DK175237B1

DK175237B1 - Stabile, koldtvandsdispergerbare præparater af fedtoplöselige substanser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af fiskegelatine til fremstilling af sådanne præparater

Info

Publication number: DK175237B1
Application number: DK198903109A
Authority: DK
Inventors: Kurt Berneis; Peter Schuler
Original assignee: Dsm Ip Assets Bv
Priority date: 1988-06-23
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 2004-07-19
Also published as: PH27096A; SA89100060B1; EP0347751B2; PT90948A; GR3031153T3; NO177374B; US5478569A; NO177374C; NO892588L; FI893022A0; FI893022L; FI981654A0; IE62542B1; ES2039759T3; KR910000122A; FI109079B; HK142595A; CA1340242C; KR0135759B1; DK310989A

Description

DK 175237 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, stabile, koldtvandsdispergertjare præparater af fedtopløselige substanser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af fiskegelatine til fremstilling af sådanne præparater.

5 Udtrykket "koldtvandsdispergerbare præparater" betegner inden for den foreliggende opfindelses rammer faste anvendelsesformer, d.v.s. præparater, der foreligger i pulverform. Udtrykket "fedtopløselige substanser" omfatter inden for den foreliggende opfindelses rammer især de fedtopløselige vitaminer A, D, E og K, carotinoider som fx beta-caroten, astaxanthin, apocarotenal, canthaxanthin, zeaxanthin osv. samt også flere 10 gange umættede (polyumættede) fedtsyrer og lignende. Andre fedtopløselige substanser er dog uden videre også mulige, hvilke substanser spiller en rolle i den menneskelige eller animalske ernæring, og som de ovenfor omtalte er de som følge af deres vanduopløselighed og også deres mere eller mindre udprægede stabilitet og håndterbarhed som regel i handelen i form af emulsioner eller tørpulvere. Her kan især nævnes olier og 15 fedtstoffer som fx solsikkeolie, palmeolie, oksefedt og lignende. Fælles for disse præparater er som regel, at det aktive stof (de fedtopløselige substanser) er indhyllet ved hjælp af et beskyttelseskolloid, der bl.a. er ansvarligt for beskyttelse af det aktive stof og for stabilisering af dette, for en optimal resorption og for en eventuel nødvendig vand-dispergerbarhed af det færdige præparat. Som beskyttelseskolloid anvendes ofte gelatine, 20 som stammer fra varmblodede dyr og dermed også udviser visse ulemper. Fx skal her kun nævnes det faktum, at sådanne præparater på basis af den nævnte type af gelatine af religiøse grunde måske ikke kan finde anvendelse verden over, og at denne gelatine, uden kostbare fremstillingsmetoder, og følgelig også de derved fremstillede, pulverformige præparater, ikke altid udviser den ønskede koldtvandsdispergerbarhed osv.

25

Ifølge opfindelsen har det nu vist sig, at alle disse ulemper kan elimineres, når fiskegelatine anvendes i stedet for gelatine fra varmblodede dyr.

Stabile, koldtvandsdispergerbare, pulverformige præparater af fedtopløselige substanser 30 ifølge opfindelsen, hvilke præparater er stabiliseret med eller omhyllet af et beskyttelseskolloid, er således ejendommelige ved, at de som beskyttelseskolloid indeholder fiskegelatine, men ikke glutaraldehyd som fikserende tværbindingsmiddel.

UK-patentskrift 1.200.906 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af fedtopløselige 35 vitaminer, der indeholder præparater, som i form af tørre, fritflydende partikler og i koldt vand er opløselige eller dispergerbare. Denne fremgangsmåde indeholder den delvise hydrolyse af en gelatineopløsning ved behandling med en base eller en uorganisk syre ved temperaturer på fra 40°C til 95°C, neutralisering af den på denne mide opnåede gelatineopløsning til pH 4,5-7,0 og fin dispergering af vitaminerne eller

I DK 175237 B1 I

I 2 I

I vitaminblandingeme i gelatineopløsningen, hvilket medfører dannelse af en emulsion, som I

I efterfølgende omdannes til tørre fritflydende partikler, fx ved sprøjtetørring af emulsionen. I

I Den i dette patentskrift beskrevne opfindelse beror på den konstatering, at gelatine, som I

ikke er underkastet en delvis hydrolyse, ikke efterfølgende, dvs. ved anvendelse deraf, kan I

I 5 opløses eller dispergeres i vand ved normale (ikke forhøjede) anvendelsestemperaturer. I

I Endvidere anvendes der i denne fremgangsmåde en gelatine med "højt" eller "lavt" Bloom- I

I tal, idet dette tal i de pågældende eksempler ligger på mellem 130 og 70. Der er ikke tale I

I om anvendelsen af fiskegelatine i dette patentskrift, og alle henvisninger (især Bloom-tal- I

I lene) tyder klart og entydigt på, at det i forbindelse med de anvendte gelatiner drejer sig I

I 10 om ganske normale gelatiner fra animalske kilder, og det samme gør sig også gældende I

I for den i dette patentskrift beskrevne kendte teknik. I

I US-patentskrift 4.670.247 beskriver ligeledes fedtopløselige vitaminer og gelatineholdige I

præparater, som dog er vanduopløselige. Sådanne præparater, som foreligger i form af I

I 15 små kugler (beadlets), fremstilles ved, at der dannes en emulsion af et vitamin, vand, I

I gelatine samt en sukker, at disse omdannes til små dråber og efterfølgende samles i en I

masse af stivelsespulver, at de på denne måde dannede enkelte, vitaminholdige partikler I

I adskilles fra det endnu tilbageblivende, overflødige stivelsespulver, og at partiklerne I

I opvarmes til en temperatur på fra ca. 90°C til ca. 180°C. Det skal bl.a. nævnes, at gelatine I

20 med et Bloomtal på fra ca. nul til ca. 300 kan anvendes i fremstillingsfremgangsmåden, og I

nærmere betegnet både "type-A"-gelatine og "type-B"-gelatine. Det drejer sig på den I

I anden side i forbindelse med de gelatiner, der skal anvendes, klart om gelatine fra I

I animalske kilder, da de anvendte gelatiner også i de pågældende eksempler har et Bloom- I

I tal på henholdsvis 75, 100 og 200. En anden henvisning til, at det altid drejer sig om ani- I

I 25 malske gelatiner i forbindelse med de omtalte gelatiner, kan ses i spalte 2, linie 47 og 48, I

I hvor der står, at gelatinen opløses i vand under let opvarmning: fiskegelatine kan allerede I

opløses i koldt vand og gelerer ikke ved stuetemperatur. I

I I forhold til læren fra begge ovenfor anvendte patentskrifter drejer det sig i forbindelse I

I 30 med præparaterne ifølge opfindelsen ikke blot om i gelatine indhyllede, fedtopløselige r I

I substanser, men i højere grad om emulsioner af de pågældende fedtopløselige substanser I

I med fiskegelatine. I

I I den i det europæiske patentpublikation 346 879 (kendt teknik ifølge EPC, art. 54(3)) I

I 35 beskrevne opfindelse drejer det sig om i fiskegelatine indhyllede, faste, vanduopløselige I

I partikler af lægemidler ("drugs"), hvis ubehagelige lugt og smag maskeres eller elimineres I

I ved hjælp af tilstedeværelsen af indhylningsmaterialet. Som følge af dette indtages de I

I pågældende lægemidler af patienterne snarere efter anvisning fra lægen. I modsætning til I

I præparaterne ifølge opfindelsen fremstilles de i denne patentpublikation beskrevne I

DK 175237 B1 3 indhyllede lægemidler ikke ved emulgering, men ved dispergering af de faste partikler, der kan indhylles, i en opløsning af fiskegelatine, især i vand, efterfulgt af koacervering af fiskegelatinen ved tilsætning af et konventionelt koacerveringsmiddel. Koacerveringsmidlet gør det muligt, at fiskegelatinen kan aflejres på de faste partikler (af lægemidlet), og dét 5 ved resulterende dannelse af en suspension af sådanne indhyllede partikler i et modificeret, vandholdigt medium. Den efterfølgende tilsætning af et fikserende-tværbindende middel, fx glutaraldehyd, lader gelatinen være fast og fuldstændig vanduopløselig. Derefter kan de indhyllede partikler fjernes fra mediet, og dét ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder, som fx ultracentrifugering eller filtrering. Anvendelsen af 10 fiskegelatine i kendte fremgangsmåder muliggør koacervering en ved forholdsvist lave temperaturer, dvs. ved lavere temperaturer end dem, hvorved koacervering med gelatine fra animalske kilder normalt foregår (se side 2, spalte 1, linie 29-40, samt spalte 2, linie 2-5, af den europæiske patentpublikation).

15 Præparaterne Ifølge opfindelsen adskiller sig i det væsentlige fra de i patentpublikationen beskrevne præparater ikke blot ved tilstedeværelsen af en fedtopløselig substans sammenlignet med et fast, partikelformet, vanduopløseligt lægemiddel, men også ved den grundliggende anderledes fremstillingsfremgangsmåde, som giver præparaterne ifølge opfindelsen ganske andre fysiske kendetegn sammenlignet med de kendte præparater. På 20 denne måde udmærker de i den europæiske patentpublikation beskrevne produkter sig nødvendigvis ved tilstedeværelsen af et koacerveringsmiddel, samt et fikserende-tværbindende middel, som begge selvfølgelig anvendes i de kendte fremstillings-fremgangsmåder. I modsætning til dette fremstilles præparaterne ifølge opfindelsen ved, at der først én gang forberedes en vandig emulsion af aktivstoffet med et 25 beskyttelseskolloid, nemlig fiskegelatine, hvor sidstnævnte ikke blot fungerer som

beskyttelseskolloid, men også som emulgator. Selv om der også kan anvendes andre I

(sædvanligvis i sådanne præparater gængse) hjælpestoffer og/eller emulgatorer ved fremstillingen af emulsionen, adskiller denne sig i høj grad fra det i patentpublikationen anvendte koacerveringsmiddel og de fikserende-tværbindende midler. Emulgeringen 30 gengiver et meget vigtigt kendetegn ved den foreliggende opfindelse. Som følge af den ganske særlige og enestående fremstitlingsfremgangsmåde har præparaterne ifølge opfindelsen selv en emulsion af de pågældende fedtopløselige substanser med beskyttelseskolloidet, fiskegelatine, hvilket muliggør den stabile dispergerbarhed af disse præparater i vand. De kendte præparater er derimod ikke eller kun lettere vanddisperger-35 bare.

Som nævnt ovenfor kan præparaterne ifølge opfindelsen fremstilles ved, at en vandig emulsion af den fedtopløselige substans og af beskyttelseskolloidet fremstiller fi-

I DK 175237 B1 I

I 4 I

I skegelatine, og at denne emulsion efterfølgende overføres i et tørpulver. Dette gengiver I

I fremgangsmaden ifølge opfindelsen. I

Den inden for rammerne af den foreliggende opfindelse anvendte fiskegelatine kan i I

I 5 princippet fremstilles på analog måde med gelatine fra varmblodede dyr, imidlertid I

I anvendes her udelukkende fiskeskind. Dertil foretrækkes skind fra dybhavsfisk som fx I

I kabliau, kuller, torsk osv. En sådan type af fiskegelatine har et gelpunkt under ca. 20°C, I

I isser mellem ca. 5°C og ca. 10°C; dette er i modsætning til gelatine fra varmblodede dyr, I

hvilken gelerer ved ca. 35°C. En særlig foretrukken fiskegelatine er den gelatine, der under I

I 10 navnet "Norland HiPure Liquid Gelatin" kan fås fra firmaet Norland Products Inc., 695 I

I Joyce Kilmer Ave., New Brunswick, N.J., USA. I

Som allerede tidligere omtalt kan præparaterne ifølge opfindelsen fremstilles på i og for sig I

I kendt måde. Dette sker normalt ved emulgering af aktivt stof eller aktive stoffer, dvs. den I

I 15 fedtopløselige substans eller de fedtopløselige substanser, i en matrix med efterfølgende I

tørring af den således opnåede emulsion. I

I Ved fremstilling af emulsionen kan foruden fiskegelatine, der tjener såvel som emulgator I

I som også som beskyttelseskolloid, selvfølgelig også anvendes yderligere sædvanlige I

I 20 hjælpestoffer, der normalt anvendes i den type af præparater. Som eksempler herpå kan I

I nævnes sukker som fx sucrose, sukkeralkoholer, stivelsesderivater som maltodextrin, I

I mælkeproteiner som fx natriumkaseinat eller også planteproteiner som fx sojaprotein, I

I kartoffelprotein, hvedeprotein osv. I

I 25 Som regel opløses først alle bestanddele undtagen det virksomme stof i vand, hvorved den I

I såkaldte matrix opnås. I denne matrix emulgeres det aktive stof eller de aktive stoffer I

I således ind. Fremstillingen af emulsionen kan ske på i og for sig kendt måde, eksempelvis I

I ved kraftig omrøring eller også ved hjælp af ultralyd og lignende. Trykket og temperaturen I

I er ikke kritiske parametre ved denne proces, og det hele kan uden videre ske ved I

I 30 temperaturer fra omkring stuetemperatur til ca. 70°C og atmosfæretryk. I

I Forholdet mellem oliefaser (fedtopløselige substanser) og de i slutproduktet endeligt I

I tilstedeværende følgestoffer udgør som regel fra ca. 1% : 99% til ca. 60% : ca. 40%. De I

I nøjagtige mængdeforhold er afhængige af det foreliggende biologiske behov for aktive I

I 35 stoffer og af kravet om ensartet og tilstrækkelig fin fordeling af slutpræparaterne i de I

I anvendelsesformer, der er beregnet til konsumption. Er yderligere stabiliserende I

I substanser også nødvendige eller ønskede i præparaterne, så kan disse som regel opløses I

I i oliefasen. Som allerede omtalt tjener fiskegelatine også som emulgator ved fremstilling af I

I emulsionen. Der kan imidlertid også anvendes yderligere emulgatorer, idet der her først og I

DK 175237 B1 5 fremmest eksempelvis kan være tale om ascorbylpalmitat, som tillige også yderligere virker som stabilisator.

Overførslen af en således fremstillet emulsion i tørpulver kan ligeledes ske på i og for sig 5 kendt måde, fx ved normal spraytørring, ved hjælp af dobbeltdispergerproces eller også ved hjælp af Stivelse-Catch-processen. Ved sidstnævnte fremgangsmåde bliver de forstøvede emulsionsdråber opfanget i en stivelses-bed og derefter tilført tørring.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan finde anvendelse i såvel dyreernæringen som til 10 menneskelig ernæring.

Udtrykket "fiskegelatine" betegner i de efterfølgende eksempler hver gang det fra firmaet Norland stammende "Norland HiPure Gelatin".

15 EKSEMPEL 1 I et 600 ml bægerglas anbringes 144 g fiskegelatine (som en ca. 45%'s vandig opløsning) og 97,2 g krystalsukker. Derpå tilsættes 20 ml destilleret vand, og det hele bringes til 20 opløsning under omrøring med en vingeomrører (2800 omdrejninger/minut) ved 40°C.

Derpå emulgeres 100 g vitamin A-palmitat (1,7 millioner ΙΕ/g og stabiliseret med a-to-copherol) ind i denne matrix, og der omrøres i yderligere 60 minutter. Herefter har den indre fase af emulsionen en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 0,6μ. Emulsionen fortyndes derpå med 100 ml destilleret vand og opvarmes til 65°C. I en forstøvningskedel 25 anbringes derpå ca. 1 kg stivelse, der er fluidiseret ved hjælp af kiselsyre, og der afkøles til ca. 5°C. Emulsionen indsprøjtes nu heri ved hjælp af en roterende forstøvningsdyse. De således opnåede partikler, der er omhyllet af stivelse, frasies derpå fra overskuddet af stivelse og tørres ved stuetemperatur ved hjælp af trykluft. Der fås ca. 330 g tørpulver med et vitamin A-indhold på 530.000 IE/g.

30 EKSEMPEL 2

Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 117 g fiskegelatine (som ca. 45%’s 35 vandig opløsning), 58,4 g krystalsukker, 20 ml destilleret vand og 13,5 g vitamin A- palmitat (1,7 millioner IE/g, stabiliseret med o-tocopherol). Denne emulsion fortyndes med 70 ml vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er ca. 0,3μ. Efter tørringen opnås 160 g tørpulver med et vitamin A-indhold på 139.600 IE/g.

I DK 175237 B1 I

I I

I EKSEMPEL 3 I

I Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 51,2 g fiskegetaline (som tør- I

I 5 substans), 76,8 g maltodextrin MD05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig), 80 ml I

I destilleret vand, 31,9 g af en oiieagtig opløsning af 25 g vitamin A-acetat (2,8 millioner I

I IE/g) og 2,5 g α-tocopherol i 4,4 g arachisolie. Denne emulsion fortyndes med 90 ml I

destilleret vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er 0,28μ. Efter I

I tørringsprocessen fås 195 g tørpulver med et vitamin A-indhold på 351.300 IE/g. I

I 10 I

I EKSEMPEL 4 . I

I Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 31,3 g fiskegelatine (som ca. I

I 15 45%'s vandig opløsning), 42,3 g maltodextrin MD05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, I

I Frankrig), 20 ml destilleret vand og 63,6 g tocopherolacetat. Denne emulsion fortyndes I

I med 200 ml vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er 0,34μ. Denne I

I emulsion spraytørres derpå i en laboratoriespraytørrer fra firmaet Buehi i Flawil, Schweiz. I

Indgangstemperaturen er 186°C og udgangstemperaturen er 106°C. Der opnås saledes I

I 20 115 g tørpulver med et tocopherolacetat-indhold på 52,1%. I

I EKSEMPEL 5 I

I 25 Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 28,5 g fiskegelatine (som tør- I

substans), 42,7 g maltodextrin MS05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig), 50 ml I

I destilleret vand og 84,8 g af en olieagtig opløsning af 84 g gamma-linolensyre (som I

triglycerid) og 0,8 g α-tocopherol. Denne emulsion fortyndes med 85 ml vand. Den I

I gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er 0,4μ. Efter tørringsprocessen fås 200 g I

I 30 tørpulver med et indhold af gamma-linolensyre på 9,8%. I

I EKSEMPEL 6 I

I 35 a) I et 1 liter bægerglas opløses 18 g fiskegelatine (som tørsubstans), 27 g mal- I

todextrin MD05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig) og 14,7 g krys- I

I talsukker i 180 ml destilleret vand ved 70®C. Til opløsningen sættes derpå under I

I omrøring 5 g ascorbylpalmitat, og opløsningens pH indstilles ved hjælp af 20%'s I

I natriumhydroxidopløsning på 7,5 ± 0,2. I

DK 175237 B1 7 b) I en 500 ml rundkolbe opløses i løbet af 15 minutter på et dampbad 13 g β-caroten, 5,5 g arachisolie og 1,5 α-tocopherol i 200 ml chloroform.

5 c) I en 2 liter rundkolbe emulgeres den ifølge b) opnåede β-carotenopløsning i løbet af 30 minutter tii 40°C ind i den ifølge a) fremstillede opløsning. Herefter har den indre fase en partiketstørrelse på omkring 0,18μ. Chloroformen fjernes nu i et kortvejsdestillationsanlæg ved 50°C under vandstrålevakuum, og emulsionen forstøves i stivelse på analog måde med eksempel 1. Der fås 85 g tørpulver med et β-. 10 carotenindhold på 12,5%.

EKSEMPEL 7 15 Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 56,4 g fiskegelatine (som tørsubstans), 84,6 g maltodextrin MD 05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig), 125 ml destilleret vand og 159 g solsikkeolie. Denne emulsion fortyndes med 242 ml destilleret vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er ca. 0,3μ. Denne emulsion spraytørres derpå i en transportabel Minor laboratoriespraytørrer fra Firmaet NIRO 20 Atomizer, Søborg, Danmark. Indgangstemperaturen er 200°C, og udgangstemperaturen er 90-94°C. Der fås således 230 g tørpulver med en olieandel på 53%.

EKSEMPEL 8 25

Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 56,4 g fiskegelatine (som tørsubstans), 84,6 g maltodextrin MD 05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig), 125 ml destilleret vand og 159 g oksefedt (stabiliseret med 100-200 ppm tocopherol). Denne emulsion fortyndes med 242 ml destilleret vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i 30 den indre fase er ca. 0,5μ. Denne emulsion spraytørres derpå i en transportabel Minor laboratoriespraytørrer fra firmaet NIRO Atomizer, Søborg, Danmark. Indgangstemperaturen er 200°C, og udgangstemperaturen er 90-94°C. Der fås således 235 g tørpulver med en fedtandel på 53%.

35 EKSEMPEL 9

Analogt med eksempel 1 fremstilles en emulsion ud fra 56,4 g fiskegelatine (som tørsubstans), 84,6 g maltodextrin MD 05 (fra firmaet Roquettes Fréres, Lille, Frankrig), 125

I DK 175237 B1 I

I s I

I ml destilleret vand og 159 g palmeolie. Denne emulsion fortyndes med 242 ml destilleret I

I vand. Den gennemsnitlige partikeldiameter i den indre fase er ca. 0,3pm. Denne emulsion I

I spraytørres derpå i en transportabel Minor laboratoriespraytørrer fra firmaet NIRO I

Atomizer, Søborg, Danmark. Indgangstemperaturen er 200°C, og udgangstemperaturen er I

I 5 90-95eC. Der fås således 225 g tørpulver med en olieandel på 53%. I

Claims

1. Stabile, koldtvandsdispergerbare, pulverformige præparater af fedtopløselige substanser, hvilke præparater er stabiliseret med eller omhyllet af et beskyttelseskolloid, 5 kendetegnet ved, at de som beskyttelseskolloid indeholder fiskegelatine, men ikke * glutaraldehyd som fikserende tværbindingsmiddel.

2. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de som fedtopløselige substanser indeholder vitamin A, D, E 10 eller K eller et carotenoid eller en polyumættet fedtsyre.

3. Præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de som fedtopløselige substanser indeholder olier eller fedtstoffer, især solsikkeolie, palmeolie eller oksefedt. 15

4. Fremgangsmåde til fremstilling af præparater ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der fremstilles en vandig emulsion af den fedtopløselige substans og fiskegelatine-beskyttelseskolloidet, og at denne emulsion efterfølgende overføres i et tørpulver. 20

5. Anvendelse af fiskegelatine til fremstilling af stabile, koldtvandsdispergerbare, pulverformige præparater af fedtopløselige substanser i fravær af glutaraldehyd.