NO177638B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO177638B
NO177638B NO893453A NO893453A NO177638B NO 177638 B NO177638 B NO 177638B NO 893453 A NO893453 A NO 893453A NO 893453 A NO893453 A NO 893453A NO 177638 B NO177638 B NO 177638B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mixture
reduced pressure
under reduced
azaspiro
Prior art date
Application number
NO893453A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893453L (no
NO177638C (no
NO893453D0 (no
Inventor
Isao Hayakawa
Shohgo Atarashi
Masazumi Imamura
Youichi Kimura
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO893453D0 publication Critical patent/NO893453D0/no
Publication of NO893453L publication Critical patent/NO893453L/no
Publication of NO177638B publication Critical patent/NO177638B/no
Publication of NO177638C publication Critical patent/NO177638C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgansmåte for fremstilling av terapeutisk aktive spiroforbindelser. Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
En rekke derivater av syntetiske antibakterielle forbindelser er kjent. Mange av disse svært aktive derivater absorberes imidlertid ikke godt nok når de tilføres oralt.
Man har i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse gjort hva man har kunnet for å utvikle kinolonderivater med høy antibakteriell aktivitet og som absorberes effektivt ved oral tilførsel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse med generell formel (I) :
hvor a er 1, b er et helt tall fra og med 2 til og med 5 og d er et helt tall 1 eller 2, Z er ^chr<1>, >R2, >=NOR3, hvori R<1> er en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, R<2> er et hydrogenatom, og R<3> er et hydrogenatom, Q er en delstruktur med formel (II): hvori R<4> er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en usubstituert cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer eller en fenylgruppe substituert med fluor i 2- og 4-stillingen, R<5> er et hydrogenatom, R<6> er et hydrogenatom, en aminogruppe, eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, A er et nitrogenatom eller
hvori
R7 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<4> kan sammen med R7 danne en substituert eller usubstituert 6-ring som omfatter et oksygenatom hvori substituenten er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, X er et halogenatom, Y er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en dihaloborgruppe, og optisk rene forbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at hver av dem er en cyklisk aminforbindelse med en spiroring, og også ved at "7-ekvivalent stillingen" til et kinolonderivat er festet dertil. Betegn-elsen "7-ekvivalent stillingen" til et kinolonderivat betyr for eksempel 7-stillingen til eventuelt substituerte 4-oksokinolin-3-karboksylsyreforbindelser og 4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyreforbindelser, 10-stillingen til 7-oksopyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre eller 8-stillingen til benzo[ij]kinolizin-2-karboksylsyre.
Spiroringen bør være i området fra en 3-leddet til en 6-leddet ring, hvori 3-leddede og 4-leddede ringer er foretrukket .
Ringstørrelsen på det cykliske amin, idet man utelukker spiroringen, er særlig 5-leddet og 6-leddet. Dette cykliske amin er festet gjennom sitt nitrogenatom til "7-ekvivalent stillingen" til et kinolonderivat.
I det etterfølgende er det angitt noen eksempler på cykliske aminstrukturer som bærer en spirocyklisk ring: 5-azaspiro-
[2,4]heptanstruktur, 6-azaspiro[3,4]oktanstruktur, 2-azaspiro[4,4]nonanstruktur, 2-azaspiro[4,5]dekanstruktur, 5- azaspiro[2,5]oktanstruktur, 6-azaspiro[2,5]oktanstruktur, 6- azaspiro[3,5]nonanstruktur, 7-azaspiro[3,5]nonanstruktur, 7- azaspiro[4,5]dekanstruktur, 8-azaspiro[4,5]dekanstruktur, 2-azaspiro[5,5]undekanstruktur, 3-azaspiro[5,5]undekan-struktur, 4,7-diazaspiro[2,5]oktanstruktur, 5,8-diazaspiro-[3,5]nonanstruktur, 6,9-diazaspiro[4,5]dekanstruktur, 7,10-diazaspiro[5,5]undekanstruktur, 7-aza-4-oksaspiro[2,5]oktan-struktur, 8-aza-5-oksaspiro[3,5]nonanstruktur, 9-aza-6-oksa-spiro[4,5]dekanstruktur, 7-aza-4-tiaspiro[2,5]oktanstruktur, 8- aza-5-tiaspiro[3,5]nonanstruktur, 9-aza-6-tiaspiro[4,5]-dekanstruktur, 7-aza-4-tiaspiro[2,5]oktan-4-oksydstruktur, 8-aza-5-tiaspiro[3,5]-nonan-5-oksydstruktur og 9-aza-6-tia-spiro[4,5]dekan-6-oksydstruktur.
Når et ytterligere heteroatom som nitrogen ikke er tilstede i ringen til nevnte cykliske amin, kan det som nevnt være polare substituentgrupper på aminringen, slik som for eksempel dem nevnt i forbindelse med R<1> i det foregående.
Disse substituenter på det spirosubstituerte cykliske amin kan eventuelt være beskyttet med passende beskyttelsesgrupper. Slike beskyttelsesgrupper kan velges blant vanlig anvendte beskyttelsesgrupper. Passende beskyttelsesgrupper omfatter for eksempel alkoksykarbonylgrupper slik som tertbutoksykarbonyl og 2 , 2,2 -trikloretoksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl-grupper slik som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksy-karbonyl og p-nitrobenzyloksykarbonyl, acylgrupper slik som acetyl, metoksyacetyl, trifluora.cetyl, kloracetyl, pivaloyl, formyl og benzoyl, alkyl eller aralkylgrupper slik som tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl og trifenyl-metyl, etergrupper slik som metoksymetyl, tertbutoksymetyl, tetrahydropyranyl og 2,2,2-trikloretoksymetyl, og silylgrupper som trimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl, tertbutyldimetyl-silyl, tribenzylsilyl og tertbutyldifenylsilyl.
Når en substituent bortsett fra spiroringen er tilstede på det spirosubstituerte cykliske amin og når karbonatomet hvortil substituenten er festet er et asymmetrisk karbonatom, eksi-sterer stereoisomerer av det cykliske amin. Dersom et slikt cyklisk amin som en blanding av stereoisomerer anvendes som en substituent for "7-ekvivalent stillingen", kan den resulterende spiroforbindelse (I) være en blanding av diastereomerer dersom det andre asymmetriske karbonatom er tilstede i spiroforbindelsen. En blanding av diastereomerer er en blanding av forbindelser med forskjellige fysiske konstanter og de kan ikke anvendes som et legemiddel. I slike tilfeller bør det cykliske amin fraksjoneres til isomerer før reaksjonen.
Når spiroforbindelsen (I) er en racemisk forbindelse kan racematet anvendes som sådan. Der er imidlertid tilfeller hvor en optisk aktiv form er biologisk mere anvendbar enn racematet. I slike tilfeller bør racematet underkastes en optisk oppløsning.
Når det gjelder den antimikrobielle aktivitet for de to enantiomerer med en 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptanstruktur, har for eksempel en av dem en sterkere antimikrobiell aktivitet enn den andre. Man har funnet at derivatet av 7-(S)-amino-5-azaspiro[2,4]heptan er en sterkere enantiomer. Dette faktum ble bekreftet ved røntgenkrystallografisk analyse av en av isomerene av 7-(7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiro[2,4]-heptan-5-yl)-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4oksokinolin-3-karboksylsyre som gir den sterkere isomeren av 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Det cykliske amin som er substituert med en spiroring kan syntetiseres på følgende måte.
Ved å ta 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan som et eksempel, omsettes først etylacetoacetat med 1,2-dibrometan i nærvær av en base til å gi etyl-1-acetyl-1-cyklopropankarboksylat. Ved anvendelse av brom, bromeres deretter acetylgruppen i denne forbindelse til å gi etyl-l-bromacetyl-l-cyklopropankarboksylat. Denne bromacetylforbindelse cykliseres deretter med benzylamin til å gi 5-benzyl-4,7-diokso-5-azaspiro[2,4]heptan. Når denne forbindelse omsettes med hydroksylaminhydroklorid, omdannes ketonet i 7-stilling til et oksim til å gi 5-benzyl-7-(hydroksyimino)-4-okso-5-azaspiro[2,4]heptan. Dette oksim reduseres med litiumaluminiumhydrid til å gi en spiroringholdig aminopyrrolidinforbindelse, dvs. 7-amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan. Når benzylgruppen i denne forbindelse elimineres ved en vanlig prosedyre, slik som katalytisk hydrogenolyse, oppnås 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan som er en racemisk forbindelse. Når denne spalting av benzylgruppen gjen-nomføres etter at aminogruppen er beskyttet ved reaksjon med 2-(tertbutoksykarbonylamin)-2-fenylacetonitril (heretter omtalt som BOC-ON) , oppnås 7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan.
Optiske isomerer av 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan kan oppnås, på følgende måte.
Først omsettes 7-amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan med (R)-N-p-toluensulfonylpropylklorid til å gi 7-[(R)-N-p-toluensulfonylpropyl]amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan. Denne forbindelse omsettes deretter med benzylklorkarbonat til å gi 7-[(R)-N-p-toluensulfonylpropyl]amino-5-benzyloksykarbonyl-5-azaspiro[2,4]heptan. Dette produkt kan fraksjoneres til optisk aktive forbindelser ved hjelp av høytrykksvæskekromato-• grafi (heretter omtalt som HPLC) . Etter oppløsning, behandles hver forbindelse med 2 N natriumhydroksyd, hvoretter prolin-resten og benzyloksykarbonylgruppen avspaltes til å gi det tilsvarende optisk aktive 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan.
Man har også funnet at når cykliseringen av etyl-1-bromacetyl- 1-cyklopropankarboksylat gjennomføres ved anvendelse av optisk aktivt 1-fenetylamin i stedet for benzylamin, forenkles den påfølgende optiske oppløsning av den racemiske forbindelse .
Følgende prosedyre er en alternativ syntese som utgår fra 1-acetyl-l-cyklopropan-karboksylsyreester. Først spaltes etergruppen til 1-acetyl-l-cyklopropankarboksylsyreesteren ved sur eller basisk hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering. Den frie syre omsettes med R-(+)-1-fenyletylamin til å gi N-[1-(R)-fenyletyl]-1-acetyl-l-cyklopropylkarboksamid, et amidderivat. Deretter omdannes karbonylresten av acetylgruppen derav til en ketalgruppe og således oppnås N-[1-(R)-fenyletyl]-1-(1,1-etylendioksyetyl)-1-cyklopropankarboksamid. Metylgruppen i nabostilling til ketalgruppen derav halogeneres deretter, for eksempel omdannes N-[1-(R)-fenyletyl]-1-(1,1-etylendioksyetyl)-1-cyklopropankarboksamid til N-[1-(R)-fenyletyl]-1-(2-brom-l,1-etylendioksyetyl)-1-cyklopropankarboksamid. Denne halometylforbindelse cykliseres i nærvær av en base til 4,7-diokso-5-[1-(R)-fenyletyl]-5-azaspiro[2,4]-heptan-7-etylenacetal som er et pyrrolidonderivat som bærer en spirocyklisk ring og en ketalfunksjon. Den ketale funksjon derav kan spaltes ved en kjent hydrolyseprosedyre til å gi 4,7-diokso-5-[1-(R)-fenyletyl]-5-azaspiro[2,4]heptan. Denne forbindelse kan føre til det spirocykliske amin ved prosedyren nevnt i det foregående.
Syntesen av 4,7-diazaspiro[2,5]oktan er omtalt i det følgende. Cyklopropan-1,1-diamid omsettes først med brom og en base til å gi cyklopropan-1,1-dibromamid som deretter behandles med et alkoksyd til å gi et spirohydantoin, nemlig 4,6-diazaspiro-[2,4]heptan-5,7-dion. Denne forbindelse behandles deretter med alkali til å gi 1-aminocyklopropankarboksylsyre. Aminogruppen i denne forbindelse beskyttes med en tertbutoksykar-bonylgruppe til å gi 1-(tertbutoksykarbonylamino)-1-cyklo-propankarboksylsyre, som deretter kondenseres med glycinetyl-ester i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid til å gi etyl-(l-tertbutoksykarbonylamino-l-cyklopropylkarbonylamino)acetat. Etter fjerning av den aminobeskyttende gruppe, cykliseres ovennevnte forbindelse under oppvarming til å gi en spiroringholdig diketopiperazinforbindelse, nemlig 4,7-diazaspiro[2,5]-oktan-5,8-dion. Denne forbindelse reduseres med litiumaluminiumhydrid til å gi en spiroringholdig piperazinforbindelse, nemlig 4,7-diazaspiro[2,5]oktan.
Syntesen av et cyklisk aminderivat som bærer en spirocyklisk ring kan oppnås ved metoden som er eksemplifisert som følger. Kondensering av et cyklisk alkylketon og malonsyrediester i nærvær av titantetraklorid gir en cykloalkylidenmalonsyrediester. Reaksjonen av denne cykloalkylidenmalonsyrediester og nitrometan i nærvær av base gir Michael-addukt, f.eks. (1-nitrometyl-l-cykloalkyl)malonsyrediester. Den reduktive cyklisering av (1-nitrometyl-l-cykloalkyl)malonsyrediester gir pyrrolidonkarboksylsyreester som bærer en spirocyklisk ring, og f.eks. dersom den spirocykliske ring er en 4-leddet ring, oppnås 7-okso-6-azaspiro[3,4]oktan-8-karboksylsyreesteren. For denne reduktive cyklisering, er en katalytisk reduksjon mere passende. Andre kjemiske reduksjonsmetoder kan imidlertid også anvendes. Denne pyrrolidonkarboksylsyreester kan omdannes til det cykliske aminderivat som bærer en spirocyklisk ring og en tertbutoksykarbonylaminosubstituent ved hjelp av Crutius-reaksjonen, i tertbutanol, av den frie karboksylsyre som er oppnådd ved spalting av esteren ved hjelp av kjente metoder slik som hydrolyse eller hydrogenolyse. Reduksjonen av pyrrolidonet som bærer en spirocyklisk ring og en aminosubstituent etter fjerningen av tertbutoksykarbonylgruppen, gir pyrrolidinderivatet med en spirocykliske ring og en aminosubstituent. Reduksjonen av pyrrolidonkarboksylsyreester med metallhydrider slik som litiumaluminiumhydrid, gir pyrrolidinderivatet som bærer en spirocyklisk ring og en hydroksymetylsubstituent.
Kinolonderivater som bindes til et slikt spiroringholdig cyklisk amin kan omfatte bicykliske forbindelser som f.eks. 1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre, og tricykliske forbindelser slik som 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzooksazin-6-karboksylsyre, 2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzotiazin-6-karboksylsyre, 6,7-dihydro-1,7-diokso-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboksylsyre og 6,7-dihydrobenzo[ij]kinolizin-2-karboksylsyre eller en tetra-cyklisk forbindelser slik som 9,l-epoksymetano-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karboksylsyre. Delstrukturene derav er vist i det følgende.
Det spiroringholdige cyklisk amin kan innføres i et kinolonderivat ved prosesser som er beskrevet i europeisk patent (EP)-A-167.763, EP-A-195.841, EP-A-160.578 og EP-A-206.283.
Fremgangsmåten for fremstilling av de foreliggende forbindelser med formel (I) er kjennetegnet ved at et cyklisk amin som bærer en spirocyklisk ring med følgende formel: hvori a, b, d og Z er som angitt over, omsettes med et halo-genert kinolonderivat med følgende formel:
hvori A, R<4>, R<5>, R<6>, Y og X er som angitt over og X' er et halogenatom, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.
Således, når det spiroringholdige cykliske amin omsettes med et 7-halokinolonderivat, bindes nitrogenatomet i pyrroli-dinringen til 7-stillingen i kinolonringen til å gi det ønskede kinolonderivat.
I utgangskinolonderivatet, for eksempel l-cyklopropyl-6-fluor-7-halo-l,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, kan halogenatomet i 7-stillingen være klor eller fluor. Disse utgangsforbindelser kan syntetiseres ved hjelp av metoder som er gitt i EP-A-167.763 og EP-A-195.841. Andre kinolonforbind-elser kan også syntetiseres ved hjelp av kjente prosesser, (for eksempel 7-klor-6-fluor-l-etyl-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre, EP-A-27.752, 9,1-difluor-3-metyl-7-okso-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyre, Japan Kokai 88-132891, 9,l-epoksymetano-7 , 8-difluor-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-4-karboksylsyre, Japan Kokai 89-117888, 7,8-difluor-5-okso-5H-tiazolo[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre, US patent 4.550.104, 7-halogen-6-fluor-1-metyl-4-okso-4H-[1,3]tiazeto[3,2-a]kinolin-3-karboksylsyre, Japan Kokai 88-107990, 9,10-difluor-3-metyl-2,3-dihydro-7-okso-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre, EP-A-47.005).
I metoden som er beskrevet i EP-A-195.841, syntetiseres mellomproduktet 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre i 10 reaksjons-trinn. I motsetning til dette, har man i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse utviklet en fremgangsmåte for syntetisering av ovennevnte forbindelse i ett trinn idet man starter med 3-amino-2,4,5-trifluorbenzosyre. Denne prosess kan også anvendes for andre benzosyrederivater.
Videre, som et utgangsmaterial som skal omsettes med det spiroringholdige amin, er det mulig å anvende et kinolonderivat hvis karboksylgruppe i 3-stillingen (eller 3-ekvivalentstillingen) er forestret med en substituert borforbindelse. Denne ester kan for eksempel være en forbindelse med følgende substituentgruppe i 3-stillingen (eller 3-ekvivalentstillingen) av kinolonringen, og danner et chelat med kar-bonylgruppen i 4-stillingen (eller 4-ekvivalentstillingen) i kinolonringen.
Ovennevnte fluoratom kan være et annet halogenatom eller en acetoksygruppe.
Denne dihalogenerte borforbindelse kan lett fremstilles fra et fritt karboksylsyrederivat og en passende trihalogenert borforbindelse slik som et bortrifluorideterkompleks.
Således suspenderes eller oppløses karboksylsyrederivatet i en eter, slik som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, og et overskudd av bortrifluoriddietyleterkom-pleks tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur, men om nødvendig ved oppvarming, til omtrent 100°C. Reaksjonen .fullføres i løpet av 30 minutter til 24 timer. Da reaksjonsproduktet generelt presipiterer, samles presipitåtet, vaskes med et inert løsningsmiddel slik som eter og tørkes under redusert trykk (EP-A-206.283).
Derivatene hvori karboksyldelen i 3-stillingen (eller 3-ekvivalentstillingen) er blitt forestrert, kan anvendes som syntetiske mellomprodukter eller medisinforløpere. Estere slik som alkylester, benzylester, alkoksyalkylester, fenyl-alkylester eller fenylester er for eksempel anvendbare som syntetiske mellomprodukter.
Reaksjonen for innføring av det spiroringholdig cykliske amin gjennomføres generelt i nærvær av en syreakseptor. Syre-akseptoren kan være en organisk base eller en uorganisk base, men anvendelse av en organisk base er generelt foretrukket.
Foretrukne organiske baser omfatter tertiære aminer inklusiv trialkylaminer slik som trietylamin, tripropylamin, N,N-diiso-propyletylamin og tributylamin, anilinforbindelser slik som N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin, og heterocykliske forbindelser slik som N-metylmorfolin, pyridin og N,N-dimetyl-aminopyridin.
Eksempler på uorganiske baser omfatter hydroksyder, karbonater og hydrogenkarbonater av alkalimetaller slik som litium, natrium og kalium. Man kan spesifikt nevne litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat.
Det er også mulig å anvende et støkiometrisk overskudd av det spiroringholdig cykliske amin slik at det kan tjene både som reaksjonskomponent og som syreakseptor.
Reaksjonsløsningsmidlet kan være et hvilket som helst løsn-ingsmiddel som er inert overfor reaksjonen. Passende løsn-ingsmidler omfatter acetonitril, amider slik som N,N-dimetylformamid, N-metyl-2-pyrrolidon og N,N-dimetylacetamid, aro-matiske hydrokarboner slik som benzen, toluen og xylen, apro-tiske polare løsningsmidler slik som dimetylsulfoksyd og sulfolan, lavere alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, butanol, amylalkohol, isoamylakohol, cykloheksylalkohol og 3-metoksybutanol, og etere slik som dioksan, dimetylcellosolv, dietylcellosolv og diglym. Når oppløsningsmidlet er vannopp-løselig, kan det anvendes i blanding med vann. I et slikt tilfelle, er nevnte syreakseptor foretrukket en organisk base.
Reaksjonen kan gjennomføre i et temperaturområde fra 50 til 180°C, foretrukket fra 80 til 130°C.
Reaksjonstiden er fra 10 minutter til 48 timer og det er generelt tilstrekkelig å gjennomføre reaksjonen fra 30 minutter til 30 timer.
Når det spiroringholdige cykliske amin anvendes i reaksjonen etter beskyttelse av dets ringsubstituentgruppe, kan påfølg-ende fjerning av beskyttelsesgruppen fra reaksjonsproduktet gjennomføres ved hjelp av en kjent metode som passer for den spesielle beskyttelsesgruppen, f.eks. ved hydrolyse eller hydrogenolyse.
Når karboksyldelen i 3-stillingen (eller 3-ekvivalentstillingen) ikke er en fri karboksylgruppe, kan derivatet omdannes til fri karboksylsyre ved hjelp av kjente teknikker som er passende for hvert tilfelle. Når den for eksempel er en ester, kan den vanlig anvendte hydrolysereaksjon ved anvendelse av alkalihydroksyd i et vandig medium anvendes. I tilfellet med en borforbindelse, kan metoden hvori man anvender en protonisk substans slik som en alkohol brukes. I dette tilfellet kan en syreakseptor være tilstede i reaksjonssystemet. Man kan for eksempel nevne behandling med etanol i nærvær av trietylamin.
Produktet som er spiroforbindelsen med formel (I) kan renses ved hvilken som helst eller en passende kombinasjon av rekrys-tallisering, represipitering, behandling med aktivt karbon, ved kromatografi og andre kjente prosedyrer.
Kinolonderivater med en spiroringholdig cyklisk amindel er mere lipofile enn de tilsvarende kinolonderivater uten spiroring og, forventes som sådan å bli bedre absorbert etter oral tilførsel og å utvise antibakteriell aktivitet.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes som frie forbindelser, som syreaddisjonssalter eller salter av karboksylgrupper derav. Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer slik som hydroklorid, sulfat, nitrat, hydrobromid, hydrojodid og fosfat, og salter av organiske syre slik som acetat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, citrat, maleat, fumarat og laktat.
Eksempler på salter av karboksylgrupper omfatter uorganiske og organiske salter, for eksempel alkalimetallsalter slik som litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt, jordalkalimetallsalter, slik som magnesiumsalt og kalsiumsalt, ammoniumsalt, trietyl-aminsalt, N-metylglukamat og tris(hydroksymetyl)aminometan-salt.
Disse frie forbindelser, syreaddisjonssalter og salter av karboksylgrupper kan eksistere som hydrater.
På den annen side er kinolonderivater, hvis karboksyldeler er estere, anvendbare som medisinforløpere eller syntetiske mellomprodukter.
Esterne som anvendes som medisinforløpere er estere som lett spaltes til å gi frie karboksylsyrer. Således er for eksempel acetoksymetylester, pivaloyloksymetylester, etoksykarbonyl-oksyester, cholinester, dimetylaminoetylester, 5-indanylester, ftalidinylester, 5-substituert-2-okso-l,3-diokso-4-yl-metyl-ester og forskjellige oksoalkylestere slik som 3-acetoksy-2-oksobutylester passende.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse har utmerket antibakteriell aktivitet og kan således anvendes som medisin for mennesker og dyr.
Forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel i medisin for mennesker kan anvendes i en dose fra 50 mg til 1 g pr voksen person pr døgn, og foretrukket fra 100 til 300 mg pr voksen person pr døgn. Som medisin for anvendelse i dyr anvendes en dose som strekker seg fra 1 til 200 mg pr kg kroppsvekt pr døgn, foretrukket fra 5 til 100 mg pr kg kroppsvekt pr døgn. Den daglige dose bør justeres i overensstemmelse med slik faktorer som tilsiktet anvendelse (slik som anvendelse som terapeutika eller fore-byggende middel), som type, størrelse eller alder på mennesket eller dyret som skal behandles, typen av patogene organismer som skal behandles og utviklede symptomer osv.
Den daglige dose som er beskrevet over kan tilføres fra 1 til 4 ganger pr døgn. Det kan være nødvendig å avvike fra mengden som er beskrevet over på bakgrunn av de organismer som er tilstede eller av alvorligheten av symptomene.
Forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse er aktive mot et svært bredt spekter av mikroorganismer hvor det er mulig å forhindre, lindre og/eller helbrede sykdommer forårsaket av slike patogener. Eksempler på påvirke-lige bakterier eller bakterieliknende mikroorganismer omfatter Staphylococcus sp., Streptococcus pyogenes, hemolytisk strep-tococci, enterococci, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Escherchia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemofhilus influenzae, Acineto-bacter sp., Campylobacter sp. og Clamidiae.
Eksempler på sykdommer som kan behandles, lindres og/eller helbredes ved hjelp av en eller flere av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter pneumoni, kronisk bronkitt, diffus panbronkiolitt, bronki-ektasi med infeksjon, sekundære infeksjoner av kroniske respi-rasjonssykdommer, faryngolaryngitt, tonsilyitt, akutt bronkitt, pyelonefritt, cytisis, prostatitt, epididymitt, gonokokk-uretritt, ikke-gonokokk-uretritt, fpllikulitt, furunkel, furunkulose, karbunkel, erysipelas, flegmone, lymfangitt/lym-fadenitt, feion, subkutan absess, spiradenitt, akne konglo-bata, infeksiøs aterom, perianal absess, mastadenitt, super-fisiell sekundær infeksjon etter traume, forbrenning eller operativ traume, cholecystitt, cholangitt, otitis media, sinusitt, blefaritt, hordeolum, dakryocystitt, tarsadenitt, keratohelkose, basillær dysenteri og enteritt.
Eksempler på mottakelige mikroorganismer som gir veterinærsyk-dommer omfatter Escherichia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophysalis sp., Bordetella sp., Staphylococcus sp., og Mycoplasma sp. I det etterfølgende gis noen eksempler på vet-er inær sykdommer , hvor de for fjærfe omfatter kolibasillose, pullorum-sykdom, avian paratyfose,. fjærfekolera, infeksiøs coryza, stafylokokkinfeksjoner og mykoplasma-sykdommer; og sykdommer hos svin omfatter kolibasillose, salmonellose, pasteurellose, hemofylus infeksjon, atropisk rhinitt, eksdu-dativ epidermitt og mykoplasma-sykdommer; og sykdommer hos storfe omfatter kolibasillose, salmonellose, blødende septikemi, mykoplasma-sykdommer, bovin smittsom pleurponeumoni og bovin mastese, sykdommer hos hunder omfatter koliform sepsis, salmonellose, blødende septikemi, pyometra og cystitt, og sykdommer hos katter omfatter blødende pleuritt, cystitt, kronisk rhinitt; og sykdommer hos kattunger omfatter bakteriell enteritt og mykoplasma-sykdommer.
De farmasøytiske preparater som inneholder en eller flere av forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse som aktive bestanddeler kan fremstilles i overensstemmelse med vanlige fremstillingsmetoder. Eksempler på farmasøytiske preparater for oral tilførsel omfatter tab-letter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer og oljeaktige eller vandige suspensjoner.
Preparatene i fast form kan inneholde en eller flere av de aktive forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen sammen med vanlig anvendte hjelpestoffer slik som fyllstoffer, ekstendere, bindemidler, fuktighetsbevarende midler, absorp-sjonsøkende midler, fuktemidler, adsorpsjonsmidler og smøre-midler. De flytende preparater kan omfatte oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Disse kan i tillegg til en eller flere aktive forbindelser inneholde vanlig anvendte hjelpestoffer slik som oppløsningsmidler, emulgeringsmidler, stabilisatorer eller konserveringsmidler. Oppløsningene om-fattende en eller flere forbindelser fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen som kan inneholde de ovennevnte bestanddeler fylles i beholdere slik som ampuller eller små medisinflasker og denne oppløsning kan ytterligere bringes i fast form ved frysetørking. De frysetørkede preparater opp-løses med et fortynningsmiddel ved tilførsel. Beholderen kan enten inneholde en enkel dose eller flere doser.
Eksempler på topiske preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, gel, kremer, lotion og spray.
Forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også tilføres til dyr som orale eller ikke-orale veterinærmedisiner. Slike medisiner kan tilføres i form av en blanding med for eller vann. Preparater for veterinærmedisin eller tilsetninger kan fremstilles i henhold til vanlig anvendte kjente metoder og slike preparater omfatter pulvere, fine granuler, granuler, oppløselige pulvere, siruper, opp-løsninger og injeksjoner.
I det etterfølgende gis eksempler på slike preparater.
Preparateksempel 1
Hver kapsel inneholder:
Preparateksempel 2
En oppløsning inneholder:
Preparateksempel 3
Et pulver for blanding med for inneholder:
UNDEREKSEMPEL 1-
Syntese av 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
1) etyl- l- acetyl- l- cyklopropankarboksylat ( forbindelse 2) Til 10,4 g etylacetoacetat ble det tilsatt 15 g 1,2-dibrometan, 2 3 g kaliumkarbonat og 150 ml N,N-dimetylformamid (DMF) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Etter at uoppløselige substanser var filtrert, ble filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstratet ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Den lysegule oljeak-tive rest ble deretter underkastet vakuumdestillasjon til å gi 7,5 g av tittelforbindelse 2 som en fraksjon som koker ved 70
- 71°C/2-3 mmHg.
^-NMR (CDC13) 5ppm:
1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (4H, s), 2,49 (3H, s),
4,24 (2H, q, J = 7 Hz)
2) 5- benzyl- 4, 8- diokso- 5- azaspiro[ 2, 41heptan ( forbindelse 4) I 50 ml etanol ble det oppløst 7 g av forbindelse 2 og deretter ble 8,0 g brom tilsatt dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Etter 2 timers omrøring ved denne temperatur, ble overskudd av brom og løsningsmiddel fjernet under redusert trykk til å gi etyl-l-bromacetyl-l-cyklopropankarboksylat (forbindelse 3). Dette produkt ble oppløst som sådan, dvs. uten rensing, i 50 ml etanol og 12 g benzylamin ble tilsatt dråpevis dertil under omrøring og avkjøling på is. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 200 ml kloroform og oppløsningen ble vasket med 1 N saltsyre og en mettet vandig natriumkloridløsning i den angitte rekkefølge og tørket over vannfri natriumsulfat.
Løsningsmidlet ble deretter fjernet og resten ble underkastet silikagelkromatografi ved anvendelse av 2 % metanol-kloroform som elueringsmiddel. Man oppnådde 2,3 g av tittelforbindelse 4 i form av lysegule krystaller.
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
1,6-1,8 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s),
7.2- 7,45 ('5H, br s)
3) 5- benzyl- 7-( hvdroksyimino)- 4- okso- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( forbindelse 5)
Til 670 mg av forbindelse 4 ble det tilsatt 700 mg hydroksylaminhydroklorid, 2 00 mg trietylamin og 10 ml etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 10 % vandig sitronsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble ekstrahert med 1 N vandig natriumhydroksyd og det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Denne ekstrakt ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk til å gi 49 0 mg av tittelforbindelsen 5 i form av fargeløse krystaller.
<1>H-NMR (CDCI3) 5ppm:
1.3- 1,7 (4H, m), 3,80<*> og 4,10<*> (2H, s), 4.60<**> og 4,70<**> (2H, s), 7,38 (5H, arm)
(<*>, en blanding av syn- og anti-isomerer)
4) 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan ( forbindelse 7)
I 80 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 490 mg av forbindelse 5 etterfulgt av tilsetning av 500 mg litiumaluminiumhydrid og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 8 timer. Deretter ble 0,5 ml vann, 0,5 ml av en 15 % vandig natrium-hydroksydløsning og 1,5 ml vann tilsatt dertil ved romtemperatur i nevnte rekkefølge og de uoppløselige substanser ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi 7-amino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan (forbindelse 6). Dette produkt ble oppløst som sådan dvs. uten rensing, i
20 ml etanol og etter tilsetning av 10 % palladium-på-karbon, ble katalytisk hydrogenering gjennomført ved 4,5 kg/cm<2> og 50°C. Etter 6 timers reaksjon, ble katalysatoren avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk ved en temperatur som ikke var over romtemperatur. Ovennevnte prosedyre ga tittelforbindelse 7 som et urent produkt. Denne forbindelse 7 ble anvendt, uten rensing, i forskjellige reak-sj oner.
5) 7-[( R)- N- p- toluensulfonvlpropyl] amino- 5- benzyl- 5- _ azaspiro[ 2, 41heptan ( forbindelse 8)
En blanding av 2,8 g av forbindelse 6, 1,5 g trietylamin og 50 ml metylenklorid ble fremstilt, og en oppløsning av (R)-N-p-toluensulf onylpropylklor id (fremstilt fra 4 g (R)-N-p-toluen-sulf onylprolin og en overskuddsmengde tionylklorid) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til ovennevnte blanding over en tidsperiode på 10 minutter med avkjøling på is og omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet "flash"-kolonnekromatografi (silikagel 80 g). Fra etylacetat-fraksjonen, ble 3,5 g av tittelforbindelse 8 oppnådd i form av en sirup.
6) 7-[( R)- N- p- toluensulfonylpropyl] amino- 5- benzyloksykarbonyl- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan ( forbindelse 9) og optiske
isomerer ( forbindelse 9a og forbindelse 9b)
Til 4 ml tørr metylenklorid ble det tilsatt 3,5 g av forbindelse 8 og 2,5 ml benzylklorkarbonat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter at 4 ml benzylklorkar-bonat var tilsatt, ble blandingen omrørt i 5 timer. Deretter ble kloroform tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet "flash"- kolonnekromatografi (silikagel 85 g). Fra etylacetat-n-heksan (2:1-4:1, v/v) fraksjonen, ble 3 g av tittelforbindelse 9 oppnådd i form av en lysegul olje. Denne oljen ble umiddelbart underkastet HPLC til å gi 1,40 g av forbindelse 9a og 1,45 g av forbindelse 9b.
Kolonne: Nucleosil 50-5 (20 x 250 mm) Elueringsmiddel: etylacetat
Strømningshastighet: 11 ml/min.
Retensjonstid. 9a: 19,5 min.
9b: 21 min.
9a: [cc]D +133,6° ( c = 0,75 kloroform)
9b: [0C]D + 76,0° (c = 0,85 kloroform)
7) Optisk aktiv 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( forbindelse 7a og forbindelse 7b)
1,4 g av forbindelse 9a ble oppløst i 20 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 15 ml av en 2 N vandig natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort med konsentrert saltsyre og vasket to ganger med kloroform og en gang med acetylacetat. Det vandige lag ble deretter konsentrert under redusert trykk til å gi en fargeløs fast rest. Til denne fargeløse faste rest ble det tilsatt 10 ml 50 % vandig natriumhydroksyd og blandingen ble destillert under redusert trykk til å gi en vandig oppløsning inneholdende forbindelse 7a. Dette destillat ble anvendt som sådan i neste reaksjon.
Den andre forbindelse 7b ble også oppnådd fra forbindelse 9b på samme måte.
8) 7- tertbutoksvkarbonylamino- 5- azaspirof2, 41heptan
( forbindelse 11)
I 30 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 800 mg av forbindelse 6 etterfulgt av tilsetning av 1,2 g 2-(tertbutoksykarbonyl-oksyimino) -2-f enylacetonitril (BOC-ON) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt kloroform. Blandingen ble ekstrahert med en 10 % vandig sitronsyreløsning. Sitronsyreekstrakten ble justert til pH større eller lik 10 med 1 N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 900 mg 7-tertbutoksy-karbonylamino-5-benzyl-5-azaspiro[2,4]heptan (forbindelse 10). 870 mg av forbindelse 10 ble oppløst i 15 ml etanol og en katalytisk hydrogenering ble gjennomført ved 40°C og ved 4,5 kg/cm<2> i nærvær av 500 mg 10 % palladium-på-karbon i 2 timer. Katalysatoren ble deretter avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til å gi tittelforbindelse 11. Dette produkt ble anvendt uten rensing i substitusjons-reaks jonen.
UNDEREKSEMPEL 2
Syntese av optisk aktiv 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan
1) 5-[( R)- fenyletyl]- 4, 7- diokso- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan
( forbindelse 12)
35,7 g av forbindelse 2 ble oppløst i 200 ml etanol og deretter ble 40 g brom tilsatt dråpevis ved omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter bromoverskudd og løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk til å gi etyl-l-bromacetyl-1-cyklopropankarboksylat (forbindelse 3). Dette produkt ble oppløst, uten rensing, i 200 ml etanol og under avkjøling på is og omrøring, idet 33 g R-(+)-1-fenyletylamin og 27 g trietylamin samtidig ble tilsatt dråpevis over en periode på 1 time. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 døgn. Deretter ble uoppløselige substanser avfiltrert og etanol ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 300 ml etylacetat og oppløsningen ble vasket påfølgende med 1 N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel (2 00 g) kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-2% metanol/kloroform som elueringsmiddel. Prosedyren ga tittelforbindelse 12 i form av fargeløse krystaller.
Smp: 98-103°C
<1>H-NMR (CDCl3)5ppm:
1,4-1,8 (4H, m), 1,62 (3H, d, J = 7,2 Hz)
3,5 (1H, d, J = 18 Hz), 3,9 (1H, d, J = 18 Hz)
5,82 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (5H, s)
2) 5-[( IR)- fenyletyl1- 7- hvdroksvimino- 4- okso- 5- azaspiro-[ 2, 4] heptan ( forbindelse 13)
Til 3,35 g av forbindelse 12 ble 1,6 g hydroksylaminhydroklorid, 2,3 g trietylamin og 80 ml etanol tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med 10 % vandig sitronsyre og mettet vandig natriumklorid. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Prosedyren ga 3,5 g av tittelforbindelse 13 i form av fargeløse krystaller.
Smp. : 188-194°C
<X>H-NMR (CDClj) 5ppm:
1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz, & 2H, m),
3,8 (1H, d, J = 18 Hz), 4,16 (1H, d, J = 18 Hz),
5,63 (1H, q, J = 7,2 Hz], 7,32 (5H, s)
3) 7- amino- 4- okso- 5- f( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan
( forbindelse 14a og 14 b)
Til 150 ml metanol ble det tilsatt 3,5 g av forbindelse 13 og 7,5 ml Raney-nikkel. Katalytisk reduksjon ble gjennomført ved romtemperatur i 12 timer. Etter at katalysatoren var avfiltrert, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel (100 g) kolonnekromatografi ved anvendelse av 5 % metanol/kloroform som elueringsmiddel. Prosedyren ga 1,0 g av forbindelse 14b (oppnådd fra den tidligere eluerte fraksjon) og 0,8 g av forbindelse 14a i form av fargeløse oljer.
14b: <1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
0,8-1,4 (4H,m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 3,3-3,9 (2H, m),
4,27 (2H, br s), 5,42 (1H, q, J = 7Hz),
7.29 (5H, s)
14a: <1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
0,6-1,3 (4H, m), 1,40 (2H, s),
1,53 (3H, d, J = 7,2 Hz),
2,99 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz)
3,15-3,45 (2H, m), 5,52 (1H, q, J = 7,2 Hz)
7.30 (5H, s)
4) 7- amino- 5- I" ( IR)- fenyletyl]- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( forbindelse 15a og forbindelse 15b)
Til 50 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 1,0 g av forbindelse 14b og 500 mg litiumaluminiumhydrid og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 17 timer. Etter avkjøling, ble det påfølgende tilsatt til reaksjonsblandingen, 0,5 ml vann, 0,5 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 1,5 ml vann og blandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter. Det uoppløselige material ble deretter fjernet ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Vaskeløsningene og filtratet ble kombinert og tørket. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk til å gi 940 mg av tittelforbindelse 15b i form av en lys gul olje. Likeledes, ble 7 55 mg av forbindelse 15a fremstilt fra 800 mg av forbindelse 14a.
15b: XH-NMR (CDCl<2>) 8ppm:
0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz),
1,6-2,0 (2H, br m), 2,2-3,1 (4H, m) ,
3,24 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,5-3,9 (1H, m) ,
7,2 8 (5H, br s)
15a: <X>H-NMR (CDCl3) 5ppm:
0,3-0,9 (4H, m) 1,36 (3H, d, J = 6,7 Hz)
1,8-2,2 (2H, m), 2.2-3,2 (4H, m) ,
3,24 (1H, q, J = 6,7 Hz), 3,6-3,9 (1H, m) ,
7,2 8 (5H, br s)
5) 7-( tertbutoksykarbonylamino)- 5-[( IR)- fenyletyl]- 5-azaspiro[ 2, 4] heptan ( forbindelse 16a og 16b)
Til 20 ml tørr tetrahydrofuran ble det tilsatt 764 mg av forbindelse 15b og 1,3 g BOC-ON. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket to ganger med 1 N vandig natriumhydroksyd og en gang med vann og ekstrahert med 10 % vandig sitronsyre. Etter at det vandige lag var fjernet med etylacetat, ble det gjort alkalisk med 15 % vandig natriumhydroksyd under avkjøling og deretter ekstrahert med 3 deler kloroform. De organiske lag ble kombinert, vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket og løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble underkastet silikagel (20 g) kolonnekromatografi med kloroform-metanol (20:1, 10:1) som elueringsmiddel. Prosedyren ga 690 mg av tittelforbindelse 16b. Ved henstand, krystalli-serte produktet. Krystallene ble vasket med n-heksan. Tittelforbindelse 16a ble også fremstilt på samme måte.
16b: fargeløse krystaller
Smp.: 103-105°C
[<X]D -15,2° (c = 1.475, kloroform)
^-NMR (CDClj) 8ppm:
0.4-0.9 (4H, M), 1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz),
1.44 (9H, s), 2.42 (2H, AB q, J = 10.2 Hz),
2.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.24 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.6-4.0 (1H, m) , 4.6-5.1 (1H, br d), 7.28 (5H, s)
Elementanalyser for C19H28N202
Beregnet: C 72.12, H 8.92, N 8.85
Funnet: C 71.63, H 9.07, N 8.64
16a: fargeløse krystaller
Smp.: 94-97°C
[CC]D +47,6° (c = 0,89, kloroform)
<X>H-NMR (CDC13) 8ppm:
0.4-0.9 (4H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz),
1.40 (9H, s), 2.29 (1H, d, J = 9 Hz),
2.44 (1H, dd, J = 1018, 3.6 Hz),
2.77 (1H, 'd, J = 9 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 10.8,
5.3 Hz), 3.22 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 4.7-5.2 (1H, br d), 7.27 (5H, s)
Elementanalyser for C19 H28N202
Beregnet: C 72.12, H 8.92, N 8.85
Funnet: C 71.86, H 9.36, N 8.68
6) 7- tertbutoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan ( forbindelse lia og forbindelse 11b, optisk isomer
av forbindelse 11)
Til 30 ml etanol ble det tilsatt 650 mg av forbindelse 16b og 500 mg palladium-på-karbon (50% vann) og den katalytiske reduksjon ble gjennomført ved 4,2 atm. og reaksjonskolben ble oppvarmet med en wolframlampe. Reduksjonsreaksjonen ble gjennomført i 6 timer. Katalysatoren ble deretter avfiltrert og modervæsken ble kondensert til tørrhet under redusert trykk. Den resulterende oljeaktige rest ble fortynnet med etylacetat og ekstrahert to ganger med 10% vandig sitronsyre. Det vandige lag ble gjort alkalisk med 15% vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med tre deler kloroform. Kloroform-lagene ble samlet, vasket med vann og tørket og løsningsmidlet ble fjernet til å gi 440 mg av tittelforbindelse 11b i form av et urent produkt. Tittelforbindelsen Ila ble også fremstilt på en lignende måte. <1>H-NMR-spektra av forbindelsene 11b og lia var fullstendig overensstemmende.
17b: <X>H-NMR (CDC13) 5ppm:
0.4-1.0 (4H, m), 1.42 (9H, s),
2.71 (1H, d, J = 10.2 Hz),
2.92 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz),
3.01 (1H, d, J = 10.2 Hz),
3.33 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 3.5-3.9 (1H, m),
5.0-5.4 (1H, br d)
UNDEREKSEMPEL 3
Syntese av 4, 7- diazaspiro[ 2, 5] oktan
1) Cyklopropan- 1, 1- dibromamid ( forbindelse 18)
14,0 g cyklopropan-1,1-diamid (17) ble suspendert i 35 g brom og under omrøring ved romtemperatur, ble 13 0 ml av en vandig kaliumhydroksydløsning fremstilt ved anvendelse av 14 g kaliumhydroksyd, tilsatt dråpevis. Etter 1 times omrøring, ble reaksjonsblandingen avkjølt på is og de oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med isvann og tørket i luft. Krystallene ble deretter tørket under redusert trykk ved 66°C i 2 timer til å gi 28,6 g av tittelforbindelse 18.
2) 4, 6- diazaspiro\ 2 , 41heptan- 5, 7- dion ( forbindelse 19)
Til en natriummetoksydløsning fremstilt fra 9,1 g natrium-metall og tørr metanol ble det tilsatt 26 g av forbindelse 18 under avkjøling på is og omrøring. Etter fjerning av isbadet, ble blandingen ytterligere omrørt hvorved den interne temperatur steg gradvis fra omtrent 5°C og deretter, etter omtrent 20°C, steg den raskt til kokepunktet for metanol. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 10 min. og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under'redusert trykk og aceton ble tilsatt til resten. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med aceton. Vaskeløsningene og filtratet ble kombinert og konsentrert under redusert trykk. Prosedyren ga tittelforbindelse 19 i form av et urent produkt. Dette produkt ble anvendt uten rensing i neste reaksjon.
3) 1- aminocyklopropankarboksylsyre ( forbindelse 20) og 1- tertbutoksykarbonylaminocyklopropankarboksylsyre
( forbindelse 21)
Ovennevnte urene forbindelse 19 ble oppløst i 60 ml vann etterfulgt av tilsetning av 15 g bariumhydroksyd. Blandingen ble oppvarmet i en autoklav av rustfritt stål ved en ekstern temperatur på 170°C. i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter stå over natten og det separerte bariumkarbonat ble avfiltrert. Deretter ble ammoniumkarbonat tilsatt til filtratet og det presipiterte bariumkarbonat ble avfiltrert. Filtratet ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen 20 i form av et urent produkt. Denne forbindelse 20 ble underkastet, uten rensing, tertbutoksykarbonylering med BOC-ON til å gi 2,5 g av tittelforbindelsen 21.
<1>H-NMR (CDC13) 8ppm:
1.85 (2H, t), 2.05 (9H, s), 2.15 <2H, t)
4) etyl-( 1- tertbutoksykarbonylamino- l- cyklopropyl- kar-bonylamino) acetat ( forbindelse 22)
700 mg av forbindelse 21 ble oppløst i 50 ml dioksan etterfulgt av tilsetning av 800 mg dicykloheksylkarbodiimid og 600 mg glyeinetylesterhydroklorid. Deretter, med omrøring ved romtemperatur, ble 10 ml av en dioksanløsning av 400 mg trietylamin gradvis tilsatt dråpevis og blandingen ble ytterligere omrørt i 3 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av 5 % metanol-kloroform som elueringsmiddel. Prosedyren ga 700 mg av tittelforbindelsen 22.
5) etyl-( l- amino- l- cyklopropylkarbonylamino) acetat
( forbindelse 23)
Til 680 mg av forbindelse 22 ble det tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre og 0,5 g anisol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt vandig kaliumkarbonat og pH ble justert til over 10. Blandingen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Prosedyren ga 410 mg av forbindelse 23.
<1>H-NMR (CDCI3) 5ppm:
0.85(2H, t), 1.28 (3H, t), 1.46 (2H, t, J = 4 Hz),
1.68 (2H, br s), 4.21 (2H, t, J = 7 Hz),
4.40(2H, d, J = 7 Hz)
6) 4, 7- diazaspiro[ 2, 5] oktan- 5, 8- dion ( forbindelse 24)
Når 500 mg av forbindelse 23 ble oppvarmet på et oljebad ved 220°C, skummet den og gikk deretter over i fast form. Opp-varmingen fortsatte i 20 min. og reaksjonssystemet ble deretter avkjølt til romtemperatur. Prosedyren ga tittelforbindelse 24 i form av et urent produkt.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5ppm:
0.96(2H, t), 1.17 (2H, t, J = 4 Hz),
3.86(2H, J = 3 Hz), 8.0, 8.25 (hver 1H, br s)
7) 4, 7- diazaspiro[ 2, 5] oktan ( forbindelse 25)
350 mg av forbindelse 24 ble suspendert i 200 ml tørr tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av 0,6 g litiumaluminium-hydrid. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 14 timer. Til denne reaksjonsblanding ble det deretter tilsatt 0,6 g vann, 0,6 g 15 % vandig natriumhydroksyd og 1,8 g vann i nevnte rekkefølge under avkjøling på is og det oppnådde presipitat ble fjernet ved filtrering. Presipitatet ble godt vasket med tetrahydrofuran og eter og vaskeløsningene og filtratet ble kombinert. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk til å gi tittelforbindelsen 4,7-diazaspiro[2,5]oktan (25) som et urent produkt. Dette produkt ble underkastet substitusjonsreaksjonen uten ytterligere rensing.
UNDEREKSEMPEL 4
Syntese av benzosyrederivater
1) 3- klor- 2, 4, 5- trifluorbenzosyre ( forbindelse 27)
9,3 g vannfri kuproklorid og 8,8 g tertbutylnitritt ble tilsatt til 150 ml acetonitril og under omrøring og oppvarming ved 60°C ble 11 g 3-amino-2,4,5-trifluorbenzosyre (26) (et kommersielt produkt) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min. Etter avkjøling, ble 500 ml 15 % saltsyre .tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Til slutt ble resten underkastet silikagel (100 g) kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Prosedyren ga 8,4 g 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre (27) som fargeløse nåler.
Smp.: 114-115°C
Elementanalyser for C7H2C1F302
Beregnet: C 39.93, H 0.96
Funnet: C 3 9.87, H 1.04
<1>H-NMR (CDC13) Sppm:
7.76 (1H, ddd, J = 6.5, 8.5, 9.9 Hz),
8.6-9.2 (1H, br s)
2) 2, 4, 5- trifluor- 3- jodbenzosyre ( forbindelse 28)
10 g kuprojodid og 8,8 g tertbutylnitritt ble tilsatt til 150 ml acetonitril og under omrøring ved 60°C ble 11 g 3-amino-2,4,5-trifluorbenzosyre tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 20 min. og etter avkjøling ble 500 ml 15 % saltsyre tilsatt. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble kromato-grafert på 100 g silikagel ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt den tilsiktede forbindelse ble samlet og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til slutt ble resten krystallisert fra n-heksan til å gi 8,4 g av tittelforbindelse 2 8 i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 121-122°C
Elementanalyser for C7H2F3I02« V^ O
Beregnet: C 28.26, H 0.51
Funnet: C 28.19, H 0.76
MS m/z: 302 (M<+>)
Ved anvendelse av vannfri kuprobromid, men forøvrig på samme måte som angitt over, ble 3-brom-2,4 , 5-trifluorbenzosyre (forbindelse 29) syntetisert.
Smp. : 124-125°C
3) 2, 4, 5- trifluorbenzosyre ( forbindelse 30)
3-1 Direkte deaminerinq
1,8 g tertbutylnitritt ble oppløst i 5 ml tørr dimetylformamid og under omrøring ved 60°C ble 2,0 g 3-amino-2,4,5-trifluorbenzosyre tilsatt. Blandingen ble ytterligere omrørt i 2 0
min. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 50 ml vann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Prosedyren ga 1,1 g krystaller av tittelforbindelse 30.
3-2 Reduksjon av bromforbindelsen
En blanding bestående av 5,0 g 3-brom-2,4,5-trifluorbenzosyre (29), 30 ml eddiksyre, 2,0 g natriumacetat og 1,0 g 5 % palladium-på-karbon ble underkastet en reduksjonsreaksjon i en hydrogenatmosfære i 4 timer. Katalysatoren ble deretter avfiltrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk til å gi 3,2 g av tittelforbindelse 30 i form av farge-løse krystaller.
30: <X>H-NMR (CDCl3) 8ppm:
7.10 (1H, ddd, J = 6.5, 9, 9Hz), 7.96 (1H, ddd,
J = 6.3, 8.5, 9.8 Hz), 9.2-9.6 (1H, br s)
EKSEMPEL 1
7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2 , 41heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre
( forbindelse 31)
300 mg 7-amino-5-azaspiro[2 , 4]heptan (7) og 250 mg l-cyklopropyl-6 ,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre ble tilsatt til 5 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 30 min. Etter avkjøling, ble løsnings-midlet avdestillert under redusert trykk og resten ble krystallisert ved tilsetning av etanol. De resulterende urene krystaller ble samlet ved filtrering, suspendert i etanol og oppløst ved tilsetning av 2 8 % vandig ammoniakk. Til denne oppløsning ble det tilsatt 50 mg aktivt karbon og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert ved oppvarming og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. Prosedyren ga 170 mg av tittelforbindelsen 31.
Smp. : 238-245°C
Elementanalyser for C19H19F203» l/ H20
Beregnet: C 59.37, H 5.24, N 10.93
Funnet: C 59.63, H 5 . 71, N 10.85
EKSEMPEL 2
Synteser av optiske isomerer ( forbindelse 31a og
forbindelse 31b) av forbindelse 31.
140 mg l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre ble suspendert i 2 ml dimetylsulfoksyd etterfulgt av tilsetning av 66 mg trietylamin og ytterligere en overskuddsmengde av en vandig oppløsning av den optisk aktive aminoforbindelse 7a. Blandingen ble holdt ved 12 0°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ TLC (utviklet med bunnlaget av kloroform-metanol-vann = 7:3:1). De resulterende krystaller ble rekrystallisert fra etanol-28 % vandig ammoniakk til å gi 40,5 mg av forbindelse 31a i form av lyse gule mikrokrystaller.
Ved anvendelse av forbindelse 7b på forøvrig samme måte, ble 34 mg av forbindelse 31b også oppnådd.
(+)- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( 31a)
Smp.: 221-235°C (spalting)
[a]D +116,2° (c = 0,575, konsentrert vandig ammoniakk) Elementanalyser for C19H19F2O3»1/4H20
Beregnet: C 59.37, H 5.24, N 10.93
Funnet: C 59.31, H 5.02, N 10.93
(-)- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( 31b)
Smp.: 227-240°C (spalting)
[0c]D -106,3° (c = 0,365, konsentrert vandig ammoniakk) Elementanalyser for C19H19F2N303» V&^O
Beregnet: C 59.37, H 5.24, N 10.93
Funnet: C 59.33, H 4.90, N 10.65
EKSEMPEL 3
7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- yl)- 8- klor- l- cyklopropyl- 6-fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 32)
200 mg 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 150 mg av forbindelse 11 og 70 mg trietylamin ble tilsatt til 5 ml acetonitril og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling, ble løs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble tilsatt vann. Presipitatet ble samlet ved filtrering og vasket påfølgende med vann, acetonitril, etanol og eter og tørket. Prosedyren ga 245 mg 7-(7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre med smp. 2 05-2 07°C.
Til 200 mg av denne karboksylsyre ble det tilsatt 0,3 ml anisol og 5 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble gjort alkalisk med IN vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble vasket to ganger med kloroform, nøytralisert (pH 7,1) med 10 % vandig sitronsyre. Blandingen ble ekstrahert med 3 deler kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra etanol-konsentrert vandig ammoniakk. Prosedyren ga 105 mg av tit-telf orbindelsen 32.
Smp. 235-240°C (spalting)
Elementanalyser for C19H19C1FN303» lÆt20
Beregnet: C 57.58, H 4.96, N 10.60
Funnet: C 57.64, H 5.33, N 10.3 7
EKSEMPEL 4
7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6- fluor-1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksvlsyre ( forbindelse 33)
250 mg l-cyklopropyl-6,7-difluor-2,3-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 250 mg forbindelse 11 ble tilsatt til 4 ml dimetylsulfoksyd og ble holdt ved 120°C i 2 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble krystallisert ved tilsetning av etanol. Krystallene ble samlet ved filtrering. Prosedyren ga 7-(7-tertbu-toksykarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre i form av et urent produkt. 5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til dette produkt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. for å fjerne tertbutoksykarbonylgruppen. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i IN vandig natriumhydroksyd. Løsningen ble vasket med kloroform og justert til pH 7,0 med IN saltsyre, hvorved krystaller utseparerte. Krystallene ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol-konsentrert vandig ammoniakk til å gi 2 00 mg av tittelforbindelsen 33.
Smp.: 249-252°C
Elementanalyser for C19H20FN3O3
Beregnet: C 63.85, H 5.64, N 11.76
Funnet: C 63.61, H 5.94, N 11.71
EKSEMPLENE 5 OG 6
På i alt vesentlig samme måte som i eksempel 4, ble 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 34) som smelter ved 226-228°C og 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (forbindelse 35) som smelter ved 256-257°C syntetisert.
EKSEMPEL 7
10-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan- 5- yl)- 9- fluor- 2, 3- dihydro- 3-( S) - metyl- 7- ok. se— 7H- pyridof 1, 2 , 3- de] [ 1, 41 - benzoksazin- 6-karboksylsyre ( forbindelse 36)
300 mg 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre BF2-chelat og 250 mg av forbindelse 11 ble tilsatt til 5 ml dimetylacetamid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk og 1 ml trietylamin og 30 ml 95 % metanol ble tilsatt til resten. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble malt med etanol. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og behandlet som beskrevet i eksempel 4 for å fjerne tertbutoksykarbonylgruppen. Prosedyren ga 170 mg av tittelforbindelse 36 i form av et urent produkt. Dette produkt ble oppløst i etanol-konsentrert vandig ammoniakk, behandlet med aktivt karbon og rekrystallisert til å gi 110 mg av tittelforbindelse 36.
Smp. 236-237°C
EKSEMPEL 8
l- cyklopropyl- 7-( 4, 7- diazaspiro[ 2, 5] oktan- 7- yl)- 6- fluor- 1, 4-dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 37)
200 mg l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre og 200 mg urent 4,7-diazaspiro[2,5]oktan (25) ble tilsatt til 10 ml dimetylsulfoksyd etterfulgt av tilsetning av 0,3 ml trietylamin. Blandingen ble oppvarmet i et bad på 120°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi med kloroform-metanol-vann - 15:3:1 (v/v) som elueringsmiddel. Det urene produkt som ble oppnådd fra fraksjonen som inneholdt den ønskede forbindelse ble rekrystallisert fra etanol-konsentrert vandig ammoniakk til å gi 160 mg av tittelforbindelsen 37.
Smp.: 243-245°C (spalting)
Elementanalyser for C19H20N3O3F»14H20
Beregnet: C 63.03, H 5.71, N 11.61
Funnet: C 62.88, H 5.99, N 11.64
<X>H-NMR (NaOD-DSS) 5ppm:
0.97 (2H, t, J = 6 Hz), 1.12 (2H, m),
1.36 (2H, br t), 1.48 (2H, br t, J = 6 Hz),
7.64 (1H, d, J = 8 Hz); 7.92 (1H, d, J = 14 Hz),
8.52 (1H, s)
EKSEMPEL 9
7-( 7- acetoksy- 5- azaspiro[ 2, 41heptan- 5- yl)- 8- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 38)
360 mg 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-3-okso-3,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre og 1 ml trietylamin ble tilsatt til en løsning av 900 mg 7-acetoksy-5-azaspiro[2,4]heptan (forbindelse 69) i 10 ml tørr acetonitril og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2,5 døgn. (Etter 3 timer, ble 400 mg av ovennevnte azaspiro-heptan ytterligere tilsatt)...Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og det organiske lag ble vasket med 10 % vandig sitronsyre og tørket. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk.
Resten ble underkastet silikagel (20 g) kolonnekromatografi med kloroform og 3 % metanol-kloroform som elueringsmiddel.
Fraksjonene som inneholdt den tilsiktede forbindelse ble samlet og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. En liten mengde etanol ble tilsatt til resten og blandingen ble oppvarmet.og fikk stå. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter til å gi 174 mg av tittelforbindelsen 38.
Smp.: 179-182°C
<X>H-NMR (CDC13) 5:
0.72-1.00 (4H, m), 1.00-1.40 (4H, m), 2.10 (3H, s),
7.95 (1H, d), 8.87 (1H, s)
EKSEMPEL 10
7-( 7- hydroksy- 5- azaspiro[ 2, 41heptan- 5- yl)- 8- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
(forbindelse 39)
174 mg 7-(7-acetoksy-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl)-8-klor-l-cyklopropyl-1-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (38) ble suspendert i 8 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 1,5 ml 1 N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og kloroform ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann. Det vandige lag ble surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til slutt ble resten rekrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol til å gi 127 mg av tittelforbindelsen 39.
Smp.: 242-244°C
<1>H-NMR (1 N NaOD) 6:
0.53-1.17 (8H, m) , 2.98, 3.35 & 3.74 (hver 1H), 4.09-4.13 (3H, m), 7.59 (1H, d), 8.45 (1H, s)
Elementanalyser for C19H18N204C1F
Beregnet: C 58.10, H 4.62, N 7.13
Funnet: C 58.39, H 4.65, N 7.27
EKSEMPEL 11
7-( 7- hydroksyimino- 5- azaspiro f 2, 41heptan- 5- yl)- 8- klor- l- cvklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 40)
0,5 ml anisol ble tilsatt til 678 mg 5-tertbutoksykarbonyl-7-hydroksyimino-5-azaspiro[2,4]heptan (forbindelse 67) etterfulgt av tilsetning av 5 ml trifluoreddiksyre med avkjøling på is. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og 100 ml tørr acetonitril ble tilsatt til resten. Deretter ble 300 mg 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-4-okso-3,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre og 1 ml trietylamin tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 9 timer. Løsningsmidlet
ble deretter fjernet under redusert trykk, metanol ble tilsatt til resten og uoppløselige substanser ble avfiltrert. Modervæsken fikk stå i 2 døgn og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol til å gi 58 mg av tittelforbindelsen 40.
Smp.: 239-242°c'
tø-NMR (1 N NaOD) 5:
0.70-1.05 (8H, m), 3.50 (2H, s), 4.09-4.12 (1H, m),
4.29 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 15 Hz), 8.46 (1H, s)
Elementanalyser for C19H17N304FC1
Beregnet: C 56.24, H 4.22, N 10.35
Funnet: C 56.34, H 4.34, N 10.32
EKSEMPEL 12
(-)- 10-( 7- amino- 5- azaspiro f2, 4] heptan- 5- yl)- 9- fluor- 2 , 3-dihydro- 3-( S)- metyl- 7- okso- 7H- pyrido[ 1 , 2 , 3- del f 1, 4]- benzok-sazin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 3 6b)
280 mg av (-)-9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-3-karboksylsyre BF2-chelat ble suspendert i 4 ml tørr dimetylsulfoksyd etterfulgt av tilsetning av 450 mg av forbindelse 68b og 520 mg trietylamin ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 45 min. Deretter, under avkjøling på is, ble vann tilsatt sakte til reaksjonsblandingen og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. 300 ml 90 % metanol og 2 ml trietylamin ble tilsatt til krystallene og blandingen ble oppvarmet 'med tilbake-løp i 17 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra vandig ammoniakk-etanol til å gi 73 mg av tittelforbindelse 36b.
Smp. : 217-238°C
[0C]D - 109.22° (c = 0.683, 1 N NaOH)
<1>H-NMR (1 N NaOD) 8:
0.38-0.68 (4H, m), 1.31 (3H, d, J = 5 Hz),
2.91-4.39 (8H, m), 7.28 (1H, d, J = 15 Hz),
8.17 (1H, s)
Elementanalyser for C19H20N304F« PÆ^O
Beregnet: C 57.64, H 5.73, N 10.61
Funnet: C 57.64, H 5.21, N 10.81
EKSEMPEL 13
(-)- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6-fluor- 4- okso- l, 4- dihvdro- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 35b)
282,5 mg 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-4-okso-l,4-dihydro-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 200 mg forbindelse 68b og 1 g trietylamin ble tilsatt til 6 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble omrørt ved 110°C i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og dietyleter ble tilsatt til resten. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og 1 N saltsyre ble tilsatt dertil. Blandingen ble vasket med kloroform. Den vandige løsning ble gjort alkalisk med 1 N vandig natriumhydroksyd og vasket på nytt med kloroform. Denne alkaliske løsning ble deretter justert til pH 7,1 med konsentrert saltsyre under avkjøling på is og de resulterende fargeløse krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann, etanol og eter og tørket. Krystallene ble deretter rekrystallisert fra konsentrert vandig ammoniakketanol til å gi 283 mg av tittelforbindelsen 35b i form av fargeløse fine nåler.
Smp.: 240-250°C (spalting).
[a]D - 13.6° (c = 0.66, 1 N NaOH)
Elementanalyser for C18H19N403F» ^0
Beregnet: C 59.58, H 5.42, N 15.44
Funnet: C 59.68, H 5.40, N 15 . 36
EKSEMPEL 14
7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- 5- yl)- 1, 4- dihvdro- 6- fluor- 1-( 2- metyl- 2- propyl)- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 41b)
200 mg av forbindelse 68b ble suspendert i 15 ml acetonitril etterfulgt av tilsetning av 3 ml trietylamin og ved oppvarming med tilbakeløp ble 327 mg etyl-7-klor-l,4-dihydro-6-fluor-l-(2-metyl-2-propyl)-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat tilsatt i små porsjoner. Etter 1 time med koking med tilbakeløp, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og
n-butanol. Det organiske lag ble kombinert og løsningsmidlene ble fjernet. Dietyleter ble tilsatt til resten og det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering til å gi 516 mg av et fargeløst pulver.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5:
0.77-1.05 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz),
1.82 (9H, s), 2.86-3.36 (4H, m), 4.20 (1H, m),
4.21 (2H, q, J = 7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 13 Hz),
8.68 (1H, s)
510 mg av ovennevnte fargeløse pulver ble suspendert i 2 ml vann etterfulgt av tilsetning av 2 ml 1 N vandig natriumhydroksyd og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 40 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5 ml vann og pH ble justert til 7,5 med 0,25 N saltsyre. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Krystallene ble tørket og rekrystallisert fra etanol til å gi 171 mg av tittelforbindelsen 41b i form av et fargeløst pulver.
Smp.: 243-247°C (spalting)
[a]D - 16.7° (c = 0.504, 1 N NaOH)
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5:
0.45-0.82 (4H, m), 1.87 (9H, s), 2.80-3.80 (4H, m),
4.00 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 13 Hz), 8.82 (1H, s)
Elementanalyser for C19H23H403F»V4H20
Beregnet: C 59.52, H 6.31, N 14.61
Funnet: C 59.17, H 6.17, N 14.49
UNDEREKSEMPEL 5
Syntese av 2, 4, 5- trifluor- 3- metylbenzosyre
1) Dimetyl- 3, 5, 6- trifluor- 4- nitrometylftalat
( forbindelse 42)
200 g dimetyltetrafluorftalat ble oppløst i 400 ml nitrometan
(Ishikawa, Suzuki & Tanabe: Nippon Kagaku Kaishi, 1976, 200)
og oppløsningen ble avkjølt på et is-saltbad. Ved en intern temperatur på 15-20°C, ble 171 g 1, 8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen tilsatt dråpevis over en periode på 30 min. Etterat den dråpevise tilsetning var avsluttet, ble blandingen ytterligere omrørt ved en intern temperatur på 10°C i 30 min. , og deretter ble blandingen helt over i en blanding av 1,5 1 1 N saltsyre og 1 1 isvann.
Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med benzen og det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel (500 g) kolonnekromatografi med benzen.som elueringsmiddel. Prosedyren ga 195 g av tittelforbindelsen (42) i form av en gul olje.
<1>H-NMR (CDC13) 6:
3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s) , 5.60 (2H, t, J = 2 Hz)
2) Dimetyl- 4- dimetylaminometyl- 3, 5, 6- trifluorftalat
( forbindelse 43)
Ved atmosfæretrykk, ble en blanding av 5,0 g forbindelse 42, 20 ml Raney-nikkel, 15 ml 3 5% formalin og 70 ml etanol underkastet en reduksjonsreaksjon i 22 timer.
Katalysatoren ble deretter avfiltrert og filtratet ble konsenstrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i kloroform og oppløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk til å gi 5,2 g av tittelforbindelsen 43 i form av en lysegul olje.
<X>H-NMR (CDCI3) 8:
2.32 (6H, s), 3.70 (2H, t, J = 2 Hz), 3.96 (3H, s),
3.98 (3H, s)
3) 2, 5, 6- trifluor- 3, 4- di( metoksykarbonyl) fenylmetylen trimetylammoniumjodid ( forbindelse 44)
5,2 g av forbindelse 42 ble oppløst i 50 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 5 ml metyljodid og blandingen fikk stå i 1,5 time. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. Prosedyren ga 3,6 g fargeløse krystaller av tittelforbindelsen 44.
Smp.: 186-190°C (spalting)
4) Dimetyl- 3, 5, 6- trifluor- 4- metylftalat
( forbindelse 45)
a) En blanding av 4,6 g av forbindelse 42, 6,8 g tributyl-tinnhydrid, 300 mg a,a'-azobisisobutyronitril og 70 ml benzen
ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble underkastet silikagel (50 g) kolonnekromatografi med benzen som elueringsmiddel. Prosedyren ga 2,45 g av tittelforbindelsen 45 i form av en lysegul olje.
b) En blanding av 17,0 g av forbindelse 44, 30 ml Raney-nikkel og 3 50 ml etanol ble underkastet en reduksjonsreaksjon
ved atmosfæretrykk og under bestråling med en wolframlampe i 25,5 timer.
Katalysatoren ble deretter avfiltrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Til resten ble tilsatt vann og man ekstraherte med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk til å gi 9,62 g av tittelforbindelsen 4 5 i form av en gul olje,
<X>H-NMR (CDC13) 6:
2.29 (3H, t, J = 2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s)
5) 3, 5, 6- trifluor- 4- metylftalsyre ( forbindelse 46)
En blanding av 2,45 g av forbindelse 45, 10 ml eddiksyre og
20 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet med tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og resten ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under redusert trykk til å gi 2,1 g av tittelforbindelsen 46 i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 155-160°C
6) 2, 4, 5- trifluor- 3- metylbenzosyre ( forbindelse 47)
10,1 g av forbindelse 46 ble oppløst i 40 ml vann og blandingen ble oppvarmet i et forseglet rør på et bad ved 200°C i 4 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat. Til slutt ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk til å gi 6,2 g av tittelforbindelsen 47 i form av lysegule krystaller.
Smp.: 89-90°C
41-NMR (CDC13) 8:
2.29 (3H, t, J = 2 Hz), 7.56-7.84 (1H, m) ,
8.1-8.6 (1H, bred)
UNDEREKSEMPEL 6
Etyl- 2, 4, 5- trifluor- 3- metylbenzoylacetat ( forbindelse 48) 9,89 g 2,4,5-trifluor-3-metylbenzosyre (47) ble oppløst i 200 ml benzen etterfulgt av tilsetning av 40 ml tionylklorid og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk og 200 ml benzen ble tilsatt til resten. Blandingen ble konsentrert på nytt til tørrhet under redusert trykk og det resulterende urene syreklorid ble oppløst i 200 ml dietyleter.
En blanding av 1,26 g magnesium, 250 ml etanol og 6 ml karbon-tetraklorid ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og på slutten av denne tid ble 50 ml av en dietyleterløsning av 8,34 g dietylmalonat tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble oppløst i 300 ml dietyleter. Til denne oppløsning ble ovennevnte fremstilte dietyleterløsning av syreklorid tilsatt dråpevis over en periode på 10 min. og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 4 døgn. Deretter ble 100 ml 1 N saltsyre tilsatt og etter omrøring ble eterlaget fjernet, vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsn-ingsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 500 ml vann og 500 mg p-toluensulfon-syre og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med kloroform, det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsn-ingsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Prosedyren ga 6,1 g av tittelforbindelsen 48 i form av en fargeløs olje. Ved henstand, undergikk denne oljen delvis krystallisering.
UNDEREKSEMPEL 7
Etyl- 2- cyklopropylaminometylen- 3- okso- 3-( 2, 4, 5- trifluor- 3-metyl) fenylpropionat ( forbindelse 49)
En blanding av 1,57 g av forbindelse 48, 6 ml etylortoformat og 6 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet ved 12 0°C med omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 25 ml 1,2-diklormetan etterfulgt av tilsetning av 10 ml av en oppløsning fremstilt ved å oppløse 400 mg cyklopropylamin i 1,2-diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 2 g av tittelforbindelsen 49 i form av fargeløse krystaller med smp. 61-64°C.
UNDEREKSEMPEL 8
Etyl- l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylat ( forbindelse 50)
1,97 g av forbindelse 49 ble oppløst i 30 ml tørr dioksan etterfulgt av tilsetning av 3 60 mg 60% natriumhydrid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etterat 10 ml 1 N saltsyre var tilsatt, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og små mengder etanol og dietyleter. Prosedyren ga 1,3 5 g av tittelforbindelsen 50 i form av fargeløse krystaller.
Smp. 204-210°C
UNDEREKSEMPEL 9
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre ( forbindelse 51)
En blanding av 1,30 g av forbindelse 50 og 10 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer, og på slutten av denne tidsperiode ble 50 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med vann og etanol til å gi 1,12 g av tittelforbindelsen 51.
Smp.: 241-242°C
UNDEREKSEMPEL 10
l- cyklopropyl- 6, 7- difluor- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3-karboksylsyre BF,- chelat ( forbindelse 52)
420 mg av forbindelse 50 ble suspendert i 30 ml dietyleter etterfulgt av tilsetning av 2 ml bortrifluoriddietyleter-kompleks og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer.
De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med dietyleter. Prosedyren ga 487 mg av tittelforbindelsen 52 i form av gule krystaller.
Smp. : 275-278°C
EKSEMPEL 15
(-)- 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 31heptan- 5- yl)- l- cyklopropyl- 6-fluor- 8- metyl- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 55b)
En blanding av 340 mg av forbindelse 52, 330 mg 7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiro[2,3]heptan (forbindelse 11b), 150 mg trietylamin og 5 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur i 5 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter oppløst i 100 ml kloroform og oppløsningen ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsn-ingsmidlet ble fjernet under redusert trykk.
Resten ble underkastet silikagel (30 g) kolonnekromatografi, idet man eluerte med kloroform-metanol (95:5). Det oppnådde 7-(7-tertbutoksykarbonylamino-5-azaspiroheptan-5-yl)-1-cyk-lopropy1-6-fluor-8-metyl-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3 -karboksylsyre-BF2-chelat ble oppløst i 30 ml 70 % metanol etterfulgt av tilsetning av 1 ml trietylamin og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og 20 ml 10 % sitronsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. og deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Til resten ble saltsyre tilsatt og blandingen ble vasket med kloroform. Under avkjøling på is, ble det vandige lag justert til pH 12 med vandig natriumhydroksyd og vasket med kloroform. Det vandige lag ble justert til pH 7,4 og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet. Resten ble rekrystallisert to ganger fra vandig ammoniakk-etanol til å gi 52 mg av tittelforbindelsen 55b i form av fargeløse krystaller.
Smp. : 180-182°C
[a]D -128.0° (c = 0.125, 1 N NaOH)
^■H-NMR (CDC13) 5:
0.61-0.63 (1H, m) , 0.64-0.74 (2H, m) ,
0.84-0.88 (1H, m) , 0.90-0.97 (2H, m),
1.19-1.28 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.19-3.21 (1H, m),
3.29 (1H, d, J = 9 Hz), 3.36-3.39 (1H, m) ,
3.84 (1H, d, J = 9 Hz), 3.99-4.03 (1H, m) ,
4.05-4.08 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 13.5 Hz),
8.86 (lH,s)
EKSEMPEL 16
Optisk aktiv 7-[ 7-( tertbutoksykarbonylamino)- 5- azaspiro-[ 2, 41heptan- 5- yl]- 8- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4-oksokinolin- 3- karboksylsyre ( forbindelse 56a og forbindelse 56b)
500 mg 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 440 mg av forbindelse 11b og 2 ml trietylamin ble oppløst i 20 ml acetonitril og oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Etter avkjøling, ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket påfølgende med vann, acetonitril, etanol og eter og tørket under redusert trykk. Prosedyren ga 560 mg av tittelforbindelsen 56b i form av lysegule krystaller. Ved anvendelse av forbindelse lia på forøvrig samme måte, ble tittelforbindelsen 56a også syntetisert.
56b: lysegule krystaller, smp. 216-217°C
[CX]D -134.7° (c = 1.653, kloroform)
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
0.4-1.6 (8H, m), 1.45 (9H, s),
3.33 (1H, d, J = 9 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9 Hz) ,
3.7-4.5 (4H, m) , 4.7-5.1 (1H, br d),
7.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 8.87 (1H, s)
Elementanalyser for C24H27N305C1F
Beregnet: C 58.60, H 5.53, N 8.54
Funnet: C 58.43, H 5.59, N 8.40
56a: lysegule krystaller, smp. 215-216°C
[Ct]D +131.4° (c = 0.77, kloroform)
Elementanalyser for C24H27N305C1F
Beregnet: C 58.60, H 5.53, N 8.54
Funnet: C 58.37, H 5.58, N 8.44
NMR-spektret av 56a var fullstendig i overensstemmelse med spektret av 56b.
EKSEMPEL 17
Optisk aktiv 7-( 7- amino- 5- azaspiro[ 2, 41heptan- 5- yl)- 8- klor- l-cvklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsvre
( forbindelse 32a og forbindelse 32b)
0,5 ml anisol og 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 520 mg av forbindelse 56b med avkjøling på is. Deretter ble blandingen omrørt i 30 min. ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og vann ble tilsatt til resten. Blandingen ble justert til en pH på omtrent 11-12 med 1 N vandig natriumhydroksyd under avkjøling på is. Denne vandige oppløsning ble vasket to ganger med kloroform og justert til omtrent pH 7 med konsentrert saltsyre og 10 % sitronsyre. Denne oppløsning ble ekstrahert tre ganger med kloroform og ekstrakten ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk og den faste rest ble rekrystallisert fra etanol-vandig ammoniakk til å gi 328 mg av tittelforbindelsen 32b i form av lysegule krystaller. Likeledes ble tittelforbindelsen 32a fremstilt fra forbindelse 56a.
Forbindelse 32b: lysegule krystaller
Smp.: 166-170°C (spalting)
[a]D -112.6° (c = 0.43, IN vandig NaOH)
<1>H-NMR (CDClj, 500 MHz) 8ppm:
0.6-1.25 (8H, m), 3.08 (1H, t, J = 4.4 Hz),
3.30 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.41 (1H, d, J = 9.5 Hz),
3.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.11 (1H, m),
4.24 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 13.5 Hz),
8.55 (1H, s)
Elementanalyser: C19H19N303C1F« VM20
Beregnet: C 56.93, H 5.03, N 10.48
Funnet: C 57.16, H 5.44, N 10.46
Forbindelse 32a: lysegule krystaller
Smp.: 160-165°C (spalting)
[<X]D +110.3° (c = 0.435, 1 N vandig NaOH)
Elementanalyser for C19H19N303CLF» 1/4H2°
Beregnet: C 56.93, H 5.03, N 10.48
Funnet: C 56.87, H 5.37, N 10.32
NMR-spektret av 32a var fullstendig overensstemmende med spektret av 32b.
UNDEREKSEMPEL 11
8- klor- l- cvklopropyl- 6, 7- difluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3-karboksylsyre- BF,- chelat ( forbindelse 57) 15 ml bortrifluoriddietyleter-kompleks ble tilsatt til en suspensjon av 3 g 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre i 30 ml dietyleter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Et presipitat ble samlet ved filtrering og vasket flere ganger med eter, deretter tørket under redusert trykk til å gi 3,35 g av tittelforbindelsen 57 i form av et fargeløst pulver.
Smp.: 245-260°C (spalting)
Elementanalyser for C13H7NQ3BC1F4
Beregnet: C 44.94, H 2.03, N 4.03
Funnet: C 45.07, H 2.21, N 4.12
EKSEMPEL 18
(-)- 7-( 7- amino- 5- azaspiro f 2, 41heptan- 5- yl)- 8- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- oksokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 32a)
En blanding av 700 mg av forbindelse 57, 450 mg 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-dihydroklorid (forbindelse 68b), 610 mg trietylamin og 7 ml dimetylsulfoksyd ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Vann ble tilsatt til blandingen og et gult presipitat ble samlet ved filtrering og tørket. 50 ml 95 % metanol og 1 ml trietylamin ble tilsatt til presipitatet. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og 1 N saltsyre ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med kloroform og det vandige lag ble gjort alkalisk med 1 N vandig natriumhydroksyd. Det vandige lag ble vasket med kloroform igjen.
pH i den alkaliske vandige oppløsning ble justert til 7,1 med
konsentrert saltsyre under avkjøling. Den vandige løsning ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumklorid og deretter tørket. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra konsentrert ammoniakk, vann og etanol til å gi 610 mg av tittelforbindelsen 32a i form av fargeløse krystaller.
UNDEREKSEMPEL 12
En alternativ syntese av 4, 7- diokso- 5-[ 1-( R)- fenyletyl15-azaspiro[ 2, 41heptan ( 12)
1) 1- acetylcyklopropan- l- karboksylsyre ( forbindelse 58)
Til en oppløsning av 268,6 g av forbindelse 2 i 400 ml etanol ble en vandig oppløsning av 75,67 g natriumhydroksyd i 200 ml vann tilsatt dråpevis ved romtemperatur i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1500 ml diklormetan og 500 ml vann ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble rystet, og deretter ble det vandige lag separert. Det vandige lag ble vasket med to porsjoner diklormetan på 500 ml. Det vandige lag ble justert til pH 2 med konsentrert saltsyre under avkjøling, og blandingen ble ekstrahert med 1500 ml diklormetan. Det vandige lag ble ekstrahert med 500 ml diklormetan og ekstraktene ble kombinert. Det kombinerte organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble destillert under redusert trykk til å gi 232 g av tittelforbindelsen 58 i form av en fargeløs olje. <1>H-NMR (CDC13, ) 8ppm: 1.6-2.0 (4H, m), 2.21 (3H, s)
2) N-[ 1-( R)- fenyletyl]- 1- acetyl- l- cyklopropankarboksamid
( forbindelse 59)
En oppløsning av 232 g av forbindelse 58, 1500 ml kloroform og 250,8 ml trietylamin ble avkjølt på et tørris-acetonbad til en indre temperatur på -40°C. 215,9 g etylklorformat ble tilsatt dråpevis til oppløsningen i 20 min. Blandingen ble omrørt
under avkjøling, idet den interne temperatur ble holdt ved
omtrent -30°C i 40 min. Blandingen ble avkjølt til en intern temperatur på -40°C, og 241,1 g R-(+)-1-fenyletylamin ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt i 1,5 time. Blandingen ble vasket med 1 N saltsyre, vann, en vandig oppløsning av mettet natriumbikarbonat og vann. Kloroformlaget ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 489,3 g av tittelforbindelsen 59 i form av en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.4-1.6 & 1.7-1.9 (2H
hver, m) , 1.95 (3H, s), 5.10 (1H, q, J = 7.2 Hz),
7.30 (5H, s)
3) N- Tl-( R)- fenyletyl1- 1-( 1, 1- etvlendioksvetyl)- 1- cvklo-propankarboksamid ( forbindelse 60)
En blanding av 248,4 g av forbindelse 59, 800 ml benzen, 230 ml etylenglykol og 10,0 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Vann som ble dannet under reaksjonen ble fjernet. Etter avkjøling, ble 500 ml vann og 500 ml benzen tilsatt til blandingen. Blandingen ble deretter rystet. Det organiske lag ble separert og vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 227,8 g av tittelforbindelsen 60.
^■H-NMR (CDCI3) 6ppm:
0.7-0.95 & 1.0-1.2 (2H hver, m), 1.48 (3H, s),
1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.98 (4H, s),
5.11 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (5H, s),
7.75 (1H, br s)
4) N-[ 1-( R)- fenyletyl1- 1-( 2- brom- l, 1- etylendioksyetyl)- 1-cyklopropankarboksamid ( forbindelse 61)
145,4 g brom ble tilsatt dråpevis til 43 6 ml dioksan ved romtemperatur i 30 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og en oppløsning av 227,8 g av forbindelse 60 i 2000 ml diklormetan ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen
ble vasket med en vandig oppløsning av natriumtiosulfat og vann. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 326,0 g av tittelforbindelse 61.
<1>H-NMR (CDCI3) 8ppm:
0.7-1.0 & 1.0-1.25 (2H hver, m), 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (2H, s), 3".8-4.3 (4H, m) , 5.08 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.30 (5H, s), 7.6 (1H, br s) 5) 4 , 7- diokso- 5- fl-( R)- fenyletyl] 5- azaspirof 2, 4] heptan- 7-etvlenacetal ( forbindelse 62) 43 g 60 % natriumhydrid ble tilsatt i tre porsjoner til en oppløsning av 293 g av forbindelse 61 i 1500 ml N,N-dimetylformamid ved romtemperatur i 1,5 time. Under tilsetning av natriumhydrid, ble blandingen avkjølt for å holde den interne temperatur på omtrent 30°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble helt over i is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble separert og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 203,3 g av tittelforbindelsen 62 som en mørk ol je.
<X>H-NMR (CDCI3) 5ppm:
0.98-1.38 (4H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz),
3.07 & 3.41 (1H hver, d, J = 10.2 Hz),
3.83 (4H, s), 5.61 (1H, q, J = 7.2 Hz),
7.30 (5H, s)
6 ) 4 , 7- diokso- 5-[ 1-( R)- fenyletyl] 5- azaspiro[ 2 , 41 heptan
( forbindelse 12)
En blanding av 203,3 g av forbindelse 62, 300 ml 1 N saltsyre og 1000 ml aceton ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 time. Deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Ekstrakten ble avfarget med aktivt kull og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (1300 g) ved anvendelse av kloroform inneholdende 0-10 % etylacetat som elueringsmiddel til å gi 65,7 g av tit-telf orbindelsen 12 i form av en fargeløs krystall.
<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
1.61 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.4-1.75 (4H, m),
3.48 & 3.88 (1H hver, J = 17.7 Hz),
5.81 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (5H, s)
UNDEREKSEMPEL 13
Syntese av 5- tertbutoksykarbonyl- 7- hydroksyimino- 5- azaspiro-r2, 41heptan ( forbindelse 67)
1) 7, 7- etylendioksy- 5-[ 1-( R)- fenyletyll5- azaspiro[ 2, 41heptan
( forbindelse 63)
2,5 g litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til en oppløsning av 7,1 g av forbindelse 62 i 150 ml vannfri tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3,5 time. Blandingen ble avkjølt ved hjelp av is og 2,5 ml vann, 2,5 ml av en 15 % vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 7,5 ml vann ble tilsatt til blandingen i ovennevnte rekkefølge. Et uopp-løselig material ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (100 g) ved anvendelse av en blanding av n-heksan og etylacetat (3:2) som elueringsmiddel til å gi 5,67 g av tittelforbindelsen 63.
<1>H-NMR (CDCI3) 8ppm:
0.40-0.60 (2H, m), 0.76-0.96 (2H, m),
1.36 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.40-2.88 (4H, m) ,
3.77 (4H, s), 7.18-7.50 (5H, m)
2) 7, 7- etylendioksy- 5- azaspiro[ 2, 41heptan
( forbindelse 64)
En blanding av 3,89 g av forbindelse 63, 50 ml etanol og 4 g 5 % palladium-på-karbon ble rystet under en nitrogenatmosfære
ved 4 atm. Reaksjonsrøret ble oppvarmet utvendig ved hjelp av en wolframlampe under reduksjonsreaksjonen. Reduksjonsreaksjonen ble fortsatt i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet
ved filtrering. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk fra filtratet til å gi 2 g av tittelforbindelsen 64. <1>H-NMR (CDCI3) 5ppm: 0.44-0.64 (2H, m), 0.72-0.92 (2H, m) ,
3.03 & 3.05 (2H hver, s), 3.86 (4H, s)
3 ) 5- tertbutoksykarbonyl- 7, 7- etylendioksy- 5- azaspiro [ 2, 4] heptan ( forbindelse 65)
1515 g trietylamin og 3,05 g ditertbutyldikarbonat ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 1,98 g av forbindelse 64 i 25 ml vannfri diklormetan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble vasket med vann. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (50 g) idet en blanding av n-heksan og etyl-acetat (3:1) ble anvendt som elueringsmiddel til å gi 3,21 g av tittelforbindelsen 65.
4) 5- tertbutyoksykarbonyl- 7- okso- 5- azaspiro f 2, 4] heptan
( forbindelse 66)
En blanding av 3,15 g av forbindelse 65, 30 ml aceton og 5 ml 1 N saltsyre ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 min. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 1,94 g av tittelforbindelsen 66.
<1>H-NMR (CDCI3) 8ppm:
1.00-1.20 & 1.30-1.50 (2H hver, m), 4.49 (9H, s),
3.78 (2H, m), 3.95 (2H, s)
5) 5- tertbutoksykarbonyl- 7- hydroksyimino- 5- azaspiro [ 2, 4] heptan ( forbindelse 67)
1,25 g hydroksylaminhydroklorid og 1,8 g trietylamin ble tilsatt til en løsning av 1,9 g av forbindelse 66. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i et døgn. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og en 10 % vandig sitronsyreopp-løsning ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med
kloroform og ekstrakten ble vasket med vann. Ekstrakten ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 1,86 g av tittelforbindelsen 67.
Smp.: 117-119°C
<1>H-NMR (CDCI3) 8ppm:
0.90-1.10 Sc 1.14-1.34 (2H hver, m) , 1.45 (9H, s),
3.36 (2H, s) , 4.29 (2H, s)
UNDEREKSEMPEL 14
7- amino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan- dihydroklorid
( forbindelse 68b)
En blanding av 630 mg av forbindelse 15b, 10 ml 1 N saltsyre, 20 ml etanol og 800 mg 5 % palladium-på-karbon ble rystet under en hydrogen atmosfære ved 4 atm. Reaksjonsrøret ble oppvarmet utvendig ved hjelp av en wolframlampe under reduksjonsreaksjonen. Reduksjonsreaksjonen ble fortsatt i 3,5 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsnings-midlet ble fjernet til å gi 350 mg av tittelforbindelsen 68b.
[cc]D -41,5° (c = 1,616, H20)
Smp.: 230-240°C (spalting, spaltingen begynte ved omtrent 190°C)
Elementanalyser for C6H14N2C12<»>%H20
Beregnet: C 37.13, H 7.79, N 14.43
Funnet: C 37.49, H 7.32, N 14.59
MS; m/Z:149 (M<+->HC1)
<1>H-NMR (D20) 8ppm:
0.79-1.60 (4H, m), 3.08 (1H, d, J = 12 Hz),
3.48-3.67 (3H, m), 3.93 (1H, dd, J = 7 & 13.5 Hz)
UNDEREKSEMPEL 15
7- tertbutoksykarbonylamino- 5- azaspiro[ 2, 4] heptan
( forbindelse 11b)
En blanding av 11,8 g av forbindelse 16b, 200 ml etanol og 11 g 5% palladium-på-karbon ble, rystet under en hydrogenatmosfære ved 4 atm. Reaksjonsrøret ble oppvarmet ved hjelp av en wolfram-lampe under reduksjonsreaksjonen. Reduksjonsreaksjonen ble gjennomført i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk fra filtratet. Resten ble oppløst i etylacetat og opp-løsningen ble ekstrahert med en 10 % vandig sitronsyreopp-løsning. Det vandige lag ble vasket med etylacetat. Det vandige lag ble gjort alkalisk med en vandig natriumhydroksyd-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktenble tørket og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 7,6 g av tittelforbindelsen 11b.
Smp.: 56-59°C
[a]D -61.54° (c = 1,742, CHC13)
UNDEREKSEMPEL 16
1) Dietylcyklobutylidenmalonat ( forbindelse 70)
En oppløsning av 15,68 ml titantetraklorid i 35,7 ml karbon-tetraklorid ble tilsatt dråpevis ved hurtig omrøring til 285 ml tetrahydrofuran som var avkjølt til -30°C. 5 g cyklo-butanon og 10,83 g dietylmalonat ble tilsatt til blandingen. Deretter ble en oppløsning av 23,1 ml pyridin i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis i 1 time mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under -10°C. Blandingen ble omrørt i 18 timer idet temperaturen i blandingen ble holdt ved omtrent 0°C. Vann ble tilsatt til blandingen og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Eterlaget ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med dietyleter. De kombinerte organiske lag ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og en mettet vandig natrium-klorid-oppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 17,2 65 g av tittelforbindelsen 70 i form av en fargeløs olje.
<X>H-NMR (CDC13) 8ppm:
1.29 (6H, 6, J = 7.3 Hz), 1.7-2.4 (2H, m) ,
3.15 (4H, t, J = 7.7 Hz), 4.22 (4H, q, J = 7.3 Hz)
I en lignende prosedyre, ble dietylcyklopentylidenmalonat (forbindelse 71) (<:>H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.29 (6H, t, J = 7 Hz), 1.6-2.0 (4H, m), 2.6-2.8 (4H, m),
4.24 (4H, q, J = 7 Hz)) og dietylcykloheksylidenmalonat (forbindelse 72) (aH-NMR (CDC13) 8ppm: 1.28 (6H, t,
J = 7.2 Hz), 1.4-1.85 (6H, br), 2.3-2.6 (4H, br),4.22
(4H, q, J = 7. 2 Hz)) oppnådd.
2) Dietyl-( 1- nitrometyl- l- cyklobutyl) malonat
(" forbindelse 73)
En blanding av 15,32 g av forbindelse 70, 59 ml nitrometan og 4,5 ml tetrametylguanidin ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Til blandingen ble tilsatt en 10 % vandig sitronsyre-løsning og blandingen ble rystet. Det organiske lag ble separert og vasket med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 19,03 g av tit-telf orbindelsen 73 i form av en gul olje.
<1>H-NMR (CDC13) 8ppm:
1.28 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.8-2.4 (6H, m) ,
3.80 (1H, s), 4.20 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.82 (2H, s)
I en lignende prosedyre, ble dietyl-(1-nitrometyl-l-cyklo-pentyl)malonat (forbindelse 74) (<:>H-NMR (CDC13) 8ppm: 1.27 (6H, t, J = 7 Hz), 1.6-2.0 (8H, m),
3.79 (1H, s), 4.20 (4H, q, J = 7 Hz), 4.71 (2H, s))
og dietyl-(1-nitrometyl-l-cykloheksyl)malonat (forbindelse 75)
(<1>H-NMR (CDC13) 8ppm: : 1.27 (6H, t, J = 7 Hz), 1.4-1.8
(10H, m) , 3.88 (1H, s) , 4.20 (4H, q, J = 7 Hz), 4.96 (2H, s)) oppnådd.
3) Etyl- 7- okso- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan- 8- karboksylat
( forbindelse 76)
30 ml Raney-nikkel som var vasket med vann og etanol ble tilsatt til en oppløsning av 19,03 g av forbindelse 73 i 400 ml etanol. Katalytisk reduksjon ble gjennomført i 2 døgn. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt etylacetat og 1 N saltsyre og blandingen ble rystet. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (100 g) idet kloroform inneholdende 0-3 % metanol ble anvendt som elueringsmiddel til å gi 2,97 g av tittelforbindelsen 76. Saltsyrelaget ble nøy-tralisert med natriumbikarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 1,58 g av tittelforbindelsen 76. Til slutt ble totalt 4,56 g av tittelforbindelsen 76 oppnådd.
<X>H-NMR (CDC13) 8ppm:
1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.8-2.2 (6H, m) ,
3.21 (1H, s), 3.41 (1H, dd, J = 9.7 & 1.4 Hz),
3.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, br)
I en lignende prosedyre, ble etyl-3-okso-2-azaspiro[4,4]nonan-4-karboksylat (forbindelse 77) (<1>H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.28 (3H, t, J.= 7.3 Hz), 2.6-2.8 (8H, br),
3.07 (1H, s), 3.01 (1H, dd, J = 9.3 & 1.3 Hz), 3.45 (1H,
d, J = 9.3 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, br))
og etyl-3-okso-2-azaspiro[4,5]dekan-4-karboksylat (forbindelse 78) (<1>H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.3-1.7
(10H, br), 3.05 (1H, s), 3.17 (1H, dd, J = 9.9 & 1.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, br)) oppnådd.
4) 7- okso- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan- 8- karboksylsyre
( forbindelse 79)
20 ml vann og 0,8 g natriumhydroksyd ble tilsatt til en opp-løsning av 1,97 g av forbindelse 76 i 20 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etanol ble fjernet under redusert trykk og det vandige lag ble vasket med kloroform. Det vandige lag ble nøytralisert med 1 N saltsyre under avkjøling på is. Det vandige lag ble ekstrahert med 2-butanon, og ekstrakten ble tørket over vannfri magnesium-sulfat. Løsningsmidlet ble fjernet til å gi 1,57 g av tittelforbindelsen 79 i form av fargeløse krystaller.
<X>H-NMR (CDCI3) 8ppm:
1.6-2.7 (6H, m), 3.15 (1H, s), 3.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 9.2 Hz),
6.2 (1H, br)
I en lignende prosedyre, ble 3-okso-2-azaspiro[4,4]nonan-4-karboksylsyre (forbindelse 80) (<1>H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.5-2.3 (8H, m), 3.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.28 (1H, s), 3.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6/45 (1H, br))
og 3-okso-2-azaspiro[4,5]dekan-4-karboksylsyre (forbindelse 81) (<1>H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.2-2.0 (10H, m) ,
3.06 (1H, s), 3.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.48 (1H, d,
J = 9.8 Hz), 6.47 (1H, br)) oppnådd.
5) 8- tertbutoksykarbonylamino- 7- okso- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan
( forbindelse 82)
2,2 ml difenylfosforylazid og 1,55 ml trietylamin ble tilsatt til en suspensjon av 1,57 g av forbindelse 79 i 20 ml benzen under omrøring. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 time. Deretter ble 4,4 ml tertbutanol tilsatt til blandingen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, en mettet vandig natriumkloridløsning, en 10 % vandig sitronsyreløsning og en mettet vandig natriumkloridløsning. Vaskeløsningene ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (50 g) idet kloroform inneholdende 0-3 % metanol ble anvendt som elueringsmiddel til å gi 0,56 g av tittelforbindelsen 82.
^■H-NMR (CDC13) 5ppm:
1.48 (9H, s) , 1.5-2.5 (6H, m) ,
3.27 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.44 (1H, d, J = 9.9 Hz),
4.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.20 (1H, d, J = 7.7 Hz),
7.13 (1H, br s)
I en lignende prosedyre, ble 4-tertbutoksykarbonylamino-3-okso-2-azaspiro[4,4]nonan (forbindelse 83)
<:>H-NMR (CDCI3) 6ppm: 1.45 (9H, s), 1.2-1.8 (8H, m) ,
3.13 (2H, s), 4.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.15 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, br s))
og 4-tertbutoksykarbonylamino-3-okso-2-azaspiro[4,5]dekan (forbindelse 84) (<1>H-NMR (CDC13) 5ppm:
1.46 (9H, s), 1.0-1.8 (10H, m), 2.9-3.4 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, br s)) oppnådd. 6) 6- 1ertbutoksykarbony1- 8- tertbutoksykarbonylamino- 6-azaspiro[ 3, 4] oktan ( forbindelse 87) 15 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 3 60 mg isavkjølt forbindelse 82 under omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i 30 ml vannfri tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt med is og 884 mg litiumaluminiumhydrid ble tilsatt til blandingen. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt med is og deretter ble vann tilsatt under omrøring.
Et uoppløselig material ble fjernt ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeløsningene ble kombinert og til dette ble det tilsatt 1,02 g ditertbutyldikarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (50g) idet en blanding av etylacetat og n-heksan (1:10) ble anvendt som elueringsmiddel til å gi 273 mg av tittelforbindelsen 87.
<1>H-NMR (CDCI3) 5ppm:
1.45 (18H, s), 1.7-2.1 (6H, m) . 3.0-3.6 (4H, m) ,
3.8-4.2 (1H, m), 5.1 (1H, br d)
I en lignende prosedyre, ble 2-tertbutoksykarbonyl-4-tertbutoksykarbonylamino-2-azaspiro[4,4]nonan (forbindelse 90)
(<:>H-NMR (CDCI3) 8ppm: 1.45 (18H, s), 1.3-1.8 (8H, m) ,
3.0-3.3 (3H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.7-4.1 (1H, m),
4.55 (1H, br d))
og 2-tertbutoksykarbony1-4-tertbutoksykarbonylamino-2-azaspiro[4,5]dekan (forbindelse 93)
(<1>H-NMR (CDClj) 6ppm: 1.0-1.9 (28H, m), 2.9-4.1 (5H, m) ,
4.51 (1H, br d)) oppnådd.
EKSEMPEL 19
7-( 8- amino- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan- 6- yl)- l- cyklopropyl- 6, 8-difluor- 4- okso- l, 4- dihydrokinolin- 3- karboksylsyre
( forbindelse 94)
2,7 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til 173 mg av forbindelse 87 som var isavkjølt under omrøring. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml acetonitril og 100 mg l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre og 0,98 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbake-løp i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Dietyleter ble tilsatt til resten. Ved avkjøling, ble et presipitat dannet. Presipitatet ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol og ammoniakk-vann til å gi 125 mg av tittelforbindelsen 94.
Smp.: 2 60-2 63°C
Elementanalyser for C2oH21N303F2
Beregnet: C 58.19, H 5.76, N 10.18
Funnet: C 58.10, H 5.38, N 10.13
<1>H-NMR (0.1 N NaOD-D20) 5ppm:
1.05 (2H, br s), 1.13-1.20 (2H, m),
1.85-2.01 (6H, m), 2.15-2.22 (1H, m),
3.25-3.95 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 15 Hz),
8.41 (1H, s)
I en lignende prosedyre, ble 7-(4-amino-2-azaspiro[4,4]nonan-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 95) og 7-(4-amino-2-azaspiro[4,5]-dekan-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 96) oppnådd.
7-(4-amino-2-azaspiro[4,4]nonan-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (95): Smp. : 249-253°C
Elementanalyser for C21H23N303F2« 0. 7H20
Beregnet: C 60.63, H 5.91, N 10.10
Funnet: C 60.63, H 5.69, N 9.94
<1>H-NMR (0.1 N NaOD-D20) 8ppm:
1.00 (2H, br s), 1.11-1.15 (2H, m) , 1.4-1.7 (8H, m), 3.1-3.9 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 13.5 Hz), 8.38 (1H, s) 7-(4-amino-2-azaspiro[4,5]dekan-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (96): Smp. : 247-274°C
Elementanalyser for C22H25N303F2
Beregnet: C 63.30, H 6.04, N 10.07
Funnet: C 63.14, H 6.08, N 10.02
<1>H-NMR (0.1 N NaOD-D20) Sppm:
1.00 (2H, br s), 1.10-1.16 (2H, m),
1.20-1.63 (10H, m) , 2.99-3.90 (6H, m) ,
7.50 (1H, d, J = 14.5 Hz), 8.38 (1H, s)
EKSEMPEL 20
10-( 8- amino- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan- 6- yl)- 9- fluor- 2, 3- dihydro- 3-( S)- metyl- 7- okso- 7H- pyrido f 1, 2, 3- de] [ 1, 4] benzoksazin- 6- karboksylsyre ( forbindelse 98)
En blanding av 120 mg av forbindelse 87 i 2 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Til-resten ble det tilsatt 85 mg 9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-okso-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-karboksylsyre-BF2-chelat, 15 ml dimetylsulfoksyd og 1 ml trietylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. 2 0 ml 95 % metanol og 1,2 ml trietylamin ble tilsatt til resten og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og dietyleter ble tilsatt til resten. Det resulterende krystallinske produkt ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra ammoniakk-vann og etanol til å gi 50 mg av tittelforbindelsen 98.
Smp. : 229-231°C
Elementanalyser for C20H22N3O4F» tøH20
Beregnet: C 57.96, H 6.08, N 10.14
Funnet: C 57.66, H 5.84, N 10.24
<1>H-NMR (0.1 N NaOD-D20) 5ppm:
1.28 (3H, s), 1.60-1.82 (5H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m) ,
3.34-3.46 (1H, m), 3.58-3.70 (2H, m) ,
4.00-4.08 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m) ,
4.29-4.36 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 19.5 Hz),
8.13 (1H, s)
UNDEREKSEMPEL 17
1) tertbutyl- 7- okso- 6- azaspiro[ 3, 4] oktan- 8- karboksylat
( forbindelse 99)
2 g av forbindelse 79 ble oppløst i 30 ml tertbutanol under oppvarming med omrøring. 2,8 ml difenylfosforylazid og 1,97 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, en vandig 10 % sitronsyreoppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Vaskeoppløsningene ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene ble vasket på samme måte. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (75 g) ved anvendelse av kloroform inneholdende 0-2 % metanol som elueringsmiddel til å gi 1,97 g av tittelforbindelsen 99.
<X>H-NMR (CDClj) 8ppm:
1.46 (9H, s), 1.7-2.4 (6H, m), 3.09 (1H, s),
3.41 (1H, d, J = 10 Hz), 3.62 (1H, d, J = 10 Hz),
6.90 (1H, br)
I en lignende prosedyre, ble tertbutyl-3-okso-2-azaspiro-[4,4]nonan-4-karboksylat (forbindelse 100) (<X>H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.47 (9H, s), 1.70 (8H, br s), 2.98 (1H, s), 3.10 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.43 (1H, d, J = 9.7 Hz),
7.50 <1H, br s)
og tertbutyl-3-okso-2-azaspiro[4,5]dekan-4-karboksylat (forbindelse 101) (<1>H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.45 (19H, br s) ,
2.93 (1H, s), 3.13 (1H, d, J = 11 Hz),
3.32 (1H, d, J = 11 Hz), 6.90 (1H, br s) oppnådd.
2) 6- tertbutoksykarbonyl- 8- hvdroksvmetvl- 6- azaspiro-r3, 41 oktan ( forbindelse 103) 20 ml isavkjølt trifluoreddiksyre ble tilsatt til 1,94 g isav-kjølt forbindelse 99 under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og oppløsningen ble avkjølt på et isbad.
3.11 g litiumaluminium-hydrid ble sakte tilsatt til oppløsn-ingen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt med is og 10 ml vann ble sakte tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i.
30 min. Et uoppløselig material ble fjernet ved filtrering og vasket med tetrahydrofuran. Det kombinerte filtrat og vaskeoppløsningene ble kondensert under redusert trykk til et volum på omtrent 50 ml. Til oppløsningen ble det tilsatt ditertbutyldikarbonat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (150 g) idet en blanding av n-heksan og etylacetat (3:2) ble anvendt som elueringsmiddel til å gi
420 mg av tittelforbindelsen 103.
-"■H-NMR (CDC13) 5ppm:
1.46 (9H, s), 1.7-2.3 (8H, m), 3.2-3.9 (5H, m)
I en lignende prosedyre, ble 2-tertbutoksykarbonyl-4-hydroksy-metyl-2-azaspiro[4,4]nonan (forbindelse 105)
^"H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.46 (9H, s), 1.61 (8H, s),
3.0-3.9 (7H, m))
og 2-tertbutoksykarbonyl-4-hydroksymetyl-2-azaspiro[4 , 5]dekan
(forbindelse 107)
<X>H-NMR (CDCI3) 5ppm: 1.46 (9H, s), 1.1-1.7 (10H, m),
3.0-3.8 (5H, m)) oppnådd.
EKSEMPEL 21
l- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 7-( 8- hydroksvmetyl- 6- azaspiro-[ 3, 4] oktan- 6- yl)- 4- okso- dihydrokinolin- 3- karboksvlsyre
( forbindelse 108)
Isavkjølt 2,7 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis til
120 mg isavkjølt forbindelse 103 med omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Trifluoreddiksyre ble fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml acetonitril og 100 mg l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre og 0,22 ml trietylamin ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og til resten ble det tilsatt konsentrert saltsyre og kloroform. Blandingen ble rystet og det vandige lag ble separert. Det vandige lag ble vasket med kloroform og kloroformvaskeløsningene ble ekstrahert med en liten mengde konsentrert saltsyre. Det kombinerte vandige lag ble avkjølt med is og pH ble justert til over 13 med natriumhydroksyd.
Det vandige lag ble vasket med kloroform. Deretter ble det vandige lag justert til pH 7,4 med konsentrert saltsyre og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform og ekstrakten ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra etanol og ammoniakkvann til å gi 52 mg av tittelforbindelsen 108 i form av gule nåler.
Smp.: 273-274°C
Elementanalyser for C21H22N204F2
Beregnet: C 62,37, H 5.48, N 6.93
Funnet: C 62.31, H 5.39, N 6.96
<X>H-NMR (CDClj) 5ppm:
1.11-1.31 (4H, m) , 1.89-2.31 (7H, m) ,
3.63-3.99 (7H, m), 7.75 (1H, dd, J = 13.5 & 1.6 Hz),
8.62 (1H, s)
I en lignende prosedyre, ble l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroksymetyl-2-azaspiro[4,4]nonan-2-yl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 109) og 1-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroksymetyl-2-azaspiro[4,5]dekan-2-yl)-4-okso-1,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 110) oppnådd.
l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroksymetyl-2-azaspiro[4,4]-nonan-2-yl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 109) : Smp.: 249-252°C
Elementanalyser for C22H24N204F2
Beregnet: C 63.15, H 5.78, N 6.70
Funnet: C 62.74, H 5.76, N 6.46
<X>H-NMR (CDClj) 8ppm:
1.11-1.31 (4H, m), 1.50-1.77 (8H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 3.47-4.03 (7H, m), 7.73 (1H, dd, J = 13.5 & 1.6 Hz), 8.60 (1H, s) l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-(4-hydroksymetyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-2-yl)-4-okso-l,4-dihydrokinolin-3-karboksylsyre (forbindelse 110): Smp. : 231-234°C
Elementanalyse for C23H26N204F2» Vft^O
Beregnet: C 62.58, H 6.17, N 6.3 5
Funnet: C 62.92, H 6.17, N 6.2 5
<X>H-NMR (CDC13) 8ppm:
1.13-1.18 (2H, m), 1.24-1.28 (2H, m),
1.30-1.69 (11H, m), 3.51-4.02 (7H, m),
7.80 (1H, dd, J = 13.5 & 1.6 Hz), 8.70 (1H, S)
UNDEREKSEMPEL 18
Syntese av 7- acetoksy- 5- azaspiro[ 2, 41heptan ( forbindelse 69) En suspensjon av 1,5 g av forbindelse 12 og 500 mg litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer. 0,5 ml vann, 0,5 ml av en 15 % vandig natriumhydroksydoppløsning og 1,5 ml vann ble tilsatt til blandingen i nevnte rekkefølge, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. Det uoppløselige material ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til tørrhet til å gi 1,4 g 7-hydroksy-5-[1-(R)-fenyletyl]-5-azaspiro[2,4]heptan i form av en lysegul olje. 5 ml eddiksyreanhydrid og 5 ml pyridin ble tilsatt til 1,4 g 7-hydroksy-5-[1-(R)-fenyletyl]-5-azaspiro[2,4]heptan som ble avkjølt på et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etylacetat ble tilsatt dertil og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat og vann, deretter tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 1,6 g 7-acetoksy-5-[1-(R)-fenyletyl]-5-azaspiro[2,4]heptan i form av en gul olje. En blanding av 1,6 g 7-acetoksy-5-[1-(R)-fenyletyl] -5-azaspiro[2,4]heptan og 1,2 g palladium-på-karbon (50 % vann) i 20 ml etanol ble rystet under en nitrogenatmosfære ved et trykk på 3,8 atm. i 5 timer. Under reduksjonsreaksjonen, ble reaksjonsrøret oppvarmet ved hjelp av en wolframlampe. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til å gi 880 mg av tittelforbindelsen 69 i form av en olje. 1 tillegg til de ovennevnte forbindelser, ble følgende forbindelse syntetisert. De fysikalske data for de respektive forbindelser er også indikert. 1: (-)-7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2,3]heptan-5-yl)-1-cyklo propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (33b), smp.: 259-261°C 2 : (-)-7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2,3]heptan-5-yl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylat (111b), smp.: 232-235°C,
[CC]D -20,54° (c = 0,73, CHC13)
Akutt toksisitet av kinoloner
på sentralnervesystemet i mus
Forsøksdyr: Sic: ddy hannmus (alder 5 uker)
Forbindelser: Kinoloner ble oppløst i 0,IN NaOH, med unntak av at bifenyleddiksyre (BPA) ble anvendt som en aktiv forbindelse i stedet for Fenbufen. Bifenyleddiksyren ble suspendert i 0,5 % CMC-løsning ved anvendelse av en Teflon-homogenisator. 1. Inhiberende aktivitet vedrørende binding til GABA-reseptor for kinoloner i kombinasjon med bifenyleddiksyre (BPA) i mus: Standard bindingsforsøkpreparatet (1 ml, som inneholdt 100 ml urenset synaptisk membran (2,5 mg/ml), 200 ml [<3>H]muskimol (10 nM) , BPA (10~<4>M) testkinolon (10~<4>M) og 50 mM Tris saitsyre-buffer (pH 7,1) ble inkubert ved 4°C i 30 min. Preparatene ble raskt fortynnet ved tilsetning av isavkjølt buffer og deretter filtrert gjennom et Watman GF/B-filter. Filtrene ble talt på en væskescintillasjonsteller. Resultatene ble uttrykt som forholdet mellom spesifikk binding i nærvær av kinolon og det i fravær av kinolon (prosentdel av kontroll). 2. Epileptogenisk aktivitet av kinoloner i kombinasjon med bifenyleddiksyre (BPA) i mus: ddy-musene fikk tilført BPA oralt i en dose på 400 mg/kg. Tretti minutter senere fikk hver mus injisert intravenøst en kinolonløsning i en dose på 100 mg/kg. En gruppe på fire mus ble fordelt til hvert forsøk. Deretter ble de farmakologiske effekter av medikamentene på musene observert.
Alle de tilfellene som led av konvulsjoner døde.
Målinger av antibakteriell aktivitet ble gjennomført ved metoden som er spesifisert i Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy 29(1), 76 (1981)). Tabell 1 som angir antibakteriell aktivitet er etterfulgt av reaksjonsskjemaer for synteser av forskjellige spiroringholdige cykliske amin-derivater, mellomproduktforbindelser for syntese av kinolon-ringer og syntese av forskjellige spiroforbindelser. Likeledes er det i de etterfølgende tabeller 2-4 angitt MIC verdier for tidligere kjente og nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen,, samt en oversikt over strukturen til forbindelsene angitt i tabell 3.
Struktur til forbindelser angitt i tabell 2

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse med generell formel (I): hvor a er 1, b er et helt tall fra og med 2 til og med 5 og d er et helt tall 1 eller 2, Z er hvori R<1> er en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, R<2> er et hydrogenatom, og R<3> er et hydrogenatom, Q er en delstruktur med formel (II): hvori R<4> er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en usubstituert cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer eller en fenylgruppe substituert med fluor i 2- og 4-stil-1 ingen, R<5> er et hydrogenatom, R<6> er et hydrogenatom, en aminogruppe, eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 kar bonatomer, A er et nitrogenatom eller hvori R<7> er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, R<4> kan sammen med R<7> danne en substituert eller usubstituert 6-ring som omfatter et oksygenatom hvori substituenten er en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, X er et halogenatom, Y er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller en dihaloborgruppe, og optisk rene forbindelser og farmasøytisk tålbare salter derav, karakterisert ved at et cyklisk amin som bærer en spirocyklisk ring med følgende formel: hvori a, b, d og Z er som angitt over, omsettes med et halo-genert kinolonderivat med følgende formel: hvori A, R4, R<5>, R<6>, Y og X er som angitt over og X' er et halogenatom, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare salter derav.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en spiroforbindelse med generell formel (I) hvori a er 1, b er 2, d er 1 og Z er /CH(NH2), eller et salt derav, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en spiroforbindelse med generell formel (I) hvori a er 1, b er 3, d er 1 og Z er ^CH(NH2), eller et salt derav, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en. spiroforbindelse med generell formel (I) hvori a er 1, b er 2, d er 2 og Z er ^NH, eller et salt derav, karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en optisk ren spiroforbindelse med generell formel (I), karakterisert ved anvendelse av de tilsvarende utgangsforbindelser.
NO893453A 1988-08-31 1989-08-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse NO177638C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21763888 1988-08-31
JP23131888 1988-09-14
JP29698588 1988-11-24
JP15631689 1989-06-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893453D0 NO893453D0 (no) 1989-08-29
NO893453L NO893453L (no) 1990-03-01
NO177638B true NO177638B (no) 1995-07-17
NO177638C NO177638C (no) 1995-10-25

Family

ID=27473404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893453A NO177638C (no) 1988-08-31 1989-08-29 Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5508428A (no)
EP (2) EP0529688B1 (no)
KR (2) KR0148688B1 (no)
CN (1) CN1036193C (no)
AT (1) ATE160141T1 (no)
AU (1) AU619891B2 (no)
CA (1) CA1336090C (no)
DE (2) DE68910441T2 (no)
DK (1) DK174689B1 (no)
ES (2) ES2111029T3 (no)
FI (1) FI92703C (no)
HK (1) HK1003000A1 (no)
IE (2) IE82128B1 (no)
IL (1) IL91474A (no)
IN (1) IN170262B (no)
MY (1) MY104652A (no)
NO (1) NO177638C (no)
NZ (1) NZ230484A (no)
PH (1) PH31278A (no)
PT (1) PT91602B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY109714A (en) * 1990-10-18 1997-04-30 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
CA2111463C (en) * 1991-06-19 1997-08-26 Bingwei V. Yang Azaspiro quinolone antibacterial agents
EP0541086A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7
KR960011370B1 (ko) * 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
EP0550016A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
EP0688772B1 (en) * 1994-06-16 1999-05-06 LG Chemical Limited Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation
PT829473E (pt) * 1995-05-26 2002-11-29 Daiichi Seiyaku Co Processos para a preparacao de compostos ciclicos
SK281254B6 (sk) * 1995-07-13 2001-01-18 Smithkline Beecham Corporation Použitie@kán-2-propánamínu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
JP3280388B2 (ja) * 1997-06-26 2002-05-13 ドング ホワ ファーマシューチカル インダストリアル カンパニー，リミテッド キノロンカルボン酸誘導体
DE19751948A1 (de) 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
ATE407121T1 (de) * 2000-02-09 2008-09-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Gegen säurebeständige bakterien wirksame antibakterielle mittel die pyridincarbonsäuren als aktiven wirkstoff enthalten
EP1310487B1 (en) * 2000-08-08 2007-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Processes for preparation of bicyclic compounds and intermediates therefor
JP4108311B2 (ja) * 2001-10-02 2008-06-25 ダイセル化学工業株式会社 １−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造法
JP2003171354A (ja) 2001-12-06 2003-06-20 Daicel Chem Ind Ltd 光学活性アミン化合物又はその塩の製造方法
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7977346B2 (en) 2006-01-17 2011-07-12 Guoqing Paul Chen Spiro compounds and methods of use
EP2249828A1 (en) * 2008-01-07 2010-11-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Preparation of sulfamide derivatives
PH12013501800A1 (en) 2011-03-15 2013-10-14 L Livermore Nat Security Llc Tricyclic gyrase inhibitors
WO2012150221A2 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Neue halogenierte benzylalkoholester der cyclopropancarbonsäure als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2012150208A1 (de) 2011-05-04 2012-11-08 Bayer Cropscience Ag Verwendung von substituierten benzylalkoholestern der cyclopropancarbonsäure zur bekämpfung von insektizid-resistenten insekten
CN103073481A (zh) * 2013-02-06 2013-05-01 上海药明康德新药开发有限公司 一种4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐的制备方法
JP7166331B2 (ja) * 2017-08-01 2022-11-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 中間体化合物及び方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2814622A (en) * 1955-07-18 1957-11-26 Upjohn Co Organic compounds
GB984119A (en) * 1960-06-20 1965-02-24 Aspro Nicholas Ltd Substituted piperidines and methods for their preparation
US3418324A (en) * 1961-03-13 1968-12-24 Geschickter Fund Med Res Heterocyclic secondary amines
NL124128C (no) * 1963-05-27
DE1961474A1 (de) * 1968-12-19 1970-07-02 Leuna Werke Veb Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff unsubstituierten Oxaziridinen
US3859292A (en) * 1972-08-15 1975-01-07 Scm Corp N-haloacyl (2-spirocycloaliphatic) oxazolidines
US4011233A (en) * 1973-06-28 1977-03-08 Givaudan Corporation 2-methyl-2-(4-methyl-3-pentene-1-yl) thiazolidine
SE7713314L (sv) * 1976-12-17 1978-06-18 Rohm & Haas Artropodrepellenter
DD152706A5 (de) * 1980-08-21 1981-12-09 Stauffer Chemical Co Unkrautvertilgungsmittelzusammensetzung
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4430335A (en) * 1983-02-09 1984-02-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1-azaspiro[4,5]decanes and their analgesic compositions
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0529688A2 (en) 1993-03-03
DE68910441D1 (de) 1993-12-09
DK426289D0 (da) 1989-08-30
US5508428A (en) 1996-04-16
KR0148719B1 (en) 1998-08-17
ES2061845T3 (es) 1994-12-16
DE68910441T2 (de) 1994-03-03
EP0529688B1 (en) 1997-11-12
KR0148688B1 (ko) 1998-08-17
IE892785L (en) 1990-02-28
DK174689B1 (da) 2003-09-15
IL91474A0 (en) 1990-04-29
MY104652A (en) 1994-05-31
IN170262B (no) 1992-03-07
DE68928447T2 (de) 1998-06-18
FI92703C (fi) 1994-12-27
IL91474A (en) 1994-05-30
PT91602A (pt) 1990-03-08
PT91602B (pt) 1995-05-31
AU4100689A (en) 1990-03-08
EP0357047B1 (en) 1993-11-03
CN1100095A (zh) 1995-03-15
ATE160141T1 (de) 1997-11-15
DE68928447D1 (de) 1997-12-18
FI894045A0 (fi) 1989-08-29
NZ230484A (en) 1991-06-25
HK1003000A1 (en) 1998-09-30
EP0357047A1 (en) 1990-03-07
DK426289A (da) 1990-03-01
IE930570L (en) 1990-02-28
IE63492B1 (en) 1995-05-03
AU619891B2 (en) 1992-02-06
NO893453L (no) 1990-03-01
CN1036193C (zh) 1997-10-22
IE82128B1 (en) 2002-02-20
FI894045A7 (fi) 1990-03-01
KR900003152A (ko) 1990-03-23
NO177638C (no) 1995-10-25
EP0529688A3 (en) 1993-03-10
FI92703B (fi) 1994-09-15
PH31278A (en) 1998-07-06
CA1336090C (en) 1995-06-27
NO893453D0 (no) 1989-08-29
ES2111029T3 (es) 1998-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0357047B1 (en) Spiro compounds
HK1003000B (en) Spiro compounds
JP3001848B2 (ja) 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体
USRE41149E1 (en) Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives
US5286723A (en) Spiro compound
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
US5254685A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and antimicrobial agent containing the same
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
JPH06239857A (ja) 二環性環状アミン誘導体
US6586604B2 (en) Tricyclic amine derivatives
WO1992012146A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
JP2807277B2 (ja) スピロ化合物
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
EP0488227B1 (en) Optically active pyridobenzoxazine derivatives
JPH03188080A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
BG100041A (bg) Производни на хинолон-и нафтиридонкарбонови киселини
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
RU2094432C1 (ru) Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью
FI101536B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten spirosubstituentin sisältäv ien kinoliini- tai naftyridiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistam iseksi
HRP930082A2 (en) Spiro compound
HU211328A9 (hu) Spirovegyületek Az átmeneti oltalom az 1-34. igénypontokra vonatkozik.
NZ239485A (en) Diazabicyclo(3.3.0)octane and (4.3.0)nonane compounds and trans-3-(ethyl or methyl) amino-4-methylthio-pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired