DK174689B1

DK174689B1 - Azaspirocycloalkylsubstituerede oxoquinolin- eller oxonaphthyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser

Info

Publication number: DK174689B1
Application number: DK198904262A
Authority: DK
Inventors: Isao Hayakawa; Shohgo Atarashi; Masazumi Imamura; Youichi Kimura
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1988-08-31
Filing date: 1989-08-30
Publication date: 2003-09-15
Also published as: IE892785L; CN1100095A; DK426289A; DE68928447T2; IE82128B1; CN1036193C; EP0529688B1; EP0357047B1; IN170262B; IL91474A; AU619891B2; KR0148688B1; FI92703C; IE930570L; HK1003000A1; DE68928447D1; EP0529688A2; US5508428A; NO893453L; EP0357047A1

Description

i i DK 174689 B1

Den foreliggende opfindelse angår azaspirocyclo-alkylsubstituerede oxoquinolin- eller oxonaphthyridin-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbin-5 delser.

De omhandlede forbindelser er af værdi som lægemidler for mennesker, veterinære lægemidler eller lægemidler til anvendelse i fiskekultur eller som konserveringsmidler, og angår antibakterielle kompositioner in- 10 deholdende én eller flere af nævnte forbindelser som aktive bestanddele.

Der kendes forskellige derivater af syntetiske antibakterielle forbindelser. Mange af de meget aktive derivater absorberes imidlertid ikke godt, når de an- 15 vendes oralt.

EP-A-172 651, -153 163 og -202 763 (svarende til US patentskrift nr. 4 657 913) beskriver forbindelser med formlerne 20 F O NH2 o s! 4II n c 1 JJL co_R.

F2 l Z X N 2 Z Ϊ

25 8 11 0 JL

k2 eller ! Π 30 hvor Z blandt andet er en gruppe med formlen: N—P-3 -0° 35 1 hvilken R3 er hydrogen, methyl, ethyl, 1- eller 2 DK 174689 B1 2-propyl, som antibakterielle midler, der er nyttige til behandling af bakterieinfektioner.

Imidlertid er det nu blevet fundet, at en ændring af ovennævnte Z-gruppe, som nedenfor beskrevet, 5 fører til forbindelser med en overraskende høj anti-bakteriel aktivitet og en effektiv oral absorptionshastighed .

I overensstemmelse hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at den har den 10 almene formel I

<CIi2>tT)

y<CH2>ax I

15 <CH2)c N-Q

z-(ch2)/ hvor a er et helt tal på 0 eller i, 20 b er et helt tal på 2 til 5, c er et helt tal på 0 eller 1, og d er et helt tal på 0 til 2, Z betyder ^CHR1, NR2, ^C=NOR3, et oxy genatom eller et svovlatom, hvor R1 er et hydro-25 genatom, en aminogruppe, en monoalkylamino- gruppe med 1-6 C-atomer, en dialkylaminogruppe indeholdende 1-6 C-atomer pr. alkyl, en hydroxy-gruppe, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en hydroxyalkylgruppe med 1-6 C-atomer, R2 er et 30 hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-6 C-atomer, en halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, en formyl-gruppe eller en alkylcarbonylgruppe med 2-7 C-atomer, og R3 er et hydrogenatom eller en alkyl-35 gruppe med 1-6 C-atomer, 3 DK 174689 B1 q repræsenterer en partiel struktur med formlen

II

R6 0 5

j .T

I II

JL>. U-k JA. 5 R4 10 hvori R4 er en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en alkenylgruppe med 2-6 C-atomer, en halogen-alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en cycloalkylgrup-pe med 3-6 C-atomer, en cis-2-methylcyclopropyl-gruppe, en 2-gem-dihalogencyclopropylgruppe, en 15 4-fluorphenylgruppe, en 2,4-difluorphenylgruppe, en 2-fluor-4-pyridylgruppe, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en alkylaminogruppe med 1-6 C-atomer, R5 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, R6 er et hydrogenatom, 20 en aminogruppe, en mono- eller dialkylaminogrup- pe med 1-6 C-atomer i alkyl, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller et halogenatom, A er et nitrogenatom eller ^C-R7, hvor R7 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 25 C-atomer, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer, en halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en cyanogruppe, eller R4 danner, sammen med R^ og/eller R7, en 4-7-leddet ring til opnåelse af et tri- eller tetracyklisk 30 ringsystem, idet nævnte ring kan indeholde et oxygen-, nitrogen- eller svovlatom og være helt eller delvis mættet eller af aromatisk karakter samt være substitueret med en alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en halogenalkylgruppe med 1-6 35 C-atomer, X er et halogenatom, Y er et hydro genatom, en acetoxymethylgruppe, en pivaloyloxy- 4 DK 174689 B1 methylgruppe, en ethoxycarbonyloxygruppe, en cholingruppe, en dimethylaminoethylgruppe, en 5-indanylgruppe, en phthalidinylgruppe, eller en 3-acetoxy-2-oxobutylgruppe, og salte deraf.

5 Nærmere angivet angår opfindelsen spiro-forbindelser med den almene formel i, hvor a er l, b er 2, c er 0, og d er 1, og Z betyder _^CH(NH2), og salte deraf. Opfindelsen angår også spiro-forbindelser med den almene formel I, hvor a er 1, b er 3, c er 0, og d er 10 1, og Z betyder ^CH(NH2), og salte deraf. Opfindelsen angår endvidere spiro-forbindelser med den almene formel I, hvor a er 1, b er 2, c er 0, og d er 2, og Z betyder NH, og salte deraf. Især angår opfindelsen spiro-forbindelser med den almene formel I, hvor nævnte 15 spiro-forbindelser er optisk rene. Specielt angår opfindelsen 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car-20 boxylsyre, 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-9-fluor- 2.3- dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[ 1, 4]-benzoxazin-6-carboxylsyre, 7-(7-amino-5-azaspiro-[2,4]heptan-5-yl)-1-cyclo-25 propyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl-6 - fluor-1- (2,4- dif luorphenyl) -1,4-dihydro-4-oxoguinolin-3-carboxylsyre, 30 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-9-fluor- 2.3- dihydro-3-(S)-methy1-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]- [1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre, og salte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er karakteri-35 seret ved, at hver af dem er en cyclisk aminforbindel-se med en spiro-ring, og også ved, at den ”7-ækviva- DK 174689 B1 s lente position" af et quinolonderivat er forbundet dertil. Angivelsen "7-ækvivalent position" af et quinolonderivat betyder f.eks. 7-stillingen af eventuelt substituerede 4-oxoquinolin-3-carboxylsyreforbindelser 5 og 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyreforbindelser, 10-stillingen af 7-oxopyrido[l,2,3-de][i,4]benzoxazin- 6-carboxylsyre eller 8-stillingen af benzo[ij]quino-lizin-2-carboxylsyre.

Spiro-ringen skal være i området fra 3-leddede 10 til 6-leddede ringe, hvoraf de 3-leddede og 4-leddede ringe foretrækkes.

Ringstørrelsen af den cycliske amin eksklusiv spiro-ringen skal ligge i området fra 4- til 8-leddede ringe, hvoraf de 5-leddede og 6-leddede ringe fore-15 trækkes. Denne cycliske amin er gennem dens nitrogenatom forbundet til den "7-ækvivalente position" af et quinolonderivat.

Denne cycliske amin kan yderligere indeholde ét eller flere heteroatomer, såsom oxygen, svovl og 20 nitrogen, hvoraf nitrogen foretrækkes. Dette nitrogenatom kan være substitueret for eksempel med en alkyl-gruppe med 1-6 C-atomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-6 G-atomer, en halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, en formylgruppe og en alkoxycarbonylgruppe med 2-7 C-ato-25 mer.

Følgende er nogle af eksemplerne på cycliske aminstrukturer bærende spirocyclisk ring: 30 35 6 DK 174689 B1 5~azaspiro[2,4 ]heptan -struktur , 6-azaspiro£3,4joctan-struktur , 2-azaspiro[4,4]nonan -struktur , 2-azaspiro- [4.5] decan -struktur , 5-azaspiro[2,S]octan --struktur , 5 6-azaspiro[2,5]octan -struktur , 6-azaspiro[3,5Jnonan- struktur / 7-azaspiro[3,5]nonan -struktur , 7-azaspiro- (4.5] decan -struktur , 8-azaspiro[4,5]decan -struktur , 2-azaspiro[5,5]undecan -struktur , 3-azaspiro[5,5]- 10 »undecan -struktur , 4,7-dj.azaspiro[ 2,5]octan -struktur , 5,8-diazaspiro[3,5]nonan -struktur , 6,9-dia2aspiro[4,5]~ decan -struktur , 7,10-diazaspiro[5,5]undecan -struktur , 7-aza-4-oxaspiro[2,5]octan -struktur , 8-aza-5-oxaspiro- [3,5]nonan -struktur , 9-aza-6-oxaspiro[4,5]decan -struktur , 7-aza-4-thiaspiro[2,5]octan- struktur , 8-aza-5-thiaspiro[3,5]nonan -struktur , 9-aza-6-thiaspiro[4,5]-decan -struktur , 7-aza-4-thiaspiro[2,5]octan -4-oxid- struktur , 8-aza-5-thiaspiro[3,5]nonan -5-oxid -struk- 20 tur' og 9-aza-6-thiaspiro[4,5]decan -6-oxid -struktur-Når der i ringen af nævnte cycliske amin foreligger et yderligere hetero-atom, såsom oxygen, svovl eller nitrogen, eller navnlig når et sådant hetero-atom ikke foreligger, kan der foreligge polære substituent-25 grupper på aminringen, såsom amino, monoalkylaminogrup-per med 1-6 C-atomer, dialkylaminogrupper med 1-6 C-atomer pr. alkyl, aminoalkylgrupper med 1-6 C-atomer, og hvis aminodel eventuelt er substitueret med alkyl med 1-6 C-atomer eller hydroxyalkyl med 1-6 C-atomer, 30 hydroxy, hydroxyalkylgrupper med 1-6 C-atomer, hydro-xyimino og alkoxygrupper med 1-6 C-atomer. Der foretrækkes aminogrupper.

Disse substituenter på den spiro-substituerede cycliske amin er eventuelt beskyttede med passende 35 beskyttelsesgrupper. Sådanne beskyttelsesgrupper kan vælges blandt de almindeligt anvendte. For eksempel 7 DK 174689 B1 omfatter egnede beskyttelsesgrupper alkoxycarbonyl-grupper, såsom tert-butoxycarbonyl og 2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl, aralkyloxycarbonylgrupper, såsom ben-zyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl og p-5 nitrobenzyloxycarbonyl, acylgrupper, såsom acetyl, methoxyacetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, pivaloyl, formyl og benzoyl, alkyl- eller aralkylgrupper, såsom tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl og triphenylmethyl, ethergrupper, såsom methoxymethyl, 10 tert-butoxymethyl, tetrahydropyranyl og 2,2,2-tri-chlorethoxymethyl, og silylgrupper, såsom trimethylsi-lyl, isopropyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tribenzylsilyl og tert-butyldiphenylsilyl.

Når en substituent forskellig fra spiro-ringen 15 foreligger på den spiro-substituerede cycliske amin, og det carbonatom, hvortil substituenten er bundet, er et asymmetrisk carbonatom, foreligger der stereo-isomere af den cycliske amin. Hvis en sådan cyclisk amin i form af en blanding af stereoisomere anvendes 20 som substituent for den "7-ækvivalente position", kan den resulterende spiro-forbindelse være en blanding af diastereomere, hvis det andet asymmetriske carbonatom eksisterer i spiro-forbindelsen. En blanding af diastereomere er en blanding af forbindelser, der er 25 forskellige med hensyn til fysiske konstanter og ikke kan anvendes som lægemiddel. I sådanne tilfælde skal den cycliske amin fraktioneres i isomere forud for reaktionen.

Når produkt-spiroforbindelsen I er en racemisk 30 forbindelse, kan racematet anvendes som sådant. Der er imidlertid tilfælde, hvor en optisk aktiv form er biologisk mere anvendelig end racematet. I sådanne tilfælde skal racematet underkastes optisk opdeling.

Med hensyn til den antimikrobielle aktivitet 35 af de to enantiomere med en 7-amino-5-azaspiro[2,4]-heptan-struktur har den ene af dem en mere virksom 8 DK 174689 B1 antimikrobiel aktivitet end den anden. Det har vist sig, at derivatet af 7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]-heptan er den mere aktive enantiomere. Dette faktum blev bekræftet ved røntgenstrålekrystallografisk analy-5 se af den af den isomere af 7-(7-tert-butoxycarbonyl-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclo-propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-syre, der giver den mere aktive isomere af 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopro-10 pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre.

Den cycliske amin, der er substitueret med en spiro-ring, kan syntetiseres på følgende måde.

Med 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan som eksempel bliver først ethylacetoacetat omsat med 1,2-dibrom-15 ethan i nærværelse af en base til dannelse af ethyl-l-acetyl-l-cyclopropancarboxylat. Derefter bliver ved anvendelse af brom acetylgruppen af denne forbindelse bromeret, hvorved dannes ethyl-l-bromacetyl-l-cyclo-propancarboxylat. Denne bromacetylforbindelse bliver 20 derefter cycliseret med benzylamin til dannelse af 5-benzyl-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,4]heptan. Når denne forbindelse omsættes med hydroxylamin-hydrochlorid, bliver ketonen i 7-positionen omdannet til en oxim, hvorved dannes 5-benzyl-7-(hydroxyimino)-4-oxo-5~ 25 azaspiro[2,4]heptan. Denne oxim reduceres med lithium-aluminiumhydrid til dannelse af en spiroringholdig aminopyrrolidinforbindelse, nemlig 7-amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan. Når benzylgruppen i denne forbindelse elimineres ved en almen proces, såsom 30 katalytisk hydrogenolyse, opnås 7-amino-5-azaspiro-[2,4]heptan, der er en racemisk forbindelse. Når denne fraspaltning af benzylgruppen foregår, efter at amino-gruppen er beskyttet ved omsætning med 2-(tert.butoxy-carbonylamino)-2-phenylacetonitril (i det følgende 35 forkortet BOC-ON), opnås 7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspi ro[2,4]heptan.

9 DK 174689 B1

Optisk isomere af 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan kan opnås på følgende måde.

Først omsættes 7-amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]-heptan med (R)-N-p-toluensulfonylpropylchlorid til 5 dannelse af 7-[(R)-N-p-toluensulfonylpropyl]amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan. Denne forbindelse omsættes derefter med benzylchlorcarbonat til dannelse af 7-[(R)-N-p-toluensulfonylpropyl)amino-5-benzyloxy-carbonyl-5-azaspiro[2,4jheptan. Dette produkt kan frak-10 tioneres til optisk aktive forbindelser ved HPLC. Efter deling bliver hver forbindelse behandlet med 2 N natriumhydroxid, hvorefter prolindelen og benzyloxycarbo-nylgruppen fraspaltes til dannelse af den tilsvarende optisk aktive 7-amino-5-azaspiro[2,4Jheptan.

15 Det har også vist sig, at når cycliseringen af ethyl-l-bromacetyl-l-cyclopropancarboxylat gennemføres ved anvendelse af et optisk aktiv 1-phenethylamin i stedet for benzylamin, lettes den efterfølgende optiske opdeling af den racemiske forbindelse.

20 Den følgende fremgangsmåde er en alternativ syntese startende fra 1-acetyl-l-cyclopropancarboxyl-syreester. Først fraspaltes esteren af 1-acetyl-l-cyclopropancarboxylsyreester ved sur eller basisk hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering. Denne frie 25 syre omsættes med R-(+)-l-phenylethylamin til dannelse af N- [ l-(R)-phenylethyl]-l-acetyl-l-cyclopropylcarbox-amid, dvs. et amidderivat. Derefter bliver carbonyIdelen af acetylgruppen omdannet til en ketalgruppe, og herved opnås N-[l-(R)-phenylethyl]-l-(l,l-ethylendi-30 oxyethyl)-l-cyclopropancarboxamid. Methylgruppen, der er nabostillet til ketalgruppen deraf, halogeneres derefter, idet for eksempel N-[l-{R)-phenylethyl]-l-(1,1-ethylendioxylethyl)-l-cyclopropancarboxamid bliver omdannet til N-[l-(R)-phenylethyl)-1-(2-brom-l,l-35 ethylendioxyethyl)-l-cyclopropancarboxamid. Denne halo- genmethylforbindelse cycliseres i nærværelse af base 10 DK 174689 B1 til 4,7-dioxo-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2,4]hep-tan-7-ethylenacetal, der er et pyrrolidonderivat bærende en spirocyclisk ring og ketal-funktion. Ketalfunk-tionen deraf kan fraspaltes ved en kendt hydrolysemeto-5 de, hvorved dannes 4,7-dioxo-5-[l-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2,4]heptan. Denne forbindelse kan føre til den spirocycliske amin ved den ovenfor omtalte proces.

Syntesen af 4,7-diazaspiro[2,5]octan er omtalt nedenfor. Cyclopropan-1,1-diamid omsættes først med 10 brom og en base, hvorved dannes cyclopropan-l,l~ dibromamid, der derefter behandles med et alkoxid til dannelse af en spiro-hydantion, nemlig 4,6-diazaspiro[2,4]heptan-5,7-dion. Denne forbindelse behandles derefter med alkali til dannelse af 1-amino-15 cyclopropancarboxylsyre. Aminogruppen af denne forbindelse beskyttes med en tert-butoxycarbonylgruppe til dannelse af l-(tert-butoxycarbonylamino)-1-cyclopropancarboxylsyre, der derefter kondenseres med glycinethylester i nærværelse af dicyclohexylcarbodi-20 imid til dannelse af ethyl-(1-tert-butoxycarbonyl-amino-l-cyclopropylcarbonylamino)acetat. Efter fjernelse af amino-beskyttelsesgruppen bliver ovennævnte forbindelse cycliseret under opvarmning, hvorved dannes en spiroringholdig diketopiperazinforbindelse, nemlig 25 4,7-diazaspiro[2,5]octan—5,8-dion. Denne forbindelse reduceres med lithiumaluminiumhydrid til dannelse af en spiroringholdig piperazinforbindelse, nemlig 4,7-diazaspiro[2,5Joctan.

Syntesen af det cycliske aminderivat bærende en 30 spirocyclisk ring kan opnås ved fremgangsmåden eksemplificeret i det følgende. Kondensation af en cyclisk alkylketon og malonsyrediester i nærværelse af titan-tetrachlorid giver en cycloalkylidenmalonsyrediester. Omsætningen af denne cycloalkylidenmalonsyrediester 35 og nitromethan i nærværelse af base giver Michael-addukt, f.eks. (1-nitromethyl-l-cycloalkyl)malonsyre- 11 DK 174689 B1 diester. Denne reduktive cyclisering af (1-nitromethyl- l-cycloalkyl)malonsyrediester giver pyrrolidoncarboxyl-syreester bærende en spirocyclisk ring, f.eks. opnås, hvis den spirocycliske ring er en 4-leddet ring, 7-oxo-5 6-azaspiro[3,4]octan-8-carboxylsyreester. Til denne reduktive cyclisering er katalytisk reduktion mest hensigtsmæssig. Der kan imidlertid også anvendes andre kemiske reduktionsmetoder. Denne pyrrolidoncarboxyl-syreester kan omdannes til det cycliske aminderivat 10 bærende en spirocyclisk ring og tert-butoxycarbonyl-amino-substituent ved Crutius-reaktionen i tert-butanol af den frie carboxylsyre, der opnås ved fra-spaltning af esteren ved en kendt metode, såsom hydrolyse eler hydrogenolyse. Reduktionen af pyrrolido-15 nen bærende en spirocyclisk ring og en aminosubsti-tuent efter fjernelse af tert-butoxycarbonylgruppe giver pyrrolidon-derivat med en spirocyclisk ring og en aminosubstituent. Reduktionen af pyrrolidoncarboxyl-syreester med metalhydrider, såsom lithiumaluminium-20 hydrid, giver pyrrolidin-derivat bærende en spirocyclisk ring og en hydroxymethyl-substituent.

Quinolon-derivater, der skal bindes til en sådan spiroringholdig cyclisk amin, omfatter bicycliske forbindelser, såsom 25 1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og 1,4-di- hydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre,og tri-cycliske forbindelser, såsom 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre, 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido{1,2,3-de]IT,4]benzo-thiazin-6-carboxylsyre, 6,7-dihydro-1,7-dioxo-1H,5H-benzo[ij]quinoli2in-2-carboxylsyre og 6,7-dihydrobenzofij]quinolizin-2-carboxylsyre, og te-tracycliske forbindelser, såsom 9,1-epoxymethano- 5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a]quinolin-4-carboxylsyre.

De partielle strukturer er illustreret nedenfor.

12 DK 174689 B1

R6 O R6 O

I II I II

X\^Y\^\/-COOY

5 X a T T X i *' VJ\ alkyl 10 A = ^C-R7, N, etc. B = O, S, C=0, etc.

R6 O R6 O

x \Χχ_^\^οοου xn<^XXcooy - X i i IJ f il T 1 °^%CH3 ^NCH3

20 R6 o R6 O

I II I II

X'V^V-^C00Y

X K X XXX

I j=j j-J

25 ^ h3c (H)

R6 O

30 I il

XjT F

Y

35 CH3 13 DK 174689 B1

Med henvisning til l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre- og 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-forbindelser kan substituenten i 1-stillingen for eksempel være en lavere alkylgruppe 5 med 1-6 C-atomer, såsom ethyl, isopropyl og tert-butyl, en halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, såsom 2-fluorethyl, en lavere alkenylgruppe med 2-6 C-atomer, såsom vinyl og isopropenyl, en cycloalkylgruppe med 3- 6 C-atomer, såsom cyclopropyl eller en af grupperne 10 cis-2-methylcyclopropyl, 2-gem-dihalogencyclopropyl, 4- fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl og 2-fluor-4-pyrid-yl, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer, såsom methoxy og ethoxy, eller en alkylaminogruppe med 1-6 C-atomer, såsom methylamino og ethylamino. Blandt disse 15 substituentgrupper foretrækkes ethyl, 2-fluorethyl, vinyl, cyclopropyl, cis-2-methylcyclopropyl, 4-fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl, methoxy og methyldiamino.

Substituenten i 2-stilling er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, såsom methyl, 20 ethyl og propyl.

Den foretrukne substituentgruppe i 5-stilling er et hydrogenatom, en aminogruppe, en usubstitueret mono-(Ci-C6) alkylamino- eller di-(Ci-Cé) al kyl aminogruppe, såsom methylamino, ethylamino, isopropylamino, 25 dimethylamino og diethylamino, en hydroxygruppe, en (Ci-C6)alkoxygruppe, såsom methoxy og ethoxy, eller et halogenatom.

6-Stillingen er substitueret med et halogenatom, navnlig fluor eller chlor.

30 8-Stillingen af quinolinderivatet er eventuelt substitueret. Egnede substituenter omfatter et halogenatom, en (Ci-C6) alkyl-, en (Ci-C6) alkoxy-, en halogen- (Ci-C6) alkylgruppe og en cyanogruppe. Foretruk- 14 DK 174689 B1 ne er chlor, fluor, methyl og methoxy.

Med hensyn til quinolonstrukturen kan den ikke blot være en bicyclisk struktur, men kan være en tri-cyclisk eller tetracyclisk struktur dannet mellem 1-5 stillingen og enten 8-stillingen eller 2-stillingen eller mellem 1-stillingen og hver af 8- og 2-stillingerne af quinolinringen. Den i sådanne tilfælde dannede ring er fortrinsvis i området fra 4-leddede til 7-leddede ringe og navnlig en 5- eller 6-leddet ring.

1 o Den således dannede ring kan indeholde nitrogen-, oxygen- og svovlatomer. Endvidere kan der foreligge ikke blot enkeltbindinger, men også dobbeltbindinger, og ringen være aromatisk. Endvidere er sådanne ringe eventuelt substitueret med (C-^-Cg) alkyl-15 eller halogen-(C^-Cg)alkyl-grupper.

Med hensyn til tricycliske quinolonderivater kan, med 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carboxylsyre som eksempel, 3-stillingen være substitueret med en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, 20 der fortrinsvis er i S-konfiguration. 9-Stillingen er fortrinsvis substitueret med et halogenatom, der fortrinsvis er fluor eller chlor. Ovennævnte substitutionsstatus kan også gælde andre tricycliske quinolonderivater, såsom 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-25 de][l,4]benzothiazin-6-carboxylsyre og 6,7-dihydro-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-2-carboxylsyre. I tilfælde af 3-alkyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,i-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-carboxylsyre er 9-stillingen fortrinsvis substitueret med et halogenatom, der fortrinsvis 30 er fluor eller chlor.

Foretrukne quinolonderivater, der skal forbindes til nævnte spiroring-holdige cycliske amin, er 1,4-di-hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre-forbindelser.

Den spiroring-holdige cycliske amin kan ind-35 føres i et sådant quinolonderivat ved processer beskrevet i de europæiske patentskrifter nr.

15 DK 174689 B1 EP-A-167.763, EP-A-195.841, EP-A-160.578 og EP-A-206.283.

Fremgangsmåden til fremstillingen af de foreliggende forbindelser ejendommelig ved det i krav 7's 5 kendetegnende del angivne og ses beskrevet nedenfor ved hjælp af reaktionsskemaer.

(CH2 ^b~? p6 o \/ I il ,c-(ch2\ (CPU} N-H + ix. JJL II 5 V(ch2)/ i4 15

-----^ Forbindelse I

20 hvor a, b, c, d, Z, A, R4, R5, R® , Y’, X og X’ er som defineret i nævnte krav 7, X* er fortrinsvis et fluoratom. Når således den spiroring-holdige cycliske 25 amin omsættes med et 7-halogenquinolonderivat, bindes nitrogenatomet fra pyrrolidinringen til 7-stillingen i quinolonringen, hvorved dannes det ønskede quinolon-derivat.

I det som udgangsmateriale anvendte quinolon-30 derivat, for eksempel l-cyclopropyl-6-fluor-7-halogen- l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, kan halogenatomet i 7-stillingen være chlor eller fluor. Disse udgangsforbindelser kan syntetiseres ved fremgangsmåder omtalt i EP-A-167.763 og EP-A-195.841. Andre quinolon-35 materialer kan også syntetiseres ved kendte fremgangsmåder. (For eksempel 7-chlor-6-fluor-l-ethyll,4-dihy- 16 DK 174689 B1 dro-4-oxo-l,S-naphthyridin-3-carboxylsyre, EPA-27. 752; 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro~7H-pyrido-[ 3,2,1-ij] — 1,3,4-benzoxad iazin-6-carboxylsyre, Japan

Kokai 88-132891; 9,l-epoxymethano-7,8-difluor-5oxo-5H- 5 thiazolo[3,2-a]quinolin-4-carboxylsyre, Japan Kokai 89-117888; 7,8-difluor-5-oxo-5H-thiazol[3,2-ajquinolin-3-carboxylsyre, U.S.-patentskrift nr. 4.550.104; 7-halogen-6-fluor-l-methyl-4-oxo-4H-[ i, 3]thiazeto-[3,2-a]guinolin-3-carboxylsyre, Japan Kokai 88-107990; 10 9,10-difluor-3-methyl-2/3-dihydro-7-oxo7H-pyrido- [l,2,3-de][1,4 Jbenzoxazin-6-carboxylsyre, EP-A-4 7.005).

Ved fremgangsmåden beskrevet i EP-A-195.841 bliver mellemproduktforbindelsen 3-chlor-2,4,5-tri-fluorbenzoesyre syntetiseret i 10 reaktionstrin. I mod-15 sætning hertil har opfinderne af nærværende opfindelse tilvejebragt en fremgangsmåde til syntetisering af ovennævnte forbindelse i et enkelt trin startende fra 3-amino-2,4,5-trifluorbenzoesyre og har fundet, at denne fremgangsmåde er anvendelig også til andre benzoe-20 syrederivater.

F^/^/'COOH F\^T\^COOH

NH2 r7

Endvidere er det som udgangsmateriale til omsætning med den spiroring-holdige amin muligt at an-30 vende et guinolonderivat, hvis carboxylgruppe i 3-stillingen (eller 3-ækvivalent stilling) er esteri-ficeret med en substitueret borforbindelse. Denne ester kan for eksempel være en forbindelse med følgende substituentgruppe i 3~stilling (eller 3-ækvivalent 35 stilling) af quinolon-kernen, dannende et chelat med carbonylgruppen i 4-stilling (eller 4-ækvivalent stilling) af quinolonringen.

17 DK 174689 B1

O

I! 5 - C -0BF2

Ovennævnte fluoratom kan erstattes med et andet halogenatom eller en acetoxygruppe.

Denne dihalogenerede borforbindelse kan let 10 fremstilles ud fra et frit carboxylsyrederivat og en passende trihalogeneret borforbindelse, såsom et bortrifluorid-ether-kompleks.

Carboxylsyrederivatet bliver således suspenderet eller opløst i en ether, såsom diethylether, diiso- 15 propylether, tetrahydrofuran eller dioxan, og et overskud af bortrifluorid-diethylether-kompleks tilsættes. Blandingen omrøres ved rumtemperatur. Reaktionen kan gennemføres ved rumtemperatur, men om nødvendigt under 0 opvarmning til ca. 100 C. Reaktionen er tilendebragt 20 på 30 minutter til 24 timer. Da reaktionsproduktet i almindelighed udfælder, indsamles bundfaldet, vaskes med et inert opløsningsmiddel, såsom ether, og tørres ved reduceret tryk (EP-A-206.283).

De derivater, hvori carboxyldelen i 3-stillingen 25 (eller 3-ækvivalent stilling) er esterificeret, er anvendelige som prolægemidler.

Reaktionen til indføring af den spiroring-holdige cycliske amin gennemføres i almindelighed i nærværelse af en syreacceptor. Selvom syreacceptoren 30 kan være en organisk base eller en uorganisk base, er det i almindelighed foretrukket at anvende en organisk base.

Foretrukne organiske baser omfatter tertiære aminer inkluderende trialkylaminer, såsom triethylamin, 35 18 DK 174689 B1 tripropylamin, Ν,Ν-diisopropylethylamin og tributyl-amin, anilinforbindelser, såsom Ν,Ν-dimethylanilin og Ν,Ν-diethylanilin, og heterocycliske forbindelser, såsom N-methylmorpholin, pyridin og N,N-d imethylamino-5 pyridin.

Eksempler på uorganiske baser omfatter hydroxider, carbonater og bicarbonater af alkalimetaller, såsom lithium, natrium og kalium. Mere specifikt kan nævnes, lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kalium-10 hydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi-carbonat og kaliumbicarbonat.

Det er også muligt at anvende et støkiometrisk overskud af den som udgangsmateriale anvendte spiroring-holdige cycliske amin, således at den kan 15 tjene som. reaktant og som syreacceptor.

Reaktionsopløsningensmidlet kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert over for reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter acetoni-tril, amider, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N-methyl-2-20 pyrrolidon og N,N-dimethylacetamid, aromatiske carbon-hydrider, såsom benzen, toluen og xylen, aprotiske polære opløsningsmidler, såsom dimthylsulfoxid og sulfolan, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, 25 cyclohexylalkohol og 3-methoxybutanol, og ethere, såsom dioxan, dimethylcellosolve, diethylcellosolve og diglyme. Når opløsningsmidlet er vandopløseligt, kan det anvendes i blanding med vand. I dette tilfælde er nævnte syreacceptor fortrinsvis en organisk base.

30 Reaktionen kan gennemføres inden for temperatur området fra ca. 50 til ca. 180°C, fortrinsvis fra ca.

80 til ca. 130°C.

Reaktionstiden er 10 minutter til 48 timer, og det er i almindelighed tilstrækkeligt at gennemføre 35 reaktionen i fra 30 minutter til 30 timer.

Når den spiroring-holdige cycliske amin anvendes i reaktionen efter beskyttelse af dens nucleære sub- 19 DK 174689 B1 stituentgruppe, kan efterfølgende fjernelse af beskyttelsesgruppen fra reaktionsproduktet foregå ved en kendt metode egnet til den pågældende beskyttelsesgruppe, f.eks. hydrolyse eller hydrogenolyse.

5 Når carboxyldelen i 3-stillingen (eller 3- ækvivalent stilling) ikke er en fri carboxylgruppe, kan derivatet omdannes til en fri carboxylsyre ved kendt teknik egnet i hvert enkelt tilfælde. Eksempelvis kan, når der er tale om en ester, den konventionelle 10 hydrolysereaktion under anvendelse af alkalimetal-hydroxid i vandigt medium anvendes. I tilfælde af en borforbindelse kan der anvendes metoden, der gør brug af et protonisk stof, såsom en alkohol. I dette tilfælde kan en syreacceptor være tilstede i reaktionssyste- 15 met. Eksempelvis kan nævnes behandlingen med et ethanol i nærværelse af triethylamin.

Den som produkt opnåede spiorforbindelse I kan renses ved enhver metode eller egnet kombination af metoder omfattende omkrystallisation, genudfældning, 20 behandling med aktiveret carbon, chromatografi og andre kendte processer.

Følgende forbindelser er nogle eksempler på de hidtil ukendte forbindelser omfattet af den foreliggende opfindelse.

25 7- (7-amino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptaxi-5-yl) -l-cyclo- propyl-6,8-difluor -1,4-dihydro—4-oxoquinolin -3-carl>-oxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor -1- 3 0 cyclopropyl-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-cyclo-propyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin--3-carbr- oxylsyre; 35 20 DK 174689 B1 7- (7-amino-5-azaspiro[ 2,4 Jheptan-5-yl) -1-cyclo-

Pr°pyl-6-fluor -1/4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin~3-carboxylsyre; ^ 7 - (7-amino-5-azaspirot 2,4 ]heptan-5-yl) -6,8-dif luor- 1- ( 2-f luoroethyl )-1/ 4-dihydro-4-oxoquinolin -3-cari>-oxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chloro-6- 10 fluor -1-(2-fluor ethyl )-l/4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4 ]heptan-5-yl)-6-fluor -1 -{2-fluoreth'yl' }-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxyl~ syre; 7-(7-amino-5-azaspiro(2,4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-( 2-f luorfethyl ) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin· >.-3-20 carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-l-ethyl-6/8-difluor -l/4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor 2 5 ethyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyi-syre; 7-(7-aroino-5-azaspiro[2/4]heptan-5-yl)-l-ethyl-6- fluor -l#4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 30 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4)heptan-5-yl)-l-ethyl-6- fluor -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin -3-carboxyl-syre; 21 DK 174689 B1 7-(7-amino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl)-6,8-dif luor 1- (2,4-dif luorphenyl ;) -1,4-dihydro-4-oxoquinolin ,- 3- carboxylsyre; 5 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-6-fluor> -l-(2,4-di£luorphenyl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin?-3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-{2,4-difluorphenyl.)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4Jheptan-5-yl)-6-fluor-1-15 (2,4-difluorophenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6,8-difluor-1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 20 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor -6- fluor -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 7-( 7-ajnino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) - 6-f luor-1 - 25 vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin· -3-carboxylsyre; 7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6-fluor-1- vinyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin -3-carboxylsyre; 30 · l-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6,8 difluor^-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 8- chlor -l-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2,5Joctan- ^ 7-yl)-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 22 DK 174689 B1 l-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6- fluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; ' l-cyclopropyl-7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6- 5 fluor -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin -3-carboxyl-syre; 7- (4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6,8-difluor-1- (2-f luor ethyl.) -1,4-dihydro-4-oxoquinolin 3-carboxyl - -syre; 8- chlor -7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)—6 — fluor- 1-(2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl- syre; 15 7-(4,7-diazaspiro(2,5}octan-7-yl)-6-fluor -1-(2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6-fluor -l-(2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin -3-carboxylsyre; 7- (4,7-diazaspiro[2,5)octan-7-yl)-1-ethyl-6,8-25 difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre;.

8- chlor· -7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-1-ethyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; .

7 — (4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-l-ethyl-6τίluor- 3 0 1.4- dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-l-ethyl-6-fluor- 1.4- dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin -3-r-carboxylsyre; 7-(4 f 7 -dia zaspiro[2,53 octan-7-yl)-6,8-di fluor-1- ( 2,4-dif luor phenyl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin,i:-3-carboxylsyre; 35 23 DK 174689 B1 8-chlor -7-(4,7-diazaspiro[2,5Joctan-7-yl)-6-fluor-1-( 2,4-dif luorphenyl 0-M“dihY3ro_4~9xo<3uinolin -3_ carboxylsyre; 5 7 - (4,7-diazaspiro(2, 5]octan-7-yl)-6-fluor -1-(2,4-dif luoriphenyl -) -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6-fluor -1-(2,4-difluorphenyl )-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin1 -3-carboxylsyre; 7- (4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6,8-difluor -1-15 vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin .-3-carboxylsyre; 8- chloro-7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6-fluor- 1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre;.

\ 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6-fluor -1-vinyl- 20 1.4- dihydro-4-oxoquinolin·.-3-carboxylsyre; 7- (4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl) -6-f luor· -1-vinyl- 1.4- dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin.-3-carboxylsyre;' 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-9-fluor-3- 25 (S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazin -6-carboxylsyre; 10-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-9-fluor —3—(S)— 3o methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4 ] -benzoxazin· -6-carboxylsyre; 8- (7-amino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) -9-f luor-'S-^ (S)-methyl-6,7-dihydro-l,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]- 35 quinolizin -2-carboxylsyre; 5 24 DK 174689 B1 8-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-9-fluor -5-(S)-methyl-6,7-dihydro-l, 7-dioxo-lH,5H-benzo[ij Jquinolizin 2-carboxylsyre; 10-(7-amino-5-azaspiro[2, 4]heptan-5-yl)-9-f luor“3-(S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzothiazin -6-carboxylsyre; 10-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-9-fluor -3-(S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzothiazin -6-carboxylsyre; 5-amino-7-(7-amino-5-a2aspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-15 cyclopropyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5-aminc-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor· -l-cyclopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin-20 3-carboxylsyre; 5-amino-7- (7-amin.o-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) —6,8-difluor -l-(2-fluoroethyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre; 25 5—amino-7-( 7-amiho-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) -8-chlor -6-fluor· -1-(2-f luor ethyl.)-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5—amino-7- (7-amino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) -1- ethyl-6,8—difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 25 DK 174689 B1 Γ 5-ainino-7- (7-amino-5-azaspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl) -8-chlor -l-ethyl-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3- carboxylsyre; 5 5-amino-7 - (7 -amino-5-a2aspiro[ 2,4 ]heptan-5-yl )-6,8- difluor -1-(2,4-difluorophenyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8- 10 chlor -6-fluor -l-{2,4-difluorphenyl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylcarboxylsyre; 5-amino-l -cyclopropyl-7- (4,7-diazaspiro[2,5) octan-7-15 yl)-6,8-difluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 5-amino-8-chlor.-7-(4,7-diazaspiro[2,5)octan-7-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-20 carboxylsyre; 5-amino-7-(4,7 -diazaspiro (2,5) octan-7-yl )-6,8-difluor -l-(2-fluorethyl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxylsyre; ·' 25 5-amino-8-chlor -7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)- 6-fluor. -l-(2-fluorethyl .)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre& 5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-1-ethyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin: -3-carboxylsyre·

2 G

DK 174689 B1 5-amino~8-chloro-7-(4,7-diazaspiro(2,5]octan-7-yl)- 1-ethyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl - syre; 5 5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5 ]octan-7-yl)-6,8-difluor -1-(2,4-difluorphenyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin.-3-carboxylsyre; 5-amino-8-chlor -7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)- 10 6-fluor -1-(2,4-difluorphenyl )-1,4-dihydro-4- oxoquinolin·-3-carboxylsyre; 5-amino-7- ( 7-amino-5-azaspiro{ 2,4 ]heptan-5-yl )-6,8- 15 difluor -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5-amino-7-(7-amino-5-azaspiro[2,4 ]heptan-5-yl)-8-chlor' -6-fluor -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-20 carboxylsyre; 5-amino-7-(4,7-diazaspiro[2,5 ]octan-7-yl)-6,8-difluor -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carbv- oxylsyre; 25 5-amino-8-chlor -7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)- 6-fluor -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin< -3-carboxyl-' syre; 7-(7-amino-5-azaspiro( 2,5]heptan-5-yl)-l~cyclo-propyl-6-f luor' -8-methoxy-l, 4-dihydro-4-oxoquinolin· -3-carboxylsyre; 27 DK 174689 B1 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-6-fluor -1-{2-f luor ethyl.)-8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-l-ethyl~6- fluor -8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxoquinolin· -3-carboxyl-syre;

7-(7-amino-5-azaspiro[ 2,5]heptan-5-yl)-6-f luor-1-1C

(2,4-difluorphenyl )-8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxoquinolin'-3-carboxylsyre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2/5]heptan-5-yl)-6-fluor - 8-15 methoxy-l-vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl- syre; 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-1-cyclo-propy1-6-fluor . -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin - 3 -20 carboxylsyre; 7-(7-amino-S-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-6-fluor -1-(2-fluorethyl )-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxoquinolin -3- carboxylsyre; 25 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-l-ethyl-6~ fluor -8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 7-{7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-6-fluor; -ΙΞΟ (2,4-difluorphenyl .)-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin - 3-carboxylsyre; 28 DK 174689 B1 7-(7-amino-5-azaspiro[2,5]heptan-5-yl)-6 — fluor -8-methyl-l-vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin. -3-carboxyl-syre; 5 l-cyclopropyl-7-( 4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6- fluor -8-methoxy-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl-syre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl) —6—fluor -1-(2- 10 fluorethyl .)-8-methoxy-l, 4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-l-ethyl-6-fluor- 8-methoxy-l, 4-dihydro-4-oxoquinolin· -3-carboxylsyre; 15 7-(4,7-diazaspiro[ 2,5]octan-7-yl )-1-( 2,4-dif luor" phenyl)-6-fluor. -8-methoxy-l ,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 20 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-6-fluor\ -8- methoxy-l-vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl- syre; l-cyclopropyl-7- (4,7-diazaspiro( 2,5]octan-7-yl) -6- 25 fluor -8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinoiln -3-carboxyl-syre; 7_ (4 f 7-diazaspiro[ 2,5 ]octan.-7-yl)-6-f luoro-l-( 2- fluorethyl )-8-methyl-l, 4-dihydro-4-oxoquinoli -3- 30 carboxylsyre; 7-(4,7-diazaspiro[2,5joctan-7-yl)-l-ethyl-6-fluor-8-me thyl -1,4 -dihydro - 4 -oxoquinol in. -3 -carboxylsyre; 29 DK 174689 B1 7-(4,7-diazaspiro[ 2,5]octan-7-yl)-l-(2,4-difluors · phenyl)-6-fluor -8-methyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin. -3-carboxylsyre; 5 7-(4,7-diazaspiro(2,5]octan-7-yl)-6-fluor -8-methyl- 1-vinyl-l, 4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7- (8-amino-6-azaspi.ro [3,4 ]octan-6-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin! -3-carboxylsyre; 10 7-(8-amino-S-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-8-chlor· -1-cyclopropyl-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-15 carboxylsyre; 7- (8-amino-6-azaspiro[ 3,4 ]octan-6-yl) -6,8-di fluor -1-{2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 20 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-8-chlor -6- fluor —l-(2-fluorethyl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7- (8-amino-6-aza spiro [ 3,4 ]octan-6-yl) -l-ethyl-6,8- 25 difluor. -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; ' 7 - (8-amino-6-azaspiro( 3,4]octan-6-yl) -8-chlor -1- ethyl-6-fluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylr syre; 30 1 7- (8-amino-6-azaspiro[ 3,4 ]octan-6-yl) -6,8-dif luor-1-(2,4-difluorphenyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 30 DK 174689 B1 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-8-chlor -6-fluor -1-{2,4-difluorphenyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin~ 3-*carboxylsyre; 5 7-(8-amino-6-azaspiro[3,4 Joctan-6-yl)-6,8-dif luor- 1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; - 7- (8-amino-6-azaspiro(3,4]octan-6-yl)-8-chlor -6- fluor· -1-vinyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl” 10 . . syre; 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-9-fluor.-3-(S)-methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazin -6-carboxylsyre; 15 - 8- (8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-9-fluor-5- (S)-methyl-6,7-dihydro-l,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]-quinolizin. -2-carboxylsyre; 20 l-cyclopropyl-7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)- 6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl-.

syre; 8-chlor -l-cyclopropyl-7-(5,8-diazaspiro[3,5Jnonan-25 8-yl)-6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxyl~ syre ; 7-(5,8-diazaspiro[3,5Jnonan-8-yl)-6,8-difluor -1-(2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 31 DK 174689 B1 8-chlor -7-{5,8-diazaspiro(3,5]nonan-8-yl)-6-fluor -1-(2-fluorethyl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 5 7- ( 5,8-diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)-l-ethyl-6, 8-difluor -l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 8- chlor -7-{5,8-diazaspiro(3,5]nonan-8-yl)-l-ethyl- 10 6-fluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 7 - (5,8-diazaspiro[3,5 ]nonan-8-yl) -6,8-dif luor-^ 1 -(2,4-difluorphényl )-l,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 15 8-chlor -7-(5,8-diazaspiro(3,5]nonan-8-yl)-6-fluor- 1-(2,4-difluorphényl )-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxy 1 syre; ' - 7- (5,8-diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)-6,8-difluor -1- 20 vinyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 8- chlor -7-(5,8-diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)-6-fluor-1-vinyl-l/4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre; 25 10-(5,8-diazaspirof3,5]nonan-8-yl)-9-fluor -3-(S)- methyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin -6-carboxy3syre; 10-(5,8-diazaspiro[3,5]nonan-8-yl)-9-fluor -3-(S)- 30 raethyl-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzothiazin:.-6-carboxy]syre; 32 DK 174689 B1 8-(5,8-diazaspiro[3,5Jnonan-8-yl}— 9-fluor -5-(S) -methyl-6,7-dihydro-l,7-dioxo-lH,5H-benzo[ij]quinolizin- 2-carboxylsyre; 7-(7-methylamino~5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-l-cyclopropyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3- carboxylsyre; 7- (7-dimethylamino-5-azaspiro[2,4 Jheptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor -1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3-carboxylsyre og 8- chlor -l-cyclopropyl-7-(4-methyl-4,7-diazaspiro-15 (2,5]octan-7-yl)-6-fluor 1,4-dihydro-4-oxoquinolin -3- carboxylsyre.

20 Disse quinolonderivater med en spiroring- holdig cyclisk amindel er mere lipophile end de tilsvarende quinolonderivater uden spiroring og forventes derfor at blive bedre absorberet efter oral indgift og udøve antibakteriel aktivitet.

25 Pyridoncarboxylsyrederivaterne ifølge den fore liggende opfindelse kan anvendes som frie forbindelser, syreadditionssalte eller salte af forbindelsernes carboxylgrupper. Eksempler på sådanne syreadditionssalte omfatter uorganiske syresalte, såsom hydro-30 chlorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydroiodid og phosphat og organiske syresalte, såsom acetat, methan-sulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, maleat, fumarat og lactat.

Eksempler på nævnte salte af carboxylgrupper om-35 fatter uorganiske og organiske salte, for eksempel alkalimetalsalte, såsom lithium-, natrium- og kalium- 33 DK 174689 B1 salt, jordalkalimetalsalte, såsom magnesiumsalt og calciumsalt, ammoniumsalt, triethylaminsalt, N-me-thylglucamat- og tris(hydroxymethyl)ammoniumsalt.

Disse frie forbindelser, syreadditionssalte og 5 salte af carboxylgrupper i pyridoncarboxylsyrederivaterne kan foreligge som hydrater.

På den anden side er quinolonderivater, hvis carboxyldele er estre, anvendelige som prolægemidler.

Estre til anvendelse som prolægemidler er 10 estre, der let spaltes i legemet og giver frie carboxylsyrer. Her er f. eks. acetoxymethyl-, pivaloyl-oxymethyl-, ethoxycarbonyloxy-, cholin-, dimethylami-noethyl-, 5-indanyl-, phthalidinylestren og visse oxoalkylestre, fx. 3-acetoxy-2-oxobutylester egnede.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har udmærket antibakteriel aktivitet og kan således anvendes som humane og veterinære lægemidler, fiskemedicin, landbrugskemikalier og næringsmiddelkonserveringsmidler.

I overenstemmelse hermed er farmaceutiske præ-20 parater ifølge opfindelsen ejendommelige ved det i krav 8"s kendetegnende del anførte.

Dosen af de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel i lægemidler til human anvendelse ligger i området fra 50 mg til 1 g pr. voksen pr. dag, og for-25 trinsvis fra 100 til 300 mg pr. voksen pr. dag. Dosen som medicin til dyr ligger i området fra 1 til 200 mg pr. kg. legemsvægt pr. dag. Dosen som medicin til dyr ligger i området fra 1 til 200 mg pr. kg. legemsvægt pr. dag, og fortrinsvis fra 5 til 100 mg pr. kg legems-30 vægt pr. dag. Den daglige dosis skal indstilles efter sådanne faktorer som tilsigtet anvendelse (såsom terapeutisk eller forebyggende), art, størrelse og alder af menneske· eller dyr, den art af patogene organismer, der skal behandles, og foreliggende symptomer, osv.

35 Den ovenfor anførte daglige dosis kan opdeles i 1 til 4 gange pr. dag. Det kan være nødvendigt at afvi- 34 DK 174689 B1 ge fra den ovenfor anførte mængde alt efter forårsagende organismer eller alvoren af de udviste symptomer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er aktive over for et meget bredt spektrum af mikroorganismer, og det 5 er muligt at forebygge, lindre og/eller kurere sygdomme forårsaget af sådanne patogener. Eksempler på modtagelige bakterier eller bakterie-lignende mikroorganismer omfatter Staphylococcus sp. , Streptococcus pyogenes, hemolytiske streptococci, entero-cocci, Streptococcus 10 pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli , Citrobacter sp. , Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp. og Chlamidiae.

15 Eksempler på sygdomme, der kan forebygges, Un dres og/eller kureres med forbindelserne ifølge opfindelsen, omfatter pneumonia, kronisk bronchitis, diffus panbronchiolitis, bronchiectasis med infektion, sekundære infektioner ved kroniske luftvejssygdomme, pharyn-20 golaryngitis, tonsillitis, akut bronchitis, pyelonephritis, cytisis, prostatitis, epididymitis, gonoccoccal urethritis, ikke-gonococcal urethritis, folliculitis, furuncel, furunculosis, carbuncel, erysipelas, phlegmon, lymphangitis/lymphadenitis, felon, subcutan ab-25 scess, spiradenitis, acne conglobata, infektiøs atheroma, perianal abscess, mastedenitis, overfladiske sekundære infektioner efter trauma, forbrændings- eller kirurgisk trauma, cholecystitis, cholangitis, otitis media, sinusitis, blepharitis, hordeolum, dacryocystitis, 30 tarsadenitis, keratohelcosis, bacillær dysenteri og enteritis .

Eksempler på modtagelige mikroorganismer, der forårsager veterinære sygdomme, omfatter Escherichia sp. , Salmonella sp., Pasteurella sp. , Haemophysalis 35 sp., Bordetella sp. , Staphylococcus sp., og Mycoplasma sp. Det følgende er nogle eksempler på veterinære 35 DK 174689 B1 sygdomme. Fjerkræsygdomme omfatter colibacillosis, pul-lorum-sygdom, aviær paratyphosis, fjerkrækolera, infek-tiøs coryza, Staphylococcale infektioner og mycoplasma-le sygdomme. Svinesygdomme omfatter colibacillosis, 5 salmonellosis, pasteurellosis, haemophylus-infektion, atrophisk rhinitis, exudativ epidermitis og mycopla-smale sygdomme. Kvægsygdomme omfatter colibacillosis, salmonellosis, hemorrhagisk septicemia, mycoplasmale Sygdomme, smitsom bovin-pleuropneumonia og bovinmaste-10 sis. Hundesygdomme omfatter coliform sepsis, salmonelo-sis, hemorrhagisk septicemia, pyometra og cystitis, og kattesygdomme omfatter hemorrhagisk pleuritis, cystitis, kronisk rhiniti, og killingesygdomme omfatter bakteriel entritis og mycoplasmale sygdomme.

15 De farmaceutiske præparater, der indeholder én eller flere forbindelser ifølge opfindelsen som aktive bestanddele, kan fremstilles ved konventionelle metoder. Eksempler på de farmaceutiske præparater til oral anvendelse omfatter tabletter, pulvere, granuler, kaps-20 ler, opløsninger, sirupper, elixirer og olie- eller vandige suspensioner.

De faste præparater kan indeholde den eller de aktive forbindelser ifølge opfindelsen sammen med de sædvanlige excipienser, såsom fyldstoffer, strækmidler, 25 bindemidler, fugtighedsbevarende midler, absorptionsacceleratorer, befugtningsmidler, adsorbentier og smøremidler. De flydende præparater kan omfatte opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Disse kan foruden den eller de aktive forbindelser indeholde sædvanlige exci-30 pienser, såsom opløsningsformidlere, emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler eller konserveringsmidler. Opløsningerne af de omhandlede forbindelser, der kan indeholde nævnte bestanddele, anbringes i en beholder, såsom ampuller eller medicinflasker, og endvidere kan op-35 løsningen størknes ved lyofilisering. Det lyofiliserede præparat opløses ved fortynding i forbindelse med an- 36 DK 174689 B1 vendeisen. Beholderen kan indeholde en enkelt dosis eller flere doser.

Eksempler på lokale præparater omfatter opløsninger, suspensioner, emulsioner, salver, geler, cre-5 mer, lotioner og sprayprodukter.

Den omhandlede forbindelse kan også indgives på dyr som oral eller ikke-oral medicin. Sådanne medicinske produkter kan gives i form af en blanding med foder eller vand. Præparaterne til veterinære medicinske pro-10 dukter eller additiver kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder, og sådanne præparater omfatter pulvere, fine granuler, granuler, opløseliggjorte pulvere, sirupper, opløsninger og injektionspræparater.

Det følgende er eksempler på præparater.

15 Præparateksempel 1

Hver kapsel indeholder:

Forbindelse 32b 100,0 mg

Majsstivelse 23,0 mg 20 Calciumcarboxymethylcellulose 22,5 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 3,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg 150,0 mg

Præparateksempel 2 25

En opløsning indeholder:

Forbindelse 31b 1 til 10 g

Eddikesyre eller natriumhydroxid 0,5 til l g

Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g 30 Renset vand 88,9 til 98,4 g 100,0 g DK 174689 B1 37

Præparateksempel 3

Et pulver til blanding med foder indeholder:

Forbindelse 55b 1 til 10 g 5 Majsstivelse 98,5 til 89,5 g

Let, vandfri kieselsyre _0,5 g 100,0 g

Det anførte illustrerer og beskriver en fore-10 trukket udførelsesform for opfindelsen, men er ikke begrænsende .

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Bestemmelserne af antibakteriel aktivitet gen-15 nemførtes ved metoden beskrevet af Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76 (1981)). Tabellen vedrørende antikabteriel aktivitet efterfølges af reaktionsskemaer for syntesen af forskellige spiroringhol-dige cycliske aminderivater, mellemprodukter til synte-20 sisering af quinolonringe og syntetisering af forskellig spiro-forbindelser.

Referenceeksempel 1 25 Syntese af 7-amino-5-azaspirof2,4]heptan.

1) Ethyl-1-acetyl-l-cyclopropancarboxylat (forbindelse 2).

30 Til 10,4 g ethylacetoacetat blev der sat 15 g 1,2-dibromethan, 23 g kaliumcarbonat og 150 ml N,N-di-methylformamid (DMF), og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 2 dage. Efter at de uopløselige stoffer var frafiltreret, blev filtratet koncentreret til tør-35 hed ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat vand. Blandingen blev ekstraheret med chloro- 38 DK 174689 B1 form. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Den lysegule olieagtige inddampningsrest blev derefter underkastet vakuumdestillation, hvorved der 5 blev opnået 7,5 g af titelforbindelsen 2 som en fraktion kogende ved 70-71 C/2-3 mm Hg.

1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s), 10 4,24 (2H, q, J = 7 Hz).

2) 5-Benzyl-4, 7-dioxo-5-azaspirof 2,4Iheptan (forbindelse 4_) .

15 I 50 ml ethanol blev der opløst 7 g af forbin delse 2, og derefter blev 8,0 g brom tilsat dråbevis under omrøring ved rumtemperatur. Efter 2 timers omrøring ved denne temperatur blev overskud af brom og opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, hvorved der 20 blev opnået ethyl-l~bromacetyl-l-cyclopropancarboxylat (forbindelse 3). Dette produkt blev opløst som sådant, dvs. uden rensning, i 50 ml ethanol, og der blev dråbevis tilsat 12 g benzylamin under omrøring og isafkøling. Blandingen blev derefter omrørt ved rumtemperatur 25 i 24 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i 200 ml chloroform, og opløsningen blev vasket med 1 N saltsyre og mættet vandigt natriumchlorid i nævnte rækkefølge og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet 30 blev derefter fjernet, og inddampningsresten blev underkastet silicagel-chromatografi under anvendelse af 2% methanol-chloroform som elueringsmiddel. Processen gav 2,3 g af titelforbindelsen 4 som lysegule krystaller.

3 9 DK 174689 B1 1H-NMR (CDC13) δppm: 1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7.2- 7,45 (5H, br s). / 5 3) 5-Benzyl-7-(hydroxyimino)-4-oxo-5-azaspirof2,4]hep-tan (forbindelse 5)

Til 670 mg af forbindelse 4 blev der sat 700 mg 10 hydroxylamin-hydrochlorid, 200 mg triethylamin og 10 ml ethanol. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i 10% vandig citronsyre og ekstraheret med chloroform. Chlo-15 roformlaget blev ekstraheret med l N vandigt natriumhydroxid, og det vandige lag blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med chloroform. Denne ekstrakt blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev derefter afdestilleret ved reduceret tryk, 20 hvorved der blev opnået 490 mg titelforbindelse 5 som farveløse krystaller.

*H-NMR (CDClj) 6ppm: 1.3- 1,7 (4H, m), 3,80* & 4,10* (2H, s), 4,60** & 25 4,70** (2H, s), 7,38 (5H, arm,).

(*, **: en blanding af syn- og anti-.i.somere) 4) 7-Amino-5-azaspiror2,41heptan (forbindelse 7).

30 I 80 ml tørt tetrahydrofuran blev der opløst 490 mg af forbindelse 5 efterfulgt af tilsætning af 500 mg lithiumaluminiumhydrid, og blandingen blev tilbagesva-let i 8 timer. Derefter blev der ved rumtemperatur tilsat 0,5 ml vand, 0,5 ml 15% vandigt natriumhydroxid og 35 1,5 ml vand i nævnte rækkefølge, og uopløselige stof fer blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret ved 40 DK 174689 B1 reduceret tryk, hvorved der blev opnået 7-amino-5-ben-zyl-5-azaspiro[2,4]heptan {forbindelse 6). Dette produkt blev opløst som sådant, dvs. uden rensning, i 20 ml ethanol, og efter tilsætning af 10% palladium-pa-kul 5 blev der gennemført katalytisk hydrogenering ved 4,5 kg/cm og 50 C. Efter 6 timers reaktion blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk ved en temperatur på højst rumtemperatur. Ovenstående proces gav titelforbindelse 1_ som et 10 råprodukt. Denne forbindelse T_ blev anvendt, uden rensning, i forskellige reaktioner.

5) 7-[(Rl-N-p-Toluensulfonylpropyllamino-S-benzyl-S- azaspiro[2,41heptan (forbindelse 8).

15

En blanding af 2,8 g forbindelse 6, 1,5 g triet-hylamin og 50 ml methylenchlorid blev fremstillet, og en opløsning af (R)-N-p-toluensulfonylpropylchlor id (fremstillet ud fra 4 g (R)-N-p-toluensulfonylprolin og 20 overskud af thionylchlorid) i 10 ml methylenchlorid blev dråbevis sat til ovennævnte blanding i løbet af 10 minutter med isafkøling og omrøring. Blandingen blev derefter omrørt ved rumtemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med mættet vandigt natriumbicar-25 bonat og mættet vandigt natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet flash-søjlechromatografi (silicagel 80 g). Udfra ethylacetatfraktionen blev der opnået 3,5 g titelfor-30 bindelse j} som en sirup.

41 DK 174689 B1 6) 7-Γ(R)-N-p-Toluensulfonylpropyllamino-S-benzyloxy- carbonyl-5-azazpirof 2,4Iheptan {forbindelse 9) og optisk isomere (forbindelse 9a og forbindelse 9b) 5 Til 4 ml tørt methylenchlorid blev der sat 3,5 g af forbindelse 8 og 2,5 ml benzylchlorcarbonat, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 12 timer.

Efter yderligere tilsætning af 4 ml benzylchlorcarbonat blev blandingen omrørt i 5 timer. Derefter blev der til 10 reaktionsblandingen sat chloroform. Blandingen blev vasket med mættet vandigt natriumbicarbonat og mættet vandigt natriumchlorid i nævnte rækkefølge og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten 15 blev underkastet flash-søjlechromatografi (silicagel 85 g). Ud fra ethylacetat-n-hexanfraktionen (2:1-4:1, vol/vol) blev der opnået 3 g titelforbindelse 9 som en lysegul olie. Denne olie blev straks underkastet HPLC, hvorved der blev opnået 1,40 g forbindelse 9a og 1,45 g 20 forbindelse 9b.

9 Søjle; Nucleosil® 50-5 (20 x 250 mm)

Elueringsmiddel; Ethylacetat Strømningshastighed: 11 ml/min.

25 Retentionstid;: 9a_: 19,5 min.

9b: 21 min.

9a: [a]D +133;6e (c = 0,75, chloroform) 9b: [°0D +76,0° (c = 0,85, chloroform) 30 7 ) Optisk_aktiv 7-amino-5-azaspirof 2,4 Iheptan (forbindelse 7a og forbindelse 7b).

1,4 g Forbindelse 9a blev opløst i 20 ml ethanol 35 efterfulgt af tilsætning af 15 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev tilbagesvalet i 19 ti- 42 DK 174689 B1 mer. Reaktionsblandingen blev derefter syrnet med koncentreret saltsyre og vasket med chloroform to gange og ethylacetat én gang. Det vandige lag blev derefter koncentreret ved reduceret tryk, hvorved der blev opnået 5 en farveløs fast inddampningsrest. Til dette farveløse faste stof blev der sat 10 ml 50% vandigt natriumhydroxid, og blandingen blev destilleret ved reduceret tryk, hvorved der blev opnået en vandig opløsning indeholdende forbindelse 7a. Dette destillat anvendtes som sådant 10 i den næste reaktion.

Den anden forbindelse 7b blev også opnået ud fra forbindelse 9b på lignende måde.

15 8) 7-tert-Butoxycarbonylamino-5-azaspiro\2,4iheptan ( forbindelse i_l) .

I 30 ml tetrahydrofuran blev der opløst 800 ml forbindelse 6 efterfulgt af tilsætning af 1,2 g 2-20 (tert-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON) ved rumtemperatur, og blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og til inddamp-ningsresten blev der sat chloroform. Blandingen blev 25 ekstraheret med en 10% vandig citronsyre. Citronsyreekstrakten blev indstillet på pH > 10 med 1 N vandigt natriumhydroxid og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved der 30 blev opnået 900 mg 7-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-5-azaspiro[ 2,4 Jheptan (forbindelse 1()) . Af denne forbindelse JL0 blev 870 mg opløst i 15 ml ethanol, og der

O

gennemførtes katalytisk hydrogenering ved 40 C og 4,5 kg/cm2 i nærværelse af 500 mg 10% palladium-på-kul i 2 35 timer. Katalysatoren blev derefter frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk, hvorved 43 DK 174689 B1 der blev opnået titelforbindelse 1_1. Dette produkt anvendtes uden rensning i substitutionsreaktionen.

Referenceeksempel· 2 5

Syntetisering af optisk aktiv 7-amino-5-azaspiro[2,4] heptan.

l) 5-Γ(IR)-Phenylethyl1-4,7-dioxo-5-azaspiro[2,41heptan 10 (forbindelse 12).

35,7 g Forbindelse 2 blev opløst i 200 ml ethanol, og derefter blev der dråbevis tilsat 40 g brom under omrøring ved rumtemperatur. Reaktionsblandingen 15 blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer, hvorefter overskud af brom og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved der blev opnået ethyl-1-bromacetyl- 1-cyclopropancarboxylat (forbindelse 2)· Dette produkt blev opløst, uden rensning, i 200 ml ethanol, og 20 under isafkøling og omrøring blev der samtidigt dråbevis i løbet af 1 time tilsat 33 g R- (+) -1-phenylethyl-amin og 27 g triethylamin. Derefter blev blandingen ved rumtemperatur omrørt i 2 dage. Derefter blev det uopløselige materiale frafiltreret, og ethanolen blev fjer-25 net' ved reduceret tryk. inddampningsresten blev opløst i 300 ml ethylacetat, og opløsningen blev vasket successivt med l N saltsyre, mættet vandigt natriumbicar-bonat og mættet vandigt natriumchlorid. Det organiske lag blev derefter tørret over vandfrit natriumsulfat.

30 Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet silicagelsøjlechro-matografi (200 g silicagel) under anvendelse af chloro-form-2% methanol/chloroform som elueringssystem. Processen gav titelforbindelse 12 som farveløse krystal-35 ler.

44 DK 174689 B1

Smp: 98-103°C

1H-NMJR (CDC13) S ppm s 1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz), 5 3,5 (IH, d, J = 18 Hz), 3,9 (IH, d, J = 18 Hz), 5,82 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s) .

2) 5-f(IR)-Phenylethyl]-7-hydroxyimino-4-oxo-5-azaspi-rof2,41heptan (forbindelse 13).

10

Til 3,35 g Forbindelse 12_ blev der sat 1,5 g hy-droxylamin-hydrochlorid, 2,3 g triethylamin og 80 ml ethanol, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved re-15 duceret tryk, og inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med 10% vandig citronsyre og mættet vandigt natriumchlorid. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Pro-20 cessen gav 3,5 g titelforbindelse 22. som farveløse krystaller .

Smp: 188-194°C

1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz, & 2H, m), 25 3,8 (IH, d, J = 18 Hz), 4,16 (IH, d, J = 18 Hz), 5,63 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,32 (5H, s) 3) 7-Amino-4-oxo-4-f(IR)-phenylethyl1-5-azaspiro[2,41 heptan (forbindelse 14a og forbindelse 14b).

30

Til 150 ml methanol blev der sat 3,5 g forbindelse 12 og 7,5 ml Raney-nikkel. Katalytisk reduktion gennemførtes ved rumtemperatur i 12 timer. Efter fra-filtrering af katalysatoren blev opløsningsmidlet fjer-35 net ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi (silica 100 g) 45 DK 174689 B1 under anvendeis af 5% methanol/chloroform som elue-ringsmiddel. Processen gav 1,0 g forbindelse 14b (opnået ud fra den tidligere eluerede fraktion) og 0,8 g af forbindelse 14a som farveløse olier.

5 Mb: 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,87 (IH, dd, J = 10, 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, br s), 5,42 (IH, q, J = 7 Hz), 10 7,29 (5H, s) 14a: 1H-NMR (CDCl-j) Sppm: 0,6-1,3 {4H, m), 1,40 (2H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (IH, dd, J » 12,8, 7,2 Hz), 15 3,15-3/45 (2H, m), 5,52 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s) , 4) 7-Amino-5-r(IR)-phenylethyl1-S-azaspirof2,4Iheptan (forbindelse 15a og forbindelse 15b).

20 Til 50 ml tørt tetrahydrofuran blev der sat 1,0 g forbindelse 14b og 500 ml lithiumaluminiumhydrid, og blandingen blev tilbagesvalet i 17 timer. Efter afkøling blev der til reaktionsblandingen successivt sat 0,5 ml vand, 0,5 ml 15% vandigt natriumhydroxid og 1,5 25 ml vand, og blandingen blev omrørt yderligere ved rumtemperatur i 30 minutter. Det uopløselige materiale blev frafiltreret og vasket med tetrahydrofuran. Vaskevæskerne og filtratet blev samlet og tørret. Til slut blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, hvor-30 ved der blev opnået 940 mg titelforbindelse 15b som en lysegul olie. Tilsvarende blev der fremstillet 755 mg forbindelse 15a ud fra 800 mg forbindelse 14a.

46 DK 174689 B1 15b: 1H-NMR (CDC13) 'Sppm: 0,2-0,8 (4H; m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,6-2,0 (2H, br m), 2,2-3,1 (4H, m), 5 3,24 (IH, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 7.28 (5H, br s) 15a: 1H-NHR (CDC13) 6ppm: 0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz), 10 1,8-2,2. (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m), 3,24 (IH, q, J = 6,7 Hz), 3,6-3,9 (IH, ni), 7.28 (5H, br s) 5) 7-(tert-Butoxycarbonylamino)-5-\(IR )-phenylethyl 1-5-15 azaspiror2,4]heptan (forbindelse 16a og forbindelse 16b) .

Til 20 ml tørt tetrahydrofuran blev der sat 764 mg forbindelse 15b og 1,3 g BOC-ON. Blandingen blev om-20 rørt ved rumtemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ethylacetat, vasket med 1 N vandigt natriumhydroxid to gange og med vand én gang og ekstraheret med 10% vandig citronsyre. Efter vask af det vandige lag med ethylacetat én gang blev laget gjort alka-25 lisk med 15% vandigt natriumhydroxid under afkøling og derefter ekstraheret med 3 portioner chloroform. De organiske lag blev samlet, vasket med mættet vandigt na-triumchlorid og tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet. Inddampningsresten blev underkastet silicagelsøj-30 lechromatografi (silica 20 g) med et elueringsmiddel af chloroform-methanol (20:1, 10:1). Processen gav 690 mg titelforbindelse 16b. Efter henstand krystalliserede dette produkt. Krystallerne blev vasket med n-hexan. Titelforbindelsen 16a blev også fremstillet på lignende 35 måde.

47 DK 174689 B1

16b; Farveløse krystaller Smg i 103-105°C

(ct]D -15;2° (c = Ij475, chloroform) 1H-NMR (CDC13) Sppm; 5 0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 2,42 {2H, AB q, J = 10,ykz), 2,79 (2H, d, J = 5,6Hz), 3,24 (IH, q, J = 7,2 Hz), 3,6-4,0 (IH, m), 4,6-5,1 (IH, brd), 7,28 (5H, s) 10 Elementær-analyse, for

Beregnet: C 72,12, H 8,92, N 8,85

Fundet: C 71,63, H 9,07, N 8,64 16a: Farveløse krystaller

Stup : 94-97°C

15 [aJD +47,6° (c = 0,89, chloroform) 1H-NMR (CDC13) Sppm: 0,4-0,9 {4H, m), 1,33 (3H, d, j6,€ Hz), 1,40 (9H, S), 2,29 (IH, d, J - 9 Hz), 20 2,44 (IH, dd, J - 10,8, 3,6 Hz), 2,77 (IH, d, J - 9 Hz), 2,88 (IH, dd, J - 10,8, 5,3 Hz), 3,22 (IH, q, J * 6,fr Hz), 3,6-3,9 (IH, ni), 4,7-5,2 (IH, br d), 7,27 (5H, s)

Elementær-analyse, for C X9H28N202 25 Beregnet: C 72,12, H 8,92, N 8,85

Fundet: C 71,86, H 9,36, N 8,68 j 6) 7-tert~Butoxycarbonylamino-5-azaspirof 2,4Iheptan (forbindelse 11a og forbindelse 11b, optisk isomer af forbindelse 11).

30

Til 30 ml ethanol blev der sat 650 mg forbindel-se 16b og 500 mg palladium-på-kul (50% vandvåd), og der gennemførtes katalytisk reduktion ved et tryk på 4,2 atm, og reaktionsbeholderen blev opvarmet med en wol-35 framlampe. Reduktionsreaktionen gennemførtes i 6 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og modervæsken blev 48 DK 174689 B1 koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Den resulterende olieagtige inddampningsrest blev fortyndet med ethylacetat og ekstraheret med 10% vandig citronsyre to gange. Det vandige lag blev gjort alkalisk med 15% van-5 digt natriumhydroxid og ekstraheret med 3 portioner chloroform. Chloroformlagene blev samlet, vasket med vand og tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved der blev opnået 440 mg af titelforbindelse 1lb som råprodukt. Titelforbindelsen lla blev også frem-10 stillet på lignende måde. ^H-NMR-spektrene for forbindelser 11b og lla stemte helt overens.

17b: 1H-NMR (CDC13) Sppm: 0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, s), 15 2,71 (IH, d, J -= 10,2 Hz), 2,92 (IH, dd, J = 10,8, 3,6 Hz), 3,01 (IH, d, J = 10,2 Hz), 3,33 (IH, dd, J = 10,8, 5,4 Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 20 5,0-5,4 (IH, br d)

Referenceeksempel 3

Syntiserinq af 4,7-diazaspiro[2,51octan.

25 l) Cyclopropan-1,1-dibromamid (forbindelse 18).

14,0 g Cyclopropan-1,1-diamid Γ7 blev suspenderet i 35 g brom, og under omrøring ved rumtemperatur blev der 30 dråbevis tilsat 130 ml af et vandigt kaliumhydroxid fremstillet ud fra 14 g kaliumhydroxid. Efter 1 times omrøring blev reaktionsblandingen afkølet med is, og de resulterende krystaller blev frafiltreret, vasket med isvand og tørret i atmosfæren. Krystallerne blev deref-35 ter tørret ved reduceret tryk ved 66 C i 2 timer, hvorved der blev opnået 28,6 g titelforbindelse 18.

49 DK 174689 B1 2) 4,6-Diazaspiror 2,41heptan-5,7-dion (forbindelse 19).

Til en natriummethoxidopløsning fremstillet ud fra 9,1 g natriummetal og tør methanol blev der sat 26 5 g af forbindelse lj) under isafkøling og omrøring. Efter fjernelse af isbadet blev blandingen omrørt yderligere, hvorunder den interne temperatur steg gradvis fra ca.

o o 5 C og derefter, efter ca. 20 C, steg brat til kogepunktet for methanol. Reaktionsblandingen holdtes under 10 tilbagesvaling i 10 minutter og blev derefter afkølet til rumtemperatur. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret til tørhed ved reduceret tryk, og til ind-dampningsresten blev der sat acetone. Krystallerne blev frafiltreret og vasket med acetone. Vaskevæskerne og 15 filtratet blev samlet og koncentreret ved reduceret tryk. Processen gav titelforbindelse ^9 som råprodukt.

Dette produkt anvendtes uden rensning i den næste reaktion .

20 3) 1-Aminocyclopropancarboxylsyre (forbindelse 20) og 1-tert-butoxycarbonylaminocyclopropancarboxylsyre (forbindelse 21).

Ovennævnte råprodukt _19 blev opløst i 60 ml vand 25 efterfulgt af tilsætning af 15 g bariumhydroxid. Blandingen blev opvarmet i en rustfri stålautoklav ved en 0 ekstern temperatur på 170 C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derefter henstillet natten over, og det udskilte bariumcarbonat blev frafiltreret. Derefter blev 30 der til filtratet sat ammoniumcarbonat, og det udfældede bariumcarbonat blev frafiltreret. Filtratet blev koncentreret, hvorved der blev opnået titelaminoforbin-delsen 20 som råprodukt. Denne forbindelse 20 blev uden rensning underkastet tert-butoxycarbonylering med 35 BOC-ON, hvorved opnåedes 2,5 g titelforbindelse 21.

50 DK 174689 B1 1H-NHR (CDC13) Sppm: 1,85 {2H, t), 2,05 (9H, s), 2,15 (2H, t) 5 4) Ethyl-(1-tert-butoxycarbonylamino-l-cyclopropylcar- bonylamino)acstat (forbindelse 22 ) 700 mg Forbindelse 21 blev opløst i 50 ml dioxan efterfulgt af tilsætning af 800 mg dicyclohexylcarbo-10 diimid og 600 mg glycinethylesterhydrochlorid. Derefter blev der under omrøring ved rumtemperatur gradvis og dråbevis tilsat 10 ml af en dioxanopløsning af 400 mg triethylamin, og blandingen blev omrørt i yderligere 3 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved redu-15 ceret tryk., og inddampningsresten blev underkastet si-licagel-søjlechromatografi under anvendelse af 5% rne-thanolchloroform som elueringsmiddel. Processen gav 700 mg titelforbindelse 22.

20 5) Ethyl-(l-amino-i-cyclopropylcarbonylamino)acetat (forbindelse 23).

Til 680 mg forbindelse 22 blev der sat 10 ml trifluoreddikesyre og 0,5 g anisol. Blandigen blev om-25 rørt ved rumtemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Til inddampnigsresten blev der sat vandigt kaliumcarbonat, og pH blev indstillet over 10. Blandingen blev mættet med natriumchlorid og ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev tørret 30 over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Processen gav 410 mg forbindelse 2 3.

35 51 DK 174689 B1 1H-NMR (CDC13) Sppm: 0,85 (2H/ t), 1,28 13H, t), 1,46 (2H, t, J = 4 Hz), 1,68 (2H, br s), 4,21 (2H, t, J * 7 Hz), 5 4,40 (2H, d, J = 7 Hz) 6) 4,7-Diazaspirof 2,51octan-5,8-dion (forbindele 24)

Da 500 mg af forbindele 23 blev opvarmet på oli-0 10 ebad ved 220 C, skummede det, hvorefter det størknede. Opvarmningen blev fortsat 20 minutter, på hvilket tidspunkt reaktionssystemet blev afkølet til rumtemperatur. Processen gav titelforbindelse 24 som råprodukt.

1H-NMR (DMSO-dg) Sppm: 15 0,96 (2H, t), 1,17 (2H, t, J = 4 Hz), 3,86 (2H, J = 3 Hz), 8,0, 8,25 ( hver IH, br s) 7) 4,7-Diazaspiro[2,5loctan (forbindelse 25).

20 350 mg Forbindelse 24 blev suspenderet i 200 ml tørt tetahydrofuran efterfulgt af tilsætning af 0,6 g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen blev tilbagesvalet i 14 timer. Til denne reaktionsblanding blev der derefter sat 0,6 g vand, 0,6 g 15% vandigt natriumhydroxid og 25 1,8 g vand i nævnte rækkefølge under isafkøling, og det resulterende bundfald blev frafiltreret. Bundfaldet blev vasket grundigt med tetrahydrofuran og blev derefter fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes titelforbindelse 4,7-diazaspiro[2,5]octan 25 som råprodukt.

30 Dette produkt blev uden rensning underkastet substitu-tiosreaktionen.

52 DK 174689 B1

Referenceeksempel 4 Syntese af benzoesyrederivater.

5 1) 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoesyre (forbindelse 27).

9,3 g Vandfrit cuprochlorid og 8,8 g tert-butyl- nitrit blev sat til 150 ml acetonitril, og under omro- 0 rig og opvarmning ved 60 C blev der tilsat il g 3-ami-10 no-2,4,5-trifluorbenzoesyre 2(5 (et handelsprodukt). Blandingen blev omrørt i 20 minutter. Efter afkøling blev der tilsat 500 ml 15% saltsyre, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsnigsmidlet blev der-15 efter fjernet ved reduceret tryk. Til slut blev ind-dampningsresten underkastet silicagel-søjlechromatogra-fi (silica 100 g) under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel. Processen gav 8,4 g 3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoesyre 21_ som farveløse nåle.

20 Smp_ : 114-115°C

Elementæranalyse, for C^HjCIF^Oj

Beregnet: C 39,93, H 0^96 Fundet: C 39,87, H 1,04 1H-NMR (CDClj) Sppm: 7,76 (IH, ddd, J = 6,5, 8,5, 9,9 Hz), 25 8,6-9,2 (IH, br s) 2) 2,4,5-Trifluor-3-jodbenzoesyre (forbindelse 28).

10 g Cuproiodid og 8,8 g tert-butylnitrit blev sat til 150 ml acetonitril, og under omrøring ved 60°C 30 blev der tilsat 11 g 3-amino-2,4,5-trifluorbenzoesyre. Omrøringen blev fortsat i 20 minutter, og efter afkølig blev der tilsat 500 ml 15% saltsyre. Blandingen blev derefter ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsnings-35 midlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampnings-resten blev chromatrograferet på 100 g silicagel, 53 DK 174689 B1 idet der blev elueret med chloroform. De fraktioner, der indeholdt den tilsigtede forbindelse, blev samlet, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk.

Til slut blev inddampningsresten omkrystalliseret af 5 n-hexan, hvorved opnåedes 8,4 g af titelforbindelse 28 som farveløse krystaller.

Smp.s 121-122°C

Elementæranalyse, for C^F-jlC^, %H20 1Q Beregnet: C 28,26, H 0,51

Fundet : C 28;19, H 0,76 MS m/z: 302 (M+)

Ved anvendelse af cuprobromid på iøvrigt samme måde som ovenfor blev der syntetiseret 3-brom-2,4,5-15 trifluorbenzoesyre (forbindelse 29).

Smp.: 124-125 °C.

3) 2,4,5-Trifluorbenzoesyre (forbindelse 30).

20 3-1 Direkte deaminerinq.

1,8 g tert-Butylnitrit blev opløst i 5 ml tørt 0 dimethylformamid, og under omrøring ved 60 C blev der tilsat 2,0 g 3-amino-2,4,5-trifluorbenzoesyre. Blandin-25 gen blev omrørt i yderligere 20 minutter, hvorefter reaktionsblandingen blev hældt i 50 ml vand og ekstraheret med diethylether. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev underkastet 30 silicagel-søjlechromatografi under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel. Processen gav 1,1 g krystaller af titelforbindelse _30.

54 DK 174689 B1 3-2 Reduktion af brom-forbindelsen

En blanding bestående af 5,0 g 3-brom-2,4,5-tri-fluorbenzoesyre 29, 30 ml eddikesyre, 2,0 g natriumace-5 tat og 1,0 g 5% palladium-på-kul blev underkastet en reduktionsreaktion i en hydrogenatmosfære i 4 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Inddampnings-resten blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten 10 blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Til slut blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 3,2 g titelforbindelse 30 som farveløse krystaller.

30: 1H-NMR (CDC13) 6ppm: 15 7,10 (IH, ddd, J = 6,5, 9, 9Hz), 7,96 (IH, ddd, J = 6,3, 8,5, 9,8 Hz), 9,2-9,6 {IH, br s)

Eksempel 1 2^ 7- (7-Åmino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 31).

300 mg 7-Amino-5-azaspiro[ 2,4 jheptan 1_ og 250 mg 25 l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin- 3-carboxylsyre blev sat til 5 ml dimethylsulfoxid.

0

Blandingen blev opvarmet ved 100 C i 30 minutter. Efter afkøling blev opløsningsmidlet afdestilleret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev krystalliseret 30 ved tilsætning af ethanol. De resulterende rå krystaller blev frafiltreret, suspenderet i ethanol og opløst ved tilsætning af 28% vandigt ammoniak. Til denne opløsning blev der sat 50 mg aktiveret carbon, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev koncentreret ved 35 opvarmning, og de resulterende krystaller blev frafiltreret. Procesen gav 170 mg titelforbindelse 31.

DK 174689 B1

Smp.: 238-245°C 55

Elementæranalyse, for C^Hi9F2°3/iiH20

Beregnet: C 59,37, H 5,24, N 10,93

Fundet: c 59,63, H 5,71, N 10,85 5

Eksempel 2

Syntese af optisk isomer (forbindelse 31a og forbindel-se 31b) af forbindelse 31.

10 140 mg l-Cyclopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro- 4-oxoquinolin-3-carboxylsyre blev suspenderet i 2 ml dimethylsulfoxid efterfulgt af tilsætning af 66 mg tri- ethylamin og endvidere en overskudsmængde af en vandig 15 opløsning af optisk aktiv amino-forbindelse 7a. Bian- 0 dingen blev opvarmet ved 120 C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og inddamp-ningsresten blev renset ved præparativ TLC (fremkaldt med bundlaget af chloroform-methanol-vand = 7:3:1). De 20 resulterende krystaller blev omkrystalliseret af ethanol - 28% vandig ammoniak, hvorved opnåedes 40,5 mg forbindelse 31a som lysegule mikrokrystaller.

ved anvendelse af forbindelse 7b på iøvrigt samme måde blev der opnået 34 mg forbindelse 31b.

25 (+)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,41heptan-5-yl)-1-cyclopro- pyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre 31a ^ Smp.: 221-235°C (dekomp.) [a]j) +116;2° (c - 0,575, koncentreret vandig ammoniak) Elementeranalyse, for

Beregnet: C 59,37, H 5,24, N 10,93 35 Fundet:: C 59,31, H 5,02, N 10,93 56 DK 174689 B1 ( -)-7«(7~Amlno-5~aza3pirof 2,4 lheptan-5-yl )-l-cyclopropyl·- 6,8-di fluor; .-1 ,4-dlhydrO“4“OXOquinolin; .-3-carboxyl' syre, i 31b ^ Smp.i 227->240°C (dekomp. ) [oOq -106,3° (c = 0,365/ koncentreret vandig ammoniak)

Element æranalyse, for ι%Η20

Beregnet: C 59,37, H 5,24, N 10,93 10

Fundet:· c 59,33, H 4,90, N 10,65 15

Eksempel 3 7-(7-Amino-5-azaspirof2,4lheptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclo-20 propyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 32).

200 mg 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor~l,4-di-hydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 150 mg forbindelse 25 11 og 70 mg triethylamin blev sat til 5 ml acetonitril, og blandingen blev tilbagesvalet i 24 timer. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat vand. Bundfaldet blev frafiltreret og vasket sucessivt med 30 vand, acetonitril, ethanol og ether og tørret. Processen gav 245 mg 7-( 7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspi- ro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropy1-6-fluor-1,4- 0 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, smp. 205-207 C.

Til 200 mg af denne carboxylsyre blev der sat 35 0,3 ml anisol og 5 ml trifluoreddikesyre. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 30 minutter. Opløs- 57 DK 174689 B1 ningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat vand. Blandingen blev gjort alkalisk med 1 N vandigt natriumhydroxid. Blandingen blev vasket med chloroform to gange, og neutra-5 liseret (pH 7,1) med 10% vandig citronsyrere. Blandingen blev ekstraheret med 3 portioner chloroform. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev omkry-10 stalliseret af ethanol-koncentreret vandig ammoniak.

Processen gav 105 mg titelforbindelse 32.

Smp.: 235-240°C (dekomp.)

Elementanalysé, for C^^H^gClFN^O^i^HjO

15 Beregnet: C 57,58, H 4,96/ N 10,60 Fundet: C 57,64, H 5,33, N 10,37

Eksempel 4 20 7-(7-Amino-5-azapirof 2,41heptan-5-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 33).

25 250 mg l-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3-dihydro-4- oxoquinolin-3-carboxylsyre og 250 mg forbindelse l_l blev sat til 4 ml dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet ved 120°C i 2 timer. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, og inddamp-30 ningsresten blev krystalliseret ved tilsætning af ethanol. Krystallerne blev frafiltreret. Processen gav 7-(7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl) -l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car-boxylsyre som råprodukt.

35 5 ml Trifluoreddikesyre blev sat til dette pro dukt, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 30 58 DK 174689 B1 minutter for at fjerne tert-butoxycarbonylgruppen. opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i l N vandigt natriumhydroxid. Opløsningen blev vasket med chloroform 5 og indstillet på pH 7,0 med 1 N saltsyre, hvorefter krystaller udskilte. Krystallerne blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol-koncentreret vandig ammoniak, hvorved opnåedes 200 mg titelforbindelse 33.

Snip.: 249-252°C

10 Elementanalyse, Ci9H20FN3°3

Beregnet: C 63,85, H 5,64, N 11,76 Fundet: C 63,61, H 5,94, N 11,71 15

Eksempel 5 og 6 På i det væsentlige samme måde som i eksempel 4 blev der syntetiseret 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-20 5-yl)-6-fluor-1-{2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre (forbindelse J34). smp. 226 - 228 C og 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse 3_5) , smp. 256-257°C.

25

Eksempel 7 10-(7-Amino-5-azaspirof 2,4]heptan-5-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de 1(1,4] 30 benzoxazln-6-carboxylsyre (forbindelse 36).

300 mg 9,10-Difluor-2,3~dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2‘'Chelat og 250 mg forbindelse 11 blev sat til 5 ml 35 dimethylacetamid, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjer- 59 DK 174689 B1 net ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat 1 ml triethylamin og 30 ml 95% methanol. Blandingen blev tilbagesvalet i 6 timer. Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, og 5 inddampningsresten blev tritureret med ethanol. De resulterende krystaller blev frafiltreret og behandlet, som beskrevet i eksempel 4, for at fjerne tert-butoxy-carbonylgruppen. Processen gav 170 mg titelforbindelse 36 som råprodukt. Dette produkt blev opløst i ethanol-10 koncentreret vandig ammoniak, behandlet med aktiveret carbon og omkrystalliseret, hvorved opnåedes 110 mg titelforbindelse 36·

Smp.: 236-237 °C.

15 Eksempel 8 l-Cyclopropyl-7-(4,7-diazaspirof 2,5Toctan-7-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 37) .

20 200 mg i-Cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og 200 mg rå 4,7-diazaspiro [2,5]octan blev sat til 10 ml dimethylsulfoxid efterfulgt af tilsætning af 0,3 ml triethylamin. Bland-25 ingen blev opvarmet på et bad på 120 C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi, idet der blev elueret med chloro-form-methanol-vand = 15:3:1 (vol/vol). Det råprodukt, 30 der blev opnået fra fraktionen indeholdende den ønskede forbindelse, blev omkrystalliseret af ethanol-koncen-treret vandig ammoniak, hvorved opnåedes 160 mg titelforbindelse 37.

Smp.: 243-245°C (dekomp.) 60 DK 174689 B1

Elementæranalyse, C19H20N3°3F'^H2^

Beregnet: C 63,03, H 5,71, N 11,61 Fundet: C 62,88, H 5,99, N 11,64 1H-NMR (NaOD-DSS) Sppm: 5 0,97 (2H, t, J = 6 Hz), 1,12 (2H, m), 1,36 (2H/br t), 1,48 (2H, br t, J = 6 Hz), 7,64 (IH, d, J » 8 Hz), 7,92 (IH, d, J = 14 Hz), 10 8,52 (IH, s)

Eksempel 9 7-(7-Acetoxy-5-azaspiror 2,4lheptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dlhydro-4-oxoqulnolin-3-15 carboxylsyre (forbindelse 38) .

360 mg 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-3-oxo- 3,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og 1 ml triethyla-min blev sat til en opløsnig af 900 mg 7-acetoxy-5-aza-20 spiro(2,4]heptan (forbindelse 69} i 10 ml tørt acetoni-tril, og blandingen blev tilbagesvalet i 2,5 dage.

(Efter 3 timer blev der yderligere tilsat 400 mg af ovennævnte azaspiroheptan). Reaktionsblandingen blev fortyndet med chloroform, og det organiske lag blev 25 vasket med 10% vandig citronsyre og tørret. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk.

Inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi (silica 20 g), idet der blev elueret med chloroform og 3% methanol-chloroform.

30 De fraktioner, der indeholdt den tilsigtede for bindelse, blev samlet, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. En lille mængde ethanol blev sat til inddampningsresten, og blandingen blev opvarmet og henstillet. De resulterende krystaller blev frafiltre-35 ret og vasket med diisopropylether, hvorved opnåedes 174 mg titelforbindelse 38.

DK 174689 B1

Smp.i 179-182°C 61 1H-NMR (CDC13) S: 0,72-1,00 (4H, ro), 1,00-1,40 (4H, m), 2,10 (3H, s), 5 7,95 (IH, d), 8,87 (IH, s)

Eksempel 10 7-(7-Hydroxy-5-azaspirof 2,4')heptan-5-yl)-8-chlor-l-cvclopropvl-6-fluor-l·,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-10 carboxylsyre (forbindelse 39) 174 mg 7-(7-Acetoxy-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8- chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre 38. blev suspenderet i 8 ml ethanol, ef-15 terfulgt af tilsætning af 1,5 ml 1 N vandigt natriumhydroxid. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 10 minutter. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat chloroform. Blandingen blev vasket med vand. Det vandi-20 ge lag blev syrnet med i n saltsyre og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Til slut blev inddampningsresten omkrystalliseret af vandig ammo-niak-ethanol, hvorved opnåedes 127 mg titelforbindelse 25 39*

Smp.: 242-244°C 1H-NMR (1 N NaOD) S: 0,53-1,17 (8H, m), 2,98, 3,35 & 3,74 (hver IH), 30 4,09-4,13 {3H, m), 7,59 (IH, d), 8,45 (IH, s) ·

Elementæranalyse for C1 gH1 glS^O^ClF

Beregnet: C 58,10, H 4,62, N 7,13 Fundet: C 58,39, H 4,65, N 7,27 62

Eksempel li DK 174689 B1 7-(7-Hydroxyimino-5-azaspirof 2,4lheptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-5 carboxylsyre (forbindelse 40) 0,5 ml Anisol blev sat til 678 mg 5-tert-butoxy-carbonyl-7-hydroxyimino-5-azaspiro[2,4Jheptan (forbindelse £7) efterfulgt af tilsætning af 5 ml trifluored-10 dikesyre under isafkøling. Blandingen blev omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og til inddamp-ningsresten blev der sat 100 ml tørt acetonitril. Derefter blev der tilsat 300 mg 8-chlor-l-cyclopropyl-15 6,7-difluor-4-oxo-3,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og 1 ml triethylamin, og blandingen blev tilbagesvalet i 9 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, til inddampningsresten blev der sat methanol, og uopløseligt materiale blev frafiltreret. Modervæsken 20 blev henstillet i 2 dage, og de resulterende krystaller belv frafiltreret og omkrystalliseret af vandig ammo-niak-ethanol, hvorved opnåedes 58 mg titelforbindelse 40.

Smp.: 2 39-242°C 25 1H-NMR (1 N NaOD) 6: 0,70-1,05 (8H, m), 3,50 (2H, s), 4,09-4,12 {IH, m), 4,29 (2H, s), 7,65 (IH, d, J = 15 Hz), 8,46 (IH, S) ^ Elementæranalyse, for C^gH^N^O^FCl Beregnetf C 56,24, H 4,22, N 10,35 Fundet:: C 56,34, H 4,34, N 10,32 63

Eksempel 12 DK 174689 B1 (-)-10-(7-Amino-5-azaspirof 2,4,lheptan-5-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyridofl,2,3-delfl,4] 5 benzoxazin-3-carboxylsyre (forbindelse 36b) 280 mg (-)-9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-3-carb-oxylsyre-BP2-chelat blev suspenderet i 4 ml tørt dime-10 thylsulfoxid efterfulgt af tilsætning af 450 mg forbindelse 68b og 520 mg triethylamin ved rumtemperatur. Blandingen blev omrørt i 45 minutter. Derefter blev der under isafkøling langsomt sat vand til reaktionsblandingen, og de resulterende krystaller blev frafiltre-15 ret. Til krystallerne blev der sat 30 ml 90% methanol og 2 ml triethylamin, og blandingen blev tilbagesvalet i 17 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af vandig ammoniak-ethanol, hvorved opnåedes 73 mg titel-20 forbindelse 36b.

Snip.: 217-238°C

[a)D -109,22° (c = 0,683, 1 N NaOH) ^H-NMR (1 N NaOD) 6: 25 0,38-0,68 {4H, m), 1,31 (3H, d, J = 5 Hz), 2,91-4,39 (8H, m), 7,28 (IH, d, J = 15 Hz), 8,17 (IH, S)

Elementæranalyse,' for C^qHjqN^O^F^I^jO

30 .

Beregnett C 57,64, H 5,73, N 10,61 Fundet: C 57,64, H 5,21, N 10,81 64

Eksempel 13 DK 174689 B1 (-)-7-(7-Amino-5-a2aspiro[2,4lheptan-5-yl)-l-cyclopropy 1-6 -fluor -4 -oxo-l· ,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbo-5 xylsyre (forbindelse 35b).

282,5 mg 7-Chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo- 1,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, 200 mg forbindelse 68b og 1 g triethylamin blev sat til 6 ml 10 dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt ved 110°C i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat diethylether.

Det resulterende bundfald blev frafiltreret, og der blev hertil sat 1 N saltsyre. Blandingen blev vasket 15 med chloroform. Den vandige opløsning blev gjort alkalisk med 1 N vandigt natriumhydroxid og genvasket med chloroform. Denne alkaliske opløsning blev derefter indstillet på pH 7,1 med koncentreret saltsyre under isafkøling, og de resulterende farveløse krystaller 20 blev frafiltreret, vasket med vand, ethanol og ether og tørret. Krystallerne blev derefter omkrystalliseret af koncentreret vandig ammoniak-ethanol, hvorved opnåedes 283 mg titelforbindelse 35b som farveløse fine nåle.

25 Smp.: 240-250°C (dekomp.) [a]D -13,6° (c = 0,66, 1 N NaOH)

Elementæranalyse, / for c18H19N403Fy^H20

Beregnet? C 59,58, H 5,42, N 15,44 30

Fundet:: C 59,68, H 5,40, N 15,36 65

Eksempel 14 DK 174689 B1 7-(7-Amino-5-a2aspicof2, 4)heptan-5-yl1-l,4-dihydro-6-fluor-1-(2-methyl-2-propyl)-4-oxo-l,B-naphthyridin-5 3-carboxylsyre (forbindelse 41b).

200 mg Forbindelse 68b blev suspenderet i 15 ml acetonitril efterfulgt af tilsætning af 3 ml triethyla-min, og under tilbagesvaling blev der i små portioner 10 tilsat 327 mg ethyl-7-chlor-l,4-dihydro-6-fluor-l-(2-methyl-2-propyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-at. Efter 1 times tilbagesvaling blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat vand. Blandingen blev ekstraheret med 15 chloroform og n-butanol. De organiske lag blev samlet, og opløsningsmidlerne blev fjernet. Diethylether blev sat til inddampningsresten, og det resulterende bundfald blev frafiltreret, hvorved opnåedes 516 mg af et farveløst pulver.

20 1H-NMR (DMSO-dg) S: 0,77-1,05 <4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1j82 (9H, s), 2,86-3,36 (4H, m), 4,20 (IH, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,91 (IH, d, J = 13 Hz), 25 8,68 (IH, s)

Af ovennævnte farveløse pulver blev 510 mg suspenderet i 2 ml vand efterfulgt af tilsætning af 2 ml l N vandigt natriumhydroxid, og blandingen blev tilbagesvalet 30 i 40 minutter. Til reaktionsblandingen blev der sat 5 ml vand, og pH blev indstillet på 7,5 med 0,25 N saltsyre. De resulterende krystaller blev frafiltreret og vasket med vand. Krystallerne blev tørret og omkry-stalliseret af ethanol, hvorved opnåedes 171 mg titel-35 forbindelse 41b som et farveløst pulver.

DK 174689 B1 66

Smp.: 243-247°C (deJcomp. ) [ot)D -16,7° (c = 0,504, 1 N Na OH) 1H-NMR (DMSO-dg) 6: 5 0,45-0,82 (4H, m), 1,87 (9H, s), 2,80-3,80 {4H, m), 4,00 (IH, m), 7,98 (IH, d, J = 13 Hz), 8,82 (IH, s) Elementæranalyse, for

Beregnet: C 59^52, H 6,31, N 14,61 10 Fundet:. C 59,17, H 6,17, N 14,49

Referenceeksempel 5

Syntetisering af 2,4,5-trifluor-3-methylbenzoesyre.

15 1) Dimethyl-3,5,6,-trifluor-4-nitromethylphthalat (forbindelse 42) .

200 g Dimethyltetrafluorphthalat blev opløst i 20 400 ml nitromethan (Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon

Kagaku Kaishi, 1976, 200), og opløsningen blev afkølet 0 på is-saltbad. Ved en intern temperatur på 15-20 C blev der dråbevis i løbet af 30 minutter tilsat 171 g 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen. Efter endt dråbevis 25 tilsætning blev blandingen omrørt yderligere ved en in- 0 tern temperatur pa 10 C i 30 minutter, hvorefter blandingen blev hældt i en blanding af 1,5 liter 1 N saltsyre og 1 liter is.

Reaktionsblandingen blev ekstraheret med benzen, 30 og det organiske lag blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi (silica 500 g), idet der blev elueret med benzen. Processen gav 35 195 g titelforbindelse 42 som en gul olie.

DK 174689 B1 67 1H-NMR (CDC13) S: 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, t, J = 2 Hz) 5 2) Dimethyl-4-dimethylaminomethyl-3,5,6-trifluoro- phthalat (forbindelse 43).

ved atmosfærisk tryk blev en blanding af 5,0 g forbindelse 42, 20 ml Raney-nikkel, 15 ml 35% formalin 10 og 70 ml ethanol underkastet en reduktionsreaktion i 22 timer.

Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk. Inddampningsre-sten blev opløst i chloroform, og opløsningen blev va-15 sket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet belv derefter fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 5,2 g titelforbindelse £3 som en lysegul olie.

^H-NMR (CDC1,) δ: 20 2,32 (6H, s), 3,70 (2H, t, J = 2 Hz), 3,96 (3H, s), 3,98 (3H, s).

25 3) 2,5,6-Trifluor-3,4-di(methoxycarbonyl)phenylmethyl- entrimethylammoniumiodid (forbindelse 44 ) .

5,2 g Forbindelse 42 blev opløst i 50 ml ethanol efterfulgt af tilsætning af 5 ml methyliodid, og blan-30 dingen blev henstillet i 1,5 timer. De resulterende krystaller blev frafiltreret. Processen gav 3,6 g farveløse krystaller af titelforbindelse 44.

Smp.: 186-190°C (dek.).

35 DK 174689 B1 68 4) Dimethyl-3,5,6-trifluor-4-methylphthalat (forbindelse 45 ) .

a) En blanding af 4,6 g forbindelse £2, 6,8 g 5 tributyltinhydrid, 300 mg α, et'-azobisisobutyronitril og 70 ml benzen blev tilbagesvalet i 4 timer. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi (silica 50 g), idet der blev elueret 10 med benzen. Processen gav 2,45 af titelforbindelse 45 som en lysegul olie.

b) En blanding af 17,0 g forbindelse 44, 30 ml

Raney-nikkel og 350 ml ethanol blev underkastet en re- 15 duktionsreaktion ved atmosfæretryk under bestråling med en wolframlampe i 25,5 timer.

Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk. Til inddampningsresten 20 blev der sat vand og ekstraheret med chloroform. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, hvorved der blev opnået 9,62 g af titelforbindelse £5 som en gul olie.

25 1H-NMR {CDC13) 6: 2,29 (3H, t, J = 2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s).

5) 3,5,6-Trifluor-4-methylphthalsyre (forbindelse 46 ) .

30

En blanding af 2,45 g forbindelse £5, 10 ml eddikesyre og 20 ml koncentreret saltsyre blev tilbagesva-let i 12 timer. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret ved reduceret tryk, og inddampningsresten 35 blev ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev DK 174689 B1 69 derefter fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 2,1 g titelforbindelse 46 som farveløse krystaller, smp. 155-160°C.

5 6) 2,4,5-Trifluor-3-methylbenzoesyre (forbindelse 47).

10,1 g Forbindelse £6 blev opløst i 40 ml vand, og blandingen blev opvarmet i et forseglet rør på et 0 bad ved 200 C i 4 dage. Reaktionsblandingen blev deref-10 ter ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Til slut blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 6,2 g titelforbindelse £7 som lysegule krystaller.

Smp.: 89-90°C

15 1H-NMR (CDC13) S: 2,29 (3H, tf J = 2 Hz), 7,56-7,84 (IH, m), 8,1-8,6 (IH, bred).

20

Referenceeksempel 6

Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylben2oylacetat (forbindelse 48) .

25 9,89 g 2,4,5-Trifluor-3-methylbenzoesyre £7 blev opløst i 200 ml benzen efterfulgt af tilsætning af 40 ml thionylchlorid, og blandingen blev tilbagesvalet i 14 timer. Reaktionsblandingen blev derefter koncentre-30 ret til tørhed ved reduceret tryk, og 200 ml benzen blev sat til inddampningsresten. Blandingen blev genkoncentreret til tørhed ved reduceret tryk, og det resulterende rå syrechlorid blev opløst i 200 ml diethyl-ether.

35 En blanding af 1,26 g magnesium, 250 ml ethanol og 6 ml carbontetrachlorid blev omrørt ved rumtempera- DK 174689 B1 70 tur i 1 time, på hvilket tidspunkt der dråbevis blev tilsat 50 ml af en diethyletheropløsning af 8,34 g diethylmalonat. Blandingen blev derefter omrørt ved rumtemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen blev kon-5 centreret til tørhed ved reduceret tryk, og inddamp-ningsresten blev opløst i 300 ml diethylether. Til denne opløsning blev der sat ovennævnte diethyletheropløsning af syrechlorid dråbevis i løbet af 10 minutter, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 4 dage. De-10 refter blev der tilsat 100 ml 1 N saltsyre, og efter omrøring blev etherlaget fraskilt, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk. Til inddamp-ningsresten blev der sat 500 ml vand og 500 mg p-15 toluensulfonsyre, og blandingen blev tilbagesvalet i 7 timer. Reaktionsblandingen blev derefter ekstraheret med chloroform, det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev under-20 kastet silicagel-søjlechromatografi med benzen som elueringsmiddel. Processen gav 6,1 g titelforbindelse 48 som en farveløs olie. ved henstand undergik denne olie partiel krystallisation.

25 Referenceeksempel 7

Ethyl-2-cyclopropylaminomethylen-3-oxo-3-(2,4,5-tri-fluor-3-methyl)phenylpropionat (forbindelse 49).

30 En blanding af 1,57 g forbindelse 48, 6 ml ethy- lorthoformiat og 6 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet ved 120 C under omrøring i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i 25 ml 1,2-di-35 chlormethan efterfulgt af tilsætning af 10 ml af en opløsning fremstillet ved at opløse 400 mg cyclopropyl- DK 174689 B1 71 amin i 1,2-dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 14 timer. Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret til tørhed ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 2 g titelforbindelse 49 som farveløse 5 krystaller, smp. 61-64°C.

Referenceeksempel 8

Ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-l,4-di-10 hydroquinolin-3-carboxylat (forbindelse 50).

1,97 g Forbindelse 49 blev opløst i 30 ml tørt dioxan efterfulgt af tilsætning af 360 mg 60% natrium-hydrid, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 15 18 timer. Efter tilsætning af 10 ml 1 N saltsyre blev reaktionsblandingen koncentreret ved reduceret tryk, og der blev til inddampningsresten sat vand. De resulterende krystaller blev frafiltreret og vasket med vand og små mængder ethanol og diethylether. processen gav 20 1,35 g titelforbindelse 50 som farveløse krystaller, smp. 204-210°C.

Referenceeksempel· 9 25 l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 51).

En blanding af 1,30 g forbindelse 50 og 10 ml koncentreret saltsyre blev tilbagesvalet i 3 timer, på 30 hvilket tidspunkt der til reaktionsblandingen blev sat 50 ml vand. De resulterende krystaller blev frafiltreret og vasket med vand og ethanol, hvorved opnåedes 1,12 g titelforbindelse 51_, smp. 241-242 C.

5 DK 174689 B1 72

Referenceeksempel 10 l-Cyclopropvl-6,7-difluor-8-methyl-4-oxo-:)L, 4-dihydro-quinolin-3-carboxylsyre-BF2~chelat (forbindelse 52).

420 mg Forbindelse 50 blev suspenderet i 30 ml diethylether efterfulgt af tilsætning af 2 ml bortri-fluorid-diethylether-kompleks, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 24 timer.

10 De resulterende krystaller blev frafiltreret og vasket med diethylether. Processen gav 487 mg titelforbindelse 52 som gule krystaller, smp. 275-278 C.

Eksempel 15 15 (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,3lheptan-5-yl) -1-cyclopro-pyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carbo-xylsyre (forbindelse 55b).

20 En blanding af 340 mg forbindelse 52, 330 mg 7- tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,3]heptan (forbindelse llb), 150 mg triethylamin og 5 ml dimethylsulfοχιά blev omrørt ved rumtemperatur i 5 dage. Reaktionsblandingen blev derefter opløst i 100 ml chloroform, og 25 opløsningen blev vasket med vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk.

Inddampningsresten blev underkastet silicagel-søjlechromatografi (silica 30 g), idet der blev elueret 30 med chloroform-methanol (95:5). Det resulterende 7 — (7 — tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiroheptan-5-yl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre-BF2-chelat blev opløst i 30 ml 70% methanol efterfulgt af tilsætning af 1 ml triethylamin, og 35 blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer.

Reaktionsblandingen blev derefter koncentreret ved reduceret tryk, og der blev til inddampningsresten DK 174689 B1 73 sat 20 ml 10% citronsyre. Blandingen blev ekstraheret med chloroform, og det organiske lag blev torret over vandfrit natriumsullfat. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk. Til inddampningsresten blev 5 der sat 10 ml trifluoreddikesyre, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 20 minutter og derefter koncentreret til tørhed ved reduceret tryk. Til inddampningsresten blev der sat saltsyre, og blandingen blev vasket med chloroform. Under isafkøling blev det vandi-10 ge lag indstillet på pH 12 med vandigt natriumhydroxid og vasket med chloroform. Det vandige lag blev indstillet på pH 7,4 og ekstaheret med chloroform. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet. Inddampningsresten blev 15 omkrystalliseret to gange af vandig ammoniak-ethanol, hvorved opnåedes 52 mg titelforbindel-se 55b som farveløse krystaller.

Smp.: 180-182°C

20 [a]D -128,0° (c = 0,125, 1 N NaOH) 1H-NMR (CDClj) 6: 0,61-0,63 (IH, m), 0,64-0,74 (2H, ra), 0,84-0,88 (IH, m), 0,90-0,97 (2H, m), 25 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,19-3,21 (IH, ro), 3;29 (IH, d, J = 9 Hz), 3,36-3,39 (IH, ro), 3,84 (IH, d, J = 9 Hz), 3,99-4,03 (IH, m), 3Q 4,05-4,08 (IH, m), 7,85 (IH, d, J = 13,5 Hz), 8,86 (IH, s).

DK 174689 B1 74

Eksempel 16

Optisk aktive 7-f7-(tert-butoxycarbonylamino)-5-azaspi-rof 2,41heptan-5-yl1-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-5 dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 56a og forbindelse 56 b) .

500 mg 8-Chlor-i-cyclopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre, 440 mg forbindel-10 se 11b og 2 ml triethylamin blev opløst i 20 ml aceto-nitril, og opløsningen blev tilbagesvalet natten over.

Efter afkøling blev opløsningsmidlet fjernet ved reduceret tryk, og det resulterende bundfald blev frafiltreret, vasket successivt med vand, acetonitril, etha-15 nol og ether og tørret ved reduceret tryk. Processen gav 560 mg titelforbindelse 56b som lysegule krystaller . Ved anvendelse af forbindelse lla på iøvrigt samme måde blev også titelforbindelse 56a syntetiseret.

56b;lysegule krystaller, Smp. 216-217°C

[°0D -134.,7° (c = 1,653, chloroform) 1H-NHR (CDC13) 6ppm; 0,4-1,6 {8H, m), 1,45 (9H, s), 25 3,33 (IH, d, J = 9 Hz), 3,60 (IH, d, J = 9 Hz), 3,7-4,5 (4H, m), 4,7-5,1 (IH, br d), 7,95 (IH, d, J = 12,9 Hz), 8,87 (IH, s) DK 174689 B1 75

Elementæranalyse, for C24H27N3O5CIF Beregnet: C 58j60, H 5,53, N 8,54

Fundet: C 58,43, H 5,59, N 8,40

56a: lysegule krystaller, Srop.215-216°C

[a]D +131)4° (c. = 0,77, chloroform)

Elementæranalyse, for C24H27N3°5C1F

10 Beregnet': C 58,60, H 5,53, N 8,54

Fundet: C 58,.37, H 5,58, N 8,44 • NMR-spektret af 56a var helt overensstemmende med spektret af 56b.

15 20

Eksempel 17

Optisk aktiv 7-(7-amino-5-azaspirof2,41heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-25 3-carboxylsyre (forbindelse 32a og forbindelse 32b).

0,5 ml Anisol og 10 ml trifluoreddikesyre blev sat til 520 mg forbindelse 56b med isafkøling. Derefter blev blandingen ved rumtemperatur omrørt i 30 minutter.

30 Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og der blev sat vand til inddampningsresten. Blandingen blev indstillet på pH ca. 11-12 med 1 N vandigt natriumhydroxid under isafkøling. Denne vandige opløsning blev vasket to gange med chloroform og indstillet på 35 ca. pH 7 med koncentreret saltsyre og 10% citronsyre.

Denne opløsning blev ekstraheret med chloroform 3 DK 174689 B1 76 gange, og ekstrakten blev vasket med vand og torret. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet ved reduceret tryk, og den faste inddampningsrest blev omkrystalliseret af ethanol-vandig ammoniak, hvorved opnåedes 328 5 mg titelforbindelse 32b som lysegule krystaller. Tilsvarende blev fremstillet titelforbindelse 32a ud fra forbindelse 56a.

Forbinde1sg—?2b lysegule krystaller Smp. i 166-170°C (dekomp. ) 10 Ϊd (c · 0,43, 1 N vandigt NaOK) ^-NMR (CDClj, 500 MHz) 6ppm: 0,6-1,25 (8H, m), 3,08 (IH, t, J = 4,4 Hz), 3,30 (IH, d, J 3 io,3 Hz), 3,41 (lHr d, J = 9,5 Hz), 3,96 (IH, d, J - 9,5 Hz), 4,11 (IH, «), 15 4,24 (IH, «), 7,75 (IH, d, J = 13,5 Hz), 8,55 (IH, s)

Element Æranalyse?

Beregnet: C 56,93, H 5,03, N 10,48 _ Fundet^ c 57,16, H 5,44, H !0;46 Forbindelse.32a: lysegule krystaller : Smp.; 160-165*0 (dekomp. ) [a)D +110,3* (c = 0,435, 1 N vandigt NaOH)

Elementaranalyse, for C^H^N^ClFOsHjO Beregnet: C 56,93, H 5,03, N 10,48

Fundet: c 56,87, H 5,37, N 10,32 25 NMR-Spektret for 32a stemte fuldstændigt overens med spektret for 32b.

Referenceeksempel 11 30 8-Chlor-l-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxoqui-nolin-3-carboxylsyre-BF2-chelat (forbindelse 57).

15 ml Bortrifluorid-diethylether-kompleks blev 35 sat til en suspension af 3 g 8-chlor-l-cyclopropyl-6,7 difluor-1,4-dihydro-4-oxoguinolin-3-carboxylsyre i 30 DK 174689 B1 77 ml diethylether. Blandingen blev omrort ved rumtemperatur i 2 timer. Et bundfald blev frafiltreret og vasket med ether flere gange og derefter tørret ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 3,35 g titelforbindelse 57_ som 5 et farveløst pulver.

Smp. : 245-2.60°C (dekomp.)

Elementærånalyse, for C13H7N03BC1F4

Beregnet: C 44,94, H 2,03/ N 4,03 10 Fundet: C 45,07, H 2,21, N 4,12

Eksempel 18 (-)-7-(7-Amino-5-azaspiro[2,4lheptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbo-15 xylsyre (forbindelse 32a).

En blanding af 700 mg forbindelse 57, 450 mg 7-amino-5-azaspiro[2,4Jheptan-dihydrochlorid (forbindelse 68b), 610 mg triethylamin og 7 ml dimethylsulfoxid blev 20 omrørt ved rumtemperatur i 24 timer. Vand blev sat til blandingen, og et gult bundfald blev frafiltreret og tørret. 50 ml 95% Methanol og l ml triethylamin blev sat til bundfaldet. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev fjernet ved re-25 duceret tryk, og 1 N saltsyre blev sat til inddamp-ningsresten. Blandingen blev vasket med chloroform, og det vandige lag blev gjort alkalisk med 1 N vandigt natriumhydroxid. Det vandige lag blev igen vasket med chloroform. pH-værdien af den alkaliske vandige opløs-30 ning blev indstilet på pH 7,1 med koncentreret saltsyre •under afkøling. Den vandige opløsning blev ekstraheret med chloroform tre gange. Ekstrakten blev vasket med mættet vandigt natriumchlorid og derefter tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Ind-35 dampningsresten blev omkrystalliseret af koncentreret ammoniak, vand og ethanol, hvorved opnåedes 610 mg DK 174689 B1 78 af titelforbindelse 32a som farveløse krystaller.

Referenceeksempel 12 5 Alternativ syntese af ^T-dioxo-S-d-tRj-phenylethyll- 5-azaspiror2,4]heptan 12.

1) l-Acetylcyclopropan-l-carboxylsyre (forbindelse 58).

10 Til en opløsning af 268,6 g forbindelse 2 i 400 ml ethanol blev der dråbevis ved rumtemperatur i løbet af 20 minutter sat en vandig opløsning af 75,67 g natriumhydroxid i 200 ml vand. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer. 1500 ml Dichlormethan og 15 500 ml vand blev sat til blandingen. Blandingen blev rystet, og derefter blev det vandige lag fraskilt. Det vandige lag blev vasket med to 500 ml' s portioner af dichlormethan. Det vandige lag blev indstillet på pH 2 med koncentreret saltsyre under afkøling, og blandingen 20 blev ekstraheret med 1500 ml dichlormethan. Det vandige lag blev ekstraheret med 500 ml dichlormethan, og ekstrakterne blev samlet. Det samlede organiske lag blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet belv fjernet ved reduceret tryk. Ind-25 dampningsresten blev destilleret ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 232 g titelforbindelse 5_8 som en farveløs olie.

1H-NMR (CDC13) δppm: 30 1,6-2,0 (4H, m), 2,21 {3H# s.) DK 174689 B1 79 2) N-Γ1-(R)-phenylethyl1-1-acetyl-l-cyclopropancarbox-amid (forbindelse 59).

En opløsning af 232 g forbindelse 58^, 1500 ml 5 chloroform og 250,8 ml triethylamin blev afkølet på et tøris-acetonebad til en intern temperatur på -40"c.

215,9 g Ethylchlorformiat blev dråbevis sat til opløsningen i løbet af 20 minutter. Blandingen blev i 40 minutter omrørt under afkøling, idet den interne tempera-10 tur holdtes ved ca. -30 C. Blandingen blev afkølet til

e O

en intern temperatur pa -40 C, og der blev til blandingen sat 241,1 g R-(+)-1-phenylethylamin. Blandingen blev omrørt i 1,5 timer. Blandingen blev vasket med 1 N saltsyre, vand, mættet vandig natriumbicarbonatopløs-15 ning og vand. Chloroformlaget blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 489,3 g titelforbindelse 59 som en farveløs olie.

1H-NMR (CDCl,) 6ppmi 20 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,6 & 1,7-1,9 (2H hver, m), 1,95 (3H, s), 5,10 (IH, q, J * 7,2 Hz), 7,30 (5H, s) 25 3) N-[l-(R)-Phenylethyl)-1-(1,1-ethylendioxyethyl)-l-cyclopropancarboxamid (forbindelse 60).

En blanding af 248,4 g forbindelse 59, 800 ml benzen, 230 ml ethylenglycol og 10,0 g p-toluensulfon-30 syre-monohydrat blev tilbagesvalet i 24 timer. Det under reaktionen dannede vand blev fjernet. Efter afkøling blev der til blandingen sat 500 ml vand og 500 ml benzen. Blandingen blev derefter rystet. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med mættet vandig natrium-35 bicarbonatopløsning og vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet DK 174689 B1 80 blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 227,8 g titelforbindelse 60.

^H-NMR (CDC13) 6ppm: 0,7-0,95 & 1,0-1,2 (2H hver, m), 1,48 (3H, s), 1,47 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (4H, s), 5,11 (IH, g, J = 7,2 Hz), 7,31 (5H, s), 7,75 (IH, br s) 10 4) N- f1-(R)-Phenylethyl]-1-[2-brom-1,l-ethylendioxyethyl ) -1-cyclopropan-carboxamid (forbindele 61).

145,4 g Brom blev dråbevis sat til 436 ml dioxan 15 ved rumtemperatur i løbet af 30 minutter. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 30 minutter, og en opløsning af 227,8 g forbindelse 60 i 2000 ml dichlormet-han blev sat til blandingen. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer. Blandingen blev vasket med en 20 vandig opløsning af natriumthiosulfat og vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 326,0 g titelforbindelse 61.

25 1H-NMR (CDC13) 8ppm: 0,7-1,0 & 1,0-1j25 (2Hhver, m), 1,49 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s), ^ 3,8-4,3 (4H, m), 5,08 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,6 £ IH, br s) DK 174689 B1 81 5) 4,7-Dioxo-5-[1-(R)-phenylethyl1-5-azaspirof 2,4)hep-tan-7-ethylenacetal· (forbindelse 62).

43 g 60% Natriumhydrid blev i tre portioner sat 5 til en opløsning af 293 g af forbindelse 6^ i 1500 ml Ν,Ν-dimethylformamid ved rumtemperatur i løbet af 1,5 timer. Under tilsætningen af natriumhydrid blev blandi- gen afkølet for at holde en intern temperatur på ca.

0 30 C. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 18 10 timer. Blandingen blev hældt i is og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med vand. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 203,3 g titelforbindelse 15 62 som en mørk olie.

1H-NMR (CDC13) Sppm: 0,98-1,38 {4H, m), 1,50 (3H, d, J = 7,2 Hz), 3,07 & 3,41 (IH hver,d, J = 10,2 Hz), 20 3,83 (4H, s), 5,61 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,30 (5H, s) 6) 4,7-Dioxo-5-f1-(R)-phenylethylΊ-S-azaspirof2,4Ihep-25 tan (forbindelse 12).

En blanding af 203,3 g forbindelse 62, 300 ml 1 N saltsyre og 1000 ml acetone blev tilbagesvalet i 1,5 timer. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet ved redu-30 ceret tryk, og inddampningsresten blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ekstrakten blev affarvet med aktivt trækul, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev renset ved 35 silicagel-søjlechromatografi (1300 g), idet der blev elueret med chloroformm indeholdende 0-10% ethylacetat, DK 174689 B1 82 hvorved opnåedes 65,7 g titelforbindelse _12 som farveløse krystaller.

1H~NMR (CDC13) δppm: 1,61 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,4-1,75 (4H, m), 3,48 & 3,88 (IH hver, J = 17,7 Hz), 5,81 (IH, q, J = 7,2 Hz), 7,34 (5H, s) 10 Referenceeksempel 13

Syntese af 5 tert-butoxycarbonyl-7-hydroxyimino-5-aza-spiro[2,41heptan (forbindelse 67) 15 1) 7 ,7-Ethylendioxy-5-fl-(R)-phenylethyl15-a2aspiro \2,41heptan (forbindelse 63).

2,5 g Lithiumaluminiumhydrid blev sat til en opløsning af 7,1 g forbindelse 6_2 i 150 ml vandfrit tetrahydro-20 furan, og blandingen blev tilbagesvalet i 3,5 timer. Blandingen blev afkølet med is, og 2,5 ml vand, 2,5 ml vandig 15% natriumhydroxidopløsning og 7,5 ml vand blev sat til blandingen i nævnte rækkefølge. Et opløseligt materiale blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev 25 fjernet fra filtratet. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (100 g), idet der blev elueret med en blanding af n-hexan og ethylacetat (3:2), hvorved opnåedes 5,67 g titelforbindelse 63.

^H-NMR (CDC1,) Sppro:

30 J

0,40-0,60 (2H, m), 0,76-0,96 {2H, m), 1;36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,40-2,88 (4H, m), 3,77 (4H, s), 7,18-7,50 (5H, m) DK 174689 B1 83 2) 7,7-Ethylendioxy-5-azaspiroi2,41 heptan (forbindelse 64) .

En blanding af 3,89 g forbindelse 6_3, 50 ml et-5 hanol og 4 g 5% palladium-på-kul blev rystet under en hydrogenatomsfære på 4 atm. Reaktionsbeholderen blev opvarmet udvendigt med en wolframlampe under reduktionsreaktionen. Reduktionsreaktionen blev fortsat i 3 timer. Katalysatoren blev frafiltreret. Opløsningsmid-10 let blev ved reduceret tryk fjernet fra filtratet, hvorved opnåedes 2 g titelforbindelse 64 1H-NMR (CDC13) δppm: 0,44-0,64 (2H, m), 0,72-0,92 (2H, m), 15 3,03 & 3,05 (2H hwer , s), 3,86 (4H, s) 3) 5-tert-Butoxycarbonyl-7,7-ethylendioxy-5-azaspiro 20 Γ2,4Iheptan (forbindelse 65).

1,515 g Triethylamin og 3,05 g di-tert-butyldi-carbonat blev sat til en isafkølet opløsning af 1,98 g forbindelse 64 i 25 ml vandfrit dichlormethan. Blandin-25 gen blev omrørt ved rumtemperatur i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddamp-ningsresten blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev vasket med vand. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Indampningsresten blev ren-30 set ved silicagel-søjlechromatografi (50 g), idet der blev elueret med en blanding af n-hexan og ethylacetat (3:1), hvorved opnåedes 3,21 g titelforbindelse 65.

DK 174689 B1 84 4) 5-tert-Butoxvcarbonyl-7-oxo-5-azaspiro Γ 2,41heptan (forbindelse 66).

En blanding af 3,15 g forbindelse 65, 30 ml ace-5 tone og 5 ml 1 N saltsyre blev tilbagesvalet i 30 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 1,94 g ti-10 telforbindelse 66.

1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,00-1,20 & 1,30-1,50 (2H hver, m), 4,49 (9H, s), · 3,78 (2H, m), 3,95 (2H, s) 5) 5-tert-Butoxycarbonyl-7-hvdroxyimino-5-azaspirof2,41 heptan (forbindelse 67).

20 1,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid og 1,8 g triet-hylamin blev sat til en opløsning af 1,9 g forbindelse 66. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur 1 dag. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og til 25 inddampningsresten blev der sat 10% vandig citronsyreopløsning. Blandingen blev ekstraheret med chloroform, og ekstrakten blev vasket med vand. Ekstrakten blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 1,86 g titelfor-30 bindelse 61_.

DK 174689 B1 85

Smp. : 117-119°C 1H-NMR (CDCI3) δppm: 0,90-1,10 & 1,14-1,34 (2H hver., m), 1,45 (9H, s), 5 3,36 (2H, s), 4,29 (2H, s)

Referenceeksempel 14 10 7-Amino-5-azaspiror2,4iheptan-dihydrochlorid (forbindelse 68b) .

En blanding af 630 mg forbindelse 15b, 10 ml 1 N saltsyre, 20 ml ethanol og 800 mg 5% palladium-på-15 trækul blev rystet under en hydrogenatmosfære på 4 atm. Reaktionsbeholderen blev opvarmet udvendigt med en wolframlampe under reduktionsreaktionen. Reduktionsreaktionen blev fortsat i 3,5 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvorved 20 opnåedes 350 mg titelforbindelse 68b [a]D -41,5° (c * 1,616, HjO)

Smp·: 230-240 (dek., dekomponering begyndte ved ca.

190°C) 25 Elementæranalyse, , for C6HHN2C12 ^2°

Beregnet·* C 37,13, H 7,79, N 14,43

Fundet: C 37,49, H 7,32, N 14,59 MS; m/Z:149 (W+-HCl) 30 i H-NMR (D20) 6ppm: 0,79-1,60 (4H, m), 3,08 (IH,, d, J = 12 Hz), * 3,48-3,67 {3H, ro), 3^93 (IH, dd, J = 7 & 13,5 Hz) 5 DK 174689 B1 86

Referemceeksempel 15 7-tert-Butoxycarbonylamino-5-azaspirof 2,4Iheptan (forbindelse 11b).

En blanding af 11,8 g forbindelse 16b, 200 ml ethanol og 11 g 5% paladium-på-kul blev rystet under en hydrogenatmosfære på 4 atm. Reaktionsbeholderen blev opvarmet med en wolframlampe under reduktionsreaktion- 10 en. Reduktionsreaktionen gennemførtes i 6 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev ved reduceret tryk fjernet fra filtratet. Inddampnings-resten blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev ekstraheret med 10% vandig citronsyreopløsning. Det 15 vandige lag blev vasket med ethylacetat. Det vandige lag blev gjort alkalisk med en vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 7,6 g titelforbindelse 20 11b.

Snip· * 56t59°C

[a]D -68,54° (c = 1,742, CHC13) 25

Referenceeksempel 16 1) Dlethylcyclobutylidenmalonat (forbindelse 70).

30 En opløsning af 15,68 ml titantetrachlorid i 35,7 ml carbontetrachlorid blev dråbevis hurtigt og under omrøring sat til 285 ml tetrahydrofuran, der var afkølet til -30 C. 5 g Cyclobutanon og 10,83 g diethyl-malonat blev sat til blandingen. Derefter blev der drå- 35 bevis i løbet af l time og under opretholdelse af reak- 0 tionsblandingens temperatur under -10 C tilsat en op- DK 174689 B1 87 løsning af 23,1 ml pyridin i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt i 18 timer, idet blandingens temperatur holdtes omkring 0 C. Der blev sat vand til blandingen, og blandingen blev ekstraheret med 5 diethylether. Etherlager blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med diethylether. De samlede organiske lag blev vasket med en mættet vandig natriumchlo-ridopløsning, en mættet vandig natriumbicarbonatopløs-ning og en mættet vandig natriumchloridopløsning. Det 10 organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 17,265 g titelforbindelse 7_0 som en farveløs olie.

1H-NMR (CDC13) 6ppm: 15 1; 29 {6H, 6, J · 7,3, Hz), 1,7-2,4 (2H, m), 3,15 (4H, t, J * 7,7 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,3 Hz)

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet di- ethyl-cyclopentylidenmalonat (forbindelse 71_) ( H-NMR (CDCl^) δ ppm: 20 1,29 (6H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 4,24 (4H, q, J = 7 Hz)) og diethyl-cyclohexyliden - malonat (forbindelse' 7¾ (1 H-NMR (CDC13) Sppm: 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,4-1,85 (6H, br), 2,3-2,6 (4H, br), 4,22 25 (4H, q, J = 7,2 Hz)).

2) Diethyl-(1-nitromethyl-l-cyclobutyl)malonat (forbin-delte 7_3) 30 En blanding af 15,32 g forbindelse 7_0, 59 ml ni- tromethan og 4,5 ml tetramethylguanidin blev omrørt ved rumtemperatur i 16 timer. Til blandingen blev der sat 10% vandig citronsyreopløsning, og blandingen blev rystet. Det organiske lag blev fraskilt og vasket med 35 en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet DK 174689 B1 88 ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 19,03 g titelforbindelse 7_3 som en gul olie.

Ηί-NMR (CDC13) 6ppm: 5 1,28 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,4 (6H, m), 3,80 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7,1 Hz), 4,82 (2H, s).

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet di-10 ethyl-{1 -nitronethyl-1 -cyclopentyl)malonat (forbindelse 74) (1H-NMR (CDCl3)6pgn: 1,27 (6H, t, J = Hz), 1,6-2,0 (8H, m), 3,79 (IH, s); 4,20 (4H, q, J = .7 Hz), 4,71 (2H, s)) og diethyl- {1-nitromethyl-l-cyclohexyl )malonat (forbindelse 15 25) (1H-NMR (CDC^) 6ppm: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 3,88 (IH, s), 4,20 (4H, q, J = 7 Hz), 4,96 (2H, s)).

DK 174689 B1 89 3)Ethyl-7-pxo-6-azaspirof 3,4loctan-8-carboxylat (forbindelse ]_6) · 30 ml Raney-nikkel vakset med vand og ethanol 5 blev sat til en opløsning af 19,03 g forbindelse 7J i 400 ml ethanol. Katalytisk reduktion gennemførtes i 2 dage. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Til inddamp-ningsresten blev der sat ethylacetat og l N saltsyre, 10 og blandingen blev rystet. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet belv fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (100 g), idet der blev elueret med chloroform indeholdende 0-3% 15 methanol, hvorved opnåedes 2,97 g titelforbindelse 76. Saltsyrelaget blev neutraliseret med natriumbicarbonat, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvor-20 ved opnåedes 1,58 g titelforbindels 7_6. Til slut blev der opnået 4,56 g titelforbindelse 76.

1H-NMR (CDC13) 6ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,8-2,2 (6H, m), 25 3,21 (IH, s), 3,41 (IH, dd, J = 9,7 '& 1,4 Hz), 3j60 (IH, d, J = 9,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,21 (IH, br).

DK 174689 B1 90

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet ethyl-3-oxo-2-azaspiro[ 4,4 ] nonan-4-carboxylat {forbindelse 77) (VnmR (CDC13) 6ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,6-2,8 (8H,br), 5 3;07 {IH, s), 3;01 (IH, dd, J = 9,3 & 1,3 Hz), 3,45 (IH, d, J = 9,3 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (IH, br)) og ethyl-3-oxo-2-azaspiro[4,5]decan· -4-carboxylat (forbindelse 7J3) ( H-NMR (CDCl^) 8ppm: 1,29 (3H, t, J = 10 7,3 Hz), 1,3-1,7 (10H, br), 3,05 (IH, s), 3,17 (IH, dd, J = 9,9 & 1,4 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,30 (IH, br)).

15 4) 7-Oxo-6-azaspirof 3,4 Toetan-8-carboxylsyre (forbin- 20 delse 79).

20 ml Vand og 0,8 g natriumhydroxid blev sat til en opløsning af 1,97 g forbindelse 76 i 20 ml ethanol. Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer. Ethanol blev 25 fjernet ved reduceret tryk, og det vandige lag blev vasket med chloroform. Det vandige lag blev neutraliseret med 1 N saltsyre under isafkøling. Det vandige lag blev ekstraheret med 2-butanon, og ekstrakten blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev 30 fjernet, hvorved opnåedes 1,57 g titelforbindelse 7£ som farveløse krystaller.

1H-NMR (CDC13) 8ppm; 1,6-2,7 (6H, m), 3,15 (IH, s), 35 3,40 (IH, d, J = 9,2 Hz), 3,60 (IH, d, J = 9,2 Hz), 6,2 (IH, br) DK 174689 B1 91

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet 3-oxo-2-azaspiro[ 4,4]nonan-4-carboxylsyre (forbindelse 80) (’h-NMR (CDC13) «ppm: 1,5-2,3 (8H, m), 3,15 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5 3;28 (IH, s), 3,33 (IH, d, J - 9,5 Hz), 6,45 (IH, br)) og 3-oxo-2-azaspiro(4,5)decan -4-carboxylsyre {forbindelse81) (XH-NMR (CDCl3) 6ppm: 1,2-2,0 (10H, m), 3,06 (IH, s), 3,11 {IH, d, J = 9,8 Hz), 3,48 (IH, d, 10 J = 9,8 Hz), 6,47 (IH, br)). · 5) 8-tert-Butoxycarbonylamino-7-oxo-6-azaspiro[3,4] octan (forbindelse 82).

2,2 ml Diphenylphosphorylazid og 1,55 ml triet-hylamin blev sat til en suspension af 1,57 g forbindelse 79 i 20 ml benzen under omrøring. Blandingen blev tilbagesvalet i 1,5 timer. Derefter blev der til blandingen sat 4,4 ml tert-butanol, og blandingen blev tilbagesvalet i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, en mættet vandig natriumchloridopløsning, 10% vandig citronsyreopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev ekstraheret med ethylacetat, og de samlede ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-søjlechroma-tografi (50 g), idet der blev elueret med chloroform indeholdende 0-3% methanol, hvorved opnåedes 0,56 g titelforbindelse 82.

1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,5-2,5 (6H, m), 3,27 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,44 (IH, d, J = 9,9 Hz), 4,18 (IH, d, J = 7,7 Hz), 5,20 (IH, d, J * 7,7 Hz), -7,13 (IH, br s).

DK 174689 B1 92

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet 4-tert-butoxycarbonylamino-3-oxo-2-azaspiro[ 4,4 ]nonan (forbindelse 83) (1H-NMR (CDC13) δρρη: 1,45 (9H, s), 1,2-1,8 (8H, m), 3/13 (2H, s), 4,35 (IH, d, J = 7,9 Hz), 5,15 (IH, d, 5 J = 7,9 Hz), 7,21 (IH, br s)) og 4-tert-butoxycarbonyl- amino-3-oxo-2-azaspiro[4,5]decan; (forbindelse 84:) (1H-NMR. <CDC13) 6ppm: 1,46 (9H, s), 1,0-1,8 (10H, m), 2,9-3,4 (2H, m), 4,15 (IH, d, J = 8,6 Hz), 4,89 (IH, d, J = TO 8,6 Hz), 6,71 (IH, br s>).

6) 6-tert-Butoxycarbonyl-8-tert-butoxycarbonylamino-6-azaspiro[3,41 octan (forbindelse 87) .

15 15 ml Trifluoreddikesyre blev sat til 560 mg is afkølet forbindelse 82 under omrøring. Blandingen blev derefter omrørt ved rumtemperatur i 1,5 timer. Trifluoreddikesyre blev fjernet ved reduceret tryk, og indampningsresten blev opløst i 30 ml vandfrit tetra-20 hydrofu-ran. Opløsningen blev afkølet med is, og der blev til blandingen sat 884 mg lithiumaluminiumhydrid. Blandin-gen blev tilbagesvalet 16 timer. Blandingen blev afkølet med is, og derefter blev der under omrøring tilsat vand. Et uopløseligt materiale blev fra-25 filtreret og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskevæskerne blev samlet, og hertil blev der sat 1,02 g di-tert-butyldicarbonat. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev renset ved 30 silicagel-søjlechromatografi (50 g), idet der blev elueret med en blanding af ethylacetat og n-hexan (1:10), hvorved opnåedes 273 mg titelforbindelse 87.

DK 174689 B1 i 93 H-NMR (CDCl^) Sppm; 1,45 (18H, s), 1,7-2,1 (6H, m), 3,0-3,6 (4H, m), 3,8-4,2 {IH, m), 5,1 (IH, br d) 5 Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet 2-tert-butoxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2-azaspiro[ 4,4 ]— nonan· (forbindelse 9j)) (^ H-NMR (CDCl^) Sppm: 1,45 (18H, s), 1,3-1,8 (8H, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,4-3,7 (IH, m), 10 3,7-4,1 (IH, m), 4,55 (IH, br d)) og 2-tert-butoxy-,carbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2-azaspiro( 4,5 ]-decan (forbindelse 93) (1H-NMR (CDC13) Sppm: 1,0-1,9 (28H, m), 2,9-4,1 (5H, m), 4,51 (IH, br d))* 15 Eksempel 19 7-(8-Amino-6-azaspiro Γ3,4loctan-6-yl)-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-4-oxo-l, 4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 94).

20 2,7 ml Trifluoreddikesyre blev sat til 17 3 mg isafkølet forbindelse §T_ under omrøring. Trifluoreddikesyre blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampnings-resten blev opløst i 10 ml acetonitril, og der blev til 25 opløsningen sat 100 mg l-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-i,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og 0,98 ml tri-ethylamin. Blandingen blev tilbagesvalet i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Diet-hylether blev sat til inddampningsresten. Ved afkøling 30 dannedes et bundfald. Bundfaldet blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethanol og ammoniakvand, hvorved opnåedes 125 mg titelforbindelse 94.

Snip.: 260-263°C.

DK 174689 B1 94

Elementaeranalyse , for C20H21N3°3F2 Beregnet : C 58,19, H 5,76, N 10,18

Fundet : C 58,10, H 5,38, N 10,13 1H-NMR (0,1 N Na0D-D20) Sppm; 1,05 (2H, br S), 1,13-1,20 (2H, m), 1,85-2,01 (6H·, m), 2,15-2,22 (IH, m), 3,25-3,95 (6H, m), 7,56 (IH, d, J = 15 Hz), 10 8,41 (IH, s)

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet azaspirof 4,4]nonan-2-yl)-l-cyclopropyl-g,8-di-fluor-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 9_5) og 7- (4-amino-2-az aspi ro [4,5 ]decan-2-yl) -1-15 cyclopropyl-6,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 96).

7-(4-Amino-2-azaspirof 4,4]nonan-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8 -difluor-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre 95: 20

Smp249-253°C

Elementæranalyse , for C21H23N303F2,0,7H20 Beregnet : C 60,63, H 5,91, N 10,10 25 Fundet': C 60,63, H 5,69, N 9,94 1H-NMR (0,1 N NaOD-DjO) 5ppm: 1,00 (2H, br s), 1,11-1,15 (2H, m), 1,4-1,7 (8H , m), 3,1-3,9 (6H, m), 30 7,49 (IH, d', J = 13,5 Hz), 8,38 (IH, s) DK 174689 B1 95 7-(4-Amino-2-azaspi ro[4,5ldecan-2-yl)-l-cyclopropyl-6,8 difluor-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre 96:

Smp,; 247-274°C

Elementæranalyse # for. C22H25N3°3F2 Beregnet : C 63,30, H 6,04, N 10,07 Fundet : C 63,14', H 6,08, N 10,02 ^-NMR (0,1 N NaOD-DjO) δ ppm: 10 . 1,00 (2H, br s), 1,10-1,16 (2H, m), 1,20-1,63 {10H, m), 2,99-3,90 (6H, a), 7,50 (IH, d, J = 14,5 Hz), 8,38 (IH, s)

Eksempel 20 15 10-(8-Amino-6-azaspiror 3,4 lootan-6-yl)-9-fluor-2,3-di-hydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyridor1,2,3-delf 1,4 Ί -benzoxazin-6-carboxylsyre (forbindelse 98).

20 En blanding af 120 mg forbindelse 87 i 2 ml tri- fluoreddikesyre blev omrørt ved rumtemperatur i 2 timer, hvorefter trifluoreddikesyre blev fjernet ved reduceret tryk. Til inddampningsresten blev der sat 85 mg ' 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-{S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido 25 [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylsyre-BF2-chelat, 15 ml dimethylsulfoxid og 1 ml triethylamin. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Til inddampningsresten blev der sat 20 ml 95% methanol og 1,2 ml 30 triethylamin, og blandingen blev tilbagesvalet 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat diethylether. Det resulterende krystallinske produkt blev frafiltreret og omkrystalliseret af ammoniakvand og ethanol, hvorved 35 opnåedes 50 mg af titelforbindelse 98.

DK 174689 B1

Snip.: 229-231°C 96

Elementæranalyse t for ^2()Η22Ν3^4 Beregnet * C 57,96/ H. 6,08/ H 10^14 Fundet: c 57,66, H 5,84, N 10,24 1H-NHR (0,1 N Na0D-D20) Sppm: 1,28 (3H, s), 1,60-1,82 (5H, m), 1,95-2,04. (IH, m), 2,95-3,02 (IH, m), 3,08-3,17 (IH, m), 10 3,34-3,46 (IH, m), 3,58-3,70 (2H, m), 4,00-4,08 (IH, m), 4,18-4,24 (IH, m), 4,29-4,36 (IH, m), 7,18 (IH, d, J = 19,5 Hz), 8,13 (IH, s) 15 Referenceeksempel 17 1) tert-Butyl-7-oxo-6-azaspiror 3,4loctan-8-carboxylat (forbindelse 99).

20 2 g Forbindelse 7J3 blev opløst i 30 ml tert- butanol under opvarmning og omrøring. Til opløsningen blev der sat 2,8 ml diphenylphosphorylazid og 1,97 ml triethylamin, og blandingen blev tilbagesvalet i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk.

25 Inddampningsresten blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev vasket med en mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning, en mættet vandig natriumchloridopløsning, 10% vandig citronsyreopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning. Vaskevæskerne blev 30 ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev vasket på samme måde. Det organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (75 g), idet 35 der blev elueret med chloroform indeholdende 0-2% methanol, hvorved opnåedes 1,97 g titelforbindelse 99.

DK 174689 B1 ^H-NMR (CDCl3) δ ppm: 97 lf46 (9H, S), 1/7-2,4 (6H, m), 3,09 (IH, s), 3,41 (IH, d, J = 10 Hz), 3,62 (IH, d, J = 10 Hz), 6,90 (IH, hr) * * 5 Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der frem

stillet tert-butyl-3-oxo-2-azaspiro[4,4]nonan-4-carboxy-lat (forbindelse 100) (1H-NMR

(CDC13) 6ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (8H, br s), 2,98 (IH, s), 3,10 (IH, d, J - 9,7 Hz), 3,43 (IH, d, J = 9,7 Hz), 10 7j50 (IH, br s) og tert-butyl~3-0xo-2-azaspiro[4,5 ]- decan -4-carboxylat (forbindelse 101) (^H-NMR (CDCl3) 6ppm: 1,45 (19H, br s), 2,93 (IH, s), 3,13 (IH, d, J = 11Hz), 3,32 (IH, d, J = 11 Hz), 6,90 (IH, br s), 2) 6-tert-Butoxycarbonyl-8-hydroxymethyl-6-azaspiro [3,4]octan (forbindelse 103).

20 ml Isafkølet trifluoreddikesyre blev sat til 20 1,94 g isafkølet forbindelse 99 under omrøring. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 1 time, og trifluoreddikesyre blev fjernet ved reduceret tryk. Ind-dampningsresten blev opløst i 100 ml vandfrit tetrahy-drofuran, og opløsningen blev afkølet på isbad. 3,11 g 25 Lithiumaluminiumhydrid blev langsomt' sat til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i 18 timer. Blan-digen blev afkølet med is, og til opløsningen blev der langsomt sat 10 ml vand. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 30 minutter. Et uopløseligt materiale 30 blev frafiltreret og vasket med tetrahydrofuran. Filtrat og vaskevæsker blev samlet og koncentreret ved reduceret tryk til et volumen på ca. 50 ml. Til opløsningen blev der sat di-tert-butyldicarbonat, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 18 timer. Opløsnings-35 midlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsre-sten blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (150 DK 174689 B1 98 g), idet der blev elueret med en blanding af n-hexan og ethylacetat (3:2), hvorved opnåedes 420 mg titelforbindelse 103.

1H-NMR (CDCl^) 6ppm: 5 1,46 (9H, s), 1,7-2,3 (8H# m), 3,2-3,9 (5H, m)

Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der fremstillet 2-tert-butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-2-azaspiro [4,41nonan (forbindelse 105) (1H-NMR (CDC13) 5ppm: 1,46 (9H, s), 1,61 (8H, s), 10 3,0-3,9 (7H, m)) og 2-tert-butoxycarbonyl-4- hydroxymethyl-2-azaspiro[4,5]decan (forbindelse 107) (1H-NMR <CDC13) 6ppm: 1,46 (9H, s), 1,1-1,7 (10H, m), 3,0-3,8 (5H, ,m)')t 15 Eksempel 21 l-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(8-hydroxymethyl-6-azaspiro Γ3,4]octan-6-yl)-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 108).

20 2,7 ml Isafkølet trifluoreddikesyre blev dråbevis under omrøring sat til 120 mg isafkølet forbindelse 103. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 1 time. Trifluoreddikesyre blev fjernet ved reduceret tryk.

25 Inddampningsresten blev opløst i 10 ml acetonitril, og der blev til opløsningen sat 100 mg 1-cyclopropyl- 6,7,8-trifluor4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og 0,22 ml triethylamin. Blandingen blev derefter til-bagesvalet i 18 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet 30 ved reduceret tryk, og til inddampningsresten blev der sat koncentreret saltsyre og chloroform. Blandingen blev rystet, og det vandige lag blev fraskilt. Det vandige lag blev vasket med chloroform, og chloroform-vaskevæskerne blev ekstraheret med en lille mængde kon- 35 centreret saltsyre. Det samlede vandige lag blev afkølet med is, og pH blev indstillet på over 13 med natri- DK 174689 B1 99 umhydroxid. Det vandige lag blev vasket med chloroform. Derefter blev det vandige lag indstillet på pH 7,4 med koncentreret saltsyre og en mættet natriumbicarbonatop-løsning. D'et vandige lag blev ekstraheret med chloro-5 form, og ekstrakten blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev omkrystalliseret af ethanol og ammoniakvand, hvorved opnåedes 52 mg titelforbindelse 108 som gule nåle.

10 Snp. : 273-274°C

Elementarfanalyfee , for C2iH22N2°4F2 Beregnet s C 62,37, H 5,48, N 6,93 Pundet *: C 62,31, H 5,39, N 6,96 15 1H-NMR (CDC13) δppm: 1,11-1,31 (4H, m), 1,89-2,31 (7H, m), . 3,63-3,99 (7H, m), 7,75 (IH, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8,62 (IH, s) 20 Ved en tilsvarende fremgangsmåde blev der frem- __ stillet l-cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4,4]nonan-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 109) og l-cyclopropyl-6,8-di-fluor-7-(4-hydroxymethyl-2-azaspiro[4,5]decan-2-yl)-4-25 oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 110) .

DK 174689 B1 100 1-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2-azaspi-ro[4,4lnonan-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carb ostylsvre (forbindelse 109 ) .

Smp. : 249-252°C

5 Elementæranalyse ·, for C22H24N2°4F2 Béregnét*. C 63,15, H 5,78, N 6,70

Fundet: C 62,74, H 5,76, N 6,46 1H-NMR (CDC13) δppm: 10 1,11-1,31 (4H, m), 1,50-1,77 (8H, m), 2,18-2,22 (IH, m), 3,47-4,03 (7H, m), 7,73 (IH, dd, J = 13,5 & 1,6 Hz), 8,60 (IH, s).

l-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroxymethyl-2-azaspiro 15 Γ4,51decan-2-yl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (forbindelse 110):

Smp.: 231-234eC

Elementæranalyse , for C23H26N2°4F2,,iH20 Beregnet: C 62,58, H 6,17, N 6,35 20

Fundet: C 62,92, H 6,17, N 6,25 1H-NMR (CDC13) δppm: 1,13-1,18 (2H, m), 1,24-1,.28 (2H, m), 25 1,30-1,69 (11H, m), 3,51-4,02 (7H, m), 7,80 (IH, dd, J =* 13,5 & 1,6 Hz), 8,70 (IH, s) .

Referenceeksempel 18

Syntesetiserinq af 7-acetoxy-5-azaspirof2,4lheptan 30 (forbindelse §9_. )

En suspension af 1,5 g forbindelse _12 og 500 mg lithiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran blev til-bagesvalet i 16 timer. Til blandingen blev der i den an-35 førte rækkefølge sat 0,5 ml vand, 0,5 ml 15% vandigt natriumhydroxid og 1,5 ml vand, og blandingen blev omrørt DK 174689 B1 101 ved rumtemperatur i 30 minutter. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret til tørhed, hvorved opnåedes 1,4 g 7-hydroxy-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspirof2,4]heptan som en bleggul olie.

5 5 ml Eddikesyreanhydrid og 5 ml pyridin blev sat til 1,4 g 7-hydroxy-5-[l-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[3,4]hep-tan, der var afkølet i isbad. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 3 timer. Ethylacetat blev tilsat, og opløsningen blev vasket med mættet vandigt natrium-10 bicarbonat og vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningensmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 1,6 g 7-acetoxy-5-[1-(R)-phenylethyl]-5-azaspiro[2,4]heptan som en gul olie.

En blanding af 1,6 g 7-acetoxy-5-[l-(R)-phenylethyl]-15 5-azaspiro [2,4]heptan og 1,2 g palladium-på-kul (50% vandvådt) i 20 ml ethanol blev rystet under en hydrogenatmosfære på 3,8 atm i 5 timer. Under reduktionsreaktionen blev reaktionsbeholderen opvarmet med en wolframlampe. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløs-20 ningsmidlet blev fjernet ved reduceret tryk, hvorved opnåedes 880 mg titelforbindelse 69 som en olie.

Foruden ovennævnte forbindelse blev følgende forbindelser syntetiseret. De fysiske data for de respektive forbindelser er også angivet.

25 1: (-)-7-[7 -(S)-amino-5-azaspiro[2,3]heptan-5-yl)-l- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre 33b, smp. 259-261 C.

30 2: (-)-7-[7-{S)~amino-5-azaspiro[2,3]heptan-5-yl)-6- fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylat 111b, smp.: 232-235°C, [a]D -20,54° (c = 0,73, CHCl3).

OØOOOOOOOOOO Mk OOOOOOOØOOOO

CQ Γ7 \Λ VI VI \Λ Vi VI \Λ \Λ VI Vi \Λ \Λ Λ) ιηυ>ιηοοο)θοοοβθ0> *® ιηΐΛΐ/>(/>ΐΛΜι/ΐΐρν)θ(θσι © Ο ο «-« —in*-"ι ^ ^ 64 γη ο ^-.ooooooooo^c-'.eo

CS •»A^HSl.^ASMkk'% -»»-ι·**.*»«·**»·'*,·* ·* S

VI VI VI VIVIVIVIVIVIMVIVI

ϋΐιΛίΛΐηιηοίΛυΐΐοΟΟΟ ιηιη\Λθι/>Οιηι,ΛΟο αοσ>

Η Ν Η^ν,ΗΗκ·«·«···.·« “* »kis*.s*»s»kS*>s s s g ^ oooooooooooo ^ oooooooooooo

^ MMMMUVIVIVI Vf Ml VI \Λ Ml VI

n •s 1 1 ~ — — ‘ - - -" "' — 1 1 " 1,11,1

V

M

S «Ο ιηίΛΛίΛΐηΐΛΐ/ίΐηΐΛίποο u>moo>cno>oc)ooe7co w oooooooooo—h·-^ _ ooNnno<\jK«rHrgr)fK.

-p CO CO

$ VIViVIMVINÆVIVIVIVi VIVI

•H

>____ i—i Ή

0) -P

Xi X - λ /n få Cv Lrttntrtouioooocnt^-o» ·*· ιηιηιηΐΛΐΛΐ/ιιΛ^ίΛοοο

r . OOO.-iOt'd^'^.-ir'ilnc^ — C50000C3i=.-»0.-<eM«>J

H <~* fi ·, ^ i—I OOOOOOOOOOOO _ oooooooooooo φ « p>

\l VI W \A \l \f VI V! VI VI \l VI

J-t <υ 4J............... ........... ...

(J H S S -k ·> «. S s *o s, Γί Λ S s s S »k Λ· s 1 S ·« S

7Z _ OOOOOOOOOOOO MS oooooooooooo u CO Cv

^ \Λ\Α\Λ\Λ\Λ\Λ\ΛνΛ Vt V VI VI VI VI

o SU

X2 u> r? „ H er* «-> *Tl o o CL) o t-» o - OJ *«r cg ^ Ή «g -c·

TJ Oo *-H 0»C eOOr-* O

»r*4 t*» I —4 o tg O o I _Q c-» i Hl O O o I

^ in o u. h n n -· u> r> υ K ift o u- -4 M «SJ »-I lo ro o o m to — r> ro ©tf-· ,Χ ΙΛ to — en o lo i I— iX °o * © < ^ o· - © ·« ^ ·<ο~μ »·«&.» -<ο*μ· - «cl· / cg we««o*^cnio·* y μ m c <o « cn ^

/ *-> -·— O C/ϊ to—40—· 1A Vi / ·— V tu « — o·-· M W

S ‘Οί — ooO—'«g*oo*— S »CA-^o00‘— cg-Q4>.~4 ·—·—«—««— ιλ c: c -c c ~ —· .~ .»* -μ i* c e x: —« e —»

' m 3C 1- i- «<- V —« ·— a. - V <C * v- i- — u *— ·— o, - * «> CQ

Ti *r*X— Ueøl-U.—kO>"0>»«0 Mmm X—LfljLU-v-o^fl ft t> 3 —'' fl 4> O <9 i- w O. Ψ·^·>3*-··ν·ίθΟ*-.^ Λ. *-

π O — > fl CO CO a 3 CL «X Q — > · <0 <0 a Z3 CL

HH O . C <L> · · JC O * «V·» fy * . L- . · ♦ u u fy ..u·«· μ i.

jQ · > W U v Cfi Vi Vi · < -4-> 4^ j2 * «UUVMUJVI . ·.+*»*«> u]coa&tocL&.acocinv}c/i u^CL&.coa.CLo.v:coøco DK 174689 B1 103 ιηιηιηοβΟ*’®!!ϊ’“°

__ eec!«-<'-'r’,gt9onN

O, βοβββΓβοβββββ M Μ M ^ ^ λ βαοο-.®0000 "^ u) „ ~ k

yj O O O O (POOCSOOOO

Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ M

_---ΙΓΤ- r—t

Η Λ Λ iSltntftOOOOOkAOOOT

\ _ SSSSSSS-O-«^ eeONHN^NOrtcsjH

5 ^ β ο β** β β β β β β β ° β - οοοοοοβοβοβο VI νι Μ ·* Μ Μ Μ Μ Ο Η ------ <0

If! , ι LAinin^rriUswuitnincncn οβο<«ιβιοβι·οιηιηι»σ

4J _ oSSSS“"OOOOn (MC4«-<r.tnu><->u>oO(0<M

Q +J n oc^cJ'^'j^^.aiooooe 0 0000~ — O-HOCSOO

^ > Μ Μ M VI VI VI -« VIM

^ ___—· - ..... .....— φ -

Si (0 , m ’—I ιΟιοιοιοηοΟ0*»«”*0*0 ιηιηιΛοΟΟΟΟιηιηοιο

^ φ . OoSSSejOJ^ejnr-t- — OOOCJ—i<->CMfJOOC->e-J

£ 0 oecTocToOcsooeo w ooooooooooo®

Smmmm vimm mm m ________ _________ Λ---" •Η

4J

r -Ο U>IAM«»0oe>l"00>B> |»υ>υ>ΙΑΟ0>ΟΟ»ΟΟΟ ^ ω S So S S Ν - » ° Ί. " °1 _ ° ~ 'Ί. *Ί — OOCΓΰβα^βο'οβο c^ooooocaooooo Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ φ ' s \ ϋί ΙΟ *-» ι—j ΙΟ cr» r-4 _ *- «-» aJ to r- r» flj 2i ej ti rg «ϋ 04. «Γ x “ σ> X eo o < ο»

2 2 § ^ ν ι ο 1 ,§ ^ ri Λ S

,5 η 7 2 Ο ^ ° ο I Π 1 es ο Ν Ο Ο I

I £ Ξ 2 Ξ ~ £ = 2 S S *6 SoS^nn" sss S Sp-S" . “i5 -.fi ~ ~ - „-c, -- ? 3 S * S ··"£«* · / se«*3.'<-g« · / - ^ '’EwX-tO — *><» / —> . — β(*Μ — 0—1»« 3 - — o o 0 — 5-0 *> ·- = .e>_-ooo-~<v-o®.-

Vil Z « « λ ϋ » « o ιβ ι· » « .¾ otojauboaeowubow S ... 5 i? 5 « 2 ^ ~< »> ·© i> w 4 .— x— i-teuu— «>·©>,« 4 — S'r’-SSswE—o.it φ 3ϊ©.ϊ>·β «Β"«:»β· Ή © - * * β « S' ΰ2- - . . . “ ω ΰ 5 "-u Q ,' ‘ w « 11 . . v ^ n , ,uuei«ii)<»· ·*ι·υ DK 174689 B1 104

Reaktionsskema _ _ CH3CO C COOEt fBrCH2C0CC00Et"| CH3COCH2COOEt —^ -►

1 2 L 3 J

CH2Ph CH2Ph / CH2Ph H

4 5 y/ I 6 7

.NHCO^N^ <3/NHB0C <3_,NHB0C

g Ts v — g

CH2Ph CH2Ph H

/ <^j ^NHCQ^g ^ ^NHCQ^O *^NH2

COOCH2Ph COOCH2Ph H

9 9a,9b 7a.7b CH3C0 C COOEt _^TBrCmCOCCOOEtl_^

2 A A J

3 Λ 0 <3 ^.N'vQH <!_*>'NH2 H3C^ 12 13 14a,14b <WNHz <1jt^NH3oc V _~ V _-ϋγ* jl-h £h

H3Cra] H3C 16] H

^ 15a,15b ^ 16a,16b 11a,11b DK 174689 B1 105 [\XONH2 _^ h^CONHBr _HN"V-1 _^ l^C0NH2 U^CONHBr 17 18 H 19

IV .NH2 _ rv.NHBOC____fV^NHBOC

l^COOH - U^COOH U^CONHCH2COOEt 20 21 22 rv*NH2 _ OyhkA _

-► U^CONHCH2COOEt kNA0 kNJ

23 24 Η H 25 COOMe COOMe COOMe

Fvi^V-COOMe FyiFV-CCMDMe F viiKrCCXDMe ,ζΧ —- F%IF — pV^f —i F · 42 CH2NO2 43 CH2NMe2 COOMe £°°H ?°°Me F^. COOMe

FX OOH __ fX«M. _ ^ U

T r T ^ CH2N+Me3 M<? 46 ** 45 r 44

o C

F γί?ν, COOH F γ^ν^νΟΟΟΕί F^i^vA^COOEl

^ F V^F F-V^F F-V^F

Me Me M<? NH

47 48 49 ^ 0 0

FN^N-^vCOOEt FNi?>VJlVC00H

" ^ f^QCX f'QQ^

Me Å 50 Me Δ 51 DK 174689 B1 106 CH3C0CC00Et _^ CHjCOCCOOH _<Kj-coch3 _ ! " 59 ^ <jX) <J3 <Ώ <Lf 0 rHi —* ^ osn? —- °“N? 60 61 62 12 63 64 H ^65 <1,0 <Kn^oh

—- Q -- Q

66 ** ^ 67 “tf ^

Ϊ --*- L> -2HCI

15b H 6Sb ,,¾ -Sø -¾ DK 174689 B1 107 /··, EtOOC ..-s CH2(COOEt)2 + o=( (CH2)n -► >=< (CH2)n 70(n=l) 71 (n=2) 72(n=3)

EtOOC^C^MOz Et00C t"(CH2)n -o%2)n 02j"’ 73(n=1) H 76(ns1) 7i(n=2) 77(n=2) 75(n=3) 78(n=3) HQOC j (CH2)n _ BocN j (CH2)g Η 79(n=1) H 82(ru1) 80{n=2) 83 (n=2) 81 (n=3) 84(n=3) tø V**’\ H2N I (CH2)n H2N (CH2)n BocN | (CH2)n οΰ qj — O" H 85(n=l) Η 86(η=1) 87(n=1) 88(n=2) 89{n=2) 90(n=2) 91 (n=3) 92(ru3) 93(n=3) HOOC I (CH2)n t-BuOOC j (CH2)n o=0" - o=0" ~ Η H 99{n=1) 100{n=2) 101 (n=3) H0-\ j (Cn2)n _ ΗΟ-λ. j (CH2)n H 102 (n=1) Boc 103 (n=1) 104(n=2) 105(ns2) 106(n=3) 107(n=3) DK 174689 B1 108

O

Fv^^Y^yCOOH

-______ nh2

opW

31a, 31b NH? ^ o

Fs^yAyCOOH

- __- wY

nh2 LA 2 2 w 32a. 32b m2 ΛΛ o H f>^VAvcooh -- £^0y -- NHBoc Δ

0 O

FV^r^Sr'C00H Fvi^^V'COOH

^ λ ^ Λ --:2 , 33b NHz ^ DK 174689 B1 109 34 nh2 IQJ i, Δ 35

F

bf* o 0 9 Fv^VV000^ -w ——- Å I NHBOC CH3

Uv-^vCH3 0 0 F^\A,COOh Ργ?ί;Νγ^γΟΟΟΗ DO M —- dWw NHBoc ° CH3 NHj °'-^>CHj Jg o o

F'r^VJSrC00H

&JJ -- syXQ

Λ HN^ Δ 37 o 9

Fy^^A^cooh F'r^iTCOOH

-w —- fco-W

α A r1 C11 Λ /\ oac ΑΛ 33 o f^^y^yCOOh ^ /YnV"^ ci λ OH A 39 110 DK 174689 B1 : o

Cl · Ct k -__ n~oh ΖΛ 40 ~ ^ j?

P ^ X rn Py^VVCOOH

T Π (i ,XS -" φΤζ! *H2 CH3 36b

t O

F^^OOH Fy^AyCOOH

^ ^ΛΑν" £— nh2 i\ 35b T 0

Fvi^xX-^-COOB Fy^V^St^0051 NH2 ~^~

O

Fy^v^X.COOH

-- Dpw nh2 41b 111 DK 174689 B1 O ,,-8% 9 ®F2 F^vXio ffiiV10

Xv — fjOCJ — dWw ώ Λ TT ^ Me Λ

/\ Me Λ BocHN LA

52 ^ 53b 0 9

Fv^Y^yCOOH Γγί^γ^γΟΟΟΗ — Φ W —- wr

BocHN LA NH2 54b 55b

Fv!*XeOCH f^jXcooh fW -- -½¾ Δ ΑίΛ ^ 94(n=1) S*™ 95 (n=2) 96 (n=3)

O

Ργ^^-γ^γΟΟΟΗ

__ VfW

F Λ 108(η=1) gL· > J ^ 109(n=2) 110(n=3) 0 i? F^vA^COOBF, F^i^s-A^COOBFj ΤΎ T /x/sll jf

*> 0-ArH

ch3 NHz ch3 0 9 Ργ^γ^γΟΟΟΗ Ρ>^ν^γΟ(Χ3Η —" <Κτττ ;

98 m> ^ 111b ΝΗί Y

Claims

1. Azaspirocycloalkylsubstitueret oxoquinolin-eller oxonaphthyridincarboxylsyreforbindelse, kendetegnet ved, at den har den almene formel I 5 <C^ /C-(CHAX <cnh2>c y-o Z-(CHj)/ 10 hvor a er et helt tal på 0 eller 1, b er et helt tal på 2 til 5, c er et helt tal på o eller 1, og 15. er et helt tal på 0 til 2, Z betyder ^CHR1, ^NR2, ^C=NOR3, et oxy genatom eller et svovlatom, hvor R1 er et hydrogenatom, en aminogruppe, en monoalkylamino-gruppe med 1-6 C-atomer, en dialkylaminogruppe 20 indeholdende 1-6 C-atomer pr. alkyl, en hydroxy- gruppe, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller en hydroxyalkylgruppe med 1-6 C-atomer, R2 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en hydroxyalkylgruppe med 1-6 c-atomer, en 25 halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, en formyl- gruppe eller en alkylcarbonylgruppe med 2-7 C-atomer, og R3 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, Q repræsenterer en partiel struktur med formlen

30 II DK 174689 B1

113 R6 O x C00Y T il |T 11 5 '^:A'/^N^XR5 u r’ hvori R4 er en alkylgruppe med 1-6 c-atomer, en alkenylgruppe med 2-6 C-atomer, en halogen-10 alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en cycloalkylgrup- pe med 3-6 C-atomer, en cis-2-methylcyclopropyl-gruppe, en 2-gem-dihalogencyclopropylgruppe, en 4-fluorphenylgruppe, en 2,4-difluorphenylgruppe, en 2-fluor-4-pyridylgruppe, en alkoxygruppe med 15 1-6 C-atomer eller en alkylaminogruppe med 1-6 C-atomer, R5 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, R6 er et hydrogenatom, en aminogruppe, en mono- eller dialkylaminogrup-pe med 1-6 C-atomer i alkyl, en hydroxygruppe, 20 en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer eller et halo genatom, A er et nitrogenatom eller ^C-R7, hvor R7 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 C-atomer, et halogenatom, en alkoxygruppe med 1-6 C-atomer, en halogenalkylgruppe med 1-6 C-25 atomer eller en cyanogruppe; eller R4 danner, sammen med R5 og/eller R7, en 4-7-leddet ring til opnåelse af et tri- eller tetracyklisk ringsystem, idet nævnte ring kan indeholde et oxygen-, nitrogen- eller svovlatom og være helt 30 eller delvis mættet eller af aromatisk karakter samt være substitueret med en alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en halogenalkylgruppe med 1-6 C-atomer, X er et halogenatom, Y er et hydrogenatom, en acetoxymethylgruppe, en pivaloyloxy-35 methylgruppe, en ethoxycarbonyloxygruppe, en cholingruppe, en dimethylaminoethylgruppe, en DK 174689 B1 114 5-indanylgruppe, en phthalidinylgruppe, eller en 3-acetoxy-2~oxobutylgruppe, og salte deraf.

2. Spiroforbindelse med formlen I ifølge krav l, kendetegnet ved, at a er 1, b er 2, c er 0, 5 og d er 1, og Z repræsenterer CH(NH2)/ eller et salt deraf.

3. Spiroforbindelse med formlen X ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a er 1, b er 3, c er 0, og d er 1, og z repræsenterer CH(NH2), eller et 10 salt deraf.

4. Spiroforbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a er l, b er 2, c er 0, og d er 2, og Z repræsenterer NH, eller et salt deraf.

5. Spiro-forbindelse med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er optisk ren.

6. Spiro-forbindelse med formlen I ifølge krav l, kendetegnet ved, at den er valgt 20 blandt 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-car-boxylsyre, 10-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-9-fluor-25 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-[1,4]-benzoxazin-6-carboxylsyre, 7-(7-amino-5-azaspiro-[2,4]heptan-5-yl)-l-cyclo-pro'pyl-6-fluor-8-methyl-l, 4-dihydro-4-oxoguinolin-3-carboxylsyre, 30 7- (7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl-6-fluor-l- (2,4-difluorphenyl) -i,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carbox-ylsyre, 10-(8-amino-6-azaspiro[3,4]octan-6-yl)-9-fluor- 2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-35 [l,4]benzoxazin-6-carboxylsyre, og salte deraf.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin- DK 174689 B1 115 delse med den almene formel I ifølge krav ^kendetegnet ved, at en cyclisk amin bærende en spiro-cyclisk ring med følgende formel s (C^ <C«2>c /-» z-<CH2>d 10 hvor a, b, c, d og z er som defineret i krav l, omsættes med et halogeneret quinolonderivat med følgende formel R6 O 15. l| > x C00Y l4 R* 20 hvor A, R4, R5, R6 og X er som defineret i krav 1, X' er et halogenatom, og Y' er en gruppe Y som defineret i krav l, en alkylgruppe med l til 6 carbonatomer eller en dihalogenborgruppe, hvorefter gruppen Y’, om ønsket 25 eller nødvendigt, ved i og for sig kendt teknik erstattes med en gruppe Y som defineret i krav 1.

8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder: (A) en antibakteriel effektiv mængde af en forbindelse 30 med formlen I ifølge krav l, og (B) et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel . 35