DK175058B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater Download PDF

Info

Publication number
DK175058B1
DK175058B1 DK198701775A DK177587A DK175058B1 DK 175058 B1 DK175058 B1 DK 175058B1 DK 198701775 A DK198701775 A DK 198701775A DK 177587 A DK177587 A DK 177587A DK 175058 B1 DK175058 B1 DK 175058B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
emulsion
approx
gelatin
fat
vitamin
Prior art date
Application number
DK198701775A
Other languages
English (en)
Other versions
DK177587A (da
DK177587D0 (da
Inventor
Leonard Joseph Scialpi
Original Assignee
Dsm Ip Assets Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US06/844,258 priority Critical patent/US4670247A/en
Priority claimed from EP87105082A external-priority patent/EP0285682B2/en
Application filed by Dsm Ip Assets Bv filed Critical Dsm Ip Assets Bv
Priority to DK198701775A priority patent/DK175058B1/da
Publication of DK177587D0 publication Critical patent/DK177587D0/da
Publication of DK177587A publication Critical patent/DK177587A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175058B1 publication Critical patent/DK175058B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/174—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 175058 B1
Der. foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde ti! fremstilling af præparater indeholdende fedtopløselige vitaminer og/eller carotenoider samt de således fremstillede præparater.
5 Inden for den kendte teknik kendes der allerede pulverpræparater af fedtopløselige vitaminer, hvilke præparater er nyttige til administration som sådanne og også til formulering af farmaceutiske doseringsformer, fx tabletter, kapsler, pulvere og lignende, og til fremstilling af dyrefoder. US.P 2.756.177 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af tørre, fritflydende pulvere ved dannelse af en emulsion indeholdende et vitaminaktivt 10 materiale, vand, gelatine og/eller acaciegummi og en sukkerart, omdannelse af emulsionen til smådråber, opsamling af de individuelle smådråber i en masse af stivelsesagtigt pulver på en sådan måde, at de ud fra smådråberne dannede vitaminaktive partikler holdes adskilt fra hinanden, indtil deres partikelform er fastlagt, og adskillelse af de vitaminaktive partikler fra det stivelsesagtige opsamlingspulver. Det vitaminholdige 15 pulver fremstillet ifølge den ovenstående fremgangsmåde er vandopløseligt og udviser tilfredsstillede stabilitetsegenskaber til de fleste anvendelser. Materialet har imidlertid problemer med hensyn til at modstå spændingspåvirkningerne ved pelletering, når det anvendes til berigelse af dyrefoder. Det vitaminholdige materiale har tendens til at tabe sin fysiske integritet under foderpelleteringsprocessens temperatur-, fugtigheds- og tryk-20 betingelser, hvilket resulterer i tab af fysisk integritet i produktet og nedsætter det fedtopløselige vitamins stabilitet.
Det er et vigtigt formål med opfindelsen at tilvejebringe et vitamin- eller et carotenoidholdigt præparat i form af småperler, som udmærker sig ved høj stabilitet og 25 potens. Et yderligere formål er at tilvejebringe småperler, som vil modstå foderpelleteringsprocessens temperatur, fugtighed og tryk uden at miste deres fysiske integritet. Endnu et formål et at tilvejebringe et præparat, som er uopløseligt i vand, bevarer biotilgængelighed og udviser overlegen stabilitet, når de pelleteres.
30 Alle disse formål er blevet opnået ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Denne fremgangsmåde til fremstilling af præparater i småperleform indeholdende éet eller flere fedtopløselige vitaminer og/eller éet eller flere carotenoider omfatter de trin, at der dannes en emulsion indeholdende det aktive materiale, vand, gelatine og en reducerende 35 sukkerart, emulsionen omdannes til smådråber, smådråberne opsamles i en masse af stivelsesagtigt pulver på en sådan måde, at smådråberne holdes adskilt fra hinanden, indtil deres partikulære form er permanent etableret, og de vundne partikler adskilles fra det stivelsesagtige opsamlingspulver, og hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at disse partikler varmebehandles ved en temperatur på fra ca. 90°C til ca. 180°C.
40 I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør varmebehandlingstrinnet småperlernes gelatinematrix uopløselig ved en reaktion mellem sukkerartens carbonylgruppe og gelatinemolekylets frie aminogrupper. De resulterende småperler er uopløselige i vand og udviser forøget stabilitet over for kraftpåvirkningerne ved foderpelle- DK 175058 B1 2 tering. Tværbindingsprocessen udnytter de ingredienser, der anvendes ved fremstilling af perlen, og kræver ikke tilsætning af et tværbindingsmiddel eller additiv til præparatet.
Fedtopløselige vitaminaktive materialer, som kan anvendes ved udøvelse af den 5 foreliggende opfindelse, er vitaminholdige olier, provitaminer og rene eller i det væsentlige rene vitaminer, både naturlige og syntetiske, eller kemiske derivater deraf og blandinger deraf. Af særlig interesse er fremstilling af smiperler indeholdende vitamin A-aktive materialer, mere specifikt vitamin A-acetat eller vitamin A-palmitat, men opfindelsen tænkes at omfatte småperler indeholdende et hvilket som helst fedtopløseligt vitaminaktivt 10 materiale, fx vitaminerne A, D, E eller K, et carotenoid såsom pbp-caroten, astaxanthin, canthaxanthin og lignende eller blandinger af sådanne materialer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er endvidere anvendelig til fremstilling af fedtopløselige lægemidler indeholdende ét eller flere fedtopløselige vitaminer og/eller ét 15 eller flere carotenoider. Slutproduktet i dette tilfælde ville ikke være opløseligt i maven men er opløseligt i tarmsaft.
Det første trin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter emulgering af det aktive materiale med vand, gelatine og en reducerende sukkerart.
20
Ved udøvelse af den foreliggende opfindelse kan der anvendes en hvilken som helst gelatine, som har en bloom-værdi i området fra praktisk taget 0 til ca. 300. Der kan anvendes både type A og type B gelatine.
25 Blandt de sukkerarter, der anvendes ved dannelse af de heri anvendte emulsioner, er fructose, glucose, lactose, maltose og invertsukker (blanding af glucose og fructose).
Endvidere kan højfructosemajssirupper (blandinger af fructose og dextrose) også anvendes ved udøvelse af opfindelsen.
30 Små mængder af andre bestanddele, deriblandt antioxidanter såsom butyleret hydroxyanisol (BHA), butyleret hydroxytoluen (BHT), ethoxyquin (6-ethoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-quinolin) og lignende, humectanter såsom glycerol, sorbitol, polyethylenglycoler, propylenglycol og lignende, emulgatorer såsom lecithin, extendere og solubiliseringsmidler og farvestoffer, kan også inkorporeres i emulsionerne.
35
Fremstillingen af den vitamin- og/eller carotenoidholdige emulsion kan udføres ved metoder, som vil være indlysende for fagfolk. Som eksempel på en fremgangsmåde, som viste sig at være tilfredsstillende, kan nævnes følgende: Gelatinen opløses i vand ved hjælp af moderat opvarmning, og den aktive substans dispergeres eller emulgeres derefter 40 i gelatineopløsningen. Sukkerarten samt yderligere bestanddele kan introduceres i blandingen enten før eller efter tilsætning af det aktive materiaie. Blandingen agiteres, indtil alle dispersoider er fordelt ensartet, om nødvendigt ved at passere blandingen gennem en homogenisator.
3 DK 175058 B1
Det stivelsesagtige pulver,, som anvendes ved fremgangsmåden til at opsamle emulsionssmådriberne, kan bestå udelukkende af stivelse og/eller en stivelse, der er kemisk modificeret på en sådan måde, at den i højere grad bibringes de egenskaber, som findes at være ønskelige i opsamlingspulveret, således som det er anført nedenfor.
5 Opsamlingspulveret kan også, ud over stivelsen og/eller den moficerede stivelse, indeholde mindre mængder smøremidler og andre modificeringsmidler såsom talkum, kiselsyre, meltyper, hydrogenerede fedtstoffer og metalsalte af højere fedtsyrer, fx calciumstearat. Opsamlingspulveret bør have følgende egenskaber: Det bør være i det væsentlige uopløseligt i koldt vand og bør endvidere være modstandsdygtigt over for befugtning med 10 vand; det bør have en betragtelig kapacitet til at absorbere og/eller adsorbere vand; og det bør være fritflydende. En vigtig egenskab hos opsamlingspulveret er, at dets fugtindhold skal være under ca. 10%. Det ønskede fugtindhold kan let opnås ved tørring af de kommercielt tilgængelige stivelser eller kemisk modificerede stivelser.
15 Et foretrukket opsamlingspulver består i det væsentlige udelukkende af en stivelse, der er modificeret til at indeholde hydrofobe grupper, således at det i en højere grad end umodificeret stivelse har egenskaber med hensyn til fritflyden og modstandsdygtighed over for befugtning med vand. Stivelsesderivater af denne type, mere specifikt stivelsesestere, er beskrevet fx i USP 2.613.206. En fritflydende stivelsesester, der er 20 modstandsdygtig over for befugtning med vand, og som er kommercielt tilgængelig under betegnelsen "Dro-Flo" og forhandles af National Starch Products, Inc., New York, New York, USA, har vist sig at være egnet til anvendelse som den specifikke stivelsesester for en foretrukken udførelsesform af opfindelsen. Som anført skal "Dry-Flo” tørres for at reducere dets fugtindhold før anvendelse.
25
Indføringen af smådråber af emulsionen, der indeholder det aktive materiale, i opsamlingspulveret kan ligeledes udføres ved forskellige metoder, som vil være indlysende for fagfolk. Et vigtigt koncept ved udøvelsen af dette trin ifølge opfindelsen er at holde de partikler, der dannes i opsamlingspulveret af emulsionssmådråberne, adskilt fra hinanden i 30 tilstrækkelig lang tid til, at de vil blive "skabt". Dvs., at partiklerne bør holdes adskilt fra hinanden, indtil deres partikulære form er etableret permanent ved tab af vand, fx i en sådan grad, at de ikke vil agglomerere eller vokse sammen under de hårdeste betingelser ved den videre forarbejdning, fx når partiklerne spredes ud for at tørre på bakker ved ca.
45°C. Omdannelsen af emulsionssmådråber til "skabte" partikler kan indlysende nok opnås 35 på forskellige måder. Fx kan man lade emulsionssmådråberne falde ved hjælp af en bevægelig dyse på et stationært lag af opsamlingspulver med et sådant ruminterval, at smådråberne ikke løber sammen. Alternativt kan opsamlingspulveret foreligge som et bevægeligt lag (fx som på et transportbånd) under en fast dyse, der er justeret til at lade smådråberne falde med en sådan hastighed, at smådråberne ikke løber sammen i 40 pulveret. Endnu en metode er repræsenteret ved at sprøjte emulsionssmådråber ind i en agiteret masse af opsamlingspulver som i en tromletumbler eller i en beholder forsynet med en omrører. Den specifikke metode, der anvendes, er ikke opfindelsens essens.
Imidlertid omfatter en foretrukken fremgangsmåde indføring af en spray af emulsionssmådråber i en agiteret sky eller suspension i luft af partiklerne af opsamlingspulver. Som DK 175058 B1 4 illustration af sidstnævnte omfatter en fremgangsmåde, som har vist sig at være nyttig ved produktion i store mængder, at emulsionen tvinges gennem et roterende sprøjtehoved, som har flere rækker små dyser deri, ind i en suspension i luft af det pulveriserede stivelsesagtige materiale, som er indeholdt i og agiteret af en roterende 5 cylindrisk tromle, idet tromlen og sprøjtehovedet roterer i modsatte retninger således, at skyen eller suspensionen af det stivelsesagtige pulver i luft hvirvler på en måde med modsat rotation af den indkommende emulsionsspray. Det har vist sig at være fordelagtigt at inkludere pulveriseret tøris af flydende carbondioxid i stivelseslejet med henblik på at fluidisere og køle stivelsen til under 10eC.
10
Separationen af partiklerne fra opsamlingspulveret kan foretages ved operationer, som i og for sig er konventionelle. Det har vist sig at være hensigtsmæssigt simpelthen at føde blandingen af pulvere og partikler til et rystenet af en størrelse, der er valgt således, at det kan tilbageholde partiklerne og lade opsamlingspulveret passere. Det er fordelagtigt at 15 justere de betingelser, under hvilke emulsionsdråberne dannes, fx dyseåbningsstørrelse, viskositet og procentuelt vandindhold i emulsionen etc., således som det vil være indlysende for fagfolk, på en sådan måde, at den endelige størrelse af partiklerne er i det væsentlige fuldstændigt inden for det område, som vil passere gennem et net med en maskevidde på 1,68 mm og blive tilbageholdt på et net med en maskevidde på 74 μπι. En 20 foretrukken partikelstørrelse til dyrefoderformuleringer er i det område, som vil passere gennem et net med en maskevidde på 841 pm og blive tilbageholdt på et net med en maskevidde på 88 μητι. Det stivelsesagtige opsamlingspulver vælges således, at det har en mindre partikelstørrelse, idet det er klart, at for et hvilket som helst ønsket partikelstørrelsesområde vil partiklerne af det anvendte opsamlingspulver være valgt i et område med 25 en betragteligt mindre størrelse. En foretrukken størrelse for opsamlingspulveret er i det område, som vil passere i det væsentlige fuldstændigt gennem et net med en maskevidde pi 74 μπι.
Partiklerne indeholdende det aktive materiale og som er dannet i opsamlingspulveret ved 30 hjælp af emulsionssmådråber, bør tørres til et fugtindhold på under 10% og fortrinsvis ca.
4-6%. Partiklerne kan tørres ved forskellige metoder. Opsamlingspulveret bevirker i sig selv en vis grad af tørring for så vidt, at det absorberer og adsorberer en del af det vand, der er indeholdt i emulsionsdråberne, og denne tørring initierer "størknings"-fænomenet (dvs. omdannelsen af smådråberne til partikler, som vil bibeholde deres partikulære form 35 selv ved kontakt med andre lignende partikler under den videre forarbejdning). Det tilbageværende vand kan fjernes ved forskellige metoder. Fx kan man tørre hele massen, dvs. opsamlingspulveret indeholdende partiklerne deri, og derefter skille opsamlingspulveret fra de tørrede partikler. Det foretrækkes at skille partiklerne fra kort efter de er dannet i pulveret, dvs. efter at deres partikulære form er blevet permanent 40 etableret, men inden de er fuldstændigt tørre, derefter tørre partiklerne, som er i det væsentlige fri for opsamlingspulver, fx ved at udsætte dem for luft ved stuetemperatur eller ved moderat opvarmning i en ovn ved 37-45°C.
Varmebehandling af de således vundne småperlekompositioner ved en temperatur på fra 5 DK 175058 B1 ca. 90°C i ca. 2 timer ti! ca. 180*0 i mindre end ca, 1 minut og fortrinsvis fra ca. 105°C i 60 minutter til 150*0 i 10 minutter resulterer i tværbinding af gelatinesukkermatrixen.
Analyser af småperler fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indikerer intet tab af fx vitamin A med forarbejdning; faktisk øgedes potensen proportionalt med tabet af 5 residualfugt i småperlerne. Reaktionen involverer sukkermolekylets carbonylgruppe sammen med gelatinemolekylets frie aminogrupper. Småperler tværbundet ved denne teknik er uopløselige i kogende vand og har bedre stabilitet over for de betingelser, der anvendes ved pelletering af småperlerne til dyrefoderkompositoner.
10 Småperler tværbundet ved denne teknik er uopløselige i kogende vand og udviser egenskaberne som hos et enterisk overtræk; mere specifikt kun lidt eller ingen opløsning i mavevæske {pH p/pl), men fuldstændig opløselige i tarmvæske (pH p/p8). Disse karakteristika kan være nyttige for en hvilken som helst substans (vitamin, lægemiddel, carotenoid, etc.), som nedbrydes af mavens sure miljø og/eller absorberes bedre i 15 tarmkanalen. Nettovirkningen af en sådan modifikation er forbedret biotilgængelighed i målorganismen.
En vigtig fordel ved denne tværbindingsmetode er, at småperlerne bibeholder deres initiale opløsningsprofil under lagring. Aldehyd- (fx formaldehyd, glyceraldehyd) eller 20 ketontværbindinger har tendens til at fortsætte med at polymerisere med tiden, hvilket resulterer i nedsat biotilgængelighed. Simulerede mave- og tarmvæsker blev anvendt til at bestemme in vitro-opløsninoen af disse præparater. Udvalgte formuleringer blev bedømt i indledende biotilgængelighedsundersøgelser ved kyllingeleveroplagringsmetoden under anvendelse af et enkelt dosisniveau (10.000 IU/kg foder). Resultaterne vist nedenfor in-25 dikerer, at de varmehærdede uopløselige småperler har fortræffelig biotilgængelighed sammenlignet med opløselige småperler af det samme præparat (taget som 100%).
Gennemsnitlig % Relativ afsætning afsætning
Eksempel 2 39,8 107 30 Eksempel 4 40,3 108
Eksempel 7B 42,7 115
Pulverkompositionerne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter især 20-30%, fortrinsvis 23-28%, aktivt materiale, især vitamin A-aktivt materiale; 2-20%, fortrinsvis 5-35 12%, afen reducerende sukkerart; 35-45%, fortrinsvis 36-40%, gelatine; 5-20%, fortrinsvis 10-15%, hydrofob stivelse; 5-13%, fortrinsvis 6-10%, afen antioxidant; 0-15%, fortrinsvis 5-10%, af en humectant. Intervallerne af bestanddele er i vægtprocent.
Opfindelsen illustreres yderligere ved nedenstående eksempler.
40 EKSEMPEL 1 DK 175058 B1 6 246 g gelatine, ca. 200 bloom, blev opløst i 300 g destilleret vand ved opvarmning til ca.
65°C under omrøring. Der blev sat 45 g højfructosemajssirup (55%) og 36 g glycerin til gelatineopløsningen under omrøring. 150 g krystallinsk vitamin A-acetat (2,9 millioner IU/g vitamin A-aktivitet), på forhind smeltet sammen med 43 g ethoxyquin (EMQ) ved en 5 temperatur pi ca. 65°C, blev langsomt sat til gelatine/sukker-opløsningen og homogeniseret, indtil det var godt dispergeret. Yderligere 275-300 ml destilleret vand, som pi forhånd var opvarmet til ca. 55°C, blev sat til emulsionen under omrøring, hvilket gav en viskositet, som var egnet til sprøjtning. Emulsionen blev fyldt i et apparat forsynet med et roterende sprøjtehoved og en kontraroterende tromle som beskrevet tidligere.
10 Tromlen blev fyldt med ca. 7 kg "Dry-Flo", som pi forhånd var tørret til et fugtindhold på 3-5%, og 3,5 kg pulveriseret tøris. Emulsionen blev sprøjtet ind i "Dry-Flo"-lejet, og blandingen af stivelse og vitaminsmåperler fik lov at henstå natten over inden den blev sigtet gennem et net med en maskevidde på 0,088 mm. De på nettet tilbageholdte småperler blev opsamlet, spredt ud på tørrebakker og tørret i en ovn ved 37°C i 7 timer til 15 et fugtindhold på 4%. Små perlerne blev tværbundet ved opvarmning i 10 minutter på forvarmede rustfri stålbakker i en elektrisk ovn justeret til en temperatur på 150°C. De således vundne småperler var uopløselige i vand, havde en partikelstørrelse på 0,84-0,088 mm, et fugtindhold på 1% og blev analyseret til 687.000 IU vitamin A-aktivitet/g.
20 EKSEMPEL 2
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele: 25 Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 156 g EMQ 57 g
Lactose 42 g
Glycerin 42 g
Lav-bloom-gelatine 30 (type A, ca. 100 bloom) 240 g
Destilleret vand: til emulsion 240 g til sprøjtning q.s.
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
35
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 15 minutter ved 150°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 674.000 IU/g.
40 EKSEMPEL 3
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele: 7 DK 175058 B1
Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million lu/g 168 g BHT 60 g
Invertsukker 51 g
Glycerin 39 g 5 Lav-bloom-gelatine (type A, ca. 75 bloom) 240 g • Destilleret vand (til emulsion) 240 g
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
10
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 10 minutter ved 150°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 690.000 IU/g.
15 EKSEMPEL 4
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele: 20 Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 156 g EMQ 57 g
Glucose 42 g
Glycerin 42 g
Lav-bloom-gelatine 25 (type A, ca. 100 bloom) 240 g
Destilleret vand (til emulsion) 240 g
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
30
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 30 minutter ved 135°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 699.000 IU/g.
35 EKSEMPEL 5
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele: 40 Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 156 g EMQ 57 g
Krystallinsk fructose 54 g
Glycerin 54 g
Lav-bloom-gelatine DK 175058 B1 8 (type A, ca. 100 btoom) 216 g
Destilleret vand (til emulsion) 220 g
Emulsionen blev justeret til pH 8,2 ved hjælp af 20% vægt/vægt natri-5 umhydroxidopløsning.
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
10 Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 60 minutter ved 105eC. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 686.000 IU/g.
15 EKSEMPEL 6
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele:
Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 150 g 20 EMQ 43 g
Fructosemajssirup (55%) 92 g
Gelatine (ca. 200 bloom) 246 g
Destilleret vand (til emulsion) 300 g
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på 25 samme måde som beskrevet i eksempel 1.
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 10 minutter ved 150°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 684.000 IU/g.
30 EKSEMPEL 7
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende 35 bestanddele:
Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 156 g EMQ 57 g
Invertsukker 55 g
Glycerin 42 g 40 Lav bloom-gelatine (type A, ca. 100 bloom) 240
Destilleret vand (til emulsion) 240 g
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
9 DK 175058 B1
Småperlerne blev delt i tre portioner, og portionerne blev tværbundet under anvendelse af følgende betingelser:
Varmebehandling Analyse (IU/g) 5 7A l50eC i 10 minutter 712.000 7B 135°C i 25 minutter 690.000 ' 7C 120°C i 50 minutter 712.000 i 10 EKSEMPEL 8
En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele:
Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 156 g 15 EMQ 57 g
Invertsukker 55 g
Glycerin 42 g
Hydrolyseret gelatine 270 g
Destilleret vand (til emulsion) 270 g 20 Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 10 minutter ved 150°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og 25 blev analyseret til 701.000 IU/g.
EKSEMPEL 9 30 En emulsion blev ved den i eksempel 1 beskrevne metode fremstillet ud fra følgende bestanddele:
Vitamin A-acetat, krystallinsk, 2,9 million IU/g 150 g EMQ 43 g Højfructosemajssirup (55%) 45 g 35 Propylenglycol 36 g
Gelatine (ca. 200 bloom) 246 g
Destilleret vand (til emulsion) 300 g
Den således vundne emulsion blev formet til partikler ved hjælp af samme apparat og på samme måde som beskrevet i eksempel 1.
40
Småperlerne blev tværbundet ved opvarmning i 10 minutter ved 150°C. De således vundne småperler havde en gennemsnitlig størrelse i det væsentlige som i eksempel 1 og blev analyseret til 694.000 IU/g.

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af præparater i småperleform indeholdende ét eller flere fedtopløselige vitaminer og/eller ét eller flere carotenoider, hvilken fremgangsmåde S omfatter de trin, at der dannes en emulsion indeholdende det aktive materiale, vand, gelatine og en reducerende sukkerart, emulsionen omdannes til smådråber og disse omdannes til partikler, der holdes adskilt fra hinanden i en masse af stivelsesagtigt pulver til en permanent partikulær form er etableret, kendetegnet ved, at de vunde partikler varmebehandles ved en temperatur fra ca. , 10 90°C til ca. 180°C.
2. Fremgangmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at varmebehandlingen udføres ved en temperatur fra ca. 90°C i 2 timer til ca. 180°C i mindre en ca. 1 minut. 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at varmebehandlingen udføres ved fra ca. 105°C i 60 minutter til ca. 150°C i 10 minutter.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles præparater indeholdende et fedtopløseligt vitaminaktivt materiale.
5. Præparat i små perlerform indeholdende ét eller flere fedtopløselige vitaminer og/eller ét 25 eller flere carotenoider, og som kan fremstilles ved en fremgangsmåde der omfatter de trin, at der dannes en emulsion indeholdende det aktive materiale, vand, gelatine og en reducerende sukkerart, emulsionen omdannes til smådråber, og disse omdannes til partikler, der holdes adskilt fra hinanden i en masse af stivelsesagtigt pulver til en permanent partikulær form er etableret, hvilken fremgangsmåde er 30 kendetegnet ved, at de således vundne partikler varmebehandles ved en temperatur fra ca. 90°C til ca. 180°C.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at varmebehandlingen udføres ved en temperatur fra ca. 90®C i 2 35 timer til ca. 180eC i mindre end cirka 1 minut.
7. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at varmebehandlingen udføres ved fra ca. 105°C i 60 minutter til ca. 150°C i 10 minutter. 40
8. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 5-7, kendetegnet ved, at det omfatter 20-30% aktivit materiale, 2-20% af en reducerende sukkerart, 35-45% af en gelatine, 5-20% af en hydrofob stivelse, 5-13% af en antioxidant og 0-15% afen humectant. DK 175058 B1
9. Præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det aktive materiale er et fedtopløseligt vitaminaktivt materiale. *
DK198701775A 1983-07-05 1987-04-07 Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater DK175058B1 (da)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/844,258 US4670247A (en) 1983-07-05 1986-03-24 Process for preparing fat-soluble vitamin active beadlets
DK198701775A DK175058B1 (da) 1983-07-05 1987-04-07 Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51050583A 1983-07-05 1983-07-05
US51050583 1983-07-05
US06/844,258 US4670247A (en) 1983-07-05 1986-03-24 Process for preparing fat-soluble vitamin active beadlets
US84425886 1986-03-24
EP87105082A EP0285682B2 (en) 1987-04-06 1987-04-06 Process for the manufacture of vitamin preparations
EP87105082 1987-04-06
DK177587 1987-04-07
DK198701775A DK175058B1 (da) 1983-07-05 1987-04-07 Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK177587D0 DK177587D0 (da) 1987-04-07
DK177587A DK177587A (da) 1988-10-08
DK175058B1 true DK175058B1 (da) 2004-05-10

Family

ID=46229992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198701775A DK175058B1 (da) 1983-07-05 1987-04-07 Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater

Country Status (2)

Country Link
US (1) US4670247A (da)
DK (1) DK175058B1 (da)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101971917A (zh) * 2010-08-14 2011-02-16 格特生物制药（天津）有限公司 一种畜禽用脂溶性维生素功能性饲料添加剂及其制备方法

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MC2034A1 (fr) * 1988-06-23 1990-05-30 Hoffmann La Roche Preparations
US5043170A (en) * 1989-02-14 1991-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Animal feed composition containing a vitamin D metabolite
US5126328A (en) * 1991-01-10 1992-06-30 Bower David K Process for crosslinking gelatin
DK0494417T3 (da) * 1991-01-10 1996-05-13 Basf Corp Fremgangsmåde til tværbinding af gelatine og til inkorporering af et materiale deri
US5153177A (en) * 1991-01-10 1992-10-06 Basf Corporation Process for incorporating a material in a crosslinked gelatin, and product therefrom
DE4221880A1 (de) * 1992-07-03 1994-01-05 Alfatec Pharma Gmbh Feste und flüssige Lösungen von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen
US5270063A (en) * 1992-08-03 1993-12-14 Kellogg Company Ready-to-eat cereal products enriched with beta-carotene
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
US5869084A (en) * 1994-06-20 1999-02-09 K-V Pharmaceuticals Co. Multi-vitamin and mineral supplements for women
US6488956B1 (en) * 1994-06-20 2002-12-03 Drugtech Corporation Multi-vitamin and mineral supplements for women
US6352713B1 (en) * 1999-12-01 2002-03-05 Drugtech Corporation Nutritional composition
US5938990A (en) * 1994-07-01 1999-08-17 Roche Vitamins Inc. Encapsulation of oleophilic substances and compositions produced thereby
US5932021A (en) * 1996-06-26 1999-08-03 Cala; Francis R. Aqueous cleaning composition for removing flux and method of use
DE19642359A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Basf Ag Stabile Emulsionen und Trockenpulver von Mischungen fettlöslicher Vitamine, deren Herstellung und Verwendung
JP4494539B2 (ja) * 1997-02-28 2010-06-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 流動自由な乾燥粒子
US5958144A (en) * 1997-05-20 1999-09-28 Church & Dwight Flux-removing aqueous cleaning composition and method of use
US7239755B1 (en) * 1997-07-30 2007-07-03 Lg Electronics Inc. Method of reducing a blocking artifact when coding moving picture
US6007856A (en) * 1997-08-08 1999-12-28 The Procter & Gamble Company Oil-in-water dispersions of β-carotene and other carotenoids stable against oxidation prepared from water-dispersible beadlets having high concentrations of carotenoid
DE19838189A1 (de) * 1998-08-24 2000-03-02 Basf Ag Stabile pulverförmige Vitamin- und Carotinoid-Zubereitungen und Verfahren zu deren Herstellung
US6423346B1 (en) 1998-08-25 2002-07-23 Basf Health & Nutrition A/S Fish gelatinous composition for use as an ingredient in tablets
US6444227B1 (en) * 1999-08-05 2002-09-03 Roche Vitamins Inc. Process for preparing fat soluble beadlets
US6582721B1 (en) 1999-09-17 2003-06-24 Alcon, Inc. Stable carotene-xanthophyll beadlet compositions and methods of use
UA66887C2 (uk) * 1999-10-15 2004-06-15 Зао "Філомєд" Способи одержання вітамінного та водного вітамінного препаратів, вітамінний препарат (варіанти)
RU2168913C1 (ru) * 1999-12-03 2001-06-20 Закрытое акционерное общество "Роскарфарм" Способ получения кристаллического бета-каротина
EP1392245A2 (en) * 2001-04-05 2004-03-03 Universite Laval Process for making protein delivery matrix and uses thereof
US7575766B2 (en) * 2001-06-29 2009-08-18 Ball Horticultural Company Tagetes erecta with altered carotenoid compositions and ratios
US6784351B2 (en) * 2001-06-29 2004-08-31 Ball Horticultural Company Targetes erecta marigolds with altered carotenoid compositions and ratios
US7081478B2 (en) * 2001-06-29 2006-07-25 Chrysantis, Inc. Mixed zeaxanthin ester concentrate and uses thereof
US20030092688A1 (en) * 2001-08-03 2003-05-15 Crepeau Michel Andre Non-combustible water-dispersible vitamin compositions
WO2003017785A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-06 Dsm Ip Assets B.V. Novel stabilized carotenoid compositions
FR2836827B1 (fr) * 2002-03-07 2010-10-01 Innoform Sa Composition dietetique et cosmetique a base de polymeres naturels reticules immobilisant des actifs
US7223909B2 (en) * 2002-03-21 2007-05-29 Ball Horticultural 4-ketocarotenoids in flower petals
AR039170A1 (es) * 2002-03-28 2005-02-09 Bio Dar Ltd Co-granulos de dha y romero y metodos de uso
DE60321669D1 (de) * 2002-03-28 2008-07-31 Alcon Inc Co-perlchen von dha und rosmarin und verwendungsverfahren
US6974592B2 (en) * 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
DE10231709A1 (de) * 2002-07-13 2004-01-22 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von geringe Mengen Wirkstoff enthaltenden Schüttgütern
KR20110112481A (ko) * 2002-11-04 2011-10-12 오션 뉴트리션 캐나다 리미티드 다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐 및 이의 제조 방법
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
JP4773337B2 (ja) * 2003-03-27 2011-09-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ビーズレットの製造方法
KR101109832B1 (ko) * 2003-04-03 2012-02-17 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 지용성 활성 성분의 분말 제형
KR101109802B1 (ko) * 2003-07-15 2012-02-17 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 지용성 활성 성분의 분말 제형
US7267830B2 (en) * 2003-12-19 2007-09-11 Alcon, Inc. Composition and methods for inhibiting the progression macular degeneration and promoting healthy vision
US9247765B2 (en) * 2004-01-14 2016-02-02 Omniactive Health Technologies Limited Stable beadlets of lipophilic nutrients
US7981858B1 (en) 2004-12-22 2011-07-19 Alcon, Inc. Methods of using zinc containing compounds to improve ocular health
US8034450B2 (en) * 2005-01-21 2011-10-11 Ocean Nutrition Canada Limited Microcapsules and emulsions containing low bloom gelatin and methods of making and using thereof
EP1846355B1 (en) * 2005-01-27 2009-12-16 Ocean Nutrition Canada Limited Fatty acid-benzenediol derivatives and methods of making and using thereof
WO2006109194A2 (en) * 2005-01-27 2006-10-19 Ocean Nutrition Canada Ltd. Chromium-fatty acid compounds and methods of making and using thereof
US7595171B2 (en) * 2005-05-03 2009-09-29 Sinotrade Technology Limited Ketocarotenoids from Adonis palaestina
US9968120B2 (en) * 2006-05-17 2018-05-15 Dsm Nutritional Products Ag Homogenized formulations containing microcapsules and methods of making and using thereof
WO2007120500A2 (en) * 2006-04-07 2007-10-25 Ocean Nutrition Canada Ltd. Emulsions and microcapsules with substances having low interfacial tension, methods of making and using thereof
MX306461B (es) * 2006-06-05 2013-01-07 Ocean Nutrition Canada Ltd Microcapsulas con cubiertas mejoradas
EP2124905B1 (en) 2007-01-10 2016-09-07 DSM Nutritional Products AG Microcapsules including pea protein
EP2153732A1 (en) 2008-08-04 2010-02-17 DSM IP Assets B.V. Production of Beadlets Comprising Hygroscopic Plant Extracts
WO2010074940A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Alcon Research, Ltd. Compositions and nutritional supplements for improving ocular health and reducing ocular inflammatory response
EP2496233A1 (en) * 2009-11-06 2012-09-12 Alcon Research, Ltd. Nutritional supplements for relief of dry eye
BR112013027004B1 (pt) 2011-04-20 2020-02-04 Dsm Ip Assets Bv processo de produção de microesferas compreendendo carotenoides e processo de produção de produto alimentar, ração ou de cuidado pessoal
BR112014017831A8 (pt) 2012-01-19 2017-07-11 Dsm Ip Assets Bv Microesferas compreendendo sais de ácidos de lúpulo em uma matriz de amido
IN2014DN05672A (da) 2012-01-19 2015-04-03 Dsm Ip Assets Bv
WO2015173603A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Omniactive Health Technologies Limited Hydrophilic matrix beadlet compositions with enhanced bioavailability
CN104940021B (zh) * 2015-07-20 2018-09-21 黑龙江迪尔制药机械有限责任公司 一种数控五辊大蜜丸机的制丸成型装置
CN113727706A (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 新型脂溶性维生素递送系统

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2613206A (en) * 1949-12-14 1952-10-07 Nat Starch Products Inc Free-flowing starch esters
US2756177A (en) * 1953-03-09 1956-07-24 Hoffmann La Roche Process for making fat-soluble vitamin active powder
NL112870C (da) * 1959-04-15
US3067105A (en) * 1959-09-22 1962-12-04 Nopco Chem Co Vitamin compositions and processes for producing same
GB1142147A (en) * 1965-05-28 1969-02-05 Glaxo Lab Ltd A process for making free-flowing gel particles
US3574820A (en) * 1968-01-08 1971-04-13 Upjohn Co Medicinal dosage forms of unpolymerized thiolated gelatin with a cross-linking accelerating agent providing slowly released medication from a swollen matrix
US3786123A (en) * 1971-01-25 1974-01-15 S Katzen Method for stabilizing and preserving nutrients and products
US4273672A (en) * 1971-08-23 1981-06-16 Champion International Corporation Microencapsulation process
GB1538075A (en) * 1975-03-24 1979-01-10 Champion Paper Co Ltd Formation of microcapsules by interfacial cross-linking and microcapsules produced thereby
US4169804A (en) * 1976-08-19 1979-10-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Magnetically responsive composite microparticle

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101971917A (zh) * 2010-08-14 2011-02-16 格特生物制药（天津）有限公司 一种畜禽用脂溶性维生素功能性饲料添加剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US4670247A (en) 1987-06-02
DK177587A (da) 1988-10-08
DK177587D0 (da) 1987-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175058B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af vitaminpræparater samt de således fremstillede præparater
EP0285682B1 (en) Process for the manufacture of vitamin preparations
EP2410879B1 (en) Microencapsulation of bioactive substances and methods of making the same
CN101032683B (zh) 叶黄素微囊及其制备方法
US20050031769A1 (en) Dry powder which retains savor and flavor and method for producing the same
US20020187221A1 (en) Coating agent and coated powder
US20090191312A1 (en) Novel stabilized carotenoid compositions
US20050118208A1 (en) Powder formulation comprising conjugated octadecapolyenic acids
US8211471B2 (en) Process for the production of beadlets
US3143475A (en) Vitamin-containing gelatin beadlets and the process of preparing them
JPH09503914A (ja) 動物への経口投与のための組成物及びシステム
JP2546838B2 (ja) ビタミン製剤の製造方法
US6423346B1 (en) Fish gelatinous composition for use as an ingredient in tablets
US20230309595A1 (en) Dietary supplement compositions comprising ganoderma and methods for making
AU745294B2 (en) Fish gelatinous composition for use as an ingredient in tablets
RU2376013C2 (ru) Пероральный препарат и способ его получения
US3749799A (en) Stable dry vitamin a preparations
CA1278520C (fr) Produit pour l'alimentation des ruminants et sa preparation
JPH1095992A (ja) 粉末油脂の製造方法
RU2769659C1 (ru) Способ микрокапсулирования хлореллы
NZ755788A (en) Process for producing coated particles
CN120188900A (zh) β-丙氨酸缓释制剂的制备及其应用
NO882311L (no) Granulat inneholdende gamma-linolensyre, eicosapentaensyre og/eller docosahexaensyre, fremgangsmaate for dets fremstilling, dets anvendelse i spiselige produkter og en tablett inneholdende samme.
JP2003292437A (ja) 脂溶性ビタミン及び／またはカロチノイド含有粒状体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed