，１６３１１２，２，３３ミリモ
ル）を含む水（６０肩Ｑ）の溶液に、２−ジプロピルア
ミノ−８−メチルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（６３０ｏ、２．３３ミリモル）を添加した
。この溶液に、水（１ＯＮのにメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム（５５０ｕ、２．５７ミリモル）を溶解した溶液を添
加し、反応混合液を室温で２日間撹拌した。反応混合液
を塩基性にしくＮ　Ｈ、ＯＨ）、ジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を合わせて、乾燥しくＮａｔＳ　Ｏ−
）、真空濃縮し、淡黄色油状体の標記化合物の組物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロ７２７９
３％メタノール＋ｔｒ、ＮＨ，ＯＨ）による精製によっ
て、無色油状体の目的生成物（５８０３１９，８５％）
を得た。

フマル酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジエチ
ルエーテル）によって、無色の結晶性固形物を得、これ
が非常に吸湿性であることがわかった。真空デシケータ
−中で乾燥しく６０°Ｃ１１８時間）、無色のガラス状
物質（２６０ｘｙ、融点＝６３°Ｃ）を得た。

元素分析（Ｃ，７Ｈ！？ＮＯ３−Ｃ，Ｈ，Ｏ，）：理論
値：　Ｃ６１，５９；　Ｈ７，６３；　Ｎ　３．４２測
定値：　Ｃ６１，３８，Ｈ７，４８；　Ｎ　３．５？。

ＭＳ　：　２９４（３）、２９３（４）、２９１（１）
、２７８（１０）、２７７（１４）、２７６（６０）、
２６６（１２）、２６５（３３）、２６４（１００）、
２５０（７）、２４９（２８）、２４ｇ（８）、１９３
（４６）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）　：　７．８０−７．７６（ｍ
、１Ｂ）、７．３６−７゜Ｇｏ（ｍ、２Ｈ）、３．２８
−２．２０（ｍ、８Ｈ）、２．７６−２．６２（ｄＳＪ
＝３　Ｈｚ、３ｔｌ）、２．２０−１．８５（ｍ、１Ｂ
）、１，８０−１．２０（ｍ、６Ｈ）、１．０４−０．
７２（ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ、６８）。

実ｍ例６　：　２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチ
ルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ンの製造 トリフルオロ酢酸（２０ｍ１２）に２−ジプロピルアミ
ノ−８−メチルスルフィニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（３５ｏｆ９、ｔ、　１９ミリモル）
を溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（５１１Ｑ）にメ
タクロロ過安息香酸（８０％ｓ　５　ｔ　Ｂａｙ、２゜
３８ミリモル）を溶解した溶液を添加した。この溶液を
室温で１８時間撹拌し、氷上に注いだ。得られた混合液
を塩基性にしくＮＨ，ＯＨ）、ジクロロメタンで充分に
抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥しくＮａｙＳＯ
Ｊ、真空濃縮して、茶色油状体の標記化合物の組物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中
３％メタノール＋ｔｒ、ＮＨ，ＯＨ）による精製によっ
て、淡橙色油状体の目的生成物（１１０１９，３０％）
を得た。

マレイン酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジエ
チルエーテル）によって、無色の固形物（７０１９、融
点＝１１３〜１１４℃）を得た。

元素分析（ＣＩ？Ｈ＊７Ｎ　Ｏ＊Ｓ−Ｃ４Ｈ−０４）　
：理論値：　Ｃ５９，２７；　Ｈ７，３４；　Ｎ　３．
２９測定値：　Ｃ５９，１９：　Ｈ７，３５；　Ｎ　３
．１ｇ。

ＭＳ　：　３０９（，３）、２８３（１）、２８２（８
）、２８１（１８）、２８０（１００）、２０９（１１
）、１３０（４５）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２＊）　：　７．８８−７．７６（ｄ
ｄ、Ｊ’３　Ｈｚ、７　Ｈｚ。

ＬＨ）、７．３６−７、１２（ｍ、２Ｂ）、３．２０−
２．７８（ｍ、４Ｈ）、３．０８（ｓ、３）１）、２．
６４−２．３８（１，４Ｈ）、２．２０−１．８４（＋
ａ、　ＩＨ）、１．８０−１．１４（ｍ、６１）、１．
０８−０．８６（ｔ％Ｊ□７　Ｈｚ、６Ｂ）。

実８例７：２−ジメチルアミノ−８−チオメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製Ａ、　　２−
ジメチルアミノ−８−ブロモ−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロナフタレン アセトニトリル（１００１１２）に８−ブロモ−２−テ
トラロン（４，５９，２０ミリモル）を溶解した溶液に
、酢酸ナトリウム（９，９９，１２０！リモル）、シア
ノホウ水素化ナトリウム（８８０ｕ、１２０ミリモル）
、ジメチルアミン・塩酸塩（９，８ｙ、１２０ミリモル
）および４Ａシーブ（２，０ｇ）を添加した。混合液を
室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合液をセライト
支持体に通して濾過し、濾液を水と水のスラリーに注い
だ。この溶液を酸性にしくＨＣａ）、ジエチルエーテル
で充分に抽出した。残った水相を塩基性にしくＮＨ，Ｏ
Ｈ）、ジクロロメタンで充分に抽出した。これらの有機
相を合わせて、乾燥しくＮａ＊５Ｏ４）、真空濃縮し、
黒ずんだ油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（ジクロロメタン中５％メタノール＋ｔｒ、　Ｎ　Ｈ４
０）１）による精製によって、黄色油状体の標記化合物
（１，５ｇ、３０％）を得た。

ＭＳ　：　２５？（２）、２５６（ｔｏ）、２５５（４
２）、２５４（１８）、２５３（４２）、２５２（８）
、２４Ｇ（７）、２３ｇ（８）、１７４（１３）、１３
０（１８）、１２９（４０）、１２ｇ（２４）、１１５
（２０）、１０３（２１）、８４（４３）、７１（１０
０）、７０（６８）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２ｓ）　：　７．５５−７．１
８（ｍＳＩＨ）、７．１６−６゜８５（ｓ＋、　２Ｈ）
、３．２−２．４３（ｍ、　６Ｈ）、２．４（ｓ、６Ｈ
）、２、０−１．８（ｍ、　ＬＨ）。

８、　２〜ジメチルアミノ−８−チオメチル−１゜２．
３．４−テトラヒドロナフタレン −７８℃でテトラヒドロフラン（２０１＋２）に２−ジ
メチルアミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（７６０１９，３ミリモル）を溶解した
溶液に、ヘキサンに入れたｉ−ブチルリ＋つＡ（１，６
Ｍ、　３．０ｍ（１，４，３ミリ％ル）を添加した。こ
の溶液を一７８°Ｃで１時間撹拌した。

次に、この溶液にジメチルジスルフィド（０，３３ｘ（
１，４，［リモル）を添加し、得られた混合液を室温ま
で温めた。淡黄色溶液を水で希釈し、酸性にしくＨＣＱ
）、ジエチルエーテルで充分に抽出した。残った水相を
塩基性にしくＮＨ，ＯＨ）、ジクロロメタンで充分に抽
出した。これらの有機相を合わせて、乾燥しくＮａｔＳ
Ｏ，）、真空濃縮して、淡黄色の油状物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノ
ール＋ｔｒ、ＮＨ，ＯＨ）による精製によって、淡黄色
油状体の目的化合物（４２０ｏ、６３％）を得た。塩酸
塩が形成された。再結晶（アセトン／ジエチルエーテル
）によって無色の結晶性固形物（融点＝１７０℃）を得
た。

元素分析（Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　Ｓ　−ＨＣｌ２）　：理論
値：　Ｃ６０，５６；　Ｈ７，８２；　Ｎ　５゜４３測
定値：　Ｃ６０，８７；　Ｈ７，９４，Ｎ　５．４３゜
ＭＳ　：　２２３（４）、２２２（１０）、２２１（１
００）、２２０（６）、２１９（１）、２０６（９）、
１７７（３３）、７１（５２）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱｓ）１．２−６．８（ｍ、３０
）、３．０５−２．４８（＋、　５■）、２．４５（ｓ
、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６）１）、２．１５−２．０
０（ａ＋、ＩＩＩ）、１．７−１．５（ｍ、　ＩＨ）。

実施例８：シスー１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−８−チオメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンの’ＪＪＲ Ａ、　　ｌ−メチル−８−ブロモ−２−テトラロントル
エン（１７５＊Ｑ）に８−ブロモ−２−テトラロン（１
０ｇ、４４．ミリモル）を溶解した溶液に、ピロリジン
（６，６１１２）を添加し、この溶液を還流下で３時間
撹拌した。揮発成分を真空除去して、茶色油状体の８−
ブロモ−３−ピロリジノ−１゜２−ジヒドロナフタレン
を得た。ｐ−ジオキサン（６０酎）に入れたこの油状物
にヨウ化メチル（２０ｉ（！。

３２２ミリモル）を添加し、得られた溶液を還流下で１
８時間撹拌した。反応混合液を水（６０ｘＣ）および酢
酸（３，２ｍｅ）で希釈し、さらに３時間加熱し続けた
。この時間の後、溶液を室温まで冷却し、揮発成分を真
空除去した。残留物を水に懸濁し、ジエチルエーテルで
充分に抽出した。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ，飽和水
溶液で洗浄し、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、
橙色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中３３％ジエチルエーテル）による精製によって
、淡黄色油状体の標記化合物（６，８８ｙ、６５％）を
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）　：　７．４８−７゜２ｇ（ｍ
、ＩＨ）、７．２０−６゜８０（ａ、２Ｆり、４．０−
３．６７（ｑ、Ｊニア、　２　Ｈｚ、ＬＨ）、３゜４０
−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．２８（ｄ、Ｊ
＝７．２　Ｈｚ。

３Ｎ）。

Ｂ、シス−１−メチル−２−ｎ−プロピルアミノ−８−
ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ジクロロメタン（６０ｍ１２）に８−ブロモ−１−メチ
ル−２−テトラロン（４，０５ｙ、１６．９ミリモル）
を溶解した溶液に、硫酸マグネシウム（３，０？、２５
ミリモル）およびｎ−プロピルアミン（２，ＯＩ＆。

２４．４ミリモル）を添加した。この混合液を室温で２
０時間撹拌した。反応混合液をセライト支持体に通して
濾過し、濾液を真空濃縮し、黒ずんだ残留物として１−
メチル−２−ｎ−プロピルイミノ−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（ＩＪ　：　７．５６−７、２４（ｍ
、１ｆｔ）、７．２Ｏ−６８０（鍋、２Ｈ）、　４．２
０−３．８８（ｑ、Ｊ＝７．２　　Ｈｚ、ＬＨ）、３、
５６−２．０（ｍ、　６８）、１．８８−１．５２（６
重線、Ｊ＝５゜４　ｔｌｚ、２Ｈ）、１．４４−１．３
２（ｄ、ルア、　２　＋１ｚ、３Ｈ）、１、１６−０．
８４（ｔ、Ｊ＝５．４　ｆｉｚ、３Ｈ）。

テトラヒドロフラン（６０ｘＣ）に前記の黒ずんだ残留
物を溶解した溶液に、シアノホウ水素化ナトリウＡ（１
，８９，２９ミリモル）を添加し、この溶液を塩化水素
で飽和させた。得られた混合液を室温で１８時間撹拌し
た。次いで、反応混合液を冷水（２００ｚｆｆ）に注ぎ
、強い塩基性にしくＮａ０Ｈ）、２時間撹拌した。次い
で、反応混合液を酸性にしくＨＣＮ）、ジエチルエーテ
ルで充分に抽出した。

残った水相を塩基性にしくＮＨ，ＯＨ）、ジクロロメタ
ンで充分に抽出した。これらの有機相を合わせ、乾燥し
くＮむＳＯ，）、真空濃縮して、淡黄色油状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中２
０％ヘキサン＋ｔ　ｒ、　Ｎ　Ｈ４０Ｈ）による精製に
よって無色油状体の標記化合物（１゜４７９．３１％）
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（ｂ＞　：　７．４−７．１９（
ｍ、ＬＨ）、７．０４−６．７８（ｍ、２ｔ（）、３．
６０−３．０８（ｍ、ＩＨ）、３．　Ｇｏ−２，４１（
ｍ、４Ｈ）、１．９０−１．３５（ｎ＋、４Ｈ）、１．
３５−０．７０（ｍ。

８Ｈ）。

［標記化合物のトランス−異性体も無色の油状物として
単離された（６８０ｘｇ、１４％）。］］Ｃ，シスー１
−メチルー２−ジーｎプロピルアミノ−８−ブロモ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン アセトニトリル（３０ＩＩＩＱ）にシス−１−メチル−
２−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−１，２，３゜４
−テトラヒドロナフタレン（１，４７ｇ、５．２ミリモ
ル）を溶解した溶液に、１−ヨードプロパン（０，５９
ｘ１２．５．８ミリモル）およびプロトンスポンジ（２
，２９，１０，４ミリモル）を添加し、混合液を５０’
Ｃで１８時間撹拌した。無色の懸濁液を濾過し、濾液を
真空濃縮し、淡黄色油状物を得た。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ジエ
チルエーテル＋ｔ　ｒ、　Ｎ　Ｈ４０Ｈ）による精製に
よって、無色のガラス体の目的化合物（３３０Ｒ９，２
０％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）　：　７．４０−７．１５（ｄ
ｄ、Ｊ＝３．２　Ｈｚ、７２１１ｚ、１ｌｌ）、７．０
−６．６８（ｍ、２！ｌ）、３．５０−３．１２（ｍＳ
ＩＨ）、３．０−２．４０（ｍ、６Ｂ）、２．０−１．
６８（ｍ１２Ｈ）、１．６８−１．２０（ｍ、５Ｈ）、
１．２０−１．０４（ｄ、Ｊ＝７゜２１１ｚ、３１１）
、１．００−０．７２（ｔ、Ｊ＝５．４　ｆｉｚ、６８
）。

Ｄ、シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
８−チオメチル−１，２，３，’４−テトラヒドロナフ
タレン 一７８°Ｃでテトラヒドロフラン（ｌＯＪ１１２）にシ
ス−１−メチル−２−ｎ−ジプロピルアミノ−８ブロモ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３３０ｊ
１１？、１．０２ミリモル）を溶解した溶液に、ヘキサ
ンに入れたｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ。

ｉ、　１ｌｆｆ、１．８　ミリモル）を添加し、この溶
液を一７８℃で１時間撹拌した。黄色の溶液にジメチル
ジスルフィド（０，１１ｚＱ、１．２２ミリモル）を添
加し、溶液を室温まで温めた。無色の溶液を水に注ぎ、
酸性にしくＨＣ＆）、ジエチルエーテルで充分に抽出し
た。残った水相を塩基性にしくＮＨ。

ＯＨ）、ジクロロメタンで充分に抽出した。これらの有
機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＮａｔＳ　Ｏ４）、真空
濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中２０％ジエチルエーテル＋ｔｒ、Ｎ
Ｈ，ＯＨ）による精製によって、無色の粘性油状体の目
的化合物（２４０ｏ、８１％）を得た。臭化水素酸塩が
形成された。再結晶化（アセトン／ヘキサン）によって
、無色の結晶性固形物（融点＝１４９〜１５０°Ｃ）を
得た。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５−ＨＢｒ）：理論値：　Ｃ
５８，０５；　Ｈ１３，１２；　Ｎ　３．７６測定値：
　Ｃ５７，８４；　Ｈ８，１２；　Ｎ　３．９２゜ＭＳ
　：　２９３（１）、２９２（３）、２９１（１０）、
２９Ｇ（２）、２６６（１）、２６５（６）、２６４（
２０）、２６２（１０Ｇ）、１９２（１０）、１９１（
６５）、１５１（２５）、１４４（６６）、１１５（２
８）、？２（４２）。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）ニ ア、　１６−６、８６（ｍ、３Ｂ）、３．５６−３．１
．２（ｍ、ＬＨ）、３゜００−２．４４（＋ａ、６１１
）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６８（１，
２Ｈ）、１．６８−１．１９（＋＋＋、５Ｈ）、１．１
９−１．１０（ｄ。

Ｊ＝７．２　Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．７０（ｔ、
７．２　Ｈｚ、６Ｈ）。

火樋桝旦：（Ｒ）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−
チオメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
および（Ｓ）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの製
造 Ａ、Ｎ−［１−（４°−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ
−（８−ブロモ−２−テトラリン）−アミン水３００酎
にＮａ＊ＣＯ５５０９を溶解した溶液を用いて、（Ｓ）
−（−）−α−メチル−４°−ニトロベンジルアミンの
塩酸塩６６ｙ（０，３０モル）をその遊離塩基に転換し
た。該遊離塩基をＣＨ−ＣＱｔ中に抽出した。次いで、
この溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリル７
００ｊ１７２に溶解した。

この溶液に、連続して、ＨＯＡｃ４．５ｘＣ（０，０８
モル）、ＮａＣＮＢＨｓ４．９１Ｆ（０，０８モル）、
８−ブロモ−２−テトラロン６５　ｇ（０、２９モル）
および３Ａモレキユラ一シーブ２０ｇを添加した。この
混合物を窒素下で１６時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ，３
１，４ｇ（０，５０モル）をさらに添加し、次いで、Ｈ
ＯＡｃｌ　３．５１７２（０，２４モル）を添加した。

４時間後に更にＨＯＡｃ２１１２を追加し、このような
添加を２時間置きにさらに２回繰り返した。

さらに１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空下、
アセトニトリルをほとんど除去した。残留混合物を冷Ｎ
　ａ　ｔ　ＣＣ，溶液に注ぎ、ＣＨ，Ｃ１２，で抽出し
た。この抽出物をＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ。

Ｓ０４で乾燥した。ＣＨｔＣ１２ｔを蒸発させて、粘性
の茶色油状体の粗生成物を得た。この粗生成物をエーテ
ル３００ｘ１２中に入れ、次いで、３０％メタノール水
溶液１．５ｇに酒石酸５０９を溶解した溶液中に抽出し
た。水層を新しいエーテルで２回洗浄し、次いでＮａｔ
ＣＯｓ飽和水溶液で塩基性化し、ＣＨ，ＣＱ、中に抽出
した。この抽出物をＮａＣＱ溶液で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ
２で乾燥した。真空下、溶媒を除去して、琥珀色油状体
の生成物８４．９ｇ（収率７８％）を得た。該化合物は
、ＮＭＲ分析によれば純粋と思われた。

Ｂ、Ｎ−［１−（４°−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ
−（８−ブロモ−２−テトラリン）プロピオンアミド 工程Ａで得た化合物（８４，９９，０，２３モル）をＣ
Ｈ，ＣＱｔＩＱに溶解した。この溶液をトリエチルアミ
ン７１　Ｊ！１２（０，５１モル）で処理し、次いで、
塩化プロピオニル４２ｘ（１＜０．４８モル）でゆっく
り処理した。混合液を１６時間撹拌した。次いで、冷Ｎ
ａｔＣＯｆｆ溶液で処理した。３時間、強く撹拌した後
、ｃ　Ｈｔｃｒｌｘ層を分離した。この溶液を酒石酸水
溶液で洗浄し、次いでＮ　ａ　ｘ　ＣＯ３溶液で洗浄し
た。Ｎａ２ＳＯ２で乾燥した後、ＣＨ，ＣＣ，を蒸発さ
せて、アミドのジアステレオマー混合物の組物１０１９
を得た。シリカゲル約４００９を含有するカラムを用い
るＨＰＬＣ装置（Ｐｒｅｐ５００″）で２０〜３０ｇを
クロマトグラフィーにかけることによってジアステレオ
マーを分離した。溶媒系は、純粋なトルエンからトルエ
ン中２０％ＥｔＯＡｃまでの勾配液であった。カラムか
ら得た最初のジアステレオマー（Ｓ、Ｒ）の全重量は４
９．６９であった。２番目のジアステレオマー（Ｓ、Ｓ
）の重量は４０．６９であった。両方のジアステレオマ
ーは、共に粘性の油状体であった。両方とも約２％トル
エンを含んでいた。少量の試料を厳重に乾燥した後、Ｓ
、Ｓジアステレオマーについて満足な分析結果が得られ
た。Ｓ、Ｒジアステレオマーの試料において炭素の割合
が僅かに高く、臭素の割合が僅かに低く、これは、乾燥
の後もなお微量の溶媒が存在し続けていることを示唆し
ていた。

２つのジアステレオマーの収率は、各々、約４８％およ
び４０％であった。

（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオマｍ； ＯＲ：［α］Ｐ　　＋９．４°（Ｃ＝１０、ＭｅＯＨ）
元素分析（Ｃｔ＋Ｈ＊５ＢｒＮｔＯｓ）：理論値：　Ｃ
５ｇ、　４８；Ｉｔ　５．３８；Ｎ　６．４９；Ｂｒ　
１８．５３測定値：　Ｃ６０，０７；Ｈ５，６１：Ｎ　
６．２８；Ｂｒ　１７．７６゜ＭＳ　：　４３３（１）
、４３１（１）、３６１（３）、３５９（３）、２１０
（１００）、２０ｇ（１００）、１２９（６７）、５７
（５４）。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ、、、２７１　ｎｍ（ε９６００
）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ２ｓ）　：λ−，，１６４２ｃｍ−’
（Ｓ、Ｓ）−ジアステレオマー： ＯＲ：［αコＰ　　　　　１　１　４″　（Ｃ＝　　１
　０．　　ＭｅＯＨ）元素分析（Ｃｚ＋Ｈ＊ａＢｒＮ１
０３）：理論値：　Ｃ５８，４８；Ｈ５，３８；Ｎ　６
．４９；Ｂｒ　１８．５３測定値：　Ｃ５８，６６；Ｈ
５，４３；Ｎ　６．３７；Ｂｒ　１８．３３゜ＭＳ　：
　４３３（１）、４３１（１）、３８１（５）、３５９
（５）、２１０（１００）、２０ｇ（１００）、１２９
（９９）、５７（９２）。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ、、ｘ２７３ｘｍ（ｅ　９０００
）。

ＩＲ（ＣＨＣＩ２３）：λ、、、　１６４２　Ｃ，Ｒ−
’Ｃ，（Ｓ、Ｒ）−Ｎ−［１−（４°−二トロフェニル
）エチル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン）１−
プロピルアミン ＴＨＦ２００ｘＱに工程Ｂで得りＳ　、　Ｒ−シフ７゜
テレオマー４９９（０，１１４モル）を溶解した溶液を
、ＴＨＦに入れた水冷１Ｍボラン２３０ｊｏ２に徐々に
添加した。次いで、窒素下で２時間、この溶液を還流し
た。溶液を冷却した後、ＭｅＯＨｌｏｏｘ（ｌで注意深
く処理した。この溶液を１時間撹拌した。真空下で溶媒
を蒸留し、残留物をＤＭＳＯ２５０ｘＱと水３０ｘ（ｌ
との混合液に入れた。この溶液を蒸気浴上で１時間加熱
した。次いで、冷却し、ＣＨ，Ｃｌ２ｔで抽出した。抽
出物をＮａＣｌ２溶液で洗浄し、Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　Ｏ４
で乾燥させた。ＣＨｔｃ　１２ｔを蒸発させ、エーテル
ｌ１２に溶解し、エーテルに入れた２、６Ｍ　ＨＣｌ２
５０ｊ！ｆｆを添加することによって、遊離塩基の組物
をそのＨＣｌ２塩に転換した。

この塩を回収し、新しいエーテルで洗浄した。乾燥した
塩５０．４９（収率９７％）を充分に分析した。

ＯＲ：［α］Ｐ　＋２８°（Ｃ＝１０、ＭｅＯＨ）。

元素分析（Ｃ１ｌＨｔ６ＢｒＮｔＯ！−ＨＣの：理論値
：　Ｃ５５，５８：　Ｈ５，７８：　Ｎ　６．１７；Ｃ
（ｌ　７．８１　；　Ｂｒ　１７．６１測定値：　Ｃ５
５，３２，Ｈ５，９４；　Ｎ　５．９７゜ＣＱ　７．６
１　；　Ｂｒ　１７．３３゜ＭＳ　　：　　４１８（１
４）、　４１８（１５）、　３８９（７３）、　３８７
（）１）、２４０（６１）、２３８（６ｇ）、１３０（
１００）、１０４（５９）。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ−，，２６７ｎａ＋（８１０，Ｏ
ＯＯ）Ｄ、（Ｓ、５）−Ｎ−［１−（４’−ニトロフェ
ニル）エチル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン）
プロビルアミン 工程Ｃに記載の還元方法を用いて、類似のアミドのＳ、
Ｓジアステレオマー４０ｇ（０，０９３モル）を還元し
た。元素分析の結果、収率９８％で得たＨＣｌ２塩の組
物が僅かに不純物を含んでいることがわかった。

ＯＲ：　［α］Ｐ　　９４°（Ｃ＝ｌＯ１ＭｅＯＨ）元
素分析（Ｃｔ＋ＨｔｉＢｒＮ１０ｇ・ＨＣｆｆ）：理論
値：　Ｃ５５，５８，Ｈ５，７８，Ｎ　６．１７測定値
：　Ｃ５５，１３；　Ｈ５，９４：　Ｎ　５．６９゜Ｍ
Ｓ　：　４１８（２１）、４１６（２０）、３８９（７
９）、３８７（７ｇ）、２４０（５４）、２３ｇ（５７
）、１３０（１００）、１０４（７４）。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ＝、−２６９ｎｍ（Ｃｌ　Ｏ，０
００）Ｅ、（Ｒ）−８−ブロモ−２−（Ｎ−プロピルア
ミノ）テトラリン ＭｅＯＨ２００ｊｌＱに工程Ｃで得たＨＣＱ塩（Ｓ、Ｒ
ジアステレオマー）１２．５ｙ（２７，６ミリモル）を
溶解した溶液を、硫化した５％Ｐｔ／Ｃの０．５９によ
って、４Ｑｐｓｉで８時間水素化した。触媒を濾取した
後、真空下で加熱せずにＭｅＯＨをほとんど蒸発させた
。残ったメタノールスラリーをエーテルで完全に洗浄し
て、標記化合物のＨＣ＆塩６．５５９（収率７８％）を
得た。追加の精製をせずに、充分な分析結果が得られた
。

ＯＲ：［αコｒ　＋５４°　（Ｃ＝８、　ＭｅＯＨ）元
素分析（ＣＩ３８１ａＢｒＮ−１（ＣＱ）：理論値：　
Ｃ５１，２５，Ｈ６，２９：　Ｎ　４．６Ｇ。

Ｂｒ　２６．２３；　ＣＱ　１１．８４測定値：　Ｃ５
１，４ｇ、　Ｈ６，４１：　Ｎ　４．４７；Ｂｒ　２６
．２５；　ＣＱ　１１．６３Ｍ５　　＋　２６９（２４
）　、　２６７（２３）　、　２４（１（６３）　、　
２３８（６６）　、２１１（３０）、２０９（３４）、
１３０（８５）、５６（１００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０ｄｓ）　：　６０．９７（ｔ、３Ｈ
）、１．７１（６重線、２Ｈ）、１．７９（６重線、Ｉ
Ｈ）、２．２７（幅広ｄ、　１Ｂ）、２．７５（ｑｔ、
ＩＨ）、２．８８（幅広ｔ、２８）、２、９６（多重線
、２［（）、３．２５（ｑｔ、Ｉｎ）、３．４８（幅広
多重線、ＩＨ）、７．１２（ｔ、ＩＨ）、７．　［１（
ｄ。

１１１）、７．４９（ｄ、　１８）、９．１９（幅広ｓ
、　２Ｈ）。

Ｆ、（Ｓ）−８−ブロモ−２−（Ｎ−プロピルアミノ）
テトラリン 上記製造法と類似の方法で工程りで得たＳ、Ｓジアステ
レオマーアミンのＨＣｌ２塩を水素化して、標記化合物
のＨＣｌ２塩を収率９４％で得た。この場合、粗生成物
は少量の不純物を示した。分析のために、少量の試料を
ｉ　−Ｐ　ｒｏ　Ｈから再結晶した。

ＯＲ：［αＤＭＳ　−５４°　（Ｃ＝１０、　ＭｅＯＨ
）元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｅＢｒＮ＃ＨＣｌ２）：理論値
：　Ｃ５１，２５；　Ｈ８，２９；　Ｎ　４．６０；Ｂ
ｒ　２６．２３：　ＣＱ　１１．６４測定値：　Ｃ５１
，３１；　Ｈ６，３０；　Ｎ　４．４Ｌ；Ｂｒ　２Ｂ、
４４；　ＣＱ　１１．８１゜ＭＳ　：　２６９（２４）
、２６７（２３）、２４０（６３）、２３８（６６）、
２１１（３０）、２０９（３４）、１３０（８５）、５
６（１００）。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　０ｄｓ）　：　６０．９７（ｔ、３Ｈ
）、１．７１（６重線、２Ｈ）、１．７９（６重線、Ｉ
Ｈ）、２．２７（幅広ｄ、　１１）、２．７５（ｑｔ、
ｉＨ）、２．８８（幅広ｔ、２ｔｌ）、２、９６（多重
線、２Ｈ）、３．２５（Ｑｔ、ＩＨ）、３．４８（幅広
多重線、ＩＨ）、？、　＋２（ｔＳｕ＋）、７．１８（
ｄ。

ｌ■）、７．４９（ｃｔ、　ｒＨ）、９．１９（幅広ｓ
、　２Ｈ）。

Ｇ、（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ、Ｎ−・ジプロピル−２−
アミノテトラリン アセトニトリル（７５酎）に工程Ｆで製造した（Ｓ）−
８−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（５
，０ｇ、１８．６ミリモル）を溶解した溶液に、ヨウ化
ｎ−プロピル（３，０ｍ１２．３１ミリモル）を添加し
、次いで、炭酸カリウム粉末（４゜Ｏｇ、２９ミリモル
）を添加し、反応混合物を、週末の間、５０’Ｃで撹拌
した。次いで、反応混合液を室温まで冷却し、濾過した
。濾液を真空濃縮し、黄色の油状物を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（２：　１　　へ牛サン：ジエチル
エーテル＋ｔｒ、ＮＨ，ＯＨ）による精製によって、無
色油状体の標記化合物（３，６ｙ、６２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３）：δ　７．３９（ｄ、、Ｊ＝８
．０１　ｆｉｚ、ＬＳＩ）、６、９８（＋＋＋、２Ｈ）
、２．９０（ｎ＋、４１１）、２．５３（ｍ、５１１）
、２、０２（ｍ、　ＬＨ）、１．５０（ｍ、５０）、０
．９１（ｔ、Ｊ＝７．３０　Ｈｚ、６Ｈ）。

Ｈ，（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２−ア
ミノテトラリン 工程Ｅで製造した（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ−プロピル−
２−アミノテトラリン（１０，５ｇ、３９．２ミリモル
）を、工程Ｇの記載に従って処理し、無色油状体の標記
化合物（９，６９，８０％）を得た。

本化合物について記録されたＮＭＲスペクトルは、工程
Ｇの化合物について記録されたＮＭＲスペクトルと一致
した。

１、（Ｓ）−８−チオメチル−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２
−アミノテトラリン・塩酸塩 ７８°Ｃでテトラヒドロフラン（４００ＦＩＣ）に工程
Ｇで得た（Ｓ　）−８−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジブ唄ビルー
２−アミンテトラリン（１６，４ｇ、５２．９ミリモル
）を溶解した溶液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを
溶解した溶液（１，６Ｍ、３９．７肩Ｑ、６３．５ミリ
モル）を添加し、この溶液をこの温度で１．５時間撹拌
した。次いで、この溶液に、ジメチルジスルフィド（９
ｉ（！、　　１００　ミリモル）を添加し、反応混合液
を室温まで徐々に温めた。次いで、反応混合液を水で希
釈し、１０％塩酸で酸性にした。次いで、混合水溶液を
ジエチルエーテルで１回抽出し、エーテル相を廃棄した
。残った水溶液を水酸化アンモニウムで強い塩基性にし
、次いで、ジクロロメタンで充分に抽出した。有機抽出
物を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（２＋　１　　へ牛
サン：ジエチルエーテル＋ｔｒ　ＮＨ，ＯＨ）による精
製によって、淡黄色油状物を得た。ジエチルエーテルに
入れたこの油状物を、塩酸塩に転換した。結晶化（エタ
ノール／ジエチルエーテル）によって、無色の結晶性固
体の標記化合物（１１，７９，７０％、融点−１７８，
５〜１８０°Ｃ）を得た。

ＯＲ：［α］シ’　　（Ｈ，０）−−６５，１４゜元素
分析（Ｃ，、Ｈ，７ＮＳ　−ＨＣρ）：理論値：　Ｃ６
５，０４；　Ｈ８，９９；　Ｎ　４．４６測定値：　Ｃ
６５，３２；　Ｈ９，１３；　Ｎ　４．４ｇ。

ＭＳ　：　２７８（６）、２７７（１９）、２５０（７
）、２４９（２０）、２４ｇ（１００）、１７９（１ｇ
）、１７ｇ（２３）、１７７（６７）、１３０（４７）
、１２９（３９）、１２ｇ（３２）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）：δ７．１３（ｔ、Ｊ−９Ｈｚ
、ＩＨ）、７．００（ｄ％Ｊ＝９　［１ｉ％ＩＨ）、６
．９０（ｄＳＪ＝９　Ｈｚ、ＩＨ）、２、９５（ｍ、４
ｔｌ）、２．５０（ｍ、　５８）、２．４８（ｓ、３Ｈ
）、２、０３（ａ＋５ｌｔｌ）、１．５４　（ｎ＋、　
５１１）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、６１１）。

Ｊ、（Ｒ）−８−チオメチル−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−２
−アミノテトラリン・塩酸塩 工程Ｉ！で得た（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジプロピ
ル−２−アミノテトラリン（１７ｇ、５４．８ミリモル
）を工程Ｉの記載に従って処理し、無色の結晶性固体の
標記化合物（１０，５９，６１％、融点＝１７７．５〜
１７８．５°Ｃ）を得た。

ＯＲ：［α］４°（Ｈ，Ｏ）−＋６４．８５゜元素分析
（Ｃ、、Ｈ，７Ｎ　Ｓ　−ＨＣ（１）：理論値：　Ｃ６
５，０４；　Ｈ８，９９：　Ｎ　４．４６測定値：　Ｃ
６５，３２，Ｈ９，０２，Ｎ　４．５００（以下、余白
） 実施例１０：３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）＝５−メ
チルチオ−クロマン・塩酸塩の製造Ａ、アリル３−ブロ
モフェニルエーテルジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２６．３６３１．（１９６１
））に記載の製造方法によって３−ブロモフェノールか
ら、標記化合物を収率９１％で合成した。

８、　２−アリル−３−プロモフエ／−ルヘルベチカ・
ケミ力・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｅｍｉｃａ
　Ａｃｔａ、　５６（１）、　１４．（１９７３乃の記
載に従って、ジメチルアニリン中でのオルソ・クライゼ
ン転位によってアリル３−ブロモフェニルエーテルから
標記化合物を合成した。

Ｃ，２−アリル−３−（カルボキシメトキシ）ブロモベ
ンゼン アセトニトリル（３５０ｙＱ）に工程Ｂで得た生成物（
１５，２ｇ、７１．４ミリモル）を溶解した溶液に、ク
ロロギ酸エチル（９，６ｇ、７８．５　ミリモル）およ
び炭酸カリウム（１９，７ｇ、１４３ミリモル）を添加
した。反応混合液を６０°Ｃで６６時間撹拌した。この
時間の後、反応混合液を濾過し、真空濃縮し、淡黄色油
状体の粗生成物を得た。クラ１．／シユクロマトグラフ
イー（１：　１　　ヘキサン：ジエチルエーテル）によ
る精製によって、無色油状体の目的化合物（１６，６ｇ
、７８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２ｓ）　：δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８
．０５　Ｈｚ、１ｌｌ）、７、０３（ｔ、Ｊ＝８．１２
　Ｈｚ、ＬＨ）、６．７ｏ（ｄ、Ｊ＝ｇ、　２６ｆｉｚ
、ＩＨ）、６．００（ｍ、　１ｔｌ）、５．０２（ｍ、
２ｔｌ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、　４．２７（ｑ、Ｊ
＝７．２２　１（ｚ、２ｔｌ）、　３．６７（ｄ。

Ｊ＝６．２５肚、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊニア、　０
８１！ｚ、３１１）。

Ｄ、　　２−ホルミルメチル−３−（カルボキシメトキ
シ）ブロモベンゼン 無水エタノール（５００＋１２）に工程Ｃで得た生成物
（１６，６ｇ、５５．５ミリモル）を溶解した溶液を、
−７８°Ｃに冷却し、次いで、反応混合液中にオゾンを
吹き込んだ。２０分後、この溶液は、淡青色になり、出
発物質の全てが消費されていた（ＴＬＣｌ：１　ヘキサ
ン；ジエチルエーテル）。反応混合液を室温まで徐々に
温めた。この時点で、無色の固形物が沈澱し、懸濁液を
再度−７８°Ｃに冷却した。ジメチルスルフィド（７，
３ｖＣ，１００ミリモル）を滴下し、次いで、反応混合
液を室温まで徐々に温めた。揮発成分を真空除去し、淡
黄色油状体の標記化合物（１８，３ｇ、１００＋％）を
得た。

ＩＲ（薄膜）　：　１０２２．５．１０７３．１．１１
ｇ９．７、＋２０３．７．１７２５、４．１７５４．７
ｃｍ−’ ＭＳ　（Ｆ　Ｄ）　：　３０２（１００）、３００（９
０）。

ＮＭＲ（ＣＤ（ｄ！Ｊ：δ　９．７０（ｓ、　ＩＨ）、
７．２５（ｄ、Ｊ８、０６　ＨｚＳ１８）、７．１１（
ｔ、ｂ８．１６１１ｚ、ｉｌ＋）、６゜７４（ｄ、Ｊ＝
８．１３　Ｈｚ、ＬＨ）、４．６２（ｓ、２ｔｌ）、４
．２２（ｑＳＪ＝７．１４　Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（
ｓ、２１＋）、１．２６（ｔ。

Ｊ＝６．８１　Ｈｚ、３１１）。

Ｅ、２−カルボキシメチル−３−（エト牛ジカルボニル
メトキシ）ブロモベンゼン アセトン（３００ｘ□に入れた工程りで得た粗生成物約
５５ミリモルに、この溶液が鮮やかな橙色を維持するま
で、ジコーンズ試薬を添加した。徐々に温度を還流温度
まで上げると、濃緑色の固形物が形成された。インプロ
パツールを添加して、過剰の三酸化クロムを分解し、次
いで、反応混合物を水で希釈し、次いで、ジエチルエー
テルで充分に抽出した。エーテル相を合わせて、次いで
、水で充分に洗浄した。残ったエーテル相を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液（１００ｘｆｆ）で３回抽出した。

次に、これらの抽出物を塩酸（１０％）で強酸性にし、
クロロホルム：イソプロパツール（３：ｌ）で充分に抽
出した。有機抽出物を合わせて、これを塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃
縮して、黄色の粘性油状体の標記化合物（１２，３ｙ、
７１％）を得た。

ＩＲ（薄膜’）　：　１１９１．　Ｌ　Ｌ２０５．８．
１２７ｇ、　８．１４４９．３．１４６５、３．１５７
４．６．１１７１．１．１７３９．３．１７５４８Ｃ「
１ ＭＳ　（Ｆ　Ｄ）　：　３１８（１００）、３１６（９
０）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）：δ　７．２６（ｄ、Ｊ＝８．
１４　Ｈｚ、１ｌｌ）、７、１２（ｔ、Ｊ＝８．１７　
Ｈｚ、１ｌｌ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．１２ｔｌｚ、
ＩＨ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（Ｑ、Ｊ＝６
．８４　Ｈｚ。

２１（）、４．０４（ｓ、２＋１）、１．２９（ｔ、、
Ｊ＝７．２２　Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｆ、　　２−カルボキシメチル−３−（カルボキシメト
キン）フロモベンゼン、ジエチルエステル無水エタノー
ル（４００ｘｄ）に工程Ｅで得た生成物（１２，３ｇ、
３８．８ミリモル）を溶解した溶液を、塩化水素で飽和
させ、この溶液を室温で１８時間撹拌した。揮発成分を
真空除去し、淡茶色の油状物を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（１１ヘキサン：ジエチルエーテル）によ
る精製によって、無色油状体の目的化合物（１２，４ｇ
、９３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ　７．２４（ｄ、Ｊ・８．
０９　ｔ（ｚ、ＩＩＩ）、７、１０（ｔ、Ｊ＝８．５３
　ｆｉｚ、１ｌｌ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１３１１
ｚ、１ｌｌ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、
４Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、６８）
。

Ｇ、　　４−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３クロ
マノンと２−エトキシカルボニル−５−７’ロモー３−
クロマノンとの混合物 テトラヒドロフラン（５０３１Ｑ）に工程Ｆで得たジエ
ステル（６９，１７，４ミリモル）を溶解した溶液を、
テトラヒドロフラン（２００１１２）にカリウムｔ−ブ
トキシド（３，０９９，３４，８ミリモル）を溶解した
溶液に滴下した。次いで、反応混合液を水上に注ぎ、こ
の溶液を１０％塩酸で酸性にした。

次いで、混合液をジエチルエーテルで充分に抽出した。

有機相を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、黄色固形物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：　ｌ　　へ
キサン；ジエチルエーテル）による精製によって、２つ
の化合物を得た。２−エトキシカルボニル−５−ブロモ
−３−クロマノンは、無色の結晶体として得られた（１
．３９）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（３）：６７．２５（ｄ、に８．１０　
Ｈｚ、ＩＨ）、７、０５（ｍ、２１１）、４．４２（ｑ
、Ｊ＝６．８４　＋１ｚ、２１１）、３、７０（ｓ、２
Ｈ）、１．５８（ｂｒ　ｓ、１ｌｌ）、１．４２（ｔ、
Ｊ７、１０　Ｈｚ、３Ｈ）。

４−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン
は淡黄色の粘性油状体として得られた（１７９）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（、）：δ　７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１
４　Ｈｚ、ＩＨ）、７、１８（ｔ、Ｊ＝８．１８　Ｈｚ
ＳＩＩＩ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、　ＩＨ
）、４．９０（ｓ、　１１（）、４．７５（ｄＳＪ＝１
６　Ｈｚ。

ＬＨ）、４．２２（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ−７
，０５Ｈｚ、３Ｈ）。

環化した生成物の総収量は３．０９（５８％）であった
。

Ｈ６５−ブロモ−３−クロマノン メタノール（５村）および１０％塩酸（３屑のに２エト
キシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン（３００
ｏ、１ミリモル）を懸濁した懸濁液を還流温度で２時間
加熱した。固体は全ては溶解しなかったのでトリフルオ
ロ酢酸（Ｉ　ＲＱ’）を添加し、１８時間加熱し続けた
。反応混合液を水で希釈し、ジエチルエーテルで充分に
抽出した。エーテル相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮し、黄色のガラス状物質を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（１：　１　　ヘキサン：エー
テル）による精製によって、淡黄色ガラス状の標記化合
物（１２０ｚ９．５３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２，）　：δ７．３２（ｄＳＪ＝８
．０８　Ｈｚ、ＩＨ）、７、１２（ｔ、８．１９　Ｈｚ
、ＬＨ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０５　Ｈｚ。

ＩＨ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、　ＩＨ
）。

１．５−ブロモ−３−ジ−ｎ−プロピル−３−アミノク
ロマン トルエン（２Ｍ）に工程Ｈから得た生成物く６２０所、
２．７３ミリモル）を溶解した溶液に、ジプロピルアミ
ン（０，７ＪＩ＆、６　ミリモル）およびｐトルエンス
ルホン酸（Ｉ　Ｏ０３！９．０．５２　ミリモル）を添
加し、一定量の水を除去しながら（ディーンスターク・
トラップ）、混合液を還流温度で加熱した。３時間後、
反応混合液を室温まで冷却し、揮発成分を真空除去し、
濃赤味−橙色の残留物を得た。この物質をテトラヒドロ
フラン（４０ｘ□に溶解し、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（４００ｍ９．６．４ミリモル）を添加し、この溶液
を塩化水素で飽和した。反応混合液を室温で１８時間撹
拌した。

次いで、反応混合液を１５％水酸化ナトリウム（１００
ＲＱ）に注ぎ、２時間、強く撹拌した。次に、反応混合
液をジエチルエーテルで充分に抽出した。

有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
した。残留物を１０％塩酸に懸濁し、水溶液をジエチル
エーテルで１回抽出した。このエーテル抽出物を廃棄し
、残った水相を濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、次
いで、ジクロロメタンで充分に抽出した。有機相を合わ
せて、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、淡黄色油状物を得
た。

フラッシュクロマトグラフィー（４：　１　　ヘキサン
：ジエチルエーテル＋ｔｒ、ＮＨ，ＯＨ）による精製に
よって、無色油状体の標記化合物（４２０３１９，５０
％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ、）：δ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７
７　Ｈｚ、ＩＩＩ）、６、９８（ｔ％Ｊ＝７．８５　Ｈ
ｚ、ＬＨ）、６．８０（ｄＳＪ＝８．１６Ｈｚ、１ｔｌ
）、４．２８（Ｉ！＋、ＩＨ）、３．７８（ｔ、ル８．
３０１１ｚ。

１１（）、３．１７（ａ＋％ＩＨ）、２．９３（＋＋＋
、　１）１）、２．６７（ＩＩｌ。

ＩＨ）、２．５３（ｔ％Ｊ＝７．４２　Ｈｚ、４Ｈ）、
１．４９（６重線、Ｊ＝７．３２　Ｈｚ、４Ｈ）、０．
９１（ｔ、ｂ７．２８１１ｚ、６Ｈ）。

Ｊ、３−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−５−チオメチル−
クロマン・塩酸塩 一７８°Ｃでテトラヒドロフラン（２５１（２）に工程
ｌで得た生成物（４２０１９，１，３５ミリモル）を溶
解した溶液に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解し
た溶液（１，６Ｍ、２ｚＬ３．２ミリモル）を添加し、
得られた溶液を一７８°Ｃで１時間撹拌した。次いで、
この混合液にジメチルジスルフィド（０，２５ｆｆρ、
２．５ミリモル）を添加し、反応混合液を室温まで徐々
に温めた。反応混合液を水で希釈し、塩酸で酸性にした
。次に、水相をジエチルエーテルで充分に抽出し、エー
テル抽出物を廃棄した。残った水相を濃水酸化アンモニ
ウムで塩基性にし、ジクロロメタンで充分に抽出した。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、無色の
油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：　
１　　ヘ牛サン：ジエチルエーテル＋ｔｒ、Ｎ）（４０
Ｈ）による精製によって、無色の粘性油状物（２９ＯＮ
９．７７％）を得た。塩酸塩が形成された。

再結晶（エタノール／ジエチルエーテル）によって無色
結晶体の標記化合物（融点１８１〜１８３°Ｃ）を得た
。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０３−ＨＣ＆）：理論値：　
Ｃ６０，８３；　Ｈ８，３０；　Ｎ　４．４３測定値：
　Ｃ６１，０９；　Ｈ８，３２；　Ｎ　４，４４゜ＭＳ
　：　２８０（６）、２７９（２８）、２５２（８）、
２５１（２３）、２５０（１００）、１７９（７４）、
９８（５０）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２ｓ）：δ　７．１０（ｔ、Ｊ＝８．
　Ｏｆ　Ｈｚ、ＩＨ）、６、７５（ｄ、Ｊ＝７．８９　
Ｈｚ、ＩＨ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、Ｉ）
Ｉ）、４．３０（ｍ、１ｔｌ）、３．７８（Ｌ、Ｊ＝８
．３０１１ｚ。

１）１）、３．２０（ｍ、　ＩＨ）、２．８９．（ｉ、
ｌ１ｌ）、２．５６（ｍ。

５Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（６重線、Ｊ
＝７．３２Ｈｚ、４Ｈ）、０．９１（ｔＳＪ＝７．３１
　Ｈｚ、６Ｈ）。

上記のとおり、本発明化合物は、５−ＨＴ、、レセプタ
ーに対してアゴニスト結合親和性を有する。

したがって、本発明の他の態様は、医薬的に有効な量の
本発明化合物を、５−ＨＴ、、レセプターでのアゴニス
ト作用を必要とする哺乳動物に投与することからなる、
５−ＨＴ、、レセプターでのアゴニスト作用を生じせし
める方法である。

ここで用いる用語「医薬的に有効な量」とは、セロトニ
ンｌａレセプターと結合することができる本発明化合物
の量である。もちろん、本発明において投与する化合物
の個々の投与量は、例えば、投与する化合物、投与経路
、および治療し・ようとする症状を含む、その時々の状
況によって決定されるであろう。代表的な日用量は、一
般に、本発明の活性化合物を約０．０１　ｎ／ｋｙ〜約
２０ｍ９／に９含む。好ましい日用量は、一般に約０．
０５〜約１０ｘ９／に９、理想的には約０．１〜約５　
ｏ／　ｋｇである。

本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路によって投与す
ること軒できる。本発明化合物の固有の特徴・は、他の
セロトニンレセプターと比較してセロトニンＩＡレセプ
ターでアゴニスト作用を生じせしめることに非常に選択
的であるということである。

種々の生理学的機能は、脳のセロトニン作動性神経系に
よって影響される。故に、本発明化合物は、哺乳動物に
おいて、性的機能不全、食事障害、衝病、アルコール中
毒症、疼痛、老年痴呆、不安、および喫煙のような、５
−ＨＴを媒介とする種々の症状および疾患を治療するこ
とができると思われる。すなわち、本発明は、５−ＨＴ
レセブタ−で哺乳動物におけるアゴニスト作用について
、上記のようにして上記疾患を治療する方法を提供する
ものである。

以下の試験を行い、本発明化合物がセロトニン１ａレセ
プターでアゴニスト作用を生じせしめることができるこ
とを示した。この−船釣な方法は、ワンプ等（ｌｏｎｇ
　ｅｔ　ａｔ、、　ＬＮｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｔ　７
１：２０７−２１８　（１９８ｇ））に記載されている
。

バーラン・インダストリーズ（Ｈａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ、　Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ＋　　ＩＮ）か
ら入手した雄性のスブラーギコードーレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１１０〜１５０９）に、
試験に用いる前の少なくとも３日間、ブリナ・チャタ（
Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を任意に与尤た。断頭によっ
てラットを殺した。迅速に脳を取り出し、４℃で大脳皮
質を解剖した。

脳組織を０．３２Ｍ　スクロース中でホモジナイズした
。１０００　ｘｙで１０分間、次いで１７０００に２で
２０分間遠心分離すると、粗いシナプトソマール分画が
沈降した。このベレットを、１００容量倍の５０ｍＭ）
リス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣ１２（ｐＨ７。

４）に懸濁し、３７℃で１０分間イン牛ユベーし、５０
０００　ｘ９で１０分間遠心分離した。この方法を繰り
返し、最終ベレットを、水冷した５０ｎ＋ＭトリスーＨ
ＣＱ（ｐＨ７，４）に懸濁した。放射リガンド結合法に
よって、分子中にトリチウム原子を含む８−ヒドロキシ
−２−ジプロピルアミノ−１゜２、３．４−テトラヒド
ロナフタレン（’Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）によって特
異的に標識化された部位は、５−ＨＴ１Ａレセプターと
一致した。

既述した方法［ワンプ等（買ｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　
Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ　Ｔｒａｎｓｍ、　　６４二２５１
−２６９　（１９８５））コ１こ従って、（３Ｈ−８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合を行った。すなわち、大脳皮質
から単離したシナブトソマール膜を、３７°Ｃで１０分
間、５０ｍＭトリス−ＨＣＣ（ｐＨ７゜４）、１０μ￥
パルギリン、０．６ｍＭアスコルビン酸、および０．４
ｎＭ　”Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴからなる溶液２ｚＱ中
でインキコベートした。減圧下、ガラス繊維（ＧＦＢ）
フィルターに通して試料を濾過することによって、結合
を終結させた。フィルターを水冷緩衝液５酎で２回洗浄
し、ＰＯ２［アマージャム／サール（Ａｍｅｒｓｈａｍ
／　５ｅａｒｌｅ）］シンチレーション液１０１（２と
一緒にシンチレーションバイアルに入れた。液体シンチ
レーション分光計で放射活性を測定した。非特異的結合
を行うために分離した試料中に標識化していない１０Ｍ
Ｍの８−０Ｈ−ＤＰＡＴも含まれていた。’Ｈ−８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴの特異的結合は、標識化していない１０Ｍ
Ｍの８−０Ｈ−ＤＰＡＴの非存在下、および存在下で結
合された放射活性の違いによって定義される。

種々の本発明化合物の評価の結果を下記第１表に示す。

第１表において、第１欄には、評価した化合物の実施例
番号を示し、次の６つの欄で、表の上部に記した式で示
される場合の、評価した化合物の構造を同定し、続（次
の欄で、評価した化合物の塩の形態を同定し、最後の欄
では、（ｓＨ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合を５０％抑
制するのに必要な被験化合物の濃度をｎＭで示す（第１
表において、Ｉ　Ｃｓ。と記す）。

第１表 インビトロにおける５ＨＴ、、での結合経口投与した場
合の本発明化合物の活性を測定し、本発明化合物と構造
的に関連する文献の化合物と比較した。すなわち、雄性
のスブラーギュードーレイラットに被験化合物を経口的
に（ｐ、　ｏ、　）投与した。各試験グループにおいて
５匹のラットを用いた。ｐ、　ｏ、投与後２時間でラッ
トを殺し、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡ
Ａ）、５−ＨＴの代謝産物、の脳内濃度を測定した。５
−ＨＩＡＡの脳内濃度の減少を上記第■表に示す。

第■表 経口投与による化合物の効果 上記第■表から、経口投与した場合、ヒドロキシ化合物
（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の最小有効量が約１０Ｒ９７に
９であり、これに対して、本発明化合物（Ｙ＝ＳＣＨ，
）の最小有効量は、約１０分の１、すなわち約Ｌａｙ／
に９であることがわかる。

これらの結果は、皮下（ｓ、　ｃ、　）投与の場合の化
合物の最小有効量と区別すべきである。８−０１（ＤＰ
ＡＴは、約０．０３即／に９で効果があるが、本発明化
合物（Ｙ＝ＳＣＨ３）は、約１０分の１で有効であり、
最小有効量は約０．３ｍ９／に９である。

本発明化合物は、投与する前に製剤化するのか好ましい
。すなわち、本発明の他の具体例は、本発明化合物およ
び医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からな
る医薬製剤（組成物）である。

本発明の医薬製剤は、良く知られかつ容易に入手できる
成分を用いる既知の方法で調製される。

本発明の組成物を調製するに際し、活性成分を、通常、
担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル
、サシエ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内
に入れてもよい。担体を希釈剤として用いる場合、該担
体は固体、半固体または液体であってよ（、活性成分に
対してビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。

すなわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロ
ゼンジ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液
、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、
または液状媒質中）、例えば活性化合物を１０重量％ま
で含有している軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン
硬カプセル、串刺、無菌性注射溶液および無菌包装した
粉末の形態とすることができる。

好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例エバ、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール
、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ
酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、ウォータ一番シロッフ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、ざらに滑沢剤、湿
潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフレ
ーバー剤などを含むことができる。本発明の組成物は、
当技術分野において周知の方法を用いて、患者に投与し
た後、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に放出す
るように製剤化することができる。

本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性成分を約０．
１〜約５００ｇ９、好ましくは約１〜約２５０Ｒ９含ん
でいる単回投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語「
単回投薬形態」とは、ヒトおよび他の哺乳動物用として
、１回の投薬に好適な物理的に分離している単位を表し
ており、各単位は、所望の治療効果を得るために算出し
て予め決められた量の活性物質および好適な医薬担体を
含有している。

以下に製剤例を挙げて、本発明の適切な製剤について説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する： スターチ（乾燥品） 上記の各成分を混合し、 ４６０尻９の量をゼラチ ン硬カプセルに充填した。

製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： セルロース（微結晶性） 二酸化ケイ素（燻蒸化） 各成分を混合し、打錠して各市１１６６５ｕの錠剤を得
る。

製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する： エタノール ２９．７５ 活性化合物をエタノールと混合し、混合液をプロペラン
ト　２２の一部に添加し、−３０°Ｃまで冷却し、充填
装置に入れる。次いで、必要な量をステンレス容器に入
れ、残りのプロペラントで希釈する。次に、この容器に
パルプユニｙｈを装着する。

製剤例４ 以下のように、各々、活性成分を６０Ｒ９含有する錠剤
を調製する： デンプン セルロース（微結晶性） ５　　ｍｙ ５　　ｚｇ ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　４　肩９ナ
トリウム・カルボキシメチル・ デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　４．５麓９
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ　　ｗ
９合　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　１５
０　Ｒ９活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、
４５メッシ、Ｕ、Ｓ、シーブに通し、完全に混合する。

得られた粉末とポリビニルピロリドンの水溶液とを混合
し、次いで、Ｎｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、シーブに通す
。得られた顆粒を５０’Ｃで乾燥し、Ｎｏ。

１８メツシュＵ、Ｓ、シーブに通す。ナトリウム・カル
ボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクを予めＮｏ、６０メツシュＵＳ、シーブに通
し、次に、上記顆粒に加え、混合した後、錠剤製剤器で
打錠して各重量１５０ｏの錠剤を得る。

設剋皿旦 以下のように、各々、活性成分を８０ｏ含有するカプセ
ルを調製する： 成 分 庚用贋 デンプン セルロース（微結晶性） ９Ｒ９ ９Ｒ９ 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、シ
ーブに通し、２００Ｍ９の量をゼラチン硬カプセルに充
填する。

製剤例６ 以下のように、各々、活性成分を２２５１９含有する串
刺を調製する： 活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、シーブに通し、
必要最少の熱を用いて予め溶かした飽和脂肪酸グリセリ
ド中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇの串刺
型に注ぎ、冷却する。

製剤例７ 以下のように、各々、用１１５　Ｎ（ｌ当たり活性成分
を５０巧含有する懸濁液を調製する： セルロース　　　　　　　　　　　　　５０麓９シロツ
プ　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５峠安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　　　０．　ＬＯＩＩ（１
フレーバー剤　　　　　　　　　　　適　積着色剤　　
　　　　　　　　　　　　　適　量純水を適量加えて全
量を５ｘ（ｌにする。

活性成分をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、シーブに通し、
ナトリウム−カルボ牛ジメチル・セルロースおよびシロ
ップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香
酸溶液、フレーバー剤および着色剤を、水の一部で希釈
し、撹拌しながら、これを上記ペーストに添加する。次
いで、充分量の水を加えて、所望の量にする。

製剤例８ 以下のように、静脈内用製剤を調製する：等張食塩水 １０００　ｚ（１ 一般に、Ｐ病に罹患している患者に、上記成分の溶液を
１３１１２／分の速度で静脈内投与する。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
人弁理士　青白　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、または
   シクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）であり、 Ｒ＿２は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｏ−であり、 Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿■アルキル、アリール、置換アリ
   ール、アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、置換アリ
   ール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、またはＣ＿５〜Ｃ＿
   ７シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２である］ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
   塩。 ２、ｎが０である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＿２が水素原子である請求項１または２に記載の
   化合物。 ４、Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項１〜３のいずれかに
   記載の化合物。 ５、Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿■アルキル、置換アリール、
   および置換アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）からな
   る群から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化
   合物。 ６、ＲおよびＲ＿１が両者ともＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｒ＿３がＣ＿１〜Ｃ＿■アルキルである請求項１〜
   ６のいずれかに記載の化合物。 ８、ＲおよびＲ＿１が両者ともｎ−プロピルである請求
   項１〜７のいずれかに記載の化合物。 ９、Ｒ＿３がメチルである請求項１〜８のいずれかに記
   載の化合物。 １０、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の医薬的
   に有効な量を、５−ＨＴ＿１＿Ａレセプターでのアゴニ
   スト作用を必要とする哺乳動物に投与することからなる
   、哺乳動物において５−ＨＴ＿１＿Ａレセプターでアゴ
   ニスト作用を生じせしめる方法。 １１、化合物が２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチ
   ルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンまた
   はその医薬的に許容される酸付加塩である請求項１０に
   記載の方法。 １２、活性成分として、請求項１〜９のいずれかに記載
   の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩を含有
   し、かつ１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体
   を含有している医薬製剤。 １３、化合物が２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチ
   ルチオ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンまた
   はその医薬的に許容される酸付加塩である請求項１２に
   記載の製剤。 １４、光学活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロナフタレンまたは３−アミノクロマンの製造方法
   であって、対応する２−テトラロンまたは３−クロマノ
   ンと光学活性なｐ−ニトロフェネチルアミンとを反応さ
   せ、得られた２−（α−メチル−ｐ−ニトロベンジル）
   アミノテトラリンまたは３−（α−メチル−ｐ−ニトロ
   ベンジル）アミノクロマンをその光学異性体に分離し、
   該異性体からｐ−ニトロフェネチル基を開裂して、光学
   活性なテトラヒドロナフタレンまたはクロマン生成物を
   得ることからなる製造方法。 １５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリ
   ル、またはシクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）である］ で示される化合物。 １６、ＲおよびＲ＿１が両者とも水素原子である請求項
   １５に記載の化合物。 １７、ＲおよびＲ＿１が両者ともｎ−プロピルである請
   求項１５に記載の化合物。 １８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリ
   ル、またはシクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）である］ で示される化合物。 １９、ＲおよびＲ＿１が両者とも水素原子である請求項
   １８に記載の化合物。 ２０、ＲおよびＲ＿１が両者ともｎ−プロピルである請
   求項１８に記載の化合物。 ２１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、または
   シクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）であり、 Ｒ＿２は水素原子またはメチルである］ で示される化合物。 ２２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、または
   シクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）であり、 Ｒ＿２は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｏ−である］ で示される化合物。 ２３、ＲおよびＲ＿１がｎ−プロピルであり、Ｒ＿２が
   水素原子であり、Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項２２に
   記載の化合物。 ２４、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、アリル、または
   シクロプロピルメチルであり、 Ｒ＿１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ４＿アルキル、アリル、
   シクロプロピルメチル、またはアリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキル）であり、 Ｒ＿２は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｏ−であり、 Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、アリール、置換アリ
   ール、アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、置換アリ
   ール（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）、またはＣ＿５〜Ｃ＿
   ７シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２である］ で示される化合物の製造方法であって、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記定義と同じ
   である） で示される化合物とアルキルリチウムとを反応させて、
   対応する８−リチオ化合物を製造し、該８−リチオ化合
   物と式： Ｒ＿３−Ｓ−Ｓ−Ｒ＿３ （式中、Ｒ＿３は上記定義と同じである） で示される化合物とを反応させて、前記式［ I ］にお
   いてｎが０である化合物を製造し、所望により、ｎが０
   である該化合物を酸化してｎが１または２である化合物
   を製造することからなる製造方法。