DK174745B1 - Ikke-ioniske kontrastmedier ud fra ioniske kontrastmedier - Google Patents

Description

DK 174745 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår kontrastmedier, der I

anvendes i forbindelse med medicinsk billeddannelse med H

røntgenstråler. Nærmere bestemt angår opfindelsen ikke- I

ioniske kontrastmedier ud fra ioniske kontrastmedier. I

Disse kontrastmedier består af bestemte forbindelser, som

har vist sig at have fremragende egenskaber med hensyn H

til toxicitet, vandopløselighed, osmolalitet, stabilitet, H

viskositet og lignende, som overvejende er vigtige I

10 faktorer inden for angiografi og urografi. H

Den medicinske billeddannelse med røntgenståler afhænger I

i vid udstrækning af radiografiske kontrastmedier. Et H

ideelt kontrastmedium, som er beregnet til blanding med H

15 legemsvæskerne, bør være økonomisk attraktivt, kemisk H

stabilt, særdeles vandopløseligt, let at injicere og bio- H

logisk inert. De kendte kontrastmedier, som generelt er H

baseret på salte af derivatiserede tri-ioderede benzen- H

grupper, opfylder de første fire af de ovennævnte kri- H

20 terier, men de inducerer samtidigt uønskede kliniske H

bivirkninger. Sadanne toxiske virkninger udspringer af H

mediernes ionicitet, deres hyperosmolalitet i opløsning H

over for legemsvæskerne og deres kemotoxicitet, hvilket H

afspejler deres relativt høje hydrophobicitet. H

Der findes ikke-ioniske forbindelser, som er mindre hype- H

rosmolale og mindre hydrophobe, men mere kostbare, blandt H

hvilke iohexol, iopamidol og metrizamid anvendes klinisk H

i USA. Metrizamid lider under en hydrolytisk ustabilitet H

30 og må derfor dispenseres i lyophiliseret form og

rekonstitueres forud for anvendelsen. Opløsninger af H

visse andre ikke-ioniske, stabile kontrastmedier har H

imidlertid en højere osmolalitet og kan derfor fremkalde H

smerte, når de injiceres i arterierne. Visse andre H

I DK 174745 B1 I 2 I forbindelser er ikke vedvarende vandopløselige i forhøje- I de koncentrationer. Alle de gængse ikke-ioniske kontrast- I medier er ganske vist mindre toxiske end de tidligere I anvendte medier, men de er også betydeligt dyrere.

I 5 I Som følge heraf er der, pa trods af det store antal for- I bindeiser, som er blevet fremstillet, en betydelig inte- I resse i at producere et ikke-ionisk kontrastmedium, som I bade farmakologisk og økonomisk indebærer forbedringer.

I 10 Til dette formal er det væsentligt, at antallet af reak- I tionstrin, som følger efter ioderingen af benzenringen, I er sa lille som muligt, og at disse procestrin fører til I høje udbytter. Desuden er det nødvendigt, at savel det I ioderede substrat som de reaktanter, der anvendes til den I 15 videre funktionalisering, er billige.

I Der findes en omfattende patentlitteratur, som beskæfti- I ger sig med ikke-ioniske kontrastmedier og fremgangsmåder I til fremstilling af sadanne medier. Der kan i særdeleshed I 20 henvises til US patentskrifterne nr. 4 364 921, I 4 341 056, 4 250 113, 4 021 481, 4 001 323, 3 702 866, I 3 701 771 og 3 622 616. Der kan også henvises til "Radio- I contrast Agents", bind 73 i "Handbook of Experimental I Pharmacology”, Springer, New York, 1985, som giver et ud- I 25 tømmende indtryk af fagområdet pa publikationstidspunk- I tet. 1

Ikke-ioniske kontrastmedier fremstilles ved selektiv og I effektiv polyhydroxyalkylering af nitrogenatomet i en I 30 acylamido-substitueret triiodbenzoesyre med et polyhydro- I xyalkylhalogenid i vandigt medium under svagt basiske I betingelser. Den polyhydroxyalkylerede acylamidobenzoe- I syre aktiveres derefter med henblik pa dannelse af funk- I tionaliserede benzamider. Alternativt kan N-polyhydroxy-

DK 174745 B1 I

alkyleringen udføres på fuldstændigt funktionaliserede I

benzamider, der er fremstillet ud fra ioniske eller ikke- H

ioniske præcursorer. Disse metoder frembyder en ny og H

effektiv syntesevej til bade kendte og hidtil ukendte ik- I

5 ke-ioniske kontrastmedier. Kombinationen af lav visko- H

citet og lav osmolalitet i produkterne har hidtil ikke

kunnet opnas i et klinisk anvendeligt kontrastmedium. H

Nye forbindelser kan tilvejebringes ved en fremgangsmåde

10 til fremstilling af ikke-ioniske kontrastmedier, hvor man H

som udgangsmaterialer anvender triiod-persubstituerede H

acylamidobenzoesyrer, der fortrinsvis foreligger som H

ioniske kontrastmedier. Fremgangsmaden involverer en H

selektiv og effektiv alkylering af nitrogenatomet i H

15 acylamidogruppen med en halogenhydrin under svagt basiske H

betingelser i et vandigt medium efterfulgt af en H

beskyttelse af hydroxygrupperne, en aktivering af H

benzoesyregruppen og en amidering af den aktiverede H

benzoesyregruppe. Derefter fjernes de beskyttende grupper H

20 til opnåelse af slutproduktet. Den anvendte H

syntesestrategi gør brug af let tilgængelige reagenser, H

som for størstedelens vedkommende er billige, og som H

fører til høje udbytter af mellemprodukter, der let lader H

sig rense, og høje udbytter af slutprodukterne. H

Udgangsmaterialerne er 5-acylamido-substituerede triiod- H

benzoesyrer, hvori 3-stillingen er substitueret med en H

substitueret aminogruppe eller en carboxamidogruppe. Ud- H

gangsmaterialerne indeholder normalt mindst ca. 10 car- H

30 bonatomer og sædvanligvis fra 0 til 2 hydroxygrupper, H

især 0 eller 1 hydroxygruppe. Produktet indeholder sæd- H

vanligvis mindre end 20 carbonatomer, især mindre end ca. H

18 carbonatomer, og det indeholder mindst 3 nitrogen- H

atomer, hvoraf mindst det ene er substituent til et ring- H

I DK 174745 B1 I carbonatom, mens det ene eller begge de resterende nitrogenatomer er amido-nitrogenatomer. Acylgrupperne, I som er bundet til nitrogen, omfatter generelt 1-4 car- I bonatomer, sædvanligvis 2-3 carbonatomer, og 0 - 3 oxy- I 5 substituenter, sædvanligvis 0-2 oxy-substituenter.

I Alkyl-substituenterne har generelt 1-3 carbonatomer, I sædvanligvis 1-2 carbonatomer, og de indeholder 0-3 I hydroxygrupper, sædvanligvis 0-2 hydroxygrupper.

I 10 Det folgende skema viser en mulig syntesestrategi. TIB

I angiver triiodbenzen, mens den lodrette linie indikerer, I at de grupper, der er knyttet til de vandrette linier, er I bundet i henholdsvis 1-, 3- og 5-stillingen. Tallet over I hver pil angiver den pågældende reaktion, som er omtalt 15 nærmere nedenfor mht. reaktanter og reaktionsbetingelser.

I COpH COpH

I O) TIB Y * TIB Y1

I 20 NHCOR N(R5)COR

I ♦ (2)

I COX COpH

I p (3) I 25 TIB Y2 ♦ TIB Y2 I N(R6)C0R7 n(r6)cor7 I ♦ (m) I 30 conr8r9 conr8'r9*

I 2 (5) U

n(r6)cor7 h(r5)cor

DK 174745 B1 I

(1) halogenhydrin med 2-5 carbonatomer og 1 - 4 oxy- I

grupper; vandig base, pH 9 - 13, 60 - 100 °C, 0,5 - I

6 timer. I

(2) AcZ, Z = chlor eller AcO, hvor Ac er en acyl-gruppe I

5 med 2-3 carbonatomer; tert.-amin, 50 - 80 °C, 1 - I

6 timer. I

(3) G-Cl (G=uorganisk eller organisk acyl-gruppe); 50 - I

80 °C; 0,25 - 3 timer. I

(4) HNR'R:'; tert.-amin, 35 - 75 °C. I

10 (5) (a) OH"; (b) neutralisation, eventuelt gøres bian- H

dingen sur nar der er acetonider til stede. H

Symbolerne defineres som følger:

15 TIB= 2,4,6-triiodbenzen; H

y= NR:R-, CONR'R-1 eller CH_NR:COR-; I

R= en alifatisk gruppe med 1-3 carbonatomer, sædvanlig- H

20 vis 2- 3 carbonatomer, der indeholder 0-2 oxy-grupper, I

sædvanligvis 0 eller 1 oxy-gruppe; H

R1= hydrogen, en alifatisk gruppe med 1-3 carbonatomer, H

sædvanligvis 1-2 carbonatomer, der indeholder 0 -2 oxy- I

25 grupper, sædvanligvis 0 eller 1 oxy-gruppe, eller en H

alifatisk acylgruppe med 1-3 carbonatomer, sædvanligvis H

1-2 carbonatomer, og med 0-2 oxy-grupper, sæd- H

vanligvis 0 eller 1 oxy-gruppe; I

30 R-= identisk med R1 eller forskellige fra denne, idet H

R'sædvanligvis er hydrogen eller en alifatisk gruppe; H

mindst én af grupperne R1 og R: betegner andet end hydro- H

gen; H

I DK 174745 B1 I 6 I Ri= hydrogen eller en alifatisk gruppe med 1-3 carbon- I atomer, sædvanligvis 1-2 carbonatomer, der indeholder 0 I - 2 oxy-grupper eller acyloxy-grupper, sædvanligvis 0 I eller 1 sådan gruppe; I 5 I identisk med Rs eller forskellig fra denne, fortrins- I vis hydrogen; I Rc= mono- eller polyoxyalkyl med 2-5 carbonatomer, sæd- I 10 vanligvis 2 - 4 og fortrinsvis 3-4 carbonatomer, der I indeholder 1-4 oxy-grupper, sædvanligvis 1-2 oxy- I grupper; I NRV' eller CONRV; I 15 I R"1 = betegner det samme som R~ med den begrænsning, at I nar R' er hydrogen og R1 er acyl eller en alifatisk grup- I pe, omfatter R-' mono- eller polyoxyalkyl med 2-5 I carbonatomer, sædvanligvis 2 - 4 og fortrinsvis 3-4 I 20 carbonatomer, der indeholder 1-3, sædvanligvis 1-2 I oxy-grupper; I R‘:'= identisk med R5 med den undtagelse, at alle hydroxy- I grupperne i R·' er acyloxy-grupper, hvor Ac er bundet til I 25 hydroxygruppens oxygen; R = identisk med R% med den undtagelse, at alle hydroxy- I grupperne i R& er acyloxy-grupper, hvor Ac er bundet til I hydroxygruppens oxygen; I 30 I Y“= identisk med Y1 med den undtagelse, at alle hydroxy- I grupperne i Y1 er acyloxy-grupper, hvor Ac er bundet til I hydroxygruppens oxygen;

DK 174745 B1 I

R og R' = ens eller forskellige og betegner hydrogen el- H

ler alkyl med 1-4 carbonatomer, der indeholder 0-3 H

oxy-grupper, sædvanligvis 1-3 oxy-grupper, idet det to- I

tale antal carbonatomer ikke er over ca. 6, sædvanligvis H

5 ikke over ca. 4; H

Rr’ og R‘''= identiske med R' og R:’ med den undtagelse, at H

de udelukker alkoxygrupper som substituenter; H

10 Ac= en alifatisk acylgruppe med 2-3 carbonatomer, især H

acetyl; H

X— halogen, 2-oxypyridyl, N-oxysuccinimidyl eller iso- H

ureido; YJ= Y: eller Y. I 1

det følgende vil hvert af de ovenfor viste procestrin H

blive omtalt i detajler. Udgangsmaterialet vil være en H

20 acylamido-triiod-substitueret benzoesyre, hvor den anden H

substituent er en carboxamidogruppe eller en acylamido- H

gruppe. Det er ønskeligt, at udgangsmaterialerne er H

ioniske kontrastmedier eller ioderede præcursorer for H

disse, som er kommercielt let tilgængelige og billige. H

25 Sådanne forbindelser omfatter derivater af triiod-3,S-di- H

aminobenzoesyre, diatrizoat, 3,5-diacetamido-2,4,6-tri- H

iodbenzoesyre og metrizoat, N-monomethyl-derivatet af H

diatrizoat og derivater af 5-aminoisophthalsyre, iothala- H

mat, 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-methylisophthalaminsyre H

30 og ioxithalaminsyre, 5-acetamido-2,4,β-triiod-N-(2-hy- H

droxyethyl)-isophthalaminsyre eller dennes nærmeste præ- H

cusor, den tilsvarende N-(2-acetoxyethyl)-forbindelse. H

Man foretrækker de generelt tilgængelige ioniske kon- H

trastmedier som udgangsmaterialer, men man kan også I DK 174745 B1 I 8 I anvende et hvilket som helst triiodbenzoesyre-derivat, I som er substitueret i 3- og 5-stillingen med amino- og I carboxygrupper indeholdende forskellige nyttige substi- I tuenter.

I 5 I I det følgende beskrives en fremgangsmåde til I fremstilling af nye forbindelser i detaljer. Det første I trin består i en reaktion imellem den acylamido- I substituerede triiodbenzcesyre og en halogenhydrin med 2 I 10-5 carbonatomer, sædvanligvis 3-4 carbonatomer, især I en chlorhydrin, hvori chlorgruppen fortrinsvis er en I primær eller sekundær chlorgruppe, og hvori der findes 1 I - 4 oxy-grupper, blandt hvilke i det mindste den ene er I hydroxy. Ved denne reaktion opnås en vicinal I 15 halogenhydrin. Reaktionen gennemføres i en vandig base, I sædvanligvis en basisk opløsning med en pH-værdi pa I mindst 9, generelt pa mellem 9 og 14, især pamellem ca.

I 9,5 og ca. 13,5. Man kan anvende støkiometriske mængder I af halogenhydrinen, idet man sædvanligvis anvender et I 20 lille overskud, der ikke overskrider 2 M og sædvanligvis I ikke overskrider 1 M. Man opretholder pH-værdien konstant I under reaktionens forløb. Temperaturen vil normalt være I mindst ca. 45 °C, og den overskrider ikke ca. 100 °C.

I Fortrinsvis er temperaturen mellem 45 og 95 °C. Man lader I 25 reaktionen forega, indtil den er forløbet til ende, hvilket kan overvåges ved tyndtlagschromtografi eller I højtryksvæskechromatografi. Generelt fordres en I reaktionstid pa under 2 timer, ofte under 1 time. Man I anvender et vandigt medium, hvortil der eventuelt kan I 30 være sat andre opløsningsmidler. Eftersom et vandigt medium er tilstrækkeligt, vil man normalt ikke anvende I andre opløsningsmidler.

DK 174745 B1 I

Nar reaktionen er forløbet til ende, behøver man ikke at I

isolere og rense produktet, idet man i stedet kan neutra- I

lisere mediet til en svagt sur pH-værdi, sædvanligvis pH H

4-6, hvorefter man kan fjerne opløsningsmidlerne, I

5 eksempelvis azeotropt med et passende co-opløsningsmid- H

del, f. eks. pyridin eller toluen. Destillationsresten H

kan derefter anvendes direkte i det følgende trin.

Det næste reaktionstrin er beskyttelsestrinet, hvor hy- H

10 droxygrupperne omsættes med et passende reagens, som er H

stabilt under de reaktionsbetingelser, der hersker i de H

følgende trin. Eftersom de nærmest følgende reaktionstrin H

involverer sure reagenser, vil de beskyttende grupper H

være sadanne, som er i stand til at overleve de efter- H

15 følgende reaktioner. De reagenser, som anvendes til H

beskyttelsen, er naturligvis reaktive, således at de kan H

reagere med hydroxygrupperne og eventuelle tilgængelige H

aminogrupper, saledes at de ikke griber ind i carboxyl- H

gruppens reaktioner til dannelse af et amid, og saledes H

20 at produktet let lader sig udvinde i en form, der er be- H

friet for beskyttende grupper. Eftersom procesøkonomien H

er en vigtig faktor i syntesestrategien, vil man endvi- H

dere normalt anvende grupper, der ikke er kostbare. Na- H

turligvis kan man også anvende andre grupper, men med H

25 mindre effektivitet og dårligere økonomi. H

Det er af særlig stor interesse at anvende acylhalogeni- H

der og acylanhydrider med 1-3 carbontomer, fortrinsvis H

2 carbonatomer, især eddikesyreanhydrid. Nar man anvender H

30 eddikesyreanhydrid, kan anhydridet tjene som opløsnings-

middel, og det vil derfor forefindes i et betydeligt H

overskud. Den anvendte mængde vil sædvanligvis mindst svare til omkring et dobbelt eller tredobbelt molært overskud. Når der er tale om andre midler, kan disse i H

I DK 174745 B1 I 10 I sig selv enten anvendes som opløsningsmiddel, nar dette I er hensigtsmæssigt, eller der kan anvendes et inert I opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ethylacetat eller dichlormethan. I tilslutning til anhydridet vil man I 5 anvende en aktiverende katalysator, i særdeleshed en I tertiær aminoforbindelse, navnlig pyridin. Reaktionstem- I peraturen vil være højere end stuetemperatur, generelt af I størrelsesordenen 40 - 60 °C, og der kræves sædvanligvis I en reaktionstid på omkring 1-6 timer, som afhænger af I 10 det pågældende reagens og den mængde reaktionsblanding, I der er taget i anvendelse. Reaktionsforløbet kan følges I ved tyndtlagschromatografi (TLC).

I Den videre oparbejdning involverer normalt en fjernelse I 15 af opløsningsmidlerne ved inddampning og azeotrop destil- I lation efter behag. Inddampnings- eller destillations- I resten kan derefter opløses i vand, hvorpå den vandige I fase kan ekstraheres med et med vand ublandbart polært I organisk opløsningsmiddel, eksempelvis en ester, som I 20 passende kan være ethylacetat, i blanding med et ikke- I polært opløsningsmiddel, såsom toluen. Man kan derefter I gøre den vandige fase sur for at udfælde den hydroxy- I beskyttede benzoesyre, og man kan opløse bundfaldet i et I organisk ekstraktionsmiddel, som passende kan være det I 25 samme organiske ekstraktionsmiddel, hvorpå man kan kombinere de organiske ekstrakter. Derefter kan produktet I isoleres pa i sig selv kendt made. 1

Den hydroxy-beskyttede benzoesyreforbindelse aktiveres I 30 derefter, således at den bliver i stand til at reagere I med en alifatisk amin. Der findes en række forskellige måder, hvorpå man kan aktivere carboxy-grupperne. Man kan danne O-acylurinstoffer ved at anvende carbodiimider I eller lignende. Man kan også fremstille estere, såsom N-

DK 174745 B1 I

oxysuccinimid, 2-acyloxypyridylestere, nitrophenylestere, I

chlorphenylestere eller lignende. Den bestemte måde, I

hvorpå carboxylgruppen aktiveres, er ikke kritisk ifølge I

opfindelsen, men man foretrækker at fremstille acylchlo- I

5 ridet ved at anvende et uorganisk eller organisk syreha- I

logenid, især et uorganisk halogenid, såsom thionylchlo- I

rid, sulfunylchlorid, phosphorpentachlorid eller lignen- I

de. Af særlig stor interesse er anvendelsen af thionyl- I

chlorid, idet thionylchloridet kan anvendes som opløs- H

10 ningsmiddel og være til stede i overskud, sædvanligvis i I

et overskud pa mindst 1 - 4 M, og reaktanten kan opløses I

i thionylchloridet. Alternativt kan forbindelsen opløses H

i et inert opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller I

ethylacetat, hvorefter man kan anvende thionylchlorid i I

15 et lille overskud, sædvanligvis et overskud pa 2 - 4 Μ. I

Blandingen opvarmes til en forhøjet temperatur, generelt H

til omkring 70 - 75 eC, i et tidsrum, der er tilstrække- H

ligt til at reaktionen kan forløbe til ende, hvilket ge- H

nerelt varer mellem ca. 0,25 og ca. 3 timer. Reaktions- H

20 forløbet kan følges ved TLC. Thionylchloridet og andre H

opløsningsmidler, som anvendes fra reaktionens begyndel-

se, kan derefter fjernes ved inddampning og passende H

azeotrop-destillation af inddampningsresten til fjernelse H

af eventuelt overskydende thionylchlorid, og det resul- H

25 terende produkt kan opløses i et inert polært organisk I

opløsningsmiddel, eksempelvis en ester, efterfulgt af en I

udvaskning med bicarbonat og en tørring af den organiske H

fase.

30 Den aktiverede carboxylforbindelse, i særdeleshed acyl- H

halogenidet, kan derefter kombineres i et inert organisk H

polært opløsningsmiddel, som passende kan være en ether H

eller et amid, især dioxan eller dimethylacetamid, med en H

syreneutraliserende forbindelse, der passende kan være en H

I DK 174745 B1 I 12 I tertiær aminoforbindelse, eller det kan kombineres med en I blanding af et inert organisk polært opløsningsmiddel, I fortrinsvis acetone eller dichlormethan (som giver to I faser), og vand i nærværelse af en uorganisk base, I 5 fortrinsvis et carbonat eller et bicarbonat såsom NaiCOi, I K_CO>. eller NaHCCn. Aminoforbindelsen kan være ammoniak I eller alkylamino med 1-4 carbonatomer, som indeholder 0 I - 3, sædvanligvis 0-2 hydroxygrupper, der kan være I beskyttede eller ikke-beskyttede. Nar de er beskyttede, I 10 har de form af ethere, især acetaler eller ketaler, I navlig acetonid. Reaktionen gennemføres under milde I betingelser ved stuetemperatur eller ved en forhøjet I temperatur, generelt pa omkring 40 - 70 °C, indtil den er I forløbet til ende, hvortil der sædvanligvis kræves fra I 15 omkring 0,5 timer og op til mindre end 12 timer, I sædvanligvis mindre end 9 timer. 1

Oparbejdningen følger generelt den samme procedure som de I tidligere oparbejdninger, idet opløsningsmidlerne af- I 20 dampes, hvorefter produktet opløses i et passende polært I organisk opløsningsmiddel og vaskes med vand med eller I uden tilsat natriumchlorid. Man kan derefter tørre de or- I ganiske faser og fjerne opløsningsmidlet ved inddampning.

I I alle tilfælde er isolationstrinene konventionelle.

I 25 I Derefter afbeskyttes hydroxygrupperne ved anvendelse af I et basisk medium, sædvanligvis et basisk alkanolisk me- dium, især methanol, hvori pH-værdien mindst er ca. 10 og I hydroxy-koncentrationen er under 1 N. Reaktionen kan I 30 gennemføres under milde betingelser, idet omgivelsestem- I peraturen sædvanligvis er tilfredsstillende, og reaktio- nen er sædvanligvis fuldstændig i løbet af mindre end ca.

I 2 timer. De flygtige bestanddele kan derefter fjernes ved inddampning, og inddampningsresten kan neutraliseres med

DK 174745 B1 I

en vandig syre, ligeledes under omgivelsesbetingelser. H

Det er bekvemt at anvende en pH-værdi pa 1 - 2 til at I

fjerne acetonid-funktioner, nar sadanne er til stede. Om H

ønsket kan man oprense produktet yderligere ved H

5 afsaltning ved hjælp af en passende ionbytterharpiks. I

Man kan fremstille en lang række forbindelser ved denne H

fremgangsmåde. Af særlig stor interesse er de hidtil I

ukendte forbindelser 5-(2,3-dihydroxypropylacetamido)- I

10 2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)- I

isophthalamid (forbindelse VIII i eksemplerne) og 5-(N- I

2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,e-triiod-N-methyl-N'- H

1,3,4-(trihydroxy-threo-but-2-yl)-isophthalamid H

(forbindelse XVIII i eksemplerne). H

Disse bestemte forbindelser har vist sig at have fremra- H

gende egenskaber mht. toxicitet, vandopløselighed, osmo- H

lalitet, stabilitet, viskositet og lignende, som overve- H

jende er vigtige faktorer inden for angiografi og urogra- H

20 fi.

Det er også muligt at producere hidtil ukendte ikke- H

ioniske polyol-kontrastmedier med udgangspunkt i ikke- H

ioderede forbindelser. For eksempel kan man omsætte et 5- H

25 amino-N-(mono eller poly)hydroxyalkyl-N'-(mono eller H

poly)hydroxyalkyl-isophthalamid med en iod-kilde, såsom H

KIC1., i en vandig syreopløsning under opvarmning. I den- H

ne og de øvrige forbindelser i denne række er substi- H

tuenterne, som er til stede pa benzenringen, fortrinsvis H

30 de samme substituenter, som ovenfor er anført som fore- H

trukne. Produktet af denne første reaktion er et 5-amino- H

2,4,6-triiod-N-(mono eller poly)hydroxyalkyl-5(mono H

eller poly)hydroxyalkyl-isophthalamid. H

I DK 174745 B1 I Dette forste mellemprodukt omsættes derefter med en acy- I lerende forbindelse, fortrinsvis et acylhalogenid eller I et acylanhydrid, især et acylhalogenid såsom acetylchlo- I rid, til opnåelse af 5-acylamino-derivatet. Dette derivat 5 kan også fremstilles ud fra en ionisk ioderet forbindelse I (eksempelvis ioxithalaminsyre) ved at beskytte I hydroxygrupperne ved acetylering, ved at aktivere carbo- I xylgruppen, især med et syrehalogenid, og ved at omsætte den beskyttede og aktiverede forbindelse med en passende I 10 hydroxyalkylamin, især l-amino'2,3-propandiol. Disse re- I aktioner er beskrevet i detaljer i eksemplerne 3 og 25.

I Det opnåede derivat omsættes derefter med en epihalogen- I hydrin som tidligere beskrevet. En foretrukken metode I består i at opløse derivatet i 1,2-propandiol, som inde- I 15 holder natriumbicarbonat og epichlorhydrin. Denne reak- I tion er typisk forløbet til ende i løbet af ca. 1 time ved 90 °C.

I Et foretrukkent udgangsmateriale til anvendelse i dette I 20 aspekt af opfindelsen er 5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-Ν' - I (2,3-dihydoxypropyl)isophthalamid, som er kommercielt I tilgængeligt. Nar man gennemfører de ovenfor beskrevne reaktioner med KICL·, acetylchlorid og epichlorhydrin, I opnar man forbindelsen 5-(2,3-dihydroxypropylacetamido)- I 25 2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ν' -(2-hydroxy- I ethyl)isophthalamid, som er forbindelse VIII i eksempler- I ne, og som også kan fremstilles ved de tidligere be- skrevne teknikker. Ved at anvende denne bestemte metode I opnar man imidlertid den ønskede forbindelse i kun tre I 30 trin ud fra et kommercielt tilgængeligt udgangsmateriale. 1

Til fremstilling af de ikke-ioniske kontrastmedier ifølge I opfindelsen har man fundet en forbedret proces til al- kylering af acylamidobenzen-forbindelser. I litteraturen

DK 174745 B1 I

har det typisk været anført, at en alkylering af sadanne I

forbindelser med et alkyleringsmiddel, såsom et I

alkylchlorid eller en epichlorhydrin, har krævet tiiste- I

deværelse af en svag organisk base, såsom triethylamin, I

5 eller en stærk organisk base, såsom natriummethoxid. Det H

har nu vist sig, at det er muligt at opnå høje· udbytter H

af alkylerede produkter ved at gennemføre reaktionen i I

nærværelse af natriumbicarbonat. Typisk opløses acylami- H

dobenzen-forbindelsen i en alkohol, der oftest er en al- H

10 kohol med 2-4 carbonatomer og 1 - 3 oxy-grupper, såsom H

1,2-propandiol, og omsættes med alkyleringsmidlet, såsom H

epichlorhydrin, i nærværelse af natriumbicarbonat. Denne H

reaktion er særligt velegnet til at omdanne acetamido- H

forbindelser til de tilsvarende N-(2,3-dihydroxypropyl)- H

15 acetamido-forbindelser.

Der er typisk natriumbicarbonat til stede i et sadant H

overskud, at man sikrer en fuldstændig fjernelse af even- H

tuel syre, som dannes under alkyleringsreaktionen. Det H

20 efterfølgende eksempel 37 er et fuldstændigt eksempel pa H

denne reaktion, idet der anføres reaktionstider, H

temperaturer og molære forhold. H

De omhandlede forbindelser kan anvendes som kontrastmedi- H

25 er til angiografi, urografi og opacifikation af legems- H

hulrum. H

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er vel- H

egnede som opacificerende forbindelser inden for alle de H

30 anvendelsesområder, der kendetegner vandopløselige, ikke- H

ioniske røntgenkontrastmedier, især til intravasal og H

subarachnoideal anvendelse og forskellige former for H

lokal anvendelse, hvor de for tiden tilgængelige ikke- H

ioniske kontrastmedier anvendes. De omhandlede forbindel- I DK 174745 B1 I 16 I ser kan formuleres i overensstemmelse med konventionelle I teknikker, hvor man gor brug af farmaceutisk acceptable I organiske eller uorganiske bæresubstanser, der egner sig I til parenteral eller enteral indgivelse til en patient.

I 5 Konventionelle bærere, der er farmaceutisk acceptable, I omfatter (men er ikke begrænset til) saltvand, alkoholer, I vegetabilske olier, polyethylenglycoler, gelatine, I lactose, amylose, magnesiumstearat, paraffinolier, I fedtsyremonoglycerider og -diglycerider, pentaerythritol- I 10 fedtsyreestere, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyr- I rolidon, talkum og lignende.

I Andre additiver, som er velkendte inden for den galeniske pharmaci, omfatter stabilisatorer, såsom natriumethylen- I 15 diamintetraacetat og calcium-dinatrium-ethylendiamin- I tetraacetat, fysiologisk forligelige puffere, natriura- I chlorid og lignende.

I Anvendelige opløsninger til parenteral indgivelse omfat- I 20 ter olieopløsninger og vandige opløsninger savel som sus- pensioner og emulsioner.

I Til intravenøs indgivelse anvendes de omhandlede forbin- I delser normalt i et vandigt medium, hvor koncentrationen I 25 er omkring 15 - 80 volumen-'-. Indholdet af den aktive be- standdel pr. dosisenhed er omkring 1 - 80 g, sædvanligvis I 20-70 g.

I Den foretrukne koncentration i vandigt medium er generelt I 30 omkring 50 - 400 mg I/ml, fortrinsvis omkring 100 -400 mg I I/ml, ved doser pa mellem ca. 5 og ca. 500 ml. 1

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksemp- I ler.

DK 174745 B1 I

Eksempel 1. Alkylering af ioxithalaminsyre

5 Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyet- H

hyl)-isophthalaminsyre (I) til H

5-(N-2,3,-dihydroxypropylacetamido)-2,4,-6,-triiod-N-(2- H

hydroxyethyl)-isophthalaminsyre (II) H

Til 161 g (0,25 mol) ioxithalaminsyre sattes 250 ml 1 N H

natriumhydroxid, og pH-værdien blev indstillet til 10,5 - H

10,6 ved 65 - 90 °C ved hjælp af 5 N NaOH. Der tilsattes H

30,41 g (0,275 mol) 3-chlor-l,2-propandiol, og pH-værdien H

15 justeredes på ny til 10,5 - 10,6 med 5 N NaOH. Man H

foretog yderligere tilsætninger af NaOH efter 1 times

forlob (2,76 g, 0,025 mol) og efter 2 timers forløb (2,76 I

g, 0,025 mol). Tyndtlagschromatografi viste, at re- H

aktionen var fuldstændig efter 2,5 timers forløb. H

Der tilsattes 5 ml iseddikesyre, hvorved pH-værdien faldt H

til 5, og opløsningsmidlerne blev afdampet, hvorefter H

resten blev underkastet azeotrop destillation med 150 ml H

toluen til opnåelse af 294 g af en blanding, der H

25 benyttedes uden produktisolation i det følgende trin. H

Eksempel 2. Acetylering af N-alkyleret ioxithalaminsyre H

Omdannelse af 5-(N-2,3,-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6,- H

30 triiod-N-(2-hydroxyethyl)-isophthalaminsyre (II) til H

5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6-triiod-N-(2-ace- H

toxyethyl)-isophthalaminsyre (III) H

I DK 174745 B1 I 18 I Den ra blanding (290 g) fra det første trin, som inde- I holdt titelforbindelsen (250 mmol), blev suspenderet i I 500 ml eddikesyreanhydrid og 19,76 g (250 mmol) pyridin, I og suspensionen blev omrort mekanisk ved 65 °C. Ved I 5 tyndtlagschromatografi blev det konstateret, at acetyle- I ringen var fuldstændig efter 3 timers forløb.

I Eddikesyreanhydridet og eddikesyren blev afdampet, og I resten blev underkastet azeotrop destillation med toluen I 10 (2 x 100 ml) . Destillationsresten blev opløst i 500 ml I mættet vandigt natriumbicarbonat og 200 ml ethylacetat.

I Faserne blev separeret, og bicarbonat-fasen blev ekstra- I heret pa ny med 2 x 200 ml ethylacetat. Den vandige fase I blev gjort sur med koncentreret saltsyre til pH 0 - 1, I 15 hvilket førte til et hvidt bundfald, som blev ekstraheret I med ethylacetat (3 x 200 ml) . De organiske ekstrakter I blev kombineret, vasket med 100 ml saltvand og tørret I over MgSO;. Ved fjernelse af oplosningsmidlet opnåedes I 206 g af produktet (III) som et hvidt skum (97- udbytte).

I 20 I Eksempel 3._Dannelse af et acylchlorid af den N- I alkylerede, acetylerede ioxithalaminsyre

Omdannelse af 5-(N-2,3,-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I 25 triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyre (III) til 5-(N-2,3, -diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2- I acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) 1 30 250 g (243 mmol) af titel forbindelsen (III) blev opløst i 400 ml thionylchlorid, og den fremkomne reaktionsblanding I blev opvarmet til 60 - 65 °C i 1 time, hvorefter det ved I tyndtlagschromatografi viste sig, at reaktionen var I fuldstændig. Thionylchloridet blev afdampet pa en ro-

DK 174745 B1 I

tationsinddamper, og resten blev underkastet azeotrop I

destillation med ethylacetat (2 x 250 ml), hvorefter pro- I

duktet blev opløst i 400 ml ethylacetat, ekstraheret med I

2 x 150 ml mættet vandigt bicarbonat og tørret over MgSO^ I

5 til opnåelse af 202 g af et næsten hvidt skum (96t I

udbytte). I

Eksempel 4 ._Amidering_af_det_alkylerede, H

acetylerede ioxithalaminsyrechlorid med trans-dioxepan H

10 (beskyttet amino-threitol) H

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- H

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) H

15 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-2-ace- H

toxyethyl)-Ν’(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan- I

5-yl)-isophthalamid (V) H

20 86,25 g (100 mmol) af titelforbindelsen blev opløst i 200 I

ml dimethylacetamid, hvortil der var sat 13,9 ml (100 I

mmol) triethylamin og 19,3 g (120 mmol) trans-5-amino- H

2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan. Reaktionsblandingen H

blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, hvorefter H

25 reaktionen var forløbet til ende (eftervist ved H

tyndtlagschromatografi). Opløsningsmidlet blev afdampet i H

vakuum, og resten blev opløst i 200 ml ethylacetat. Den H

fremkomne opløsning blev vasket med vand (3 x 50 ml) og H

saltvand (2 x 50 ml). Ved tørring over MgSO^efterfulgt af H

30 en fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes 96 g af

produktet (V) som et næsten hvidt skum (97¾ udbytte). H

I DK 174745 B1 I 20 I Eksempel 5._Afbeskyttelse af den alkylerede, I acetylerede ioxithalaminsyre amideret med trans-dioxepan I til opnåelse af et aminothreitol-derivat I 5 Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I triiod-N-(2-acetoxyethyl)-Ν' -(trans-2,2-dimethyl-6-hydro- I xy-1,3-dioxepan-5-yl)-isophthalamid (V) til I 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2, 4,6-triiod-N-(2- I hydroxyethyl)-N*-(1,3, 4-trihydroxy-threo-but-2-yl)-isoph- I 10 thaiamid (VI) I 4,94 g (5 mmol) af titelforbindelsen (V) blev opløst i 20 I ml methanol, og pH-værdien blev indstillet til 12 -13 med I 5 N natriumhydroxid, hvorefter blandingen blev omrørt i 1 I 15 time ved 25 °C for at opnå en fuldstændig deacetylering.

I Tyndtlagschromatografi viste, at reaktionen var I fuldstændig efter en times forløb. Efter inddampning til I tørhed tilsattes 15 ml 0,1 N HC1, hvorved pH-værdien I faldt til 1 - 1,5, og opløsningen blev omrørt i 30 minut- I 20 ter ved 25 °C til opnåelse af produktet (eftervist ved I højtryksvæskechromatografi). Efter afdampning af syren og fornyet opløsning i vand blev produktet afsaltet med AG- I 501 "mixed bed" ionbytterharpiks. Opløsningen blev I affarvet med aktivt kul, hvorefter opløsningsmidlet blev I 25 fjernet i vakuum til opnåelse af 3,2 g af produktet (VI) I som et hvidt pulver (78?· udbytte) . 1

Eksempel 6._Amidering_af_den_alkylerede, I acetylerede ioxithalaminsyre med 3-amino-l,2-propandiol I 30 I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) I til

DK 174745 B1 I

5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2-ace- I

toxyethyl)-Ν'-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (VII) I

5 86,25 g (100 mmmol) af titelforbindelsen (IV) blev opløst I

i 200 ml dimethylacetamid, hvortil der var sat 13,9 g H

(100 mmol) triethylamin og 10,93 g (120 mmol) 3-amino- I

1,2-propandiol. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stue- H

temperatur i 8 timer, hvorefter det ved tyndtlags- H

10 chromatografi viste sig, at reaktionen var forløbet til H

ende. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og produk- H

tet blev opløst i 75 ml tetrahydrofuran og derefter ek- H

straheret med en mættet vandig natriumchloridopløsning. H

Den organiske ekstrakt blev vasket med 2 x 50 ml af en H

15 9:1 blanding af saltvand og 1 N saltsyre, med 2 x 50 ml H

af en 1:1 blanding af saltvand og vand og endelig med 40

ml saltvand. Derefter blev den organiske fase tørret over H

MgSO^, og opløsningsmidlet blev fjernet til opnåelse af H

80,6 g af produktet (VII) som et næsten hvidt skum (87,9% I

20 udbytte). I

Eksempel 7._Afbeskyttelse af den alkylerede, H

acetylerede ioxithalaminsyre amideret med 3-amino-l,2- H

propandiol H

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-Ν' -(2,3-dihydroxypropyl)-isoph- H

thaiamid (VII) til H

5-(N-2,3-dihydroxypropylaeetamido)-2,4,6-triiod-N-(2,3- H

30 dihydroxypropyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)-(2,3-dihydroxypro- I

pyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)-isophthalamid (VIII) H

I DK 174745 B1 I 22 I 9,17 g (10 irunol) af den i overskriften nævnte forbindelse I (VII) blev opløst i 20 ml methanol, og pH-værdien blev I indstillet til 13 med 5 N natriumhydroxid, hvorefter der I omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter til opnåelse af I 5 en fuldstændig deacetylering (eftervist ved I tyndtlagschromatografi og højtryksvæskechromatografi).

I Opløsningen blev neutraliseret med Dowex 50 H+ harpiks og I inddampet til opnåelse af 7,6 g af et næsten hvidt skum I (99¾ udbytte). Dette produkt blev opløst i vand og I 10 afbleget med aktivt kul. Ved fjernelse af opløsningsmid- I let opnåedes produktet (VIII) som et hvidt skum (6,3 g I svarende til et udbytte pa 80¾).

I NMR: ΓΗ, 80 MHz, DMSO-d6): 8,6 (2 H, udvidet multiplet, I 15 carbamoyl N-H) ; 4,9-4,0 (5 H, bred singlet, udskiftelig, I hydroxy-protoner) ; 4,1-2,8 (14 H, multiplet, protoner I pacarbon, der bærer nitrogen- og hydroxy-funktioner); I 2,25 og 1,8 (3 H, par af singletter, acetanilid-methyl- I protoner).

I 20 TLC: silicagel 70:30 CHCl;:MeOH: rf (acetyleret forbin- I delse VII) 0,84; rf (produktforbindelse VIII) 0,20. 1 HPLC: aminopropyl "Alltech", 10 μ, 31 ml/min 87¾ acetoni- I tril/vand.

I 25 rf: 6,1 og 7,5 for to isomere.

Grundstofanalyse: I beregnet for Ci-H.;Iv.N:-0-H.O: I C 26,71; H 3,26; I 47,05 N 5,19··; I fundet: C 26,45; H 3,30; I 46,71; N 4,80%.

I 30 I Alternativ syntese af forbindelsen (VIII) I Trin 1. Alkylering af ioxithalaminsyre

DK 174745 B1 I

Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyet- I

hyl)-isophthalaminsyre (I) til I

5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2-hy- I

droxyethyl)-isophthalaminsyre (II) I

5 - I

Til 161 g (0,25 mol) ioxithalaminsyre sattes 250 ml 1 N H

natriumhydroxid efterfulgt af 13,4 g (0,181 mol) calcium-

hydroxid, og den fremkomne suspension opvarmedes til 90 H

10 °C. I løbet af 2 timer tilsattes 37,3 g (0,338 mol) 1- I

chlor-2,3-propandiol. Tyndtlagschromatografi viste, at H

reaktionen var fuldstændig efter 2,5 timers forløb.

Der tilsattes koncentreret saltsyre indtil en pH-værdi pa H

15 5,0, hvorefter opløsningsmidlerne fjernedes. Resten blev H

underkastet azeotrop destillation med 200 ml eddikesyre H

til opnåelse af en blanding, som blev benyttet uden H

isolation af produktet i det efterfølgende trin. H

20 Trin 2. Acetylering af N-alkyleret ioxithalaminsyre I

Omdannelse af 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6- H

triiod-N-(2-hydroxyethyl)-isophthalaminsyre (II) til

5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6-triiod-N-(2- I

25 acetoxyethyl)-isophthalaminsyre (III) H

Den rå blanding fra trin 1, som indeholdt 185 g (0,25

mol) af titelforbindelsen (II), blev blandet med 19,76 g I

30 (0, 25 mol) pyridin, og der tilsattes 240 ml (2,54 mol) H

eddikesyreanhydrid, idet temperaturen blev holdt pa 70 H

°C. Ved tyndtlagschromatografi viste det sig, at acetyle- I

ringen var fuldstændig efter 3 timers forløb. I

DK 174745 B1 I 24 I Størstedelen af eddikesyreanhydridet og eddikesyren blev I afdampet, hvorefter resten blev opløst i 250 ml vand. Den I vandige opløsning blev vasket med 3 x 50 ml butylacetat I og derefter gjort sur med koncentreret saltsyre til pH 0 I 5-1, hvorved der dannedes et hvidt bundfald, som blev I ekstraheret med 3 x 200 ml dichlormethan. De organiske I ekstrakter blev kombineret, og opløsningsmidlet blev I fjernet og erstattet med 350 ml 1,2-dichlorethan. Ved I delvis fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes en viskos I 10 opløsning, som var tør nok til at kunne underkastes I chlorering (og som indeholdt produktet i et udbytte på I 93¾).

I Trin 3. Dannelse af et acylchlorid af den N-alkylerede, I 15 acetylerede ioxithalaminsyre I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6- I triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyre (III) til I 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6-triiod-N-(2-ace- I 20 toxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) 1 205 g (0,243 mol) af titelforbindelsen (III) i 1,2-di- I chlorethan (totalt volumen 250 ml) blev blandet med 53,2 I 25 ml (0,79 mol) thionylchlorid ved 70 °C, og reaktionsblan- I dingen blev holdt ved 70 °C i 2 timer, hvorefter reak- I tionen var forløbet til ende (eftervist ved tyndtlags- I chromatografi). Opløsningsmidlerne blev afdampet på en I rotationsinddamper, og inddampningsresten blev underkas- I 30 tet azeotrop destillation med 2 x 100 ml 1,2-dichloret- I han. Produktet blev opløst i 200 ml 1,2-dichlorethan og I vasket med 150 ml mættet vandigt bicarbonat, hvorefter I opløsningsmidlet blev fjernet. Herved opnåedes en viskos

DK 174745 B1 I

opløsning, som indeholdt produktet {IV) i et udbytte H

Trin 4. Amidering af 3-(N-2-acetoxyethyl}-carbamoyl-5- I

5 (N-2,3-dicetoxypropyl)-acetylamino-2,4,6-triiod- I

benzoylchlorid (IV) med 3-aminopropan-l,2-diol til I

5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2-ace- H

toxyethyl)-Ν' -(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (VII) H

240 g (0,27 mol) af den ovennævnte forbindelse (IV) i I

1,2-dichlorethan (totalt volumen 160 ml) blev fortyndet I

med 270 ml acetone og sat til en blanding af 30,4 g H

(0, 334 mol) 3-amino-l, 2-propandiol, 65 ml vand og 23,4 g H

15 (0,278 mol) natriumbicarbonat. Den fremkomne blanding H

blev opvarmet til 55 °C i 8 timer, hvorefter det ved H

tyndtlagschromatografi viste sig, at reaktionen var for- H

løbet til ende. Der tilsattes 500 ml vand, hvorefter op- H

løsningen blev ekstraheret med 1,2-dichlorethan indehol- H

20 dende 15 volumen-* acetone (2 x 40 ml). Den vandige fase H

blev saltet med 140 g natriumsulfat og ekstraheret med H

300 ml af en blanding af dichlormethan og n-propanol I

(9:1). Dichlormethanen blev fjernet ved atmosfæretryk, og H

der tilsattes 300 ml n-propanol, hvorefter opløsningen H

25 blev koncentreret til et volumen pa 250 ml. Derefter blev H

opløsningen behandlet med Dowex 50 H' harpiks til H

fjernelse af overskydende 3-amino-l,2-propandiol, H

hvorpaopløsningen blev behandlet med aktivt kul under H

tilbagesvaling natten over. Efter fjernelse af kullet H

30 blev filtratet befriet for opløsningsmidlet, hvorved der H

opnåedes et næsten hvidt skum (VII) i en mængde pa 220 g. H

TLC: (silicagel, 90¾ chloroform/10:-! methanol) : Rf (IV) : I

0,78 og 0,70. Rf (V): 0,28. I

I DK 174745 B1 I 26 I Trin 5 Deacetylering af 5-(N-2,3- I diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2- I acetoxyethyl)-N1-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid I 5 (VII) til I 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2- I hydroxyethyl)-Ν' -(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid I (VIII) I 10 I Produktet fra den foregående amideringsreaktion (V) (220 I g) blev opløst i 450 ml methanol, og der tilsattes 50 ml I 1 M natriummethoxid i methanol. Den fremkomne opløsning I blev omrørt i 30 minutter, hvorunder methylacetatet blev I 15 fjernet som en azeotrop med methanol. Den endelige opløs- I ning blev neutraliseret til pH 7,0 ved tilsætning af I Dowex 50 H". Opløsningsmidlet blev fjernet fra opløsnin- I gen, hvorved produktet (VIII) blev opnået i form af 184 g I (0,232 mol) af et næsten hvidt skum (udbytte 84¾ ud fra I 20 det tilsvarende syrechlorid). En vandig opløsning af 0,5 I mol af produktet (VIII) blev behandlet med aktivt kul (5% I w/w) ved 80 °C i 4 timer, hvorefter opløsningen blev I filtreret. Vandet blev fjernet, og produktet blev I omkrystalliseret fra 5;- vandig ethanol, hvilket gav 87¾ I 25 af produktet (VIII) med en renhed pa 99,2%. (Anylysedata: I se eksempel 7).

Eksempel 8._Amidering_af_det_alkylerede, I acetylerede ioxithalaminsyrechlorid med diethanolamin I 30 I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) I til

DK 174745 B1 I

5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N,N-bis- H

(2-hydroxyethyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)-isophthalamid (IX) I

5 4,31 g (5 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse H

(IV) blev opløst i 10 ml dimethylacetamid, og der tilsat- I

tes 0,7 ml (5 mmol) triethylamin og 0,79 g (7,5 mmol) I

diethanolamin. Reaktionsblandingen blev holdt ved stue- H

temperatur i 8 timer, hvorefter det ved tyndtlagschroma- I

10 tografi viste sig, at reaktionen var forløbet til ende. I

Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum blev ind- H

dampningsresten fordelt imellem 50 ml tetrahydrofuran og I

50 ml saltvand. Den organiske fase blev vasket med 15 ml H

af en 9:1 blanding af saltvand og koncentreret HCl efter- H

15 fulgt af 3 x 20 ml 75¾ mættet saltvand. De organiske I

ekstrakter blev tørret over MgSO^, og opløsningsmidlet H

blev fjernet til opnåelse af 4,5 g af et næsten hvidt H

skum (94¾ udbytte). Materialet blev afbeskyttet som be- H

skrevet i eksempel 7 og afsaltet med en blandet harpiks H

20 (AG-501) til opnåelse af 4,2 g af slutproduktet (IX). I

Eksempel 9._Amidering_af_det_alkylerede, I

acetylerede ioxithalaminsyrechlorid med serinol H

25 Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- H

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) I

5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(1,3- I

dihydroxyisopropyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)-isophthalamid (X) I

Til en opløsning af 12,3 g (14,3 mmol) af titelforbindel- H

sen (IV) i 54 ml dimethylacetamid sattes 2,0 ml (14,3 H

mmol) triethylamin og 1,56 g (17,2 mmol) serinol. Reak- H

I DK 174745 B1 I 28 I tionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, I hvorefter det ved tyndtlagschromatografi viste sig, at I reaktionen var forløbet til ende. Opløsningsmidlet blev I fjernet i vakuum, og til resten sattes 20 ml tetra- I 5 hydrofuran og 20 ml saltvand. Den vandige fase blev eks- I traheret med 2 x 10 ml tetrahydrofuran. Den organiske fa- I se blev tørret over MgSO^, og ved fjernelse af opløs- I ningsmidlet opnåedes et næsten hvidt fast stof (11,45 g), I som blev deacetyleret som beskrevet i det efterfølgende I 10 eksempel 38. Ved afsaltning af det ra produkt over en I blandet harpiks (dowex AG-501), affarvning med aktivt kul I og inddampning opnåedes 10,1 g af produktet (X) svarende I til et udbytte på 77¾.

I 15 Eksempel 10._Alkylering af natriumiothalamat I Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-methylisophthal- I aminsyre (XI) til I 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2, 4, 6-triiod-N-methyl- I 20 isophthalaminsyre (XII) 1 146 g (229,5 mmol) natriumiothalamat (XI) blev opløst i I 380 ml 1 N natriumhydroxid, hvorefter der i løbet af 30 I 25 minutter tilsattes 28,75 ml (344 mmol) 3-chlor-l,2-pro- I pandiol. Ved hjælp af 5 N NaOH justeredes pH-værdien til 11,5 - 12,0. Blandingen blev opvarmet til 85 °C og omrørt I i 2 timer, hvorefter det ved tyndtlagschromatografi viste I sig, at reaktionen var forløbet til ende. Derefter I 30 indstilledes pH-værdien til 6-7 ved hjælp af koncentre- ret saltsyre, og vandet blev fjernet ved inddampning.

I Inddampningsresten blev underkastet azeotrop destillation I med 100 ml toluen, hvilket gav 215 g (omfattende uor-

DK 174745 B1 I

29

ganiske salte) af et næsten hvidt produkt (XII), som uden I

isolation blev acetyleret i den efterfølgende reaktion. H

Eksempel 11._Acetylerinq_af den_alkylerede I

5 iothalaminsyre I

Omdannelse af 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6- I

triiod-N-methylisophthalaminsyrechlorid (XII) til I

5~ (N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-methyl- I

10 isophthalaminsyre (XIII) H

Til de 215 g råprodukt (XII) fra eksempel 10 sattes 25 ml I

pyridin efterfulgt af 400 ml eddikesyreanhydrid, mens H

15 temperaturen blev holdt under 50 °C. Derefter blev bian- I

dingen opvarmet til 50 °C i 1 time, og opløsningsmidlerne H

blev fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev inddampet sammen med 2 x 100 ml toluen og derefter opløst i en

blanding af 300 ml ethylacetat og 750 ml vandigt natrium- H

20 bicarbonat. Den vandige fase blev ekstraheret med 2 x 200 H

ml ethylacetat og gjort sur med koncentreret saltsyre til I

pH 0,5. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 300 ml I

ethylacetat, og de kombinerede organiske faser blev I

vasket med 2 x 100 ml vand og 2 x 50 ml saltvand, I

25 hvorpade blev tørret over MgSO;. Ved fjernelse af I

opløsningsmidlet opnåedes produktet (XIII), som var et

lysegult skum, der vejede 163 g svarende til et udbytte I

pa 92? ud fra natriumiothalamat (XI). I

30 Eksempel 12._Acylchlorering af den alkylerede,

acetylerede iothalaminsyre H

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- M

triiod-N-methylisophthalaminsyre (XIII) til I

I DK 174745 B1 I 30 I 5-{N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-methyl- I isophthalaminsyrechlorid (XIV) I 5 Produktet (XIII) fra eksempel 11 (163 g, 0,21 mol) blev I opløst i 500 ml thionylchlorid og opvarmet under tilbage- I svaling og omrøring i 1 time, hvorefter det ved tyndt- I lagschromatografi viste sig, at reaktionen var forløbet I til ende. Thionylchloridet blev destilleret fra ved 50 - I 10 60 °C og 100 torr, og resten blev tørret ved inddampning I sammen med 2 x 100 ml ethylacetat. Det næsten hvide skum- I agtige produkt blev opløst i 700 ml ethylacetat og vasket I med 4 x 200 ml mættet vandigt natriumbicarbonat og 2 x I 250 ml saltvand. Den organiske fase blev tørret over I 15 MgSO^, og opløsningsmidlet blev fjernet, hvilket gav I produktet (XIV) som et næsten hvidt skum (143,3 g).

I Udbyttet var 79% beregnet ud fra iothalaminsyren.

I Eksempel 13._Amidering af chloridet af den I 20 alkylerede, acetylerede iothalaminsyre med cis-dioxepan I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6- I triiod-N-methylisophthalaminsyrechlorid (XIV) til I 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(cis- I 25 2, 2-dimethyl-6-hydroxy-l, 3-dioxepan-5-yl)-Ν'-methylisoph- I thaiamid (XV) 1 10 g (12,65 mmol) af den i overskriften nævnte forbindel- I 30 se (XIV) blev opløst i 25 ml dimethylacetamid, hvortil I der var sat 1,8 ml (12,65 mmol) triethylamin og 2,44 g I (15,2 mmol) cis-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-di- I oxepan. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stue- I temperatur i 8 timer, hvorefter reaktionen var fuldstæn-

DK 174745 B1 I

dig. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og resten H

blev opløst i 50 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket H

med 3 x 25 ml vand og 2 x 25 ml saltvand. Efter tørring I

over MgS04 og fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes pro- H

5 duktet (XV) i form af et næsten hvidt skum. I

Eksempel 14._Afbeskyttelse af den alkylerede, I

acetylerede iothalaminsyre amideret med cis-dioxepan til I

D,L-aminoerythritol-derivatet I

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropyoacetamido)-2,4,6- I

triiod-N-(cis-2,2-dimethyl-6-hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)- I

N'-methylisophthalamid (XV) til I

5-(N-2, 3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-methyl- I

15 Ν'-(1,3,4-tr ihydroxy-erythro-but-2-yl)-i sophthalamid I

Til en opløsning af 7,9 g (8,63 mmol) af titelforbindel- I

20 sen (XV) i 30 ml methanol sattes 5 N NaOH til en pH-værdi I

pa 13. Ved tyndtlagschromatografi viste det sig, at I

deacetyleringen var fuldstændig efter 30 minutters forløb I

ved 24 °C. Opløsningen blev behandlet med Dowex 50 H+ I

harpiks, og opløsningsmidlet blev fjernet pa en rota- I

25 tionsinddamper, hvilket gav 6,78 g af et skum (96ΐ udbyt- I

te), som blev opløst i 30 ml H_0. Der tilsattes 3 ml 1 N I

HC1, hvorefter den fremkomne blanding omrørtes i 1 time I

ved 25 °C. Opløsningsmidlerne blev fjernet pa en ro- I

tationsinddamper, og den resterende syre blev fjernet ved I

30 hjælp af en blandet Dowex harpiks (AG-501). Ved be- I

handling med aktivt kul og efterfølgende inddampning op- H

nåedes 5,9 g af produktet (XVI) som et hvidt skum (86* I

udbytte). I

I DK 174745 B1 I 32 I Eksempel 15._Amiderinq_af_det_alkylerede, I acetylerede iothalaminsyrechlorid med beskyttet D, L- I aminothreitol I 5 Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I triiod-N-methylisophthalaminsyrechlorid (XIV) til I 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(trans- I 2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5-yl)-Ν'-me- I thylisophthalamid (XVII) I 10 - I Til en oplosning af 11 g (13,9 mmol) af forbindelsen I (XIV) i 25 ml dimethylacetamid sattes 1,9 ml (13,9 mmol) I trimethylamin og 2,69 g (16,7 mmol) trans-5-amino-2,2-di- I 15 methyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan. Den resulterende reak- I tionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, I hvorefter det ved tyndtlagschromatografi viste sig, at I reaktionen var forløbet til ende. Opløsningsmidlet blev I fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 50 I 20 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket med 3 x 25 ml I vand og 2 x 25 ml saltvand. Ved tørring over MgSOj efter- I fulgt af en fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes pro- I duktet (XVII) i form af et lysegult skum.

I 25 Eksempel 16._Afbeskyttelse af den alkylerede, I acetylerede iothalaminsyre amideret med trans-dioxepan I til opnåelse af D, L-aminothreitol-derivatet 1

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I 30 triiod-N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3-dioxepan-5- I yl)-Ν'-methylisophthalamid (XVII) til I 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2, 4, 6-triiod-N-methyl- N'-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)-isophthalamid I (XVIII)____

DK 174745 B1 I

Til en opløsning af 4,5 g (4,92 mmol) af den ovennævnte I

forbindelse (XVII) i 15 ml methanol sattes 5 N NaOH ind- I

til en pH-værdi pa 13. Det viste sig ved tyndtlagschroma- I

tografi, at deacetyleringen var fuldstændig efter 30

5 minutters forløb ved 24 °C. Opløsningen blev behandlet I

med Dowex 50 H* harpiks, og opløsningsmidlet blev fjernet H

pa en rotationsinddamper til opnåelse af 4,30 g skum, som

blev opløst i 30 ml H_0. Der tilsattes 30 ml 1 N HC1, I

hvorefter opløsningen blev omrørt i 1 time ved 25 °C. I

10 Opløsningsmidlerne blev fjernet pa en rotationsinddamper, I

og den tiloversblevne syre blev fjernet med Dowex mixed- I

bed harpiks (AG-501). Ved behandling med aktivt kul I

efterfulgt af en inddampning opnåedes produktet (XVIII) I

som 3,6 g af et hvidt skum (93; udbytte). I

Eksempel Π._Alkylering af metrizoinsyre med I

chlorpropandiol I

Omdannelse af 3-acetamido-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-

20 triiodbenzoesyre (XIX) til I

3-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-5-(N-methylacetamido)- I

2, 4, 6-triiodbenzoesyre (XX) I

25 15 g (23,1 mmol) af den ovenfor nævnte forbindelse (XIX) H

i form af natriumsaltet blev opløst i 100 ml vand, hvor-

til der var sat 5 N natriumhydroxid indtil en pH-værdi pa I

12 - 13. Der tilsattes drabevis 2,981 g (25,4 mmol) 3- I

chlor-1,2-propandiol i løbet af 15 minutter, hvorefter I

30 pH-værdien blev justeret til 12 - 13 ved hjælp af en I

yderligere mængde 5 N natriumhydroxid. Efter 1,5 timers

forløb ved 50 - 60 °C viste det sig ved tyndtlagschroma- I

tografi, at reaktionen var forløbet til ende. Der tilsat- I

tes 2 N HC1 til en pH-værdi pa 1, og opløsningsmidlerne DK 174745 B1 I 34 I fjernedes i vakuum. Resten blev tørret ved afdampning med I pyridin. Det resulterende skumagtige produkt (XX), som I vejede 26,1 g og indeholdt uorganisk salt, blev anvendt I direkte i det efterfølgende eksempel.

I 5 I Eksempel 16._Acetylering af den N-alkylerede I metrizoinsyre I Omdannelse af 3-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-5-(N- I 10 methylacetamido)-2,4,6-triiodbenzoesyre (XX) til 3-(N- I 2,3-diacetoxypropylacetamido)-5-(N-methylacetamido)- I 2,4,6-triiodbenzoesyre (XXI) I 15 26,1 g af det ra produkt fremstillet i eksempel 17 blev I suspenderet i 26,2 ml (277 mmol) eddikesyreanhydrid, I hvortil der også var sat 25 ml pyridin. Efter 1 times I omrøring ved 50 °C viste det sig ved tyndtlagschromato- I grafi, at reaktionen var forløbet til ende. Opløsnings- I 20 midlerne blev fjernet i vakuum, og resten blev inddampet I med 2 x 20 ml toluen og opløst i en blanding af 100 ml I ethylacetat og 100 ml vandigt natriumbicarbonat. Den van- I dige fase blev ekstraheret med 2 x 25 ml ethylacetat og I gjort sur med koncentreret saltsyre til pH 0,5. Blan- I 25 dingen blev ekstraheret med 3 x 50 ml ethylacetat, der I indeholdt 10% tetrahydrofuran, og de kombinerede organis- I ke faser blev vasket med vand (2 x 25 ml) og saltvand (2 I x 25 ml) og derefter tørret over MgSO-. Ved fjernelse af I opløsningsmidlet opnåedes produktet (XXI) som 17,5 g af I 30 et næsten hvidt fast stof (96% udbytte baseret på me- I trizoinsyren).

35 I

DK 174745 B1 I

EKSEMPEL 19 I

Acylchlorerinq af den acetylerede, alkylerede metrizoin- I

syre I

Omdannelse af 3-(N-2/3-diacetoxypropylacetamido)-5-(N-me- I

thylacetamido)-2,4,6-triiodbenzoesyre (XXI) til 3-(N-2,3- I

diacetoxypropylacetamido)-5-(N-methylacetamido)-2,4,6- H

triiodbenxoylchlorid (XXII)

15 g (19,1 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse H

(XXI) blev suspenderet i 40 ml thionylchlorid og opvarmet I

til tilbagesvaling under omrøring. Efter 1 times forløb I

viste det sig ved tyndtlagschromatografi, at reaktionen I

15 var forløbet til ende. Derefter blev thionylchloridet I

destilleret fra i vakuum. Inddampningsresten blev opløst

i 40 ml chloroform og extraheret med 40 ml mættet H

bicarbonat, hvorefter der vaskedes med vand og med H

saltvand. Den organiske fase blev tørret over MgSO^og

20 filtreret, og opløsningsmidlerne blev afdampet pa en H

Rotovap-inddamper til opnåelse af 14,6 g af produktet H

(XXII) som et hvidt fast stof (95¾ udbytte). Smp. 145-150 I

°C (dekomponering). H

25 EKSEMPEL 20 I

Amidering af metrizoinsyrechlorid (tidligere acetyleret

og alkyleret) med trans-dioxepan H

30 Omdannelse af 3-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-5-(N- I

methylacetamido)-2,4,6-triiodbenzoylchlorid (XXII) til 3- I

(N-2,3-diacetoxypropylacetamido]-5-(N-methylacetamido)- H

2,4,6-triiod-N-(trans-2,2-dimethyl-6-hydroxy-l,3- I

dioxepan-5-yl)-benzamid (XXIII) I

36 DK 174745 B1 I 8 g (9,94 mmol) af den ovenfor nævnte forbindelse (XXII) I blev opløst i 20 ml dimethylacetamid, og til den frem- I komne opløsning sattes 1,4 ml (9,96 mmol) triethylamin og I 5 1,9 g (11,9 mmol) trans-5-amino-2,2-dimethyl-6-hydroxy- I 1,3-dioxepan. Den fremkomne reaktionsblanding blev omrørt I ved stuetemperatur i 8 timer, hvorefter det ved I tyndtlagschromatografi viste sig, at reaktionen var for- I løbet til ende. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, I 10 og inddampningsresten blev opløst i 40 ml dichlormethan.

I Opløsningen blev vasket med 3 x 25 ml vand og 2 x 25 ml I saltvand. Efter tørring over MgSO^ og fjernelse af op- I løsningsmidlerne opnåedes produktet (XXIII) som 9,20 g af I et gult skum (991 udbytte).

I 15 I EKSEMPEL 21 I Afbeskyttelse af den alkylerede metrizoinsyre med trans- I dioxepan til opnåelse af D,L-aminothreitol-derivatet I 20 I Omdannelse af 3-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-5-(N~ I methylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(trans-2,2-dimethyl-6- I hydroxy-1,3-dioxepan-5-yl)-benzamid (XXIII) til 3-(N-2,3- I dihydroxypropylacetamido)-5-(N-methylacetamido)-2,4,6- I 25 triiod-N-(1,3,4-trihydroxy-threo-but-2-yl)-benzamid I (XXIV) 1 5 g (5,38 mmol) af den i overskriften nævnte forbindelse I (XXIII) blev opløst i 23 ml methanol, og der tilsattes I 30 2,7 ml 0,2 M natriumhydroxid i methanol. Efter 1,5 timers I forløb blev opløsningen inddampet til tørhed, hvorved der I ' opnåedes 4,3 g produkt (941 udbytte), hvortil der sattes I 13 ml vand og 0,025 ml koncentreret HC1 (0,3 mmol). Efter I 2 timers omrøring blev opløsningen neutraliseret med 1,26

DK 174745 B1 I

ml 1 N natriumhydroxid og afsaltet paen blandet AG-501 I

ionbytterharpiks til opnåelse af produktet (XXIV) som et I

næsten hvidt fast stof, der vejede 3,27 g (75¾ udbytte). I

5 EKSEMPEL 22 I

Alkylering og efterfølgende acetylering af diatrizoinsyre I

Omdannelse af 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodbenzoesyre (di- H

10 atrizoinsyre) (XXV) til 3,5-bis-(N-2,3-diacetoxypro- I

pylacetamido)-2,4,6-triiodbenzoesyre (XXVI) 205,6 g (0,33 I

mol) diatrizoinsyre (XXV) blev opløst i 160 ml 6,45 N I

vandigt natriumhydroxid. Oplosningen blev opvarmet til 45 H

0C, hvorefter der under mekanisk omrøring drabevist H

15 tilsattes 77,9 g (0,7 mol) 3-chlor-l,2-propandiol i løbet H

af 15 minutter. Den resulterende reaktionsblanding blev H

opvarmet til 45 °C i 5 timer cg derefter neutraliseret H

til pH 7,0 ved tilsætning af 2,4 ml koncentreret I

saltsyre. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum ved 50 H

20 °C, og resten blev tørret ved azeotrop destillation med H

pyridin (3 x 150 ml) . Til det resulterende hvide skum, H

som vejede 345 g, sattes 100 ml (1,27 mol) pyridin og 260 I

ral (2,76 mol) eddikesyreanhydrid under samtidig afkøling H

for at holde temperaturen pa 40 °C. Den resulterende H

25 blanding blev opvarmet til 40 °C i 1 time og derefter H

behandlet med 100 ml vand under isafkøling i 30 minutter. H

Den fremkomne opløsning blev fortyndet med 500 ml vand og H

extraheret med 4 x 200 ml af en blanding af ethylacetat I

og toluen (1:3), Den vandige fase blev gjort sur til pH H

30 0-1 med koncentreret saltsyre, og produktet blev opsamlet I

i 500 ml ethylacetat, hvorefter den organiske opløsning H

blev vasket med 5 x 300 ml af en 10% H

natriumchloridopløsning efterfulgt af 2 x 100 ml mættet H

saltvand. Ved tørring over MgSO; efterfulgt af en H

DK 174745 B1 I 38 I fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes produktet (XXVI) i I form af 260 g af et hvidt skum svarende til et udbytte på I 85¾ ud fra diatrizoinsyren (XXV).

I 5 EKSEMPEL 23 I Amidering af det alkylerede, acetylerede ioxithalamin- I syrechlorid med diethanolamin I 10 Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2, 4,6- I triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) I til 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N-N- I bis-(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2-acetoxyethyl)isophthalamid I (XXVII) I 15 I (Der henvises også til eksempel 8) I Til en opløsning af 4,31 g (5 mmol) af forbindelsen (IV) I i 10 ml dioxan og 2 ml vand sattes 0,691 g (5 mmol) fast I 20 kaliumcarbonat og 0,790 g (7,5 mmol) diethanolamin, hvor- I efter den fremkomne blanding blev opvarmet til 50-55 °C i I 2-3 timer. En tyndtlagschromatografisk analyse viste I herefter, at reaktionen var forløbet til ende, 1 25 Reaktionblandingen blev fordelt imellem tetrahydrofuran I (50 ml) og saltvand (50 ml) , hvorefter faserne blev se- I pareret. Den organiske fase blev vasket med 15 ml af en I 9:1 blanding af saltvand og koncentreret saltsyre efter- I fulgt af 3 udvaskninger med hver 20 ml 75% mættet salt- I 30 vand. Tetrahydrofuran-extrakterne blev tørret over I MgSO-iog opløsningsmidlet blev fjernet til opnåelse af 4,2 I g af forbindelsen (XXVII) svarende til et udbytte på 90¾.

DK 174745 B1 I

39 I

EKSEMPEL 24 I

Afbeskyttelse af den alkylerede, acetylerede ioxithal- I

aminsyre amideret med diethanolamin I

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I

triiod-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-Ν’ -(2-acetoxyethyl)- I

isophthalamid (XXVII) til 5-(N-2,3-dihydroxypropylacet- I

amido)-2,4,6-triiod-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2-hy- I

10 droxyethol)-isophthalamid (IX) H

En oplosning af 3,8 g (4,1 mmol) af forbindelsen (XXVII) I

i 20 ml methanol blev behandlet med 2 ml natriummthoxid I

(1 M i methanol) ved 25 °C. Det dannede methylacetat blev H

15 kontinuerligt bortdestilleret i vakuum. Efter 30 H

minutters forløb blev opløsningen neutraliseret med Dowex I

50 H+ harpiks, og opløsningsmidlet blev fjernet til H

opnåelse af 2,85 g af forbindelsen (IX) svarende til et I

udbytte pa 87%. I

EKSEMPEL 25 I

Amidering af det alkylerede, acetylerede ioxythalamin- I

syrechlorid med 3-N-methylamino-l,2-propandiol H

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- H

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) H

til 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2, 4,6-triiod-N- H

metnyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ν' -(2-acetoxyethyl)- I

30 isophthalamid (XXVIII)

43,13 g (50 mmol) af chloridet (IV) blev opløst i en H

blanding af 70 ml acetone og 20 ml vand, og der tilsattes I

I 40 DK 174745 B1 I 4,20 g (50 mmol) natriumbicarbonat og 5,78 g (55 nunol) 3- I (N-methyl)-amino-1,2-propandiol.

I Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50 °C i 4 timer og I 5 derefter udhældt i en blanding af 400 ml vand og 50 ml I 1,2-dichlorethan, hvorved der dannedes 2 faser. Fasen be- I stående af 1,2-dichlorethan blev tilbageextraheret med 50 I ml vand. Til de kombinerede vandige ekstrakter sattes 200 I g natriumsulfat, og der extraheredes med 250 ml di- I 10 chlormethan. Ved afdampning af oplosningsmidlet opnåedes I 35,5 g af et hvidt fast stof (XXVIII) svarende til et I udbytte pa 77 ·?.

I EKSEMPEL 26 I 15 I Afbeskyttelse af den alkylerede, acetylerede ioxithal- I aminsyre amideret med 3-N-methylamino-l,2-propandiol I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I 20 triiod-Ν,Ν-(methyl-2,3-dihydroxypropyl)-Ν'-(2-acetoxy- I ethyl)-isophthalamid (XXVIII) til 5-(N-2,3-dihydroxy- I propylacetamido)-2,4,6-triiod-N-methyl-N-methyl-N-(2,3- I dihydroxypropyl)-N'-(2-hydroxyethyl)-isophthalamid (XXIX) 1 25 0,8 g (0,86 mmol) af den i overskriften nævnte forbindel- I se (XXVIII) blev opløst i 1 ml methanol, og der tilsattes I 0,5 ml af en 1 M natriummethoxidopløsning ved 25 °C under I omroring. Det herved dannede methylacetat blev I kontinuerligt destilleret fra. Efter 30 minutters forlob I 30 blev blandingen neutraliseret med Dowex 50 H+ harpiks og I inddampet til opnåelse af 0,677 g af et fast stof (XXIX) I svarende til et udbytte pa 98*.

DK 174745 B1 I

EKSEMPEL 27 I

Åmiderinq af det alkylerede, acetylerede ioxithalamin- I

syrechlorid med 3-amino-l,2-propandiol I

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4, 6- I

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-isophthalaminsyrechlorid (IV) I

til 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N- I

[2,3-dihydroxypropyl)-Ν' -(2-acetoxyethyl)-isophthalamid I

10 (VII) I

(Der henvises også til eksempel 7, alternativ syntese) I

240 g (0,27 mmol) af den i overskriften nævnte forbin- I

15 delse (IV) i 1,2-dichlorethan (totalt volumen 160 ml) I

blev fortyndet med 270 ml acetone cg sat til en blanding I

af 30,4 g (0,334 mmol) 3-amino-l,2-propandiol, 65 ml vand I

og 23,4 g (0,278 mmol) natriumbicarbonat. Blandingen blev I

opvarmet til 55 °C i 8 timer, hvorefter det ved I

20 tyndtlagschromatografi viste sig, at reaktionen var for- I

løbet til ende. Der tilsattes 500 ml vand, hvorefter op- I

løsningen extraheredes med 2 x 40 ml 1,2-dichlorethan I

indeholdende 15 volumen- acetone. Der sattes 140 g na- H

triumsulfat til den vandige fase, som derefter extrahe- H

25 redes med 300 ml af en blanding af dichlormethan og η- I

propanol (9:1). Dichlormethanen blev destilleret fra, og I

der tilsattes 300 ml n-propanol, hvorefter opløsningen H

blev koncentreret til 250 ml og behandlet med Dowex 50 Η* I

harpiks efterfulgt af en behandling med aktivt kul i 6 I

30 timer under tilbagesvaling. Ved filtrering og fjernelse I

af opløsningsmidlet opnåedes 220 g (86? udbytte) af I

forbindelsen (VII). I

I 42 DK 174745 B1 I EKSEMPEL 28 I Afbeskyttelse af den alkylerede, acetylerede ioxythal- I aminsyre amideret med 3-amino-l,2-propandiol I 5 I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-N- I (2,3-dihydroxypropyl)-Ν' -(2-acetoxyethyl)-isophthalamid I (VII) til 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6- I triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)-isoph- I 10 thaiamid (VIII) I (Der henvises også til eksempel 7, alternativ syntese) I De 220 g produkt (VII) fra den ovenfor beskrevne amide- I 15 ringsreaktion blev oplost i 450 ml methanol, og der til- I sattes 50 ml 1 M natriummetoxid. Den fremkomne opløsning I blev omrørt i 30 minutter, hvorunder det dannede methyl- I acetat kontinuerligt blev fjernet i vakuum, og derefter I blev opløsningen neutraliseret til pH 7,0 ved hjælp af I 20 Dowex 50 H+. Ved fjernelse af opløsningsmidlet opnåedes I 184 g (0,232 mol) af et fast stof (VIII). Udbyttet var I 84*. beregnet pa syrechloridet (IV) .

I EKSEMPEL 29 I 25 I Acetylering af 5-amino-2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypro- I pyl)-isophthalaminsyre 1

Omdannelse af 5-amino-2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypro- I 30 pyl)-isophthalaminsyre (XXX) til 5-acetamido-2,4,6-tri- I iod-N-(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalaminsyre (XXXI) I 252,8 g (0,4 mol) af den i overskriften nævnte forbindel- I se (XXX) blev blandet med 150 ml iseddikesyre og 350 ml I (3,7 mol) eddikesyreanhydrid. Der tilsattes 10 ml kon-

DK 174745 B1 I

43 I

centreret svovlsyre, og den fremkomne opløsning blev I

opvarmet til 40 °C i 6 timer. Derefter blev suspensionen I

udhældt i 1,5 liter af en blanding af is og saltvand I

(2:1), og der omrørtes i 30 minutter, hvorefter blandin- I

5 gen blev filtreret. Det faste stof blev vasket med 200 ml I

koldt vand og tørret til opnåelse af 274 g (90¾ udbytte) I

af forbindelsen (XXXI). I

EKSEMPEL 30 I

Alkylering og efterfølgende acetylering af 5-acetamido- I

2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalaminsyre

Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-(2,3-diacetoxy- I

15 propyl)-isophthalaminsyre (XXXI) til 5-(N-2,3-diacetoxy- I

propylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2,3-diacetoxypropyl)- I

isophthalminsyre (XXXII) I

227,4 g (0,3 mol) af den ovennævnte forbindelse (XXXI) I

20 blev opløst i 300 ml 1 N natriumhydroxid, og pH blev I

indstillet til 12,0 ved tilsætning af 5 N natriumhy- I

drcxid. I

Der tilsattes 17 g (0, 223 mol) 97¾ calciumhydroxid og I

25 44,76 g (0,405 mol) 3-chlor-l,2-propandiol ved 85-90 °C i I

løbet af 2 timer. Tyndtlagschromatografi viste, at re-

aktionen var fuldstændig efter 2,5 timers forløb. I

Derefter blev pH-værdien nedsat til 6,0 ved tilsætning af I

30 4 ml koncentreret saltsyre, og ved fjernelse af vandet I

opnåedes en olie, som blev oplost i 500 ml iseddikesyre. I

Opløsningen blev koncentreret til 50¾ af det oprindelige I

volumen, og der tilsattes 24,2 ml (0,3 mol) pyridin og I

311 ml (3,3 mol) eddikesyreanhydrid i løbet af 45 I

I DK 174745 B1 I 44 I minutter. Efter 6 timers forlob ved "70 °C viste det sig I ved tyndtlagschromatografi, at reaktionen var I fuldstændig.

I 5 Efter en reduktion af voluminet til 50¾ af det oprinde- I lige tilsattes 500 ml isvand og 250 ml ethylacetat. De I fremkomne faser blev separeret, hvorefter den vandige I fase blev gjort sur til pH 1,0 med 60 ml koncentreret I saltsyre. Produktet blev extraheret over i 500 ml di- I 10 chlormethan, som derefter blev erstattet med 400 ml 1,2- dichlorethan til opnåelse af 211,6 g (0,231 mol) af for- I bindeisen (XXXII) svarende til et udbytte pa 77¾.

I EKSEMPEL 31 I 15 I Chiorering af det alkylerede, acetylerede 5-acetamido- I 2,4,6-triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid I Omdannelse af 5-N-(2,3-diacetoxypropylacetamido)2,4,6- 20 triiod-N-(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalaminsyre (XXXII) til 5-N-(2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6-triiod-N- (2,3-diacetoxypropyl)-isophthalaminsyrechlorid (XXXIII)

Til en opløsning af 169,5 g (0,185 mol) af den ovennævnte I 25 forbindelse (XXXII) i 1,2-dichlorethan (totalt volumen I 450 ml) ved 55 °C sattes 51,25 ml (0,702 mol) thio- nylchlorid. Den fremkomne opløsning blev opvarmet til 70 I °C i 3 timer, hvorefter det ved tyndtlagschromatograf i I viste sig, at reaktionen var forløbet til ende.

I 30 I Opløsningen blev koncentreret til 250 ml, og resten blev I underkastet aceotrop destillation med 2 x 200 ml 1,2- I dichlorethan. Der tilsattes 700 ml 1,2-dichlorethan, I hvorefter blandingen vaskedes med 500 ml mættet natrium-

45 I

DK 174745 B1 I

bicarbonat til opnåelse af 165,25 g {961 udbytte) af for- I

bindeisen (XXXIII), I

EKSEMPEL 32 I

Amidering af det alkylerede, acetylerede 5-acetamido- I

2,4,6-triiod-N-(2, 3-dihydroxypropyl)-isophthalaminsyre- I

chlorid med 2-aminoethanol I

10 Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,5- I

triiod-N-(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalaminsyrechlorid I

(XXXIII) til 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I

triiod-N-(2,3-hydroxyethyl)-Ν'-(2,3-diacetoxypropyl)- I

isophthalamid (XXXIV) I

15 I

132 g (0,141 mol) af den ovennævnte forbindelse (XXXIII) I

blev opløst i 300 ml acetone og 75 ml vand, og til opløs- I

ningen sattes 11,85 g (0,141mol) natriumbicarbonat og I

10,35 g (0,170 mol) 2-aminoethanol. Reaktionsblandingen I

20 blev opvarmet til 50 °C i 6 timer, hvorefter det ved I

tyndtlagschromatografi viste sig, at reaktionen var for- I

løbet til ende. I

Reaktionsblandingen blev fortyndet med 500 ml vand og 200 I

25 ml toluen, og faserne blev separeret. Den organiske fase I

blev tilbageextraheret med 100 ml vand, hvorefter de I

vandige ekstrakter blev kombineret og mættet med na- I

triumchlorid, Produktet blev extraheret med 400 ml di- I

chlormethan. Dichlormathan-fasen blev vasket med 50 ml af I

30 en 50¾ natriumchloridopløsning, og faserne blev se- I

pareret, hvorefter dichlormethanen blev fjernet under I

opnåelse af 120,6 g (89 udbytte) af forbindelsen I

(XXXIV) . I

I DK 174745 B1 I 46 I EKSEMPEL· 33 I Afbeskyttelse a£ den alkylerede, acetylerede 5-(N-2,3- I dihydroxypropylacetamido)-2,4, 6-triiod-isophthalaminsyre I 5 amideret med 2-aminoethanol I Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- I triiod-N-(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2,3-diacetoxypropyl)-isoph- I thaiamid (XXXIV) til 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)- I 10 2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyethyl)-Ν’-2,3-dihydroxypropyl)- I isophthalamid (VIII) I 60,3 g (0,063 mol) af den ovennævnte forbindelse (XXXIV) I blev opløst i methanol (totalt volumen 250 ml). Der til- I 15 sattes 15 ml af en 1 M opløsning af natriummethoxid, og I opløsningen omrortes i 30 minutter ved 25 °C, mens det I dannede methylacetat kontinuerligt blev destilleret fra i I vakuum. Derefter blev oplosningen neutraliseret med Dowex I 50 H*, og opløsningsmidlet blev fjernet under opnåelse af 20 49,1 g (99% udbytte) af forbindelsen (VIII).

EKSEMPEL 34 I Alkylering af acetyleret ioxithalaminsyre I 25

Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-(2-acetoxy- I ethyl)-isophthalaminsyre (XXXV) til 5-(N-2,3-dihydroxy- propylacetamido)-2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyethyl)-isoph- I thaisyre (II) I 6,86 g (0,01 mol) af den ovennævnte forbindelse (XXXV) blev opløst i 10 ml 1 N natriumhydroxid, og der tilsattes Η 1 ml 10N natriumhydroxid for at forsæbe esteren.

DK 174745 B1 I

Oplosningen blev opvarmet til 90 °C, og der tilsattes I

0,556 g (0,0075 mol) 97 calciumhydroxid efterfulgt af I

1,5 g (0,0135 mol) 3-chlor-l, 2-propandiol i løbet af 1 H

5 time. Reaktionsblandingen blev opvarmet i yderligere 30 I

minutter, hvorefter det ved tyndtlagschromatografi viste I

sig, at reaktionen var forløbet til ende. H

Der tilsattes iseddikesyre til pH 5,0, og opløsningsmid- H

10 lerne fjernedes, hvorefter resten underkastedes azeotrop I

destillation med 20 ml toluen til opnåelse af 11,7 g af I

en blanding, som kunne underkastes acetylering som illu- I

streret i eksempel 2. I

15 De følgende eksempler 35-37 illustrerer en alternativ I

syntese af forbindelsen (VIII). I

EKSEMPEL 35

20 Iodering af 5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-N1 -(2, 3-dihydroxy- I

propyl)-isophthalamid (hydrochlorid) I

Omdannelse af 5-amino-N-(2-hydroxyethyl)-Ν’-(2,3-dihy- I

droxypropyl)-isophthalamid (hydrochlorid) (XXXVI) til 5- I

25 amino-2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyethyl)-Ν'-(2,3-dihydroxy- I

propyl)-isophthalamid (XXXVII)

600 ml (1,80 mmol) af den ovennævnte forbindelse (XXXVI) I

blev opløst i 8,9 ml vand og 0,15 ml koncentreret salt- I

30 syre. Der tilsattes 3,3 ml 1,84 M KIC1_, og reaktions- I

blandingen opvarmedes til 80 °C i 3 timer. Blandingens pH I

blev justeret med natriumbicarbonat, hvorefter blandingen I

blev inddampet til tørhed pa en rotationsinddamper. H

Inddampningsresten blev opløst i 8 ml ethanol. De I

I DK 174745 B1 I 48 I uorganiske salte blev frafiltreret, og filtratet blev I gjort surt med koncentreret HCl og inddampet til opnåelse I af 918 mg (79 . udbytte) af et orange fast stof.

I 5 EKSEMPEL 36 I Acetylering af 5-amino-2/4,6-triiod-N-(2-hydroxyethyl)- I N'-(2, 3-dihydroxypropyl)-isophthalamid I 10 Omdannelse af 5-amino-2,4,6-triiod-N-(2-hydroxyethyl)-N’- I (2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (XXXVII) til 5- acetamido-2,4,6-triiod-N-(2-acetoxyethyl)-Ν' -(2,3-diace- I toxypropyl)-isophthalamid (XXXVIII) 15 600 mg (0,89 mmol) af titelforbindelsen blev opløst i 1 I ml iseddikesyre, og der tilsattes 72 μΐ (0,89 mmol) pyri- din og 620 pi (8,9 ml) acetylchlorid. Den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet til 50 °C i 2 timer, I hvorefter reaktionen ved tyndtlagschromatografi viste sig I 20 at være forløbet til ende.

I Det overskydende acetylchlorid blev fjernet ved destilla- I tion, og produktet blev opløst i 10 ml tetrahydrofuran.

I Opløsningen blev vasket med 5 ml af en blanding af I 25 saltvand og 0,1 N saltsyre. Ved fjernelse af tetrahydro- I furanen opnåedes 650 mg af produktet (XXXVlli) svarende I til et udbytte pa 87t. 1 EKSEMPEL 37 I 30 I Alkylering af 5-acetamido-2,4,6-triido-N-(2-acetoxy- I ethyl)-Ν' -(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalamid med epi- chlorhydrin

49 I

DK 174745 B1 I

Omdannelse af 5-acetamido-2,4,6-triiod-N-(2-acetoxy- I

ethyl)-N'-(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalamid (XXXVIII) I

til 5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido-2,4,6-triiod-N- I

(2-hydroxyethyl)-Ν' -(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid I

5 (VIII) I

650 mg (0,77 mmol) af den ovennævnte forbindelse I

(XXXVIII) blev opløst i 3 ml 1,2-propandiol, og der til- I

sattes 1,29 mg (1,54 mmol) natriumbicarbonat og 1,2 ml H

10 (15,4 mmol) epichlorhydrin, hvorefter den fremkomne reak- H

tionsblanding opvarraedes til 90 °C. H

Tyndtlagschromatografi og højtryksvæskechromatografi vis- H

te, at reaktionen var fuldstændig efter 1 times forløb H

15 under opnåelse af forbindelsen (VIII) i et udbytte pa H

EKSEMPEL 38 I

20 Deacetylerinq af det alkylerede, acetylerede ioxithal-

aminsyrechlorid (IV) amideret med serinol H

Omdannelse af 5-(N-2,3-diacetoxypropylacetamido)-2,4,6- H

triiod-N-(2-acetoxyethyl)-Ν' -(1,3-dihydroxyisopropyl)- H

25 isophthalamid (XXXIX) til 5-(N-2,3-dihydroxypropylacet- H

amido)-2,4,6-triiod-N-(1,3-dihydroxyisopropyl-N’-(2-hy- H

droxyethyl)-isophthalamid (X) H

11,45 g (0,0125 mol) af den ovennævnte forbindelse H

30 (XXXIX) blev opløst i 25 ml methanol, og pH-værdien blev H

indstillet til 13 ved hjælp af 5 N natriumhydroxid, hvor- H

efter den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetem-peratur i 30 minutter for at opnå en fuldstændig deace- H

tylering, hvilket blev eftervist ved højtryksvæske- H

I DK 174745 B1 I 50 I chromatografi og tyndtlagschromatografi. Opløsningen blev I neutraliseret med Dowex 50 H* harpiks, og opløsnings- I midlet blev fjernet under dannelse af et næsten hvidt skum. Ved afsaltning af det ra produkt pa en Dowex I 5 "mixed-bed" harpiks (AG-501) efterfulgt af en behandling med aktivt kul og en inddampning opnåedes 8,7 g af pro- I duktet (X) svarende til et udbytte pa 77%.

H De ovenfor beskrevne procedurer viser en simpel, hurtig H 10 og effektiv syntesestrategi til fremstilling af de nye I forbindelser. Procesøkonomien kommer til udtryk gennem I høje udbytter og muligheden af at anvende mellemprodukter uden yderligere rensning. Desuden anvender man udelukkende simple og billige reagenser, som let lader 15 sig fjerne, og det resulterende produkt er i alt I væsentligt uden indhold af urenheder. Antallet af H procestrin fra udgangsmaterialet er minimalt, hvilket yderligere begrænser behovet for separationer og I rensninger til et minimum.

I Alle forbindelser blev testet for stabilitet, opløselig- H hed, og osmolalitet, viskositet og systemisk toxicitet, H idet man til dette formal anvendte konventionelle test- I metoder. Forbindelserne VIII og XVI blev testet med eksi- 25 sterende forbindelser, der tjente som kontrol, og de I viste sig at have en betydeligt reduceret osmolalitet, samtidigt med, at egenskaberne i de andre katagorier var I ligeså gode eller bedre.

DK 174745 B1 I

o 'd co Τ' I

•h 5 ^ rsj H

fO ^

2 ,2 S ^ 1-1 ^ I

OJ i—I {£, lO

O rH

β 0) ^ I

Φ X2 O *-H v { % O σ> v r- ^ rn HH VO 'r~* v <—1 11-1 1-ί o o ^ ^

£ I

c o *""· ^1

0) S_| t, CO ^ T1 H

n cl o - ~ 1 -I O 8^-4 °

0) |_ ^ >-H -H

£ Φ

O (D j—I

o -S *“ ni I

i—I ^ J3 fV) C\J i—i ih

10 s o ^ ^ c\j n I

χ oj H

D

C -HH CO V S I

ΐ £ t-J - CD ,-H *T

O (2 LT) <=T

M

H

H

ti — to to H

ο» σ> 3 ·η

^ \ οι H

to — — H

O to (71 H

mi! e α c H

•H - M 1-1 AS H

Ό -u tr> i c H

X D 0) 4-J — Q p

DS -U Φ O o jC

X) 4-1 ·Η i-> U0 C- m to r—i ci , λ; m m to J o ui 4-1 to L* ^-t o -VI) td C jJ o a; c 4_i

PQ <D C £tO>D4J

< O' O to -H · xz o H

η ω χί o > -η >- cc H

LT) o LO

I DK 174745 B1 I 52 I Alle ved 300 mg I/iul koncentration og 37 eC.

I Injektionshastigheder 1 ml/min. hos mus og 5 ml/min. hos I rotter.

5 Ref. "Handbook of Experimental Pharmacology", I Vol. 73, redigeret af M. Sovak, Springer-Verlag I 1934, tabel 1, side 9.

I 0 Ref. Salvesen, s. i Acta Radiol. Suppl. 362, 10 side 73, 1980.

'* Konfidensgrænse, som viser, at der ikke er I nogen statistisk signifikant forskel.

I 15 Det fremgår klart af det ovenstående, at de omhandlede forbindelser indebærer en forbedring indenfor kontrast- I medier, eftersom hyperosmolalitet indenfor angiografien bevirker karsmerter, og oplosninger af kontrastmedier I paunder 600 mOsm vides at være smertefri. Tidligere har I 20 det ikke været muligt at opnå en kombination af lav vis- I kositet og lav osmolalitet i et klinisk anvendeligt kon- I trastraedium.

I I det foregående er opfindelsen blevet beskrevet i detal- I 25 jer pa grundlag af udførelseseksempler, men det vil være indlysende, at det er muligt at foretage visse ændringer og modifikationer uden at ga uden for opfindelsens I rammer. 1 30

Claims (2)

1. 4. Kontrastmedium-formulering, kendetegnet ved, I 15 at den består af 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)- I 2.4.6- triiod-N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ν'-(2-hydroxyethyl)- I isophthalamid i et fysiologisk acceptabelt medium i en I koncentration pa mellem ca. 50 og ca. 400 mg I/ml. I
2. 5. Kontrastmedium-formulering, kendetegnet I ved, at den består af 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamid)- I 2.4.6- triiod-N-methyl-N'-(1,3,4-trihydroxythreo-but-2- I yl)-isophthalamid i et fysiologisk acceptabelt medium i I en koncentration på mellem ca. 50 og ca. 400 mg I/ml. I