DK174645B1 - Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf - Google Patents

Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK174645B1
DK174645B1 DK200000801A DKPA200000801A DK174645B1 DK 174645 B1 DK174645 B1 DK 174645B1 DK 200000801 A DK200000801 A DK 200000801A DK PA200000801 A DKPA200000801 A DK PA200000801A DK 174645 B1 DK174645 B1 DK 174645B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
methoxy
compound
phenoxy
addition salt
Prior art date
Application number
DK200000801A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Fischer
Svend Peter Treppendahl
Thomas Pittelkow
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK200000801A priority Critical patent/DK174645B1/da
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority to PT03077677T priority patent/PT1375474E/pt
Priority to ES03077684T priority patent/ES2268275T3/es
Priority to EP03077684A priority patent/EP1367052B1/en
Priority to PT03077684T priority patent/PT1367052E/pt
Priority to CA002407103A priority patent/CA2407103A1/en
Priority to EP01929337A priority patent/EP1282601B1/en
Priority to ES01929337T priority patent/ES2214414T3/es
Priority to PCT/DK2001/000306 priority patent/WO2001087837A1/en
Priority to DK01929337T priority patent/DK1282601T3/da
Priority to PT01929337T priority patent/PT1282601E/pt
Priority to DK03077684T priority patent/DK1367052T3/da
Priority to DK03077677T priority patent/DK1375474T3/da
Priority to EP03077677A priority patent/EP1375474B1/en
Priority to AT03077684T priority patent/ATE332892T1/de
Priority to AT03077677T priority patent/ATE322481T1/de
Priority to AT01929337T priority patent/ATE258165T1/de
Priority to ES03077677T priority patent/ES2260575T3/es
Publication of DK200000801A publication Critical patent/DK200000801A/da
Priority to NO20025476A priority patent/NO323828B1/no
Application granted granted Critical
Publication of DK174645B1 publication Critical patent/DK174645B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

i DK 174645 B1
OPFINDELSENS OMRÅDE
Den foreliggende opfindelse angår en ny og fordelagtig fremgangsmåde til fremstillingen af 1-(9H-carbatol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylami-5 no]-propan-2-ol med formlen (I).
so Wk-rf
OH
10 ,
Denne forbindelse er et værdifuldt farmaceutisk stof, som anvendes som et medikament, der modvirker forhøjet blodtryk med beta-adrenergisk blokerende og 15 vasodilaterende virkning. Det betegnes sædvanligvis carvedilol og forekommer i mindst to faste former med forskellige fysisk-kemiske egenskaber. Omdannelsen fra en form til en anden er beskrevet i EP 0 893 440.
Endvidere angår opfindelsen nye mellemprodukter, 20 som er nyttige ved fremstillingen ved carvedilol.
BAGGRUND FOR OPFINDELSEN
Forskellig veje til syntese er blevet anvendt eller foreslået for fremstillingen af carvedilol.
25 Således beskriver EP 0 004 920 reaktionen af 4- (oxiranylmethoxy)-9H-carbazol med 2-(2-methoxy-phen-oxy)-ethylamin.
I So
Crr - 6^- 1 (IV) .
35 denne fremgangsmåde dannes også bisforbindelsen 2 DK 174645 B1 s
5 IV
M U ^
Udgangsforbindelsen 4-(oxiranylmethoxy)-9H-carb-azol kan fremstilles ved omsætningen af 4-hydroxycarb-10 azol med et oxiranylderivat, sædvanligvis med et lavt udbytte. Dette betyder, at en stor mængde af den kostbare forbindelse 4-hydroxycarbazol tabes under reaktionerne, af hvilken grund fremgangsmåden er mindre favorabel i økonomisk henseende. Desuden gør syntesen 15 brug af et oxiranylderivat, hvilket ikke er ønskeligt af miljømæssige grunde.
Endvidere foreslår EP 0 004 920 tre yderligere strategier for dannelse af carvedilol, hvor 4-[3'-' amino-2(hydroxy)-propoxy]-9H-carbazol omsættes med: 20 1. 2 -[2'-methoxy-phenoxy]-ethylhalogenid eller sulfonat, 2. 2-[2'-methoxy-phenoxy]-acetaldehyd fulgt af katalytisk hydrogenering, eller 3 . 2- [2' -methoxy-phenoxy] -acetylchlorid fulgt af 25 reduktion af det dannede amid med anvendelse af et komplekst metalhydrid.
Ingen af disse strategier er attraktive ud fra et industrielt økonomisk synspunkt på grund af, at processerne involverer adskillelse af det dannede produkt 30 fra udgangsmaterialerne med anvendelse af søjlechro-matografi, og fordi udgangsmaterialerne er forholdsvis kostbare.
I EP 0 127 099 beskrives fremstillingen af de optisk aktive R og S enantiomerer af carvedilol med 35 anvendelse af en R eller en S enantiomer af oxiranderi- 3 DK 174645 B1 vatet som udgangsmateriale for syntesen. Yderligere beskrives det, at de to enantiomerer har forskellige biologiske virkninger. Således har S enantiomeren en beta-blokerende virkning, hvorimod både R og S enantio-5 mererne har en vasodilaterende virkning.
EP 0 918 055 beskriver, at dannelsen af bis biproduktet (IV) kan undgås ved monobeskyttelse af N atomet i 2-(2' - (methoxy) -phenoxy) -ethylamin før reaktion med 4- (oxiranylmethoxy) -9H-carbazol med anvendelse 10 af en benzylgruppe som beskyttelsesgruppe. Det dannede produkt benzyl-carvedilol skal debenzyleres, før det ønskede produkt carvedilol dannes, hvilken debenzy-lering udføres ved hydrogenerende debenzylering.
Således indfører denne procedure to yderligere trin i 15 syntesen, et benzylerings- og et debenzyleringstrin.
I Maier, N.M. og Uray, G. (1996) J. Chromatogr. A, 740: 11-19) er dannelsen af 5-(9H-carbazol-4-yloxymeth-yl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy)-ethyl)-oxazolidin-2-on (IX) (strukturen er vist nedenfor) beskrevet ved 20 cyklisering af carvedilol med phosgen. Forbindelsen (IX) blev anvendt i en undersøgelse af en særlig stationær fase til anvendelse ved chromatografiske adskillelser. Idet forbindelse (IX) ifølge denne artikel laves med anvendelse af carvedilol som udgangs-25 materiale, inspirerer denne artikel ikke på nogen måde en person, der søger efter nye synteseveje til carvedilol, til at betragte (IX) som et udgangsmateriale eller et mellemprodukt. Muligheden for at omdanne (IX) til carvedilol blev ikke overvejet.
30 Der er således et behov for en ny fremgangsmåde til syntesen af carvedilol, som ikke involverer risici, faremomenter og høje omkostninger, som er iboende i de ovenfor omtalte fremgangsmåder ifølge den kendte teknik.
4 DK 174645 B1
KORT BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en ny fremgangsmåde til fremstillingen af carvedilol, som er økonomisk og industrielt gennemførlig, hvilken proces 5 ikke gør brug af nogen som helst farlige oxiranylderi-vater.
Opfindelsen udnytter den erkendelse af, at i en flertrinssyntese er det fordelagtigt at indføre den mest kostbare forbindelse sent i syntesen med henblik 10 på at minimere tabet af denne forbindelse ved at minimere antallet af trin efter dens indførelse.
Således tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til fremstillingen af 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carve-15 dilol med formlen (I) eller et syreadditionssalt deraf, \ z- 0 fv
VT
20 ^ kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (VII) 25 30 hvori X er en afgangsgruppe, 35 DK 174645 B1 5 alkyleres med 4-hydroxycarbazol med formlen (VIII)
5 v VIII
OH
og den resulterende forbindelse 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl) -3- [2- (2- (methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazoli-10 din-2-on (IX) eller et syreadditionssalt deraf hydrolyseres.
Denne syntese virker godt i industriel skala med 20 et udbytte på 50-60% (53% hvor X = chlor) baseret på udgangsmængden af den kostbare forbindelse 4-hydroxy-carbazol.
Yderligere foregår reaktionen uden anvendelse af nogen som helst oxiranderivater, hvilket er ønskeligt 25 af miljømæssige grunde og af hensyn til personalets sikkerhed.
Fra den japanske patentansøgning Sho 62-108870 er 3-alkyl-5-hydroxy-oxazolidin-2-on-derivater kendte som prækursorer for fremstillingen af β-blokerende eller 30 or,β-blokerende midler. Imidlertid kan forbindelser med den almene formel (VII) ikke fremstilles ud fra beskrivelsen i nævnte patentansøgning, heller ikke nogen ledetråd til syntesen af denne forbindelse kan udledes fra nævnte ansøgning.
35 6 DK 174645 B1 I en udførelsesform udføres alkyleringen af forbindelsen med den almene formel (VII) med 4-hydroxy-carbazol og hydrolysen af den resulterende forbindelse med den almene formel (IX) til 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-5 3 - [- (2-methoxy-phenoxy)-ethylamino] -propan-2-ol udføres uden oprensning af mellemproduktet med den almene formel (IX). Som konsekvens heraf kan disse to reaktioner udføres i en beholder uden behovet for at håndtere reaktionsproduktet af den første reaktion, og 10 derved undgås tabet, som uundgåeligt forekommer under håndtering af sådan en forbindelse.
Forbindelsen med den almene formel (VII) er et nyt værdifuldt mellemprodukt, som er omfattet af opfindelsen, og kan fremstilles ved anvendelse af flere prin-15 cipper.
På en foretrukken måde til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (VII) dannes oxazoli-dinringen af forbindelsen ved cyklisering af en lineær prækursor med den almene formel (VI) 20 \ y o ° r 25 hvori X og Y hver er en afgangsgruppe, hvor afgangsgrupperne X og Y uafhængigt kan udvælges fra halogener (fluor, chlor, brom og iod) , be-syloxy, tosyloxy, mesyloxy, brosyloxy, nosyloxy, 30 triflaoxy, nonaflaoxy og tresyloxy.
Forbindelsen med den almene formel (VI) kan dannes ved kondensering af 2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamin og forbindelsen med den almene formel (V) DK 174645 B1 f?"OY0"Cy O ' hvori X og Y har den ovenfor angivne betydning, 5 og R udvælges således, at R-0 er en bedre afgangs-gruppe end l-X-3-Y-propan-2-oxy, som det vil blive forklaret yderligere nedenfor.
Forbindelsen med den almene formel (V) kan dannes 10 ved den følgende reaktion:
_rY —z u Y
ΓΛ * R I! -* “S, χ OH ° 15 hvori X og Y hver er en afgangsgruppe, hvor afgangsgrupperne X og Y uafhængigt kan udvælges fra halogener (fluor, chlor, brom og iod) , be-syloxy, tosyloxy, mesyloxy, brosyloxy, nosyloxy, 20 triflaoxy, nonaflaoxy og tresyloxy; 2 er en afgangsgruppe, som kan udvælges fra, men ikke begrænses til: halogener (fluor, chlor, brom og iod); og R har den ovenfor angivne betydning.
25
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Det første trin i syntesen er dannelsen af forbindelsen med den almene formel (V) ved reaktionen af l-X-3-Y-propan-2-ol og R-Z-formiat som vist ovenfor.
30 Betegnelsen afgangsgruppe skal forstås på den sædvanlige måde, som det vil forstås af fagmanden inden for området. Valget af R forklares i flere detaljer yderligere nedenfor.
Til formålet af denne opfindelse er grupperne X, 35 Y og Z afgangsgrupper, og de kan være ens eller for- 8 DK 174645 B1 skellige, idet afgangsgrupperne tabes under reaktionerne, der følger, og ingen af dem vil være til stede i slutproduktet carvedilol. Betegnelsen "afgangsgruppe" skal forstås i den sædvanlige betydning, som det vil 5 være bekendt for fagmanden inden for området. Således udvælges grupperne X, Y og Z sådan, at reaktionerne, hvori forbindelser indeholdende nævnte grupper deltager, kan udføres med en passende hastighed. Grupperne X og Y kan uafhængigt udvælges fra: halogener (fluor, 10 chlor, brom og iod), besyloxy, tosyloxy, mesyloxy, brosyloxy, nosyloxy, triflaoxy, nonaflaoxy og tresy-loxy. Z kan udvælges fra: halogener (fluor, chlor, brom og iod). Chlor er et eksempel på en foretrukken gruppe X, Y og Z. Fagmanden inden for området vil forstå, at 15 andre afgangsgrupper end de ovenfor nævnte, som er kendte inden for teknikken, kan anvendes til den foreliggende opfindelse.
Dannelsen af forbindelsen med den almene formel (V) kan udføres i et inert organisk opløsningsmiddel 20 under tilstedeværelsen af en base.
Opløsningsmidlet kan i princippet være et vilkårligt opløsningsmiddel, som er inert under de anvendte betingelser. Toluen er et eksempel på et egnet opløsningsmiddel .
25 Basen kan i princippet være en vilkårlig base. Det foretrækkes, at basen er opløselig i opløsningsmidlet. Triethylamin er et eksempel på en foretrukken base for reaktionen.
Dernæst omsættes forbindelsen med den almene 30 formel (V) med 2-(2-(methoxy-phenoxy)-ethylamin (III) for at danne forbindelsen med den almene formel (VI).
35 9 DK 174645 B1 rv-C * - 6^1°^ 5 0
V III VI
Ud over det ønskede produkt forbindelsen med formel (VI) vil også noget [2-(2-(methoxy)-phenoxy)-10 ethyl]-carbamsyre-OR blive fremstillet. Forholdet mellem forbindelse (VI) og [2-(2-(methoxy)-phenoxy)-ethyl]-carbamsyre-OR bestemmes af afgangsgrupperne R-0 og l-X-3-Y-propan-2-oxy. Hvis R = methyl eller ethyl dannes praktisk taget ingen forbindelse (VI), hvorimod 15 hvis R = phenyl er 90% af produktet fra reaktionen forbindelsen med den almene formel (VI).
Hvis R-0 frigøres lettere (dvs. danner en bedre afgangsgruppe) end l-X-3-Y-propan-2-oxygruppen, frigøres gruppen R-0 under nævnte reaktion i større mængde 20 end l-X-3-Y-propan-2-oxy og som konsekvens deraf dannes forbindelsen med den almene formel (VI) i større mængder end [2-(2-(methoxy)-phenoxy)-ethyl]-carbamsyre-OR.
Ifølge opfindelsen udvælges R således, at R-0 er 25 en bedre afgangsgruppe end l-X-3-Y-propan-2-oxy. Det foretrækkes, at R udvælges således, at forbindelsen med den almene formel (VI) udgør mere end 75% af produkterne af den ovenstående reaktion, mere foretrukket 90% eller mere.
30 Til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter eksempler på gruppen R: phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere elektrofile substituen-ter såsom nitro, halogen eller acetyl.
Fagmanden inden for området vil forstå, at be-35 tegneisen elektrofil skal forstås med den sædvanlige 10 DK 174645 B1 betydning, f.eks. som defineret i Morrison, R.T. og Boyd R.N.: Organic Chemistry, 4th udgave (1983) Allyn og Bacon, Massachusetts, USA, side 326.
En phenylgruppe er en foretrukken gruppe R.
5 Reaktionen udføres ved blanding af forbindelsen med den almene formel (V) og 2-(2-(methoxy-phenoxy)-ethylamin i et opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne eller uden et opløsningsmiddel.
Ethanol er et foretrukket opløsningsmiddel for reaktio-10 nen, fordi det er billigt, miljømæssigt sikkert, og endvidere er isolationsproceduren forholdsvis let, når ethanol anvendes.
Dernæst ringsluttes forbindelsen (VI) for dannelse af nøgleforbindelsen med den almene formel (VII): 15 No o
20 V7 VII
Reaktionen kan udføres i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelsen af en base. Reaktionen udføres bekvemt ved tilsætning af en opløsning af forbindelsen 25 med den almene formel (VI) til en suspension eller opløsning af basen i fraværet af oxygen. Et eksempel på et egnet opløsningsmiddel til reaktionen er tetrahydro-furan (THF) under tilstedeværelse af natriumhydrid som basen. Denne reaktion kan udføres ved en temperatur fra 30 0°C til tilbagesvalingstemperaturen på 67°C.
Det vil forstås af fagmanden inden for området, at resultatet af den ovennævnte reaktion kan være to forskellige forbindelser afhængig af, hvorvidt X eller Y er blevet elimineret under ringslutningen. Som 35 konsekvens deraf, hvis X er forskellig fra Y, vil 11 DK 174645 B1 produktet af reaktionen være en blanding af to forbindelser, som hver repræsenteres af den almene formel (VII), en forbindelse, hvor X-gruppen i den almene formel (VII) er X-gruppen fra forbindelsen (VI) og en 5 forbindelse, hvor X-gruppen er Y-gruppen fra forbindelse (VI).
Endvidere vil det forstås, at forholdet mellem molekyler indeholdende X og molekyler indeholdende Y vil afhænge af, hvor godt grupperne X og Y virker som 10 afgangsgrupper. Hvis Y frigøres lettere under de anvendte omstændigheder end X, så vil forholdet været højt og vice versa.
Idet X og Y i den almene formel (VI) udvælges fra den samme definition af grupper, og fordi grupperne vil 15 blive tabt under et efterfølgende trin, vil noteringen af den almene formel (VII) i reaktioner, hvori den deltager, for enkeltheds skyld kun blive nævnt med et X, selv om den strengt taget kan omfatte mere end en forbindelse.
20 Dannelsen af forbindelsen med den almene formel (VII) kan opnås på andre måder. F.eks. kan den fremstilles ved reaktion af 1-(2-isocyanato-ethoxy)-2-methoxy-benzen og epichlorhydrin. Imidlertid har denne reaktion ulempen ved at anvende epichlorhydrin, som 25 ikke er ønskeligt på grund af den risiko, som dette kemikalie udgør. Endvidere involverer dannelsen af 1-(2-isocyanato-ethoxy)-2-methoxy-benzen i den sædvanlige syntese anvendelsen af phosgen, hvilket ikke er acceptabelt set ud fra et miljømæssigt synspunkt.
30 Dernæst alkyleres forbindelsen med den almene formel (VII) med 4-hydroxycarbazol for dannelsen af 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl]-oxazolidin-2-on (IX): 35 12 DK 174645 B1
Xwt, κϊΐ - XX» Xr kJ k; °·\^/
V_y N J OH
5 X
VII VIII IX
I princippet kan reaktionen udføres i et vilkårligt opløsningsmiddel, som er inert under reaktionsbetingelserne. På overraskende vis påvirker valget af 10 opløsningsmidlet imidlertid kraftigt reaktionen. I tetrahydrofuran forløber reaktionen knap nok, hvorimod reaktionen forløber godt i alkoholer med 1-5 carbonato-mer.
Et foretrukket opløsningsmiddel for reaktionen er 15 ethanol.
Reaktionen udføres mest bekvemt ved at opvarme en blanding af reagenserne til tilbagesvaling i en vandfri alkohol såsom absolut ethanol under tilstedeværelse af / en base såsom kaliumcarbonat og en katalytisk mængde af 20 kaliumiodid.
Forbindelsen med den almene formel (IX) kan oprenses i form af et syreadditionssalt med anvendelse af metoder, som er velkendte for fagmanden inden for området. Syreadditionssaltet kan i princippet være et 25 syreadditionssalt af en vilkårlig egnet syre. Eksempler på egnede syrer til dannelsen af syreadditionssalte er: saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, kulsyre, eddikesyre, smørsyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, fumarsyre og citronsyre.
30 Idet 4-hydroxycarbazol er meget følsom over for oxygen og fugtighed i omgivende luft, når det opvarmes i opløsning, udføres reaktionen fortrinsvis under en inert atmosfære såsom nitrogen eller argon. Endvidere kan det være fordelagtigt at tilsætte en lille mængde 35 af et antioxidationsmiddel såsom kaliumborhydrid eller 13 DK 174645 B1 natriumdithionit for at forbedre stabiliteten af 4-hydroxycarbazol under disse betingelser.
I det sidste trin hydrolyseres 5~ (9H-carbazol~4-yloxymethyl) - 3- [2- (2-methoxy-phenoxy) - ethyl] -oxazoli-5 din-2-on (IX) eller et syreadditionssalt deraf til 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol eller et syreadditionssalt deraf: i n N° 0 — <6^0$· ix r 15
Hydrolysen kan udføres ved basisk hydrolyse i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en base. En hyppigt anvendt procedure til hydrolyse af en ' oxazolidin af denne type involverer opvarmning til 20 tilbagesvaling af forbindelsen i en blanding af ethanol og vandig base. Sådan en procedure er også anvendelig i dette særlige tilfælde.
Reaktionen udføres bekvemt i 96% ethanol med anvendelse af natriumhydroxid som base.
25 Alternativt kan 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl)-3- [2-(2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-oxazolidin-2-on (IX) hydrolyseres til den ønskede forbindelse carvedilol under sure betingelser for dannelse af et syreadditionssalt. Syreadditionssaltet kan i princippet være et 30 syreadditionssalt af en vilkårlig egnet syre. Eksemplerne på egnede syrer angivet ovenfor i forbindelse med dannelse af et syresalt af forbindelsen med den almene formel (IX) gælder ligeledes for dannelsen af et syreadditionssalt af carvedilol.
35 14 DK 174645 B1
Dannelsen af et syreadditionssalt af carvedilol kan være bekvemt i nogle protokoller for oprensning af nævnte forbindelse. Når det er opnået, kan et syreadditionssalt af carvedilol omdannes til den frie base 5 carvedilol med anvendelse af metoder, som er velkendte inden for området.
De to afsluttende trin, alkyleringen af forbindelsen med den almene formel (VII) med 4-hydroxycarbazol og den efterfølgende hydrolyse af forbindelsen med den 10 almene formel (IX), kan udføres uden oprensning af mellemproduktet (IX). Dette tillader reaktionen at blive udført i en beholder, hvilket vil være fordelagtigt, fordi ingen oprensning eller overførsel af materialet kræves, hvilket uundgåeligt fører til tab og 15 tager tid.
Med henblik på at udføre disse to afsluttende trin uden oprensning af mellemprodukt bør et opløsningsmiddel udvælges, hvori begge reaktioner forløber godt.
Et eksempel på sådant et opløsningsmiddel er en alkohol 20 med 1-6 carbonatomer, hvor ethanol foretrækkes.
Carvedilol indeholder et chiralt carbonatom, af hvilket konfigurationen bestemmes ved ringslutningen af forbindelsen med den almene formel (VI) for at tilvejebringe forbindelsen med den almene formel (VII) som 25 vist ovenfor.
I én udførelsesform er udgangsreagenset 1-X-3-Y-propan-2-ol ikke en stereoisomer, dvs. de to grupper X og Y er identiske, i hvilket tilfælde reagenset ikke indeholder et chiralt carbonatom, eller reagenset er en 30 racemisk blanding,- og her vil de resulterende produkt-forbindelser med de almene formler (VII) , (IX) og carvedilol blive opnået som racemiske blandinger indeholdende tilnærmet lige mængder af de to enantio-merer.
35 15 DK 174645 B1
Racemiske blandinger af forbindelserne med den almene formel (VII), (IX) eller carvedilol kan resolveres ved metoder, som er velkendte inden for teknikken.
5 I en anden udførelsesform er udgangsreagenset 1-X- 3-Y-propan-2-ol en stereoisomer, hvilket betyder, at X er forskellig fra Y, og reagenset tilvejebringes i en stereoisomerisk ren form, dvs. enten R eller S enantio-meren. Fagmanden vil forstå, at som et resultat af 10 ringslutningen vil en blanding blive dannet omfattende en forbindelse med den almene formel (VII) i R konfigurationen indeholdende udelukkende enten X eller Y og en forbindelse med den almene formel (VII) i S konfigurationen indeholdende udelukkende den af X og Y, 15 som ikke er indeholdt i R enantiomeren. Således kan grupperne X og Y tjene som markører for enantiomererne.
I denne udførelsesform kan X og Y udvælges således, at en af enantiomererne overvejende dannes ved ' valg af X og Y, således at en af disse er en meget 2 0 bedre afgangsgruppe end den anden. Alternativt kan X og Y udvælges for at lette adskillelsen af R og S enantiomererne af forbindelsen med den almene formel (VII), hvilke enantiomerer kan anvendes til at opnå carvedilol i R og/eller S konfigurationen.
25 I en foretrukken udførelsesform er X = Y = Z = chlor og R = phenyl. Det totale reakt ions skema og reaktionerne for denne udførelsesform er vist nedenfor.
j-C- ΟΎ— oYt · X*— ^ 3 0 s v ^ u, N° o fC‘ . ? 9 — CTnå · —
^ vi· V. '-Cl vil 0H
IX ~~ i 16 DK 174645 B1 1. Dannelse af carbonsyre-2-chlor-l-chlor-methyl-ethylesterphenylester (V) fra phenolchlorformiat og 1,3-dichlor-propan-2-ol.
2. Dannelse af [2-(2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-carbam- 5 syre-2-chlor-l-chlormethyl-ethylester (VI) ved reaktion af carbonsyre-2-chlor-l-chlormethyl-ethyl-ester-phenylester (V) og 2-(2-methoxy-phenoxy) -ethylamin (III).
3. Cyklisering af [2-(2-methoxy-phenoxy)-ethyl]- 10 carbamsyre-2-chlor-l-chlormethyl-ethylester (VI) med natriumhydrid til 5-chlormethyl-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-oxazolidin-2-on (VII).
4. Alkylering af 5-chlormethyl-3-[2-(2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazolidin-2-on (VII) med 4-hy- 15 droxycarbazol (VII) til 5-(9H-carbazol-4-yloxy- methyl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazoli-din-2-on (IX).
5. Alkalisk hydrolyse af 5-(9H-carbazol-4-yloxy-methyl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazoli- 20 din-2-on (IX) til 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2- (2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol (I) carvedilol.
Opfindelsen illustreres nu yderligere ved hjælp af 25 eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel l
Dannelse af carbonsyre-2-chlor-l-chlormethyl-ethyles-30 ter-phenylester (V)
Til en blanding af 1,3-dichlorpropan-2-ol (90,6 g, 0,70 mol) og triethylamin (71,1 g, 0,70 mol) i 400 ml toluen blev phenylchlorformiat (100 g, 0,64 mol) tilsat med en hastighed, således at temperaturen forblev under 35 40°C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer, og 17 DK 174645 B1 vand (100 ml) blev tilsat. Faserne blev adskilt, og den organiske fase ekstraheret to gange med 1 M HC1 (aq) (100 ml) og en gang med vand (100 ml).
Toluenopløsningen blev koncentreret under vakuum 5 for at frembringe produktet.
Udbytte; 157,9 g (99%) NMR: XH (CDClj) 300 MHz δ = 7,6-7,1 (5H, m) , 5,2-5,0 (IH, m) , 4,1-3,6 (4H, m)
Kogepunkt = 106,5-111°C ved: 0,1-0,25 mmHg 10 Elementaranalyse: C: 48,54 (48,22), H: 3,89 (4,05) HPLC (nucleosil C18, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel: phosphat/triethylaminpuffer pH 3, strømningshastighed 0,9 ml/min) RT = 19,2 min 15
Eksempel 2
Fremstilling af [2-(2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -carbam-syre-2-chlor-l-chlormethyl-ethylesfcer (VI):
Til en suspension af 2-(2' -(methoxy)-phenoxy)-20 ethylaminhydrochlorid (30,0 g, 0,15 mol) i 100 ml absolut ethanol blev tilsat triethylamin (14,9 g, 0,15 mol) . Efter omrøring i 5 minutter blev carbonsyre-2-chlor-l-chlormethyl-ethylester-phenylester (V) (36,7 g, 0,15 mol) tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt 25 natten over ved stuetemperatur.
Vand (50 ml) og toluen (100 ml) blev tilsat, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev ekstraheret to gange med 2 M HC1 (aq) (25 ml) og fire gange med 2 M NaOH (25 ral) .
30 Toluenopløsningen blev koncentreret under vakuum for at frembringe produktet.
Udbytte: 46,8 g (97%) HPLC (nucleosil C18, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel: phosphat/triethylaminpuffer pH = 3, strømningshastighed 35 0,9 ml/min) RF = 12,5 min, 90% ([2-(2-methoxy-phenoxy) - 18 DK 174645 B1 ethyl] -carbamgyre-2-chlor-1-chlormethyl-ethylester (VI)), RF = 10,95 min, 10% ([2-(2-methoxy-phenoxy)- ethyl]-carbamsyre-phenylester).
En analytisk prøve af det ønskede produkt [2-(2-5 methoxy-phenoxy) -ethyl] -carbamsyre-2-chlor-l-chlormeth-yl-ethylester blev fremstillet ved rekrystallisering fra ligroin (kogepunkt = 80-100°C).
Smeltepunkt = 64-66°C
NMR: XH (CDC13) 300 MHz δ = 7,26-6,82 (4H, m) , 5,68 10 (IH, b), 5,15-5,08 (IH, m), 4,11-4,08 (2H, t, J = 5Hz), 3,87 (3H, s), 3,77-3,68 (4H, m), 3,61-3,58 (2H, t, J = 5Hz)
Elementaranalyse: C: 48,88 (48,46) H: 5,20 (5,32) N: 4,34 (4,35) 15
Eksempel 3
Fremstilling af 5-chlormethyl-3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl]-oxazolidin-2-on (VII): [2-(2-Methoxy-phenoxy)-ethyl]-carbamsyre-2-chlor-20 1-chlormethyl-ethylester (VI) (46,8 g, 0,15 mol) i THF (100 ml) blev tilsat til natriumhydrid (7,8 g, 0,20 mol, 60% i mineralolie), suspenderet i THF (100 ml) under nitrogen med en hastighed, således at temperaturen ikke oversteg 67°C. Reaktionsblandingen blev 25 omrørt en time ved stuetemperatur.
Derefter blev ligroin (kogepunkt = 80-100°C) (50 ml) tilsat, og vand (100 ml) blev forsigtigt tilsat til blandingen for at ødelægge overskud af natriumhydrid og opløsning af saltene dannet i reaktionen.
30 Faserne blev adskilt, og den organiske fase blev vasket med vand (50 ml).
Den organiske opløsning blev koncentreret under vakuum for at frembringe produktet.
Udbytte: 44,3 g (2,3 g mineralolie) 98%.
35 En analytisk prøve blev fremstillet ved søjlechro- 19 DK 174645 B1 matografi på silicagel med ligroin (kogepunkt = 80-100°C): ethylacetat 1:1 som elueringsmiddel.
NMRt lH (CDClj) 300 MHz δ = 7,00-6,87 (4H, m) , 4,74- 4,66 (IH, m), 4,19 (2H, t, J = 5Hz), 4,09-3,61 (4H, m), 5 3,85 (3H, S), 3,68 (2H, t, J = 5Hz)
Elementaranalyse: C: 54,67 (54,65) H: 5,64 (5,64) N: 4,86 (4,90) MS: 285 (M+, 2%), 162 (100%) HPLC (nucleosil C18, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel: 10 phosphat/triethylaminpuffer pH = 3, strømningshastighed 0,9 ml/min) RT = 7,3 min
Eksempel 4
Fremstilling af 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl)-3-[2-(2-15 methoxy-phenoxy)-ethyl]-oxazolidin-2-on (IX):
En blanding af 5-chlormethyl-3--[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethyl]-oxazolidin-2-on (VII) (35,6 g, 0,12 mol), 4-hydroxycarbazol (24,7 g, 0,13 mol), kalium-carbonat (34,6 g, 0,25 mol), kaliumiodid (0,2 g) og 20 natriumdithionit (0,2 g) i absolut ethanol (150 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 24 timer.
Ligroin (kogepunkt = 80-100°C) (25 ml) blev tilsat fulgt af vand (50 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt 25 i 24 timer, og produktet fjernet ved filtreret og tørret under vakuum.
Udbytte: 39,5 g (76%) HPLC (nucleosil C18, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel: phosphat/triethylaminpuffer pH = 3, strømningshastighed 30 0,9 ml/min) RF = 17,7 min 20 DK 174645 B1
Eksempel 5
Fremstilling af l-9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol (I): 5-(9H-Carbazol-4-yloxymethyl)-3-[2-(2-methoxy-5 phenoxy)-ethyl]-oxazolidin-2-on (IX) (10,0 g, 23,2 mmol) blev opvarmet til tilbagesvaling i 96% ethanol (100 ml) indeholdende natriumhydroxid (4,0 g, 0,1 mol) under en nitrogenatmosfære. Efter nedkøling til stuetemperatur blev en 1:1 blanding af toluen og THF (50 10 ml) tilsat til reaktionsblandingen fulgt af vand (100 ml) . Faserne blev adskilt, og vandfasen ekstraheret tre gange med en 1:1 blanding af toluen og THF (50 ml).
Den samlede organiske fase blev tørret og koncentreret under vakuum for at frembringe produktet som 15 en olie.
Produktet blev rekrystalliseret fra ethylacetat (25 ml).
Udbytte: 6,6 g (70%)
Smeltepunkt: 114-116°C
20 Elementaranalyse: C: 70,55 (70,92) H: 6,21 (6,45) N: 6,80 (6,89) HPLC (nucleosil C18, CH3CN/H20 1:1, elueringsmiddel: phosphat/triethylaminpuffer pH = 3, strømningshastighed 0,9 ml/min) RT = 4,8 min.

Claims (11)

1. Fremgangsmåde til fremstillingen af l-(9H-carbazol-4-yloxy) -3- [2- (2~methoxy-phenoxy) -ethylamino] -propan-2-ol med formlen (I) eller et syreadditionssalt 5 deraf \ ° <^\ 10 kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel (VII) No O IS ,n CJ '-i hvori X er en afgangsgruppe; 20 alkyleres med 4-hydroxycarbazol med formlen (VIII) VI11 OH 25 og den resulterende forbindelse 5-{9H-carbazol-4-yloxymethyl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazoli-don-2-on med formlen (IX) eller et syreadditionssalt deraf 30 \ I 1 35 hydrolyseres. DK 174645 B1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X udvælges blandt: fluor, chlor, brom, iod, besyloxy, tosyloxy, mesyloxy, brosyloxy, nosyloxy, triflaoxy, nonaflaoxy og tresyloxy.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at alkyleringen af forbindelsen med den almene formel (VII) med 4-hydroxycarbazol og hydrolysen af den resulterende forbindelse med den almene formel (IX) eller et syreadditionssalt deraf for 10 at frembringe 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol eller et syreadditionssalt deraf udføres i en beholder uden isolering af mellemproduktet med den almene formel (IX) eller et syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3, kende tegnet ved, at hydrolysen af 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl] -oxazoli-din-2-on (IX) eller et syreadditionssalt deraf udføres i basisk medium.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3, kende tegnet ved, at hydrolysen af 5-(9H-carbazol-4-yloxymethyl) - 3- [2- (2-methoxy-phenoxy) - ethyl] -oxazoli-din-2-on (IX) eller et syreadditionssalt deraf udføres i et surt medium.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg net ved, at syreadditionssaltet af 1-(9H-carbazol-4-yloxy) -3- [2- (2-methoxy-phenoxy) -ethylamino] -propan-2-ol med formlen (I) er et additionssalt af saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, 30 kulsyre, eddikesyre, smørsyre, ravsyre, æblesyre, maleinsyre, fumarsyre eller citronsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 6, kendet egnet ved, at alkyleringen af forbindelse VII med 4-hydroxycarbazol (VIII) udføres i 35 et opløsningsmiddel, som er en alkohol indeholdende 1-6 y DK 174645 B1 carbonatomer.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er ethanol.
9. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 5 1-8, kendetegnet ved, at X = chlor.
10. Forbindelse med den almene formel (VII), hvori X er udvalgt fra: fluor, chlor, brom, iod, besyloxy, tosyloxy, mesyloxy, brosyloxy, nosyloxy, triflaoxy, nonaflaoxy og tresyloxy.
11. Forbindelse ifølge krav 10, kendeteg - net ved, at X = chlor.
DK200000801A 2000-05-18 2000-05-18 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf DK174645B1 (da)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200000801A DK174645B1 (da) 2000-05-18 2000-05-18 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
DK03077677T DK1375474T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol
EP03077684A EP1367052B1 (en) 2000-05-18 2001-05-03 Intermediate for the preparation of carvedilol
PT03077684T PT1367052E (pt) 2000-05-18 2001-05-03 Intermediario para a preparacao de carvedilol
CA002407103A CA2407103A1 (en) 2000-05-18 2001-05-03 Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof
EP01929337A EP1282601B1 (en) 2000-05-18 2001-05-03 Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salt thereof
ES01929337T ES2214414T3 (es) 2000-05-18 2001-05-03 Procedimiento e intermedios para la preparacion de 1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-(2-(2-metoxifenoxi)etilamino)propan-2-ol, carvedilol o sales de adicion acidas del mismo.
PCT/DK2001/000306 WO2001087837A1 (en) 2000-05-18 2001-05-03 Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof
PT03077677T PT1375474E (pt) 2000-05-18 2001-05-03 Intermediario para a preparacao de carvedilol.
PT01929337T PT1282601E (pt) 2000-05-18 2001-05-03 Processo e intermediarios para a preparacao de 1-(9h-carbazol-4-iloxi)-3-¬2-12(2-metoxi-fenoxi)-etilamino|-propan-2-ol carvedilol ou de um seu sal de adicao de acido
DK03077684T DK1367052T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol
ES03077684T ES2268275T3 (es) 2000-05-18 2001-05-03 Intermedios para la preparacion de carvedilol.
EP03077677A EP1375474B1 (en) 2000-05-18 2001-05-03 Intermediate for the preparation of carvedilol
AT03077684T ATE332892T1 (de) 2000-05-18 2001-05-03 Zwischenverbindung für die herstellung von carvedilol
AT03077677T ATE322481T1 (de) 2000-05-18 2001-05-03 Zwischenverbindung zur herstellung von carvedilol
AT01929337T ATE258165T1 (de) 2000-05-18 2001-05-03 Verfahren und zwischenverbindungen zur herstellung von 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-(2-(2- methoxy-phenoxy)-ethylamino)-propan-2-ol, carvediol, oder ein säureadditionssalz davon
ES03077677T ES2260575T3 (es) 2000-05-18 2001-05-03 Intermedio para la preparacion de carvedilol.
DK01929337T DK1282601T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
NO20025476A NO323828B1 (no) 2000-05-18 2002-11-15 Fremgangsmate og mellomprodukter for fremstilling av 1-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol, karvedilol eller syreaddisjonssalter derav

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK200000801 2000-05-18
DK200000801A DK174645B1 (da) 2000-05-18 2000-05-18 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK200000801A DK200000801A (da) 2001-11-19
DK174645B1 true DK174645B1 (da) 2003-08-04

Family

ID=8159503

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK200000801A DK174645B1 (da) 2000-05-18 2000-05-18 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
DK03077684T DK1367052T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol
DK01929337T DK1282601T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
DK03077677T DK1375474T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK03077684T DK1367052T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol
DK01929337T DK1282601T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
DK03077677T DK1375474T3 (da) 2000-05-18 2001-05-03 Mellemprodukt til fremstillingen af carvedilol

Country Status (8)

Country Link
EP (3) EP1375474B1 (da)
AT (3) ATE322481T1 (da)
CA (1) CA2407103A1 (da)
DK (4) DK174645B1 (da)
ES (3) ES2214414T3 (da)
NO (1) NO323828B1 (da)
PT (3) PT1375474E (da)
WO (1) WO2001087837A1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04012923A (es) * 2002-06-27 2005-03-31 Sb Pharmco Inc Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento.
JP2005533822A (ja) * 2002-06-27 2005-11-10 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド 臭化水素酸カルベジロール
WO2004094378A1 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of carvedilol form-ii
JP2007512372A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法
KR100746455B1 (ko) * 2006-02-23 2007-08-03 안국약품 주식회사 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004920A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-31 Roche Diagnostics GmbH Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2506769A2 (fr) * 1978-06-09 1982-12-03 Delalande Sa Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique
EP0918055A1 (en) * 1997-11-24 1999-05-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol]

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152168A (en) * 1961-09-05 1964-10-06 Monsanto Co Haloalkyl pentahalophenyl carbonates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004920A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-31 Roche Diagnostics GmbH Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2506769A2 (fr) * 1978-06-09 1982-12-03 Delalande Sa Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique
EP0918055A1 (en) * 1997-11-24 1999-05-26 Egis Gyogyszergyar Rt. Process and intermediates for preparing 1-[9'H-carbazol-4'-yloxy]-3-[ 2''-(2'''- methoxy -phenoxy)-ethyl)-amino]-propan-2-ol[carvedilol]

Also Published As

Publication number Publication date
ES2268275T3 (es) 2007-03-16
ES2260575T3 (es) 2006-11-01
NO20025476D0 (no) 2002-11-15
ES2214414T3 (es) 2004-09-16
EP1375474B1 (en) 2006-04-05
EP1367052B1 (en) 2006-07-12
DK1375474T3 (da) 2006-08-07
EP1282601B1 (en) 2004-01-21
EP1367052A3 (en) 2003-12-10
PT1282601E (pt) 2004-06-30
DK200000801A (da) 2001-11-19
DK1282601T3 (da) 2004-05-24
WO2001087837A1 (en) 2001-11-22
DK1367052T3 (da) 2006-09-25
EP1375474A3 (en) 2004-10-06
CA2407103A1 (en) 2001-11-22
PT1375474E (pt) 2006-07-31
EP1282601A1 (en) 2003-02-12
EP1375474A2 (en) 2004-01-02
EP1367052A2 (en) 2003-12-03
PT1367052E (pt) 2006-10-31
NO323828B1 (no) 2007-07-09
ATE322481T1 (de) 2006-04-15
ATE332892T1 (de) 2006-08-15
ATE258165T1 (de) 2004-02-15
NO20025476L (no) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109295B (fi) Asymmetrinen menetelmä florfenikolin, tiamfenikolin, kloramfenikolin ja oksatsoliinivälituotteiden valmistamiseksi
WO2003040120A1 (en) Process for the preparation of dronedarone
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
CA2027783C (en) 3-aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy
US5130482A (en) Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof
DK174645B1 (da) Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf
JP3871705B2 (ja) エポキシドの合成方法
HUE025985T2 (en) Process for the preparation of 6-substituted-1- (2H) -isoquinolinones
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
FI80261C (fi) Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin.
CA2263268C (en) Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers
WO2013141437A1 (ko) 고순도 에스 메토프롤롤의 제조방법
EP0165682B1 (en) The preparation of 1-(3,4-dimethoxyphenethyl amino)-3-(substituted phenoxy)-2-propanols
US7078543B2 (en) Methods for producing oxirane carboxylic acids and derivatives thereof
US5223646A (en) Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof
EP0916657B1 (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity
EP1566381B1 (en) Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
US20080177096A1 (en) Process for preparation of citalopram and enantiomers
KR0127750B1 (ko) 피톨리돈 유도체의 제조방법
JPH0759571B2 (ja) １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法
NO125588B (da)
JPS6128659B2 (da)
EP1181273A1 (en) New process
KR20000051844A (ko) 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법
KR20000032232A (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산 2-(n-몰포린)에틸의제조방법.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Ref document number: DK