JPH0759571B2

JPH0759571B2 - １，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH0759571B2
Application number: JP62027741A
Authority: JP
Inventors: 光夫真崎; 直哉森藤; 弘一箸本
Original assignee: 日本ケミフア株式会社
Priority date: 1987-02-09
Filing date: 1987-02-09
Publication date: 1995-06-28
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: JPS63196574A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、次の一般式（Ｉ）（式中、ｎは４〜６の整数を示し、＊は、光学活性を示
す）で表わされる光学活性1,3−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造に関する。

下記一般式（Ｉ′）（式中、ｎは前記と同じ）で表わされる1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体は
本発明者らにより、優れたグルタミン酸遮断作用及び貧
血性除脳固縮標本に対する固縮緩解作用を有し、医薬品
及び農薬として有用な化合物であることが見い出されて
いる。（特開昭61-83170）一般的に、このような化合物の光学活性体を得るために
は、原料から目的物に至る経路のどこかで光学分割を行
う必要が生じ、かかる光学分割を行うためには高価な光
学分割剤が必要で、又場合により保護基等の導入という
余分な工程が必要となる。

従って、本発明の目的は、原料としてＤ又はＬ−ロイシ
ンを用い、特段の保護を導入せず、酸クロリド合成Frie
del-Crafts反応、水素化ホウ素ナトリウムによる立体選
択的な還元反応、1,3−オキサゾリジン−２−オンへの
環化、Ｎ−アルキル化反応を用いることで、上記の問題
を解決し収率よく又５段階という短い工程数で光学活性
1,3−オキサゾリジン−２−オン誘導体を得る方法を提
供することにある。

すなわち本発明は、光学活性ロイシンに五塩化リンを反
応させ、で表わされる化合物とし、これにルイス酸の存在下、ベ
ンセンを反応させ、で表わされる化合物とし、これを水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元して、で表わされる化合物として、これに一般式（X,Yはそれぞれハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、又はトリクロロメチルオキシ基を示す）で表わされる化合物を反応させ還化せしめてで表わされる化合物とし、更に炭酸アルカリ、又は重炭
酸アルカリの存在下一般式（式中、Ｚはハロゲン原子、トシルオキシ基又はメシル
オキシ基を示し、ｎは４〜６の整数を示す）で表わされる化合物と反応させ所望により生成物を酸付
加塩とすることを特徴とする一般式（式中、ｎは前記と同じ）で表わされる化合物及びその酸付加塩の製法に関する。

本発明方法において、光学活性ロイシンに五塩化リンを
反応させ得られる、一般式（II）で表わされる化合物
は、公知の方法〔ケー．ディー．コップルら、ジャーナ
ルオブザアメリカンケミカルソサエティ，78,6
199（1956）,K.D.Kopple et al,J.Am.Chem.Soc.,78,6
199（1956）〕に従って、あるいはこの公知の方法に準
じて容易に製造することができる。

得られた前記一般式（II）で表わされる化合物は単離、
精製することなく、反応混合物のまま次のフリーデルク
ラフツ反応に使用することもできる。

一般式（III）で表わされる化合物は、前記一般式（I
I）で表わされる化合物とベンゼンとのフリーデルクラ
フツ反応により得ることができる。

フリーデルクラフツ反応における溶媒としては、この種
の反応に通常に使用されているものを使用することがで
き、反応基質であるベンゼンを溶媒として使用すること
もできるし、ニトロメタン二硫化炭素なども使用するこ
ともできる。

触媒であるルイス酸としては、たとえば無水塩化アルミ
ニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化チ
タンなどの一種またはこれらの二種以上を混合して使用
することができる。これらルイス酸の中でも無水塩化ア
ルミニウムなどが好ましい。

ルイス酸の使用量は、前記一般式（II）で表わされる化
合物に対して、通常、２〜10倍モルであり、好ましくは
２〜３倍モルである。

フリーデルクラフツ反応における反応温度は、50〜100
℃で、反応時間は、２〜６時間である。

次いで、前記一般式（III）で表わされる化合物は、還
元反応により、前記一般式（IV）で表わされる化合物に
変換される。

反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフランなどのエーテル類などの溶媒中で行
なうことができる。

還元反応における反応温度は、−５℃〜＋15℃の範囲で
ある。

前記水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、前記一般式
（III）で表わされる化合物に対して、0.5〜１倍モルで
ある。

一般式（VI）で表わされる化合物は、前記一般式（IV）
で表わされる化合物に一般式（Ｖ）で表わされる化合物
を反応させ、環化せしめることにより得られる。一般式
（Ｖ）で表わされる化合物の例としては、たとえば、炭
酸ジエチル、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメ
ート、クロロ炭酸エチル、尿素等があげられる。

一般式（IV）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）で表わ
される化合物との反応は、水酸化ナトリウム等のアルカ
リの存在下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水
との不均一溶媒中−10℃〜室温の温度で行なわれる。一
般式（Ｖ）がたとえばクロル炭素エチルなどの場合は更
にひき続いてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存在
下、トルエン、キシレン等の有機溶媒中50℃〜還流温度
で加熱することにより行なわれ、該環化反応は、副生す
るアルコールを反応溶媒と共に留去することが好まし
い。

又、一般式（Ｖ）が炭酸ジエチルなどの場合は反応はナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基の
存在下、式（IV）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）の
化合物を無溶媒で50℃〜還流温度で加熱することにより
行なわれる。一般式（Ｖ）が尿素の場合は反応は式（I
V）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）の化合物を無溶
媒で150〜250℃に加熱することにより行なわれる。

一般式（VI）で表わされる化合物と一般式（VII）で表
わされる化合物の反応は、炭酸アルカリ又は、重炭酸ア
ルカリ、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム
の存在下、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチル
ケトン等の有機溶媒中、50℃〜還流温度で２〜50時間加
熱することによりおこなわれる。反応においては、１モ
ルの化合物（VI）に対し、化合物（VII）は１〜２モ
ル、炭酸カリウム若しくは炭酸水素カリウムを２〜８モ
ル用いることが好ましい。また、一般式（VII）で表わ
される化合物は、安定な酸付加塩たとえば塩酸塩の形で
使用することもできる。

一般式（VII）で表わされる化合物は、下記一般式（VII
I）で表わされる化合物（J.Am.Chem.Soc.,76,2317-2
2（′54））にトシル酸、メシル酸又はそれらの反応性誘導体を作用さ
せるか、一般式（VIII）で表わされる化合物に塩化チオ
ニルを反応せさることにより得られる。

一般式（VII）でＺが塩素の場合は、下記の方法（F.Leo
nard ＆ L.Simet,J.Am.Chem.Soc.,77,2855-60（′5
5））により得ることもできる。

すなわち、１−ブロモ−３−クロロプロパン（IX）に一
般式（Ｘ）で表わされる化合物を、反応に関与しない溶
媒、たとえばイソプロピルエーテル（IPE）中で反応さ
せることにより得られる。

反応温度は、30〜40℃が好ましい。

上記本発明方法により得られた一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物は常法により、その酸付加塩、たとえば、塩酸
塩、フマル酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩等に導くことができる。

次に実施例、参考例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。

実施例１（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニルペンタ
ン−１−オン塩酸塩乾燥ベンゼン3.0lに五塩化リン319gを懸濁させ、約10℃
に冷却して撹拌しながらＬ−ロイシン197gを加えて、10
〜20℃に４時間撹拌した。その後、約５℃に冷却しなが
ら無水塩化アルミニウム600gを加えた。反応混合物を徐
々に加熱し、２時間かけて還流温度に上昇させ、更に２
時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷3.0kgと濃
塩酸450mlとの混合物へ攪拌下に注いだ。その後、水層
を分取し、さらに有機層を水１及び0.2lで抽出し、水
層を合せ、これを一晩静置することにより析出した結晶
を濾取し、エーテルで洗浄した後、減圧下に乾燥して白
色結晶の標題化合物254g（収率75.0g）を得た。イソプ
ロパノールから再結晶した標題化合物の物性値は次の通
りである。

mp;206〜208℃（分解） ▲〔α〕²³ _D▼；−5.4°（C1.007,水）実施例２（1R,2S）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニルペ
ンタン−１−オールメタノール3.0lに（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１
−フェニルペンタン−１−オン塩酸塩254gを溶解し、10
℃以下に冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム56.7gを
加えた。同温度で30分間攪拌した後、反応混合物を減圧
下に濃縮した。濃縮残留物にクロロホルム1.5l、水0.75
l、続いて2Nのカ性ソーダ水溶液0.75lを加えて攪拌し
た。有機層を分取し、この有機層を飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去して得た白色の粗結晶を
ｎ−ヘキサンで再結晶して白色針状結晶の標題化合物17
8g（収率81.9％）を得た。

mp;70〜71℃ ▲〔α〕²³ _D▼；−39.0°（C1.01,エタノール）実施例３（4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−1,3−オキサゾリジン−２−オン（Ａ）（1R,2S）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニルペ
ンタン−１−オール96.64g（0.5mol）をクロロホルム80
0mlに溶解し、水400mlを加えた後、氷冷する。攪拌下10
℃以下でクロロ炭酸エチル47.5mlを滴下する。さらに10
℃以下でクロロ炭酸エチル47.5mlを7.5N水酸化ナトリウ
ム水溶液150mlと同時に滴下し、両方の滴下を同時に終
了させる。さらに、同温度で30分間攪拌を続けた後、有
機層を分取し、水層をクロロホルム80mlで抽出する。合
わせた有機層を芒硝で乾燥し、減圧下クロロホルムを留
去する。残留物をトルエン1.5lに溶解し、トルエン200m
lを留去する。アルミニウムイソプロポキシド2.0gを加
え、１時間加熱還流した後、副生したアルコールを除去
するために、トルエン800mlを留去する。残留物にｎ−
ヘキサン600mlを攪拌下加え、室温で一夜放置する。析
出した白色結晶を濾取、トルエン−ｎ−ヘキサン（1:
1）300mlで２回、ｎ−ヘキサン300mlで１回洗浄した
後、乾燥して標題化合物104.0gを得る。（収率95％） mp;163〜164℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼；−137.4°（C1.016,CHCl₃）（Ｂ）（1R,2S）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニルペ
ンタン−１−オール0.97g（5mmol）及び尿素0.60g（10m
mol）の混合物を攪拌下170〜180℃で30分間さらに、200
〜210℃で20分間加熱した。冷却後クロロホルム及び水
を加えクロロホルムで抽出し乾燥した（Na₂SO₄）。クロ
ロホルム溶液をセライト濾過した後、減圧下濃縮した。
残留した黄色結晶（1.04g）を80％メタノール（6ml）か
ら再結晶して標題の化合物を白色結晶として0.68g得た
（収率62％）。

実施例４（4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−３−〔３−
（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロピル〕−５−フ
ェニル−1,3−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロアゼピン1
7.25g（81.25mmol）を水26mlに溶解し、2N−NaOH水溶液
45.5mlを加え、メチルエチルケトン100mlで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液に粉末の無水炭酸カ
リウム22.4g（162.5mmol）及び（4S,5R）−４−（２−
メチルプロピル）−５−フェニル−1,3−オキサゾリジ
ン−２−オン14.25g（65mmol）を加え、攪拌しながら12
時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し不溶物
を濾別した後溶媒を減圧下濃縮した。残留物をクロロホ
ルムに溶解し、2N−HCl水溶液130mlを加え、30分間攪拌
した。クロロホルム層を分取し、2N−HCl水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、
溶媒を減圧下留去して白色結晶25.17g（収率98.7％）を
得た。この結晶をイソプロパノールに加熱溶解し、ｎ−
ヘキサンを加え、再結晶し、白色結晶の標題化合物20.6
gを得た。

mp;182〜184℃（分解） ▲〔α〕²³ _D▼；＋14.5°（C5,MeOH）実施例５（4S,5R）−４−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ル−３−（３−ピペリジノプロピル）−1,3−オキサゾ
リジン−２−オンメタンスルホン酸塩塩酸１−（３−クロロプロピル）ピペリジン12.38g（6
2.5mmol）を水（12.4ml）に溶解し、2NNaOH水溶液（35m
l）を加え、メチルエチルケトンで抽出する。抽出液を
合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、吸引濾過、メチルエチルケトンで洗浄す
る。合わせた濾液と洗液に、無水炭酸カリウム（粉末）
17.25g（125mmol）及び（4S,5R）−４−（２−メチルプ
ロピル）−５−フェニル−1,3−オキサゾリジン−２−
オン10.96g（50mmol）を加え、攪拌しながら12時間加熱
還流する。反応混合物を室温まで放冷または冷却し、吸
引濾過、メチルエチルケトンで洗浄する。濾液及び洗液
を合わせて減圧下濃縮したのち、残留する微黄色油状物
をクロロホルム（100ml）に溶解し、2NHCl水溶液（100m
l）を加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、2
NHCl水溶液で洗浄したのち、2NNaOH水溶液（100ml）を
加え30分間攪拌する。クロロホルム層を分取し、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、吸
引濾過、クロロホルム洗浄する。濾液及び洗液を合わせ
て減圧下クロロホルムを留去することにより微黄色油状
物を得る。この油状物をエタノール−酢酸エチル（1:1
0）混合溶媒（65ml）に溶解し、メタンスルホン酸4.80g
（50mmol）をエタノール−酢酸エチル（1:10）混合溶媒
（4ml）と共に加え、室温で攪拌する。析出した結晶を
濾取エタノール−酢酸エチル（1:20）混合溶媒及び酢酸
エチルで洗浄、乾燥して標題化合物の白色結晶といて1
6.52g得る（収率75％） mp;129〜131℃ ▲〔α〕²³ _D▼；＋11.7°（C5,O,MeOH）参考例１塩酸１−（３−クロロプロピル）ペルヒドロアゼピン１−ブロモ−３−クロロプロパン157.4g（1mol）をイソ
プロピルエーテル（IPE）（240ml）に溶解する。攪拌下
ヘキサメチレンイミン（198.4g,2mol）を約1.5時間で滴
下する。この時、反応温度が30〜40℃になるように滴下
速度を調節する。その後35〜40℃で10時間加熱攪拌し、
一夜室温で放置する。反応混合物を水及び飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥する。芒硝を濾別、IPE（50ml×
３）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、氷冷した飽和HC
l−イソプロパノール（IPA）溶液（130ml）とイソプロ
パノール（270ml）の混合物中に攪拌下加える。析出し
た結晶を濾取、IPA−IPE（1:1）（200ml×２）で洗浄、
乾燥して標題化合物を159.3g得る。（収率75％）（mp;2
06〜207℃（分解））

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性ロイシンに五塩化リンを反応さ
せ、で表わされる化合物とし、これにルイス酸の存在下、ベ
ンゼンを反応させ、で表わされる化合物とし、これを水素化ホウ素ナトリウ
ムにより還元して、で表わされる化合物とし、次いでこれに一般式（X,Yは、それぞれハロゲン原子、低級アルコキシ基、
アミノ基、又はトリクロロメチルオキシ基を示す）で表わされる化合物を反応させ環化せしめてで表わされる化合物とし、更にこれを炭酸アルカリ又は
重炭酸アルカリの存在下、一般式（式中、Ｚはハロゲン原子、トシルオキシ基又はメシル
オキシ基を示し、ｎは４〜６の整数を示す）で表わされる化合物と反応させ所望により生成物を酸付
加塩とすることを特徴とする、一般式（式中、ｎは前記と同じ）で表わされる化合物及びその酸付加塩の製法。