DK174702B1 - Konserveringssystem til ophthalmiske formuleringer - Google Patents
Konserveringssystem til ophthalmiske formuleringer Download PDFInfo
- Publication number
- DK174702B1 DK174702B1 DK198805056A DK505688A DK174702B1 DK 174702 B1 DK174702 B1 DK 174702B1 DK 198805056 A DK198805056 A DK 198805056A DK 505688 A DK505688 A DK 505688A DK 174702 B1 DK174702 B1 DK 174702B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ophthalmic
- nsaid
- octoxynol
- drug
- ketorolac
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000004321 preservation Methods 0.000 title 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920004914 octoxynol-40 Polymers 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims description 18
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 14
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-N disodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 claims description 9
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 17
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 abstract description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 4
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 abstract 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 12
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 5
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- GNMBMOULKUXEQF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].FC1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GNMBMOULKUXEQF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003898 flurbiprofen sodium Drugs 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- -1 poly (ethyleneoxy) ethanol Chemical class 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940098932 ocufen Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MRUMAIRJPMUAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
DK 174702 B1
Den foreliggende opfindelse angår forbedrede ophthalmiske formuleringer, især ophthalmiske formuleringer anti-inflammatoriske lægemidler og specielt et forbedret konserveringsmiddelsystem ophthalmiske formuleringer af lægemidler indeholdende carboxylgrupper ("-COOH"), især ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler 5 ("NSAID-lægemidler”).
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til anvendelse af disse formuleringer til behandling af sygdomme, som enten er forårsaget af, associeret med eller ledsaget af inflammatoriske processer, herunder blandt andet glaucoma, cystoidt makulært ødem, 10 uveitis, diabetisk retinopati og conjunctivitis eller et hvilket som helst trauma for årsaget af øjenkirurgi eller øjenskade.
Den topiske anvendelse af NSAID-lægemidler, især pyrrolopyrroler, ved behandling af ophthalmiske sygdomme blev først beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4.454.151, hvor 15 NSAID-forbindelser (såsom dem beskrevet i U.S. patentskrifteme nr. 4.089.969, 4.232.038, 4.087.539 og 4.097.579) var eksemplificeret i formulering med NaH2P04*H20, Na2HP04*H20, NaCI, benzalkoniumchlorid ("BAC") og steriliseret vand. Selv om de beskrevne formuleringer i U.S. patentskrift nr. 4.454.151 var effektive, viste det sig, at et uopløseligt kompleks dannedes mellem NSAID-forbindelsen og 20 BAC. Formuleringerne blev tågede eller uigennemsigtige og havde derfor ikke den stabilitet, som er ønskelig til lagerholdbarhed ved kommercielle anvendelser. En rimelig minimumslagerholdbarhed (dvs. den tid, i hvilken en opløsning forbliver klar og bibeholder sin farmaceutiske aktivitet) er mindst ca. 1 år, hvilket er tilstrækkelig tid til at pakke, forsende og lagre en formulering uden at være nødt til at erstatte udløbet lager 25 alt for ofte. Opløsningerne ifølge den foreliggende opfindelse har udvist en lagerholdbarhed på mindst 1 år. Den foreliggende opfindelse udgør således en forbedring i forhold til formuleringerne beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4.454.151. 1 almindelighed indeholder en ophthalmisk formulering en aktiv forbindelse og forskel-30 lige ophthalmologisk acceptable excipienser i form af en opløsning, en salve, en suspension etc. En excipiens er ophthalmologisk acceptabel, hvis den er ikke-irriterende over for øjet, og hvis dens aktive bestanddel trænger igennem blod-vand-barrieren og/eller diffunderer gennem de forskellige okulære understrukturer hen til det sted, hvor den er farmakologisk aktiv. Excipienseme kan omfatte et tonificeringsmiddel, et 35 konserveringsmiddel, et overfladeaktivt middel, et buffersystem, et chelateringsmiddel, et viskositetsmiddel såvel som andre stabiliserende midler. Ophthalmiske formulerin- DK 174702 B1 2 ger skal være sterile og skal, hvis de er tænkt til multi-doseringsregimer, konserveres med et effektivt antimikrobielt middel.
Organo-kviksølvforbindelser (fx thimerosal, phenylmerkuriacetat og phenylmerkuri-5 nitrat) har i udstrakt grad været anvendt som konserveringsmiddel i ophthalmiske opløsninger. Disse forbindelser frembyder imidlertid vanskeligheder på grund af potentiel kviksølvtoxicitet såvel som dårlig kemisk stabilitet. Benzalkoniumchlorid, en kvatemær ammoniumforbindelse, har været anvendt bredt i ophthalmiske opløsninger og betragtes som det bedste konserveringsmiddel. BAC har 10 imidlertid typisk været anset som værende uforligeligt med anioniske lægemidler (fx salicylater eller nitrater etc.), idet det danner uopløselige komplekser, som gør, at opløsningen bliver tåget eller uklar. Et sådant kompleks mellem det anioniske lægemiddel og benzalkoniumchlorid kan forårsage et fald i den farmaceutiske aktivitet af det anioniske lægemiddel.
15
Mange NSAID-lægemidler (såsom ketorolac, indomethacin, flurbiprofen og diclofenac) bliver udviklet til okulær anvendelse på grund af deres aktivitet som anti-inflammatori-ske midler, deriblandt deres evne ti! at forebygge cystoidt makulært ødem.
20 Ligesom for andre ophthalmiske lægemidler, der indeholder en -COOH-gruppe, har anti-inflammatoriske opløsninger af NSAID-lægemidler til okulær anvendelse tidligere vist sig at være inkompatible med kvaternære ammoniumforbindelser såsom BAC.
Denne inkompatibilitet skyldes det faktum, at -COOH-gruppen kan danne et kompleks med de kvaternære ammoniumforbindelser, hvilket gør konserveringsmidlet mindre 25 tilgængeligt til at udøve sin funktion og reducerer den aktive bestanddels aktivitet. Ophthalmiske indomethacin-formuleringer har været fremstillet, men disse er imidlertid suspensioner og ikke opløsninger. Ocufen Ophthalmic-opløsning, et NSAID-lægemid-del (flurbiprofen), der er godkendt af FDA til ophthalmisk anvendelse, indbefatter thimerosal (med EDTA) som konserveringsmiddetsystem. I U.S. patent nr. 4.454.151 er 30 der beskrevet en ophthalmisk formulering under anvendelse af ketorolac, benzalkoniumchlorid (som konserveringsmiddel) og polysorbat 80, men opløsningen blev imidlertid tåget eller uklar efter kort tid.
Det har stadig været et ønske at tilvejebringe en stabil, klar, antimikrobielt effektiv 35 ophthalmisk formulering med forlænget lagerbestandighed til -COOH-gruppeholdige DK 174702 B1 3 ophthalmiske lægemidler, især NSAID-lægemidler, under anvendelse af BAC som konserveringsmiddel.
Det har nu vist sig, at stabile, klare og antimikrobielt effektive, NSAID-holdige 5 ophthalmiske formuleringer kan fremstilles, som omfatter BAC. Disse opløsninger har forbedret lagerbestandighed og udviser ingen tågethed eller uklarhed over lange peri* oder.
Ved et aspekt af opfindelsen omfatter disse sammensætninger en ophthalmologisk 10 virksom mængde af et NSAID-lægemiddel. BAC (konserveringsmiddel) og en stabiliserende mængde af Octoxynol 40 (ikke-ionisk overfladeaktivt middel), alt sammen i en vandig bærer.
Endnu et aspekt er en ophthalmisk formulering omfattende en ophthalmologisk virk-15 som mængde af ketorolac eller en isomer, en ester eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, benzalkoniumchlorid som konserveringsmiddel og en stabiliserende mængde Octoxynol 40 som ikke-ionisk overfladeaktivt middel.
De ophthalmiske farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen kan anvendes til be-20 handling af ophthalmiske sygdomme i pattedyr. Disse sygdomme er sådanne, som enten er forårsaget af, associeret med eller fulgt af inflammatoriske processer, herunder blandt andet glaucoma, cystoidt makulært ødem, uveitis, diabetisk retinopati og conjunctivitis eller et eventuelt trauma forårsaget af øjenkirurgi eller øjenskade.
25 Definitioner
Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket "NSAID-lægemidder et ophthalmologisk acceptabelt ikke-steroidt anti-inflammatorisk lægemiddel. NSAID-lægemidleme omfatter fx flurbiprofen, ketorolac, diclofenac, indomethacin og isomerer, estere og farmaceutisk acceptable salte deraf.
30
Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket "q.s." tilsætning af en mængde, der er tilstrækkelig til at opnå en angivet funktion, fx til at bringe en opløsning op til det ønskede volumen (dvs. 100%).
35 Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket "behandling" eller "behandle" en hvilken som helst behandling af en sygdom i et pattedyr, deriblandt: DK 174702 B1 4 (i) forebyggelse af sygdommen, dvs. forårsage, at sygdommens kliniske symptomer ikke udvikler sig; (ii) inhibering af sygdommen, dvs. standse udviklingen af kliniske symptomer; og/eller 5 (iii) lindre sygdommen, dvs. forårsage regression af kliniske symptomer.
Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket ’’virksom mængde" en dosis, der er tilstrækkelig til at give behandling af den sygdomstilstand, som behand-10 les. Dette vil variere alt efter patienten, sygdommen og den behandling, der udføres.
Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket "antimikrobielt virksom" evnen til at modstå den antimikrobielle provokation ifølge U.S. Pharmacopia.
15 Som anvendt i nærværende beskrivelse betegner udtrykket "stabiliserende", at en formulering holdes klar og antimikrobielt virksom i den minimale rimelige lagerbestan-dighedstid, fx mindst 1 år.
Formuleringer 20 Formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter et virksomt NSAID-middel i en virksom mængde til ophthalmisk behandling, beuzalkonikuniumchlorid, en stabiliserende mængde af Octoxynol 40, eventuelt indbefattende andre excipienser såsom et chelateringsmiddel, et tonificeringsmiddel, et buffersystem, et viskositetsmiddel såvel som andre stabiliserende midler. Ophthalmiske opløsninger og suspensioner inde-25 holder typisk en vandig bærer snarere end en olieagtig bærer. Ophthalmiske formuleringer skal være sterile, og hvis de er tænkt til multi-doseringsregimer, skal de være antimikrobielt virksomme i deres minimale rimelige lagerbestandighedstid, fx mindst 1 år, og fortrinsvis 2-3 år eller mere. Ingredienserne anvendt i formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse er typisk kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved 30 metoder, som er velkendte for fagfolk.
Farmaceutiske ophthalmiske formuleringer indeholder typisk en virksom mængde, fx 0,001-10% vægt/volumen, fortrinsvis 0,002-5% vægt/volumen, især 0,005-1% vægt/volumen af en aktiv bestanddel (fx NSAlD-lægemidlet ifølge den foreliggende 35 opfindelse). Mængden af aktiv bestanddel vil variere alt efter den specifikke formulering og den sygdomstilstand, til hvilken det er tænkt. Den totale koncentration af DK 174702 B1 5 opløste stoffer bør om muligt være således, at den resulterende opløsning er isotonisk med tårevæsken (omend dette ikke er absolut nødvendigt) og har en pH-værdi i området 6-8.
5 Formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles som opløsninger inkorporerende de ovenfor beskrevne bestanddele inden for følgende omtrentlige intervaller:
Bestanddel Mænade 10 Aktiv bestanddel 0,001-10,0% vægt/volumen; BAC 0,001-1,0% vægt/volumen;
Octoxynol 40 0,001-1,0% vægt/volumen;
Andre excipienser 0-10,0% vægt/volumen;
Rent vand q.s. op til 100%.
15
Eventuelle andre excipienser såsom et chelateringsmiddel og et tonificeringsmiddel anvendes i følgende omtrentlige forhold:
Bestanddel Mænade 20 Chelateringsmiddel 0,01-1,0% vægt/volumen;
Tonificeringsmiddel q.s. til at opnå isotonicitet med tårevæske; og 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 6,0-8,0.
I en fortrukken ophthalmisk NSAID-opløsning er bestanddelene forenet i følgende for-25 hold:
Bestanddel Mænade NSAID 0,002-5,0% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,002-1,0% vægt/volumen; 30 Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,001-1,0% vægt/volumen; EDTA Na2 0,01-1,0% vægt/volumen;
NaCl q.s. til isotonicitet med tårevæske; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og
Rent vand q.s. op til 100%.
35 DK 174702 B1 6 I en anden foretrukken ophthalmisk NSAID-opløsning er bestanddelene forenet i følgende forhold:
Bestanddel Mængde 5 NSAID 0,005-1,0% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,002-1,0% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,001-1,0% vægt/volumen; EDTA Na2 0,01-1,0% vægt/volumen;
NaCI q.s, til isotonicitet med tårevæske; 10 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og
Rent vand q.s. op til 100%.
I en endnu mere fortrukken NSAID-opløsning er bestanddelene forenet i følgende forhold: 15
Bestanddel Mængde NSAID 0,50% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,01% vægt/volumen; 20 EDTA Na2 0,10% vægt/volumen;
NaCI q.s. til isotonicitet med tårevæske; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og
Rent vand q.s. op til 100%.
25 Opfindelsen angår primært formuleringer, der som det aktive middel har ophthalmolo-gisk acceptable lægemidler (inklusive isomereme, esterne og farmaceutisk acceptable salte deraf), som kan danne et kompleks med BAC, især NSAID-lægemidler og lægemidler med en carboxylgruppe.
30 NSAID-lægemidler, som er nyttige ved udøvelse af den foreliggende opfindelse, omfatter fx ketorolac (og de andre forbindelser beskrevet som værende ophthalmologisk virksomme i U.S. patentskrift nr. 4.454.151 udstedt til Waterbury, 12 juni 1984, hvis relevante dele inkorporeres heri ved henvisning), indomethacin, flurbiprofen-natrium og diclofenac, inklusive isomereme, esterne og de farmaceutisk acceptable salte 35 deraf.
DK 174702 B1 7
Det ikke-ioniske overfladeaktive middel, som er nyttigt i formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse (fx Octoxynol 40), er octylphenoxypoly(ethylenoxy)ethanol, idet molforholdet mellem ethylenoxid og octylphenol er 40. Octoxynol 40 fremstilles og forhandles af GAF under handelsnavnet Igepal® CA897 (en 70% vandig opløsning af 5 Octoxyoxyl 40).
Blandt de eventuelle excipienser er chelateringsmidleme, som er nyttige i formuleringer ifølge opfindelsen, 8-hydroxyquinolinsulfat, citronsyre og især dinatriumedetat.
Under visse forhold kan chelateringsmidlet også forstærke den antimikrobielle virkning 10 på grund af dets evne til at gøre essentielle metalioner utilgængelige for mikroberne.
Buffersystemer, som eventuelt er nyttige i formuleringerne ifølge opfindelsen, er baseret på fx citrat, borat eller phosphat.
15 Tonificeringsmidler, som eventuelt er nyttige i formuleringerne ifølge opfindelsen, omfatter dextrose, kaliumchlorid og/eller natriumchlorid, fortrinsvis natriumchlorid.
Viskositetsmidler, som eventuelt er nyttige i formuleringerne ifølge opfindelsen, omfatter cellulosederivater såsom hydroxypropylmethylcellulose, natriumcarboxy-20 methylcellulose og hydroxyethylcellulose.
Andre eventuelle excipienser, som er nyttige i formuleringerne ifølge opfindelsen, omfatter stabiliseringsmidler såsom antioxidanter, fx natriummetahydrogensulfat og ascorbinsyre, afhængig af det anvendte NSAID-lægemiddel.
25
Disse formuleringer fremstilles ved at opløse de opløselige bestanddele (fx NSAID-lægemidlet, BAC, Octoxynol 40, chelateringsmidlet og buffermidlet) i en passende mængde vand, justere pH-værdien til ca. 6-8, fortrinsvis 6,8-8,0 og især 7,4, foretage en endelig volumenjustering til 100% ved hjælp af yderligere vand og sterilisere for-30 muleringen under anvendelse af en hvilken som helst egnet metode, som er kendt for fagfolk.
Det har vist sig, at ophthalmiske formuleringer, der inkorporerer konserveringsmiddelsystemet ifølge opfindelsen, er fysisk stabile (dvs. forbliver klare) og funktionelt stabile 35 (dvs. forbliver antimikrobielt effektive) i i det mindste den minimale rimelige lager-bestandighedstid for sådanne produkter.
DK 174702 B1 8
Foretrukne formuleringer
Det foretrukne chelateringsmiddel ved opfindelsen er dinatriumedetat.
5 De foretrukne ophthalmiske opløsninger ifølge opfindelsen omfatter et NSAID-læge-middel, benzalkoniumchlorid, Octoxynol 40 og dinatriumedetat.
I en foretrukken ophthalmisk NSAID-opløsning er bestanddelene forenet i følgende forhold; 10
Bestanddel Mængde NSAID 0,002-5,0% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,002-1,0% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,001-1,0% vægt/volumen; 15 EDTA Na2 0,01-1,0% vægt/volumen;
NaCI q.s. til isotonicitet med tårevæske; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og
Rent vand q.s. op til 100%.
20 I en anden foretrukken ophthalmisk NSAID-opløsning er bestanddelene forenet i følgende forhold:
Bestanddel Mængde NSAID 0,005-1,0% vægt/volumen; 25 BAC (50% vandig opløsning) 0,002-1,0% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,001-1,0% vægt/volumen; EDTA Na2 0,01-1,0% vægt/volumen;
NaCI q.s. til isotonicitet med tårevæske; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og 30 Rent vand q.s. op til 100%.
En foretrukken ophthalmisk NSAID-opløsning har følgende sammensætning: DK 174702 B1 9
Bestanddel Mængde NSAID 0,50% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,01% vægt/volumen; 5 EDTA Na2 0,10% vægt/volumen;
NaCI q.s. til isotonicitet med tårevæske; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og
Rent vand q.s. op til 100%.
10 Der foretrækkes specielt den ophthalmiske opløsning ifølge den ovenstående formulering, hvor NSAID-lægemidlet er Ketorolac-Tromethamin eller en isomer deraf.
Anvendelse oo administration
Den foreliggende opfindelse angår ophthalmiske NSAID-formuleringer, der er egnede 15 til behandling af ophthalmiske sygdomme i pattedyr. Disse sygdomme er enten forårsaget af, associeret med eller fulgt af inflammatoriske processer, herunder blandt andet glaucoma, cystoidt makulært ødem, uveitis, diabetisk retinopati og conjunctivitis eller et hvilket som helst trauma forårsaget af øjenkirurgi eller øjenskade.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er både kurativ og præventiv. Ved anvendelse fx før kirurgisk indgreb eller umiddelbart post-traumatisk, dvs. inden inflammation udvikles, forhindrer den udvikling af inflammation. Ved påføring direkte til øjet, som lider af en hvilket som helst af de nævnte ophthalmiske sygdomme, undertrykker den allerede udviklede inflammatoriske processer.
25
Ophthalmiske formuleringer administreres typisk ved topisk applikation til øjenlågene eller til instillation i rummet (blindrummet) mellem øjeæblet og øjenlågene af topisk påførte ophthalmiske opløsninger, suspensioner eller salver eller ved subconjunctival injektion.
30
Dosisniveauet vil naturligvis afhænge af dråbernes koncentration, patientens tilstand og den individuelle grad af respons over for behandling. Typiske dosisområder kan imidlertid være ca. 2-10 dråber 0,5% opløsning af aktiv bestanddel per dag.
DK 174702 B1 10
Hvad angår en mere detaljeret diskussion af ophthalmiske formuleringer, deres fremstilling og administration henvises til Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. udg., s. 1489-1504, (1975).
5 Afprøvning
Ophthalmiske formuleringer såsom opløsningerne ifølge den foreliggende opfindelse afprøves typisk med hensyn til fysisk stabilitet, kemisk stabilitet og konserveringseffektivitet, både når de først fremstilles og efter et fast tidsrum (fx efter 2 år). De betragtes i almindelighed som værende sikre og klinisk acceptable, hvis de bevises at tolereres 10 godt i øjet.
Fysisk stabilitet bestemmes ved observation af en opløsning efter udløb af et fast tidsrum. En opløsning anses at være fysisk stabil, hvis dets udseende (fx farve og klarhed) ikke ændrer sig, og hvis pH-værdien forbliver konstant inden for acceptable 15 grænser. Kemisk stabilitet involverer en rutinemæssig kemisk analyse af opløsningen for at sikre, at dens aktive bestanddel og excipienserne ikke har ændret sig efter et fast tidsrum.
Konserveringsmiddeleffektivitet afprøves ved proceduren beskrevet i U.S. Pharmaco-20 pia Compendiary, hvorved en opløsning provokeres med en mikrobe, og der foretages en bestemmelse af, hvorvidt mikroben overlever i den.
Nedenstående eksempler er givet for at gøre det muligt for fagfolk mere klart at forstå og udøve den foreliggende opfindelse. Eksemplerne bør ikke betragtes som en 25 begrænsning på opfindelsens omfang, men blot som værende illustrative og repræsentative derfor.
EKSEMPEL 1
Dette eksempel illustrerer fremstilling af en repræsentativ farmaceutisk formulering til 30 ophthalmisk administration indeholdende NSAID-lægemidlet Ketorolac-Tromethamin.
Bestanddel Mænade
Ketorolac-Tromethamin 0,50% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen; 35 Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,01% vægt/volumen; EDTA Na2 0,10% vægt/volumen; 11 DK 174702 B1
NaCI 0,79% vægt/volumen.
Ovenstående bestanddele blandes, der tilsættes rent vand indtil de er opløst, pH-værdien justeres til 7,4 ±0,4, og resten af formuleringen suppleres op med rent vand, 5 idet der tilsættes en mængde, der er tilstrækkelig til at give 100% volumen. Opløsningen steriliseres derefter.
Andre NSAID-lægemidler eller deres isomerer, salte eller estere såsom dem, der er beskrevet ovenfor, kan anvendes som den aktive forbindelse ved fremstilling af for-10 muleringen ifølge nærværende eksempel.
EKSEMPEL 2
Dette eksempel illustrerer fremstilling af en repræsentativ farmaceutisk formulering til ophthalmisk administration indeholdende NSAID-lægemidlet Ketorolac-Tromethamin.
15
Bestanddel Mængde
Ketorolac-Tromethamin 0,50% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen; 20 EDTA Na2 0,20% vægt/volumen;
NaCI 0,79% vægt/volumen.
Ovenstående bestanddele blandes, der tilsættes rent vand indtil de er opløst, pH-værdien justeres til 7,4 ±0,4, og resten af formuleringen suppleres op med rent vand, 25 idet der tilsættes en mængde, der er tilstrækkelig til at give 100% volumen. Opløsningen steriliseres derefter.
Andre NSAID-lægemidler eller deres isomerer, salte eller estere såsom dem, der er beskrevet ovenfor, kan anvendes som den aktive forbindelse ved fremstilling af 30 formuleringen ifølge nærværende eksempel.
EKSEMPEL 3
Dette eksempel illustrerer fremstilling af et repræsentativ farmaceutisk formulering til ophthalmisk administration indeholdende NSAID-lægemidlet Ketorolac-Tromethamin.
35 DK 174702 B1 12
Bestanddel Mængde
Ketorolac-Tromethamin 0,10% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,004% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,004% vægt/volumen; 5 EDTA Na2 0,05% vægt/volumen;
NaCI 0,88% vægt/volumen.
Ovenstående bestanddele blandes, der tilsættes rent vand indtil de er opløst, pH-værdien justeres til 7,4 ±0,4, og resten af formuleringen suppleres op med rent vand, 10 idet der tilsættes en mængde, der er tilstrækkelig til at give 100% volumen. Opløsningen steriliseres derefter.
Andre NSAID-lægemidler eller deres isomerer, salte eller estere såsom dem, der er beskrevet ovenfor, kan anvendes som den aktive forbindelse ved fremstilling af 15 formuleringen ifølge nærværende eksempel.
EKSEMPEL 4
Dette eksempel illustrerer fremstilling af en repræsentativ farmaceutisk formulering til ophthalmisk administration indeholdende NSAID-lægemidlet flurbiprofen-natrium.
20
Bestanddel Mængde
Flurbiprofen-natrium 0,03% vægt/volumen; BAC (50% vandig opløsning) 0,02% vægt/volumen;
Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,01% vægt/volumen; 25 EDTA Na2 0,10% vægt/volumen;
NaCI 0,90% vægt/volumen.
Ovenstående bestanddele blandes, der tilsættes rent vand indtil de er opløst, pH-værdien justeres til 7,4 ±0,4, og resten af formuleringen suppleres op med rent vand, 30 idet der tilsættes en mængde, der er tilstrækkelig til at give 100% volumen. Opløsningen steriliseres derefter.
Andre NSAID-lægemidler eller deres isomerer, salte eller estere såsom dem, der er beskrevet ovenfor, kan anvendes som den aktive forbindelse ved fremstilling af for-35 muleringen ifølge nærværende eksempel.
DK 174702 B1 13 EKSEMPEL 5
Den fysiske stabilitet af formuleringerne ifølge opfindelsen måles ved at fremstille klare formuleringer i de i tabellen nedenfor viste koncentrationer, forsegle dem i steriliserede beholdere og observere opløsningens klarhed efter et tidsrum på 1 måned og igen 5 efter 5 måneder. Opløsninger, som forbliver klare, anses at være stabile under denne procedure.
Formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at være stabile, når de afprøves ved den ovenstående procedure. Formuleringer indeholdende overflade-10 aktive midler, der er forskellige fra de ikke-ionisk overfladeaktivt midler i opfindelsen, forblev ikke klare og var ikke stabile.
Tre overfladeaktive midler blev evalueret med hensyn til deres evne til at opløse ketorolac-benzalkoniumchloridkomplekset og opretholde en fysisk klar opløsning over 15 et udstrakt tidsrum. De tre afprøvede overfladeaktive midler var: Octoxynol 40, Polysorbat 80 (Tween 80) og Myrj 52. To koncentrationer af hvert overfladeaktivt middel blev inkorporeret i det ophthalmiske formulering, og disse blev anbragt ved forskellige temperaturer til fremtidig visuel bedømmelse.
20 Octoxynol 40 Tween 80 Μγή 52 0,004% 0,02% 0,0035% 0,01% 0,0015% 0,01% 1 måned 60°C klar klar klar klar klar klar 40eC klar klar meget meget uklar uklar 25 uklar uklar stuetemp. klar klar uklar uklar klar klar 4-40°C klar klar uklar uklar klar klar 5 måneder 30 60°C klar klar klar klar klar klar 40°C klar klar uklar uklar uklar uklar stuetemp. klar klar uklar uklar uklar uklar
Efter 5 måneder var det tydeligt, at det overfladeaktive middel Octoxynol 40 var over-35 legent i forhold til de to andre overfladeaktive midler. Efter 5 måneder udviste Tween 80 og Myrj 52 uklarhed ved opbevaring ved stuetemperatur. Tilstedeværelsen af DK 174702 B1 14 uklarhed antydede manglende evne til at solubilisere en bundfaldsdannelse mellem Ketoroloc-delen og benzalkoniumchlorid.
En yderligere undersøgelse har vist en 2 år lang lagerbestandighedstid for det 5 ophthalmiske formulering. Bundfaldsdannelse og uklarhed er ikke et problem med dette formulering. Konserveringsmiddeleffektivitet opretholdes gennem hele den 2 år lange lagerbestandighedstid.
EKSEMPEL 6 10 Konserveringsmiddeleffektivitet hos formuleringerne ifølge opfindelsen måles ved at fremstille formuleringer, fx ifølge de ovenstående eksempler, og underkaste dem den antimikrobielle provokation ifølge U.S. Pharmacopia.
Formuleringerne ifølge opfindelsen udviser konserveringsmiddeleffektivitet ved 15 afprøvning i overensstemmelse med den ovenstående procedure.
EKSEMPEL 7 Målet med det foreliggende kliniske effektivitetsstudium var at sammenligne effektiviteten og sikkerheden hos ketorolac med en kontrolopløsning med hensyn til at redu-20 cere inflammation som følge af fjernelse af grå stær og implantering af en intraokulær linse. Alle patienter undergik en ekstrakapsulær fjernelse af grå stær med implantering af intraokulær linse 1 dag efter påbegyndelse af behandling,
Ophthalmiske undersøgelser blev foretaget præoperativt (inden for 3 uger før kirurgisk 25 indgreb) og under den første uge (postoperative dage 1-3), anden uge (postoperative dage 4-12) og tredje uge (postoperative dage 15-27) af behandlingen. Der blev givet særlig opmærksomhed til tegn og symptomer, der var konsistente med inflammation.
Blandt de okulære karakteristika, der blev bedømt på en skala af ingen, mild, moderat eller svær, var følgende: lågødem, kornealt ødem, conjunctivale injektioner, ciliær 30 rødmen og tilstedeværelsen af celler og lysveje i forkammeret.
Fluorofotometri: Anteriorsegmentinflammation (dvs. iritis, cyclitis, iridocyclitis) er per definition en sprængning af blod-vand-barrieren. Hvis der er inflammation til stede, vil en omhyggelig spaltelampeundersøgelse afsløre celler og lysveje i øjets forkammer.
35 Den kliniske graduering af celler og lysveje er et mål for graden af anteriorsegment- DK 174702 B1 15 inflammation; men konsistent graduering af disse observationer er vanskelig, selv for eksperter.
Okulær fluorofotometri er baseret på det faktum, at blod-vand-barrieren bliver permea-5 bel for intravaskulære celler og proteinøs væske (hvilket forklarer de observerede celler og lysveje) og også for intravaskulært fluorescein. Endvidere er tilsynekomsten af fluorescein i forkammeret en mere følsom indikation af nedbrydning af blodvand-barri-, eren end den grove observation af celler og lysveje og kan kvantificeres konsistent. Af disse grunde blev der anvendt en Flurortron+ Master (Coherent, Sunnyvale, Califor-10 nien, U.S.A.), komplet med software-modifikationer konstruerede til denne undersøgelse. Efter oral administration af fluorescein blev fluorofotometret anvendt til at bestemme vandbarrierens integritet ved at måle koncentrationen af fluorescein i forkammeret.
15 De fluorofotometriske data blev analyseret under anvendelse af Wilcoxon Rank Sum Test eller variansanalyse (ANOVA) af rang-transformerede data ved at beregne den procentuelle forskel i fluoresceinkoncentration mellem patientens to øjne efter følgende formel: 20 Procentforskel = [(fluoresceinkoncentration i opereret øje - fluoresceinkoncentration i uopereret øje)/fluoresceinkoncentration i uopereret øje] x 100.
Denne beregning tog højde for og korrigerede for eventuelle variationer mellem patienter med hensyn til timing og koncentration af administreret fluorescein.
25 129 patienter begyndte behandling i 21 dage med enten ketorolac eller bærer. Ved denne undersøgelse var det anvendte ketorolac-præparat det i eksempel 1 ovenfor illustrerede, I den første uge blev 118 patienter og i den anden uge blev 110 patienter bedømt med hensyn til postoperativ inflammation ved ophthalmiske undersøgelser og 30 fluorofotometri. I den tredje uge blev 83 patienter bedømt alene ved ophthalmiske undersøgelser. Efter 2 uger gav ketorolac signifikant større anti-inflammatorisk aktivitet end bæreren som målt ved fluorofotometri (p = 0,019). Ved at udelukke patienter, som havde mere end 40% forskel i fluoresceinkoncentration mellem øjnene ved basislinien, steg p-værdien til 0,06 i løbet af uge 2. Endvidere havde bærerbehandlede patienter 35 mere okulær inflammation set ved spaltelampeundersøgelse, fx øjenlågsødem (p = DK 174702 B1 16 0,001), conjunctival injektion (p = 0,001) og Descemet-folder (p = 0,002) end de ketorolacbehandlede patienter. Endelig var der signifikant flere patientklager (p = 0,01) og flere alvorlige patientklager konsistente med okulær inflammation (fotofobi, iritis, conjunctival injektion) i den bærerbehandlede gruppe end i den ketorolacbehandlede 5 gruppe.
Alt i alt viste ketorolacopløsninger sig at være signifikant overlegne i forhold til bærer ved behandling af postoperativ inflammation som kvantificeret ved fluorofotometri, ved rutinemæssig spaltelampeundersøgelse, ved patienter med færre og mildere ugun-10 stige tilstande og ved sjælden nødvendighed af yderligere corticosteroid behandling til bekæmpelse af inflammation.
EKSEMPEL 8
Dette var en dobbelt-blind, parallel sammenligning med bærer for at bedømme effekti-15 viteten af ophthalmisk 0,5% ketoroiacopløsning til at reducere tegn og symptomer på allergisk conjunctivitis. 0,5% ketoroiacopløsning eller en bæreropløsning med den samme pH-værdi og tonicitet blev instilieret 4 gange daglig i øjnene på patienter med allergisk conjunctivitis (okulær kløe med og uden eosinofiler set på conjunctivale skrabninger) i 7 dage.
20 30 patienter med allergisk conjunctivitis deltog i undersøgelsen. Efter inkludering i undersøgelsen rapporterede patienterne til forsøgslederen med henblik på basislinie-, midtuge- og endelig 1-uge-undersøgelser. Ved hvert af disse besøg modtog patienterne ophthalmiske undersøgelser (synsskarphed, ekstern øjenundersøgelse under 25 anvendelse af spaltelampe-biomikroskopi, måling af intraokulært tryk og udilateret ophthalmoskopisk undersøgelse). Laboratorietests omfattede en conjunctival afskrabning udført ved basislinien og den endelige undersøgelse.
Alle patienter gennemførte undersøgelsen. Der var ingen ugunstige hændelser eller 30 toxiciteter i patienter behandlede med bærer, idet dog svien ved en enkelt lejlighed blev rapporteret fra den ophthalmiske 0,5% ketoroiacopløsning. Ketorolacbehandling var associeret med et fald i frie eosinofile granuler sammenlignet med bærer (p = 0,025 Fisher's Exact Test. to-halet).
DK 174702 B1 17
Resultaterne af denne undersøgelse viser, at ophthalmisk 0,5% ketorolacopløsning appliceret 4 gange daglig i 7 dage fremkalder et fald i eosinofile granuler sammenlignet med bærer ved behandling af allergisk conjunctivitis.
5 EKSEMPEL 9
Denne undersøgelse var en dobbelt-blind, parret sammenligningsafprøvning til at vurdere tolerancen over for ophthalmisk 0,5% ketorolacopløsning og dens bærer i 26 sunde forsøgspersoner. Opløsninger blev instilleret 3 gange daglig i 21 dage. Fuldstændige ophthalmiske undersøgelser blev foretaget før behandling og på dagene 3, 10 10, 17, 24 (2 dage efter afslutning af behandling) og 45 (23 dage efter afslutning af behandling). Der blev mellem ketorolac og bærer ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel, hvad angår symptomer (brænden, svien, kløe, kradsen, fotofobi) eller tegn (rivning, okulært udflod, conjunctival vasodilatering, chemose, keratitis, fluore-sceinfarvning, Rose-Bengal-farvning).
15 EKSEMPEL 10
En okulær formulering indeholdende 5 mg/ml ketorolac-tromethamin blev administreret i en dosis på 0,1 ml per øje hver halve time i i alt 12 doser til begge øjne på 6 New Zealand albinokaniner. Formuleringen indeholdt benzalkoniumchlorid som konserve-20 ringsmiddelsystemet. To yderligere grupper dyr tjente som henholdsvis saltvands- og bærerkontroller.
Øjne blev undersøgt efter den sidste dosis var administreret og på dagene 1, 2, 3 og 6 efter dosering. Resultater indikerede, at der ikke fremkom nogen øjenirritation eller -25 toxicitet ved administration af ketorolac-tromethamin.
Claims (16)
1. Ophthalmisk NSAID-formulering omfattende et NSAID-Iægemiddel i en mængde, der er virksom til ophthalmisk behandling, benzalkoniumchlorid, en stabiliserende 5 mængde af Octoxynol 40 og en vandig bærer.
2. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge krav 1, omfattende dinatriumedetat.
3. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 og 2, hvor 10 NSAID-lægemidlet er valgt blandt: ketorolac, indomethacin, flurbiprofen og diclofenac eller disses isomerer, farmaceutisk acceptable salte eller estere.
4. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, hvor NSAID-lægemidlet er Ketorolac-Tromethamin. 15
5. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3, hvor NSAID-lægemidlet er (l)-isomeren af ketorolac eller et af dens farmaceutisk acceptable salte.
9. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5, omfat tende: NSAID 0,001-10,0% vægt/volumen; Benzalkoniumchlorid 0,001-1,0% vægt/volumen;
25 Octoxynol 40 0,001-1,0% vægt/volumen; og rent vand q.s. op til 100%.
7. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge krav 6, omfattende: 30 Chelateringsmiddel 0,01-1,0% vægt/volumen; Tonificeringsmiddel q.s. til at opnå isotonicitet med tårevæske; og 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 6,0-8,0. 35
8. Ophthatmisk NSAID-formulering ifølge krav 7, omfattende: DK 174702 B1 NSAID 0,50% vægt/volumen; Benzalkoniumchlorid 0,02% vægt/volumen; (50% vandig opløsn.)
5 Octoxynol 40 (70% vandig opløsning) 0,01% vægt/volumen; EDTA Na2 0,10% vægt/volumen; NaCI 0,79% vægt/volumen; 1N NaOH eller 1N HCI q.s. til at justere pH-værdi til 7,4 ±0,4; og 10 rent vand q.s. op til 100%.
9. Ophthalmisk NSAID-formulering ifølge krav 8, hvor NSAID-lægemidlet er Ketorolac-Tromethamin.
10. Antimikrobielt effektivt konserveringsmiddelsystem til ophthalmisk acceptable car- boxylgruppeholdige lægemidler, hvor konserveringssystemet omfatter benzalkoniumchlorid og en stabiliserende mængde af Octoxynol 40.
11. Anvendelse af en formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 9 til frem-20 stilling af et lægemiddel til behandling forebyggelse af ophthalmiske sygdomme, især okulære inflammationssygdomme.
12. Anvendelse af konserveringsystemet ifølge krav 10 til fremstilling af et lægemiddel til behandling eller forebyggelse af ophthalmiske sygdomme, især okulære inflammati- 25 onssygdomme.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en ophthalmisk NSAID-formulering, som omfat- ' ter blanding af 30 0,001-10,0% vægt/volumen af et NSAID-lægemiddel, 0,001-1,0% vægt/volumen af benzalkoniumchlorid, 0,001-1,0% vægt/volumen af Octoxynol 40 og rent vand q.s. op til 100%. 35
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, som yderligere omfatter blanding med DK 174702 B1 0,01-1,0% vægt/volumen af et chelateringsmiddel, q.s. af et tonificeringsmidde! til at opnå isotonicitet med tårevæske og 5 q.s. af 1N NaOH eller 1N HCI til at justere pH-værdi til 6,0-8,0. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9617387A | 1987-09-11 | 1987-09-11 | |
| US9617387 | 1987-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK505688D0 DK505688D0 (da) | 1988-09-09 |
| DK505688A DK505688A (da) | 1989-03-12 |
| DK174702B1 true DK174702B1 (da) | 2003-09-29 |
Family
ID=22256043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198805056A DK174702B1 (da) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | Konserveringssystem til ophthalmiske formuleringer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0306984B1 (da) |
| JP (1) | JPH0696542B2 (da) |
| KR (1) | KR950013754B1 (da) |
| AT (1) | ATE74750T1 (da) |
| AU (1) | AU626798B2 (da) |
| CA (1) | CA1328614C (da) |
| DE (1) | DE3870111D1 (da) |
| DK (1) | DK174702B1 (da) |
| FI (1) | FI94924C (da) |
| HK (1) | HK27894A (da) |
| HU (2) | HU199072B (da) |
| IE (1) | IE60717B1 (da) |
| IL (1) | IL87724A (da) |
| NO (1) | NO175404C (da) |
| NZ (1) | NZ226100A (da) |
| PH (1) | PH25422A (da) |
| ZA (1) | ZA886757B (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
| ES2053161T3 (es) * | 1989-09-21 | 1994-07-16 | Ciba Vision Ag | Composiciones antimicrobianas. |
| IL95942A0 (en) * | 1989-10-13 | 1991-07-18 | Syntex Inc | Collagen-containing ophthalmic formulation |
| JP3140050B2 (ja) * | 1990-03-16 | 2001-03-05 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 歯周病の治療に関するケトロラックの用法 |
| US5464609A (en) * | 1990-03-16 | 1995-11-07 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of oral diseases and conditions |
| US5422073A (en) * | 1990-12-27 | 1995-06-06 | Allergan, Inc. | Method and composition for disinfecting contact lenses |
| US5227152A (en) * | 1991-04-09 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
| US5306482A (en) * | 1991-04-09 | 1994-04-26 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
| US5093105A (en) * | 1991-04-09 | 1992-03-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiopharmaceutical bacteriostats |
| CA2179147A1 (en) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Gerald D. Cagle | Improved intraocular irrigating solution containing non-steroidal antiinflammatory agent |
| US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
| ES2079320B1 (es) * | 1994-05-17 | 1996-10-16 | Cusi Lab | Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones. |
| WO1995033456A2 (en) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Reducing intraocular pressure using aryloxy- and aryl-acetic acids |
| US5891913A (en) * | 1994-10-10 | 1999-04-06 | Novartis Finance Corporation | Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium |
| US5603929A (en) * | 1994-11-16 | 1997-02-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds |
| AU690794B2 (en) * | 1995-01-20 | 1998-04-30 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-inflammatory eyedrops |
| US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
| US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
| TW434023B (en) * | 1995-09-18 | 2001-05-16 | Novartis Ag | Preserved ophthalmic composition |
| JPH09278653A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-10-28 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 網膜疾患治療剤 |
| MX9701946A (es) * | 1997-03-14 | 1998-04-30 | Arturo Jimenez Bayardo | Solucion oftalmica transportadora. |
| DE19729879C2 (de) | 1997-07-11 | 1999-07-08 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin |
| JP2006111636A (ja) * | 1997-12-26 | 2006-04-27 | Astellas Pharma Inc | 徐放性医薬組成物 |
| ATE396734T1 (de) * | 1999-03-02 | 2008-06-15 | Vitreo Retinal Technologies In | Mittel für intravitreale verabreichung zur behandlung oder vorbeugung von augenerkrankungen |
| DE19918324A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Pharmazeutische Zusammensetzung wirksam gegen durch Bakterien, Viren, Pilze, Hefen und Protozoen verursachte Krankheitszustände |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| PT1586316E (pt) | 2003-01-21 | 2008-05-28 | Senju Pharma Co | Preparação líquida aquosa contendo ácido 2-amino-3-(4- bromobenzoil)fenilacético |
| CA2468664C (en) | 2003-06-03 | 2012-03-06 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| EP1654002B2 (en) | 2003-08-07 | 2014-01-29 | Allergan, Inc. | Compositions for delivery of therapeutics into the eyes |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| WO2005102303A2 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Advanced Ocular Systems Limited | Antiprostaglandins for the treatment of ocular pathologies |
| US9161905B2 (en) * | 2005-01-12 | 2015-10-20 | Ocular Research Of Boston, Inc. | Dry eye treatment |
| US9192571B2 (en) | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| ES3037313T3 (en) | 2009-10-12 | 2025-09-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
| MX2012010077A (es) | 2010-03-03 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos. |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| JP2013082682A (ja) * | 2011-09-29 | 2013-05-09 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 亜塩素酸塩を含有する水性製剤 |
| CN110448530A (zh) * | 2018-05-07 | 2019-11-15 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种氟比洛芬酯注射液 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087538A (en) * | 1976-09-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic suspensions |
| DE3026402A1 (de) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Syntex Corp., Palo Alto, Calif. | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen |
| EP0173729B1 (fr) * | 1984-03-14 | 1990-10-17 | Jérôme CORBIERE | Ppocede de solubilisation de principes actifs et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues |
-
1988
- 1988-09-09 DK DK198805056A patent/DK174702B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 NZ NZ226100A patent/NZ226100A/en unknown
- 1988-09-09 EP EP88114804A patent/EP0306984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 CA CA000576880A patent/CA1328614C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 IL IL87724A patent/IL87724A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 DE DE8888114804T patent/DE3870111D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 ZA ZA886757A patent/ZA886757B/xx unknown
- 1988-09-09 HU HU884648A patent/HU199072B/hu unknown
- 1988-09-09 AT AT88114804T patent/ATE74750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 FI FI884160A patent/FI94924C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 JP JP63227343A patent/JPH0696542B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 NO NO884020A patent/NO175404C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 PH PH37525A patent/PH25422A/en unknown
- 1988-09-09 IE IE274088A patent/IE60717B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 KR KR1019880011664A patent/KR950013754B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 AU AU22042/88A patent/AU626798B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-03-24 HK HK278/94A patent/HK27894A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 HU HU94P/P00006P patent/HU210610A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA886757B (en) | 1990-05-30 |
| HU210610A9 (en) | 1995-05-29 |
| PH25422A (en) | 1991-07-01 |
| HK27894A (en) | 1994-03-31 |
| AU626798B2 (en) | 1992-08-13 |
| CA1328614C (en) | 1994-04-19 |
| IL87724A0 (en) | 1989-02-28 |
| IL87724A (en) | 1992-01-15 |
| FI94924B (fi) | 1995-08-15 |
| HUT47839A (en) | 1989-04-28 |
| DK505688D0 (da) | 1988-09-09 |
| AU2204288A (en) | 1989-03-16 |
| IE60717B1 (en) | 1994-08-10 |
| FI94924C (fi) | 1995-11-27 |
| ATE74750T1 (de) | 1992-05-15 |
| NO175404B (no) | 1994-07-04 |
| DK505688A (da) | 1989-03-12 |
| DE3870111D1 (de) | 1992-05-21 |
| FI884160A0 (fi) | 1988-09-09 |
| NZ226100A (en) | 1990-12-21 |
| NO884020D0 (no) | 1988-09-09 |
| JPH01104023A (ja) | 1989-04-21 |
| KR950013754B1 (ko) | 1995-11-15 |
| EP0306984A1 (en) | 1989-03-15 |
| HU199072B (en) | 1990-01-29 |
| NO175404C (no) | 1994-10-12 |
| IE882740L (en) | 1989-03-11 |
| JPH0696542B2 (ja) | 1994-11-30 |
| EP0306984B1 (en) | 1992-04-15 |
| NO884020L (no) | 1989-03-13 |
| KR890004691A (ko) | 1989-05-09 |
| FI884160L (fi) | 1989-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174702B1 (da) | Konserveringssystem til ophthalmiske formuleringer | |
| US5110493A (en) | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant | |
| JP7450242B2 (ja) | シクロデキストリンを用いるアレルギーの眼の状態の処置 | |
| JPH02286627A (ja) | 眼科用製剤の保存システム | |
| Weber et al. | Efficacy and safety of indomethacin 0.1% eye drops compared with ketorolac 0.5% eye drops in the management of ocular inflammation after cataract surgery | |
| JPS62178514A (ja) | 眼局所投与用眼圧降下剤 | |
| IE903658A1 (en) | Collagen containing ophthalmic formulation | |
| JP6770436B2 (ja) | 高浸透圧ヒアルロン酸組成物 | |
| WO2019135779A1 (en) | Novel ophthalmic composition and methods of use | |
| KR950013745B1 (ko) | 안과 제제용 방부 시스템 | |
| Papa et al. | Naproxen ophthalmic solution to manage inflammation after phacoemulsification | |
| AU2022306163A1 (en) | Composition containing loxoprofen sodium | |
| TW202245794A (zh) | 包含熊去氧膽酸或其鹽之水性醫藥組合物 | |
| CA2442296C (en) | Therapeutic agents for retinochoroidal disorders comprising steroids as active ingredients | |
| Flach | Treatment of postoperative inflammation in ophthalmology | |
| JPS5810517A (ja) | 非ステロイド系消炎剤を主成分とする点眼剤 | |
| JPS5929616A (ja) | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 | |
| AU2002309963B2 (en) | Use of NF-KAPPA-B inhibitors to treat dry eye disorders | |
| BR112020018377A2 (pt) | Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo | |
| INC | NU-KETOROLAC | |
| CN115645420A (zh) | 甘露糖及其药用衍生物在制备预防和/或治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用 | |
| JPH0262821A (ja) | 抗白内障剤 | |
| TW202237075A (zh) | 抑制小兒近視進展用點眼劑及小兒近視進展抑制劑之篩選方法 | |
| Agent | ratio-KETOROLAC | |
| Kaushik et al. | Control of intraocular inflammation after cataract surgery: New perspectives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |