DK175584B1

DK175584B1 - 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsyrehalogenider og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende en eller flere af halogeniderne og disses anvendelse

Info

Publication number: DK175584B1
Application number: DK199001497A
Authority: DK
Inventors: Jeno Szilbereky; Maria Boross; Bela Balazs; Gizella Zsila; Lajos Abraham; Bela Gachalyi; Attila Almasi; Peter Literati Nagy; Georgy Blasko; Gabor Nemet
Original assignee: Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 2004-12-13
Also published as: EP0417210A1; HUT54110A; NO178148C; KR900701741A; DK149790D0; FI93214B; PL164547B1; WO1990004584A1; IL92000A0; US5296606A; DE68913737T2; IL92000A; NO902703D0; IE893364L; DE68913737D1; CA2000830C; GR890100669A; DK149790A; NO178148B; UA34412C2

Description

DK 175584 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hydroximsyrehalogenider, deres fremstilling, farmaceutiske midler indeholdende de ovennævnte hidtil ukendte forbindelser som aktiv bestanddel.

5 En af de mest hyppige stofskiftesygdomme er diabetes mellitus, hvis hovedsymptom er forstyrrelse af kulhydratstofskiftebalancen i organismen. Diabetes mellitus er ofte ledsaget af patologiske vaskulære deformationer, f.eks. vasokonstriktioner i lemmerne, patologiske deformationer i øjengrund-karrene, etc. Selvom et stort antal effektive lægemidler foruden insulin kendes på behandlingsområdet for diabetisk angiopati, der er 10 forbundet med den grundlæggende sygdom, er resultater opnået med de kommercielt tilgængelige midler temmelig ringe. Denne situation skyldes det fænomen, at diabetes mellitus resulterer i ændringer af de vaskulære adrenerge receptorer, og medicinsk behandling med de kommercielt tilgængelige lægemidler resulterer følgelig i adrenerg reaktion, der er forskellig fra de, der finder sted i ikke-diabetiske patienters blodkar. (Na-15 ture New Biology, 243, nr. 130, 276 (1973); Szemészet, 111, 23 (1974); Endocrinology, 93, 752 (1973). De adrenerge receptorer i blodkar hos diabetiske patienter undergår en omdannelse til Ø-receptorer som følge af den kvantitative stofskifteforøgelse. Frigørelsen af en modulator er ansvarlig for receptoromdannelsen (Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)). Efter tilsætning af modulatoren til a-organet vil a-agomsteme ikke længe-20 re være aktive, idet receptoren er omdannet til β.

Den oprindelige α-følsomhed kan genvindes ved tilsætning af et særligt j3-blokerende middel til organismen.

25 I tilfælde af kvalitativ ændring af stofskiftet i model eller human in vivo diabetes forbliver a-agonisteme, f.eks. noradrenalin, effektive, idet der imidlertid kan kompenseres for denne virkning ved tilsætningen af Ø-blokerende midler. Dette er den første funktionelle ændring, som kan påvises i tilfælde af diabetes, f.eks. ved tilsætning af alloxan (hexahydropyrimidin-tetraon), 24 timer efter administrationen. I tilfælde af diabetes 30 tjener en ufuldstændig α-β-receptoromdannelse - eventuelt som følge af dannelsen af DK 175584 B1 2 en alternativ såkaldt "falsk" modulator - som udgangspunkt for de patologiske ændringer.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen (I), hvori 5 X er halogen, såsom fluor, chlor, brom og jod, R1 er hydrogen eller Ci_5-alkyl, 10 Rz er Ci.5-alkyl, Cj^-cykloalkyl eller phenyl, der hver eventuelt er substitueret med hydroxy, eller R1 og R2 sammen med det tilstødende nitrogenatom kan danne en 5-8-leddet ring, der eventuelt indeholder yderligere nitrogen- og/eller oxygenatomer, hvilken ring også kan 15 være kondenseret med en benzenring, R3 er hydrogen, phenyl, naphthyl eller pyridyl, der eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer eller alkoxygrupper, 20 R4 er hydrogen eller phenyl, R5 er hydrogen eller phenyl, m er det hele tal 0, 1 eller 2, og 25 n er det hele tal 0, 1 eller 2, det væsentlige ikke eller kun i ringe grad påvirker de sunde blodkars adrenerge reak 2 tioner, men udviser en kraftig virkning på de af diabetes mellitus deformerede adrener- 3 30 ge receptorer. Denne virkning forekommer i første række som en selektiv j3-blokerende 3 DK 175584 B1 virkning, og forbindelserne med den almene formel (I) er følgelig anvendelige til medicinsk påvirkning af diabetisk angiopati.

De sædvanlige /3-blokerende midler (Inderal, l-methyl-ethylamino)-3-(l-naphthalenyl-5 oxy)-2-propanol, og Visken, 4,5-dihydro-2-(5-methyl-2-[l-methyl-ethyl-phenoxy]-me-thyl)-lH-imidazol) er utilrådelige til behandling af diabetisk angiopati.

Diabetes-selektive adrenerge receptorblokerende forbindelser er beskrevet i ungarsk patentskrift nr. 177.578, "Process for preparing novel OF-(3-amino-2-hydroxypropyl)-10 amidoxim derivatives". Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) samt saltene deraf. Ifølge fremgangsmåden a) omsættes en aldoxim med den almene formel (III), hvori R3, R4, R5, m og n er som 15 ovenfor defineret, i nærværelse af en base med en amin med den almene formel henholdsvis (IV/A) og (IV/B), hvori R' og R2 er som ovenfor defineret, og X er halogen, eller b) omsættes en aldoxim med den almene formel (III), hvori R\ R2, R3, m og n er som 20 ovenfor anført, med epichlorhydrin, og det således opnåede aldoximderivat med den almene formel (VI) omsættes med en amin med den almene formel (V), hvori Rl og R2 er som ovenfor anført, til opnåelse af aldoximderivateme med den almene formel (VII), og 25 forbindelserne med den almene formel (VII) ifølge ovennævnte fremgangsmåder a) eller b) omsættes med uorganiske syrehalogenider eller andre halogeneringsmidler, f.eks.

POX3, SOX3, PX5 - hvori X er halogen - til opnåelse af halogenderivateme med den almene formel (VIII), og ved udskiftning af halogenatomet på dennes alifatiske kæde med hydroxy opnås forbindelserne med den almene formel (I), eller 30 4 DK 175584 B1 c) diazoteres et amidoxidderivat med den almene formel (II) i nærværelse af NaNC>2 og HX - hvori X er halogen - og underkastes "bortkognings"-reaktion.

Om ønsket kan de frie baser med den almene formel (I) omdannes til syreadditionssalte 5 ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, eller de som salte opnåede forbindelser kan omdannes til de frie baser.

Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden a) udføres reaktionen i et vandigt medium, i et vandigt organisk opløsningsmiddel, såsom vandig alkohol, eller i 10 organiske opløsningsmidler, fortrinsvis ved en temperatur fra 0 til 140°C.

Ifølge en anden udførelsesform for ffemgangsmådevarianten a) dannes saltene af aldo-ximeme med den almene formel (III) i tørt alkoholisk medium med alkali alkohol ater, og opløsningerne af ammerne med de almene formler henholdsvis (IV/A) og (IV/B) i 15 alkohol sættes derefter dertil. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur fra 0 til 100°C under omrøring.

Ifølge endnu en udførelsesform for ffemgangsmådevarianten a) dannes saltene af oxi-meme med den almene formel (III) i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom 20 benzen, toluen eller xylen, med alkalihydroxider, fortrinsvis natrium- eller kaliumhydroxid. Saltdannelsen udføres ved opløsningsmidlets kogetemperatur, og det under reaktionen dannede vand fjernes kontinuerligt ved azeotropisk destillation efterfulgt af tilsætning af opløsningen af forbindelserne med de almene formler henholdsvis (IV/A) og (IV/B).

25

Ifølge en anden udførelsesform for ffemgangsmådevarianten a) udføres reaktionen i et vandigt medium ved at sætte den vandige-alkaliske opløsning eller suspension af aldo-ximeme til forbindelserne (IV/A) eller (IV/B) under omrøring.

30 Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur fra 0 til 60°C, og aldoximen sættes til reaktionsblandingen i form af en opløsning eller suspension i vandig alkaliopløsning 5 DK 175584 B1 ved en temperatur på 5 til 20°C. Reaktionen kan også udføres i en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, hvorhos den vandige-alkaliske opløsning eller suspension af aldoximen dråbevis sættes til opløsningen af forbindelsen med den almene formel (IV/A) eller (IV/B) i alkohol eller dioxan. Tilsætningen kan også gennemføres i om-5 vendt orden, dvs. at den anden reaktionsdeltager sættes til den vandige-alkaliske opløsning eller suspension af aldoximen.

Ifølge fremgangsmådevariant b) omsættes aldoximen med den almene formel (III) med epichlorhydrin i nærværelse af en base. Om ønsket kan den under reaktionen opnåede 10 epoxyforbindelse isoleres, men det foretrækkes at udføre reaktionen i et syntesetrin, uden at isolere mellemproduktet, i vandigt medium eller i et organisk opløsningsmiddel eller et vandigt organisk opløsningsmiddel, eller i et to-fasesystem ved en temperatur fra -10 til +60°C ved tilsætning af reagenset i en eller to portioner eller dråbevis. Tilsætningsordenen kan være omvendt, dvs. at enten sættes den alkaliske opløsning eller 15 suspension af aldoximen til epichlorhydrinen, eller også sættes aldoximen til blandingen af epichlorhydrin og base. Om ønsket kan mellemproduktet med formlen (VI) fraskilles ved ekstraktion med et med vand ublandbart opløsningsmiddel. Det er imidlertid mere foretrukket at omsætte forbindelsen med den almene formel (VI) uden isolation af den tilsvarende amin.

20

Fremgangsmådevarianten b) kan også udføres i tørre opløsningsmidler, fortrinsvis tørre alkoholer. I dette tilfælde dannes alkali metal saltet af aldoximen hensigtsmæssigt ved opløsning af aldoximen i en opløsning af alkalialkoholat i alkohol. Efter tilsætningen af epichlorhydrinen lades reaktionsblandingen henstå i 1 til 5 dage ved en temperatur fra 0 25 til 20°C, og reaktionen udføres derefter ved tilsætning af den tilsvarende amin, enten ved omgivelsernes temperatur eller ved opvarmning af blandingen. Foruden alkoholen kan som tørt opløsningsmiddel også andre organiske opløsningsmidler, f.eks. acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, etc. eller blandinger deraf anvendes.

30 De ifølge fremgangsmåderne a) eller b) opnåede forbindelser med den almene formel (VII) kan isoleres ved hjælp af i og for sig kendte metoder. Hvis vandigt medium an- 6 DK 175584 B1 vendes, gennemføres isolationen generelt ved hjælp af ekstraktion efterfulgt af tørring og afdampning af opløsningsmiddel. Derefter koges aldoximderivatet med formlen (VII) sammen med de uorganiske syrehalogenider, såsom PCl5, SOCI2 eller POClj, i 1 til 5 timer i nærværelse eller ved fravær af et opløsningsmiddel, fortrinsvis halogenere-5 de opløsningsmidler, såsom CHCI3. De således opnåede forbindelser med den almene formel (VII) kan isoleres ved at gøre blandingen alkalisk med vandig alkali efterfulgt af ekstraktion.

Forbindelsen med den almene formel (VIII) er en hydroximsyre, som er halogeneret i 10 kæden. Det har vist sig, at dens halogendel ikke vil deltage i nukleofil substitutionsreaktion under reaktionsbetingelseme, og dannelsen af OH-gruppen vil følgelig blive gennemført selektivt i et trin ved vandig-alkalisk hydrolyse ved en temperatur fra 0 til 100°C, fortrinsvis under anvendelse af alkalihydroxider eller andre metalhydroxider, f.eks. sølvhydroxid, eller i to trin, idet en esterdel hensigtsmæssigt først dannes med al-15 kalisaltene af lavere carboxylsyrer efterfulgt af hydrolyse til opnåelse af forbindelserne med den almene formel (I).

Reaktionsbetingelseme ved fremgangsmådevariant c) vælges således, at temperaturen holdes mellem -5 og +I0°C, og "bortkognings"-reaktionen således også finder sted. Re-20 aktionen udføres fortrinsvis i vand, og det intermediære diazoniumsalt isoleres ikke, men også "bortkognings"-reaktionen udføres ved valg af passende reaktionsbetingelser til således at opnå forbindelserne med almene formel (I).

Reaktionsprodukteme kan separeres fra reaktionsblandingen ved hjælp af i og for sig 25 kendte metoder, f.eks. ved krystallisation og ekstraktion, når vand anvendes som reaktionsmedium. Når organiske opløsningsmidler benyttes, anvendes krystallisation eller inddampning efterfulgt af vask med vand og ekstraktion. Produkterne kan isoleres i form af salte deraf, eller salte kan dannes ud fra de isolerede baser ved anvendelse af ækvimolære mængder af uorganiske eller organiske syrer, fortrinsvis farmaceutisk ac-30 ceptable syrer, eller de frie baser kan om ønsket opnås ud fra saltene.

7 DK 175584 B1

Den generelle /3-blokerende virkning af forbindelserne med den almene formel (I) blev undersøgt på bedøvede katte. Ved disse forsøg blev foruden registrering af blodtrykket og pulshastigheden også virkningen af forsøgsmaterialerne på den venstre ventrikulære kontraktilitet undersøgt. Som referencemateriale benyttedes Inderal (l-isopropylami-5 no-3-(naphthyloxy)-propan-2-ol).

Den /3-blokerende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev undersøgt på et spiral- og/eller ringpræparat af rotteaorta (J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)).

Den eksperimentelle diabetes blev fremkaldt med Streptosotocin (2-(3-nitroso-3-me-10 thylureido)-2-deoxy-D-glucose). Reaktionen blev bedømt som positiv, når den «-stimulerende virkning af noradrenalinen på kontrolpræparatet, dvs. det der ikke er blevet behandlet med Streptosotocin, ikke blev påvirket, men beskyttet på den diabetiske aorta.

Ved forsøgene udført med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse forekom en generel selektiv effekt, som i tilfælde af diabetiske forsøg manifesterer sig som en 15 kraftig /3-blokerende virkning, men i tilfælde af normale forsøg manifesterer sig ved fravær af eller ved tilstedeværelse af kun en ringe /3-blokerende virkning.

Forsøg blev udført med henblik på undersøgelse af, hvorvidt Inderal beskytter de ved hjælp af noradrenalin fremkaldte kontraktioner på aorta-spiralpræparater af diabetiske 20 dyr, som er behandlet med Streptosotocin. Som kontrol benyttedes dyr, der ikke forinden var behandlet med Streptosotocin. De opnåede resultater stemmer i det væsentlige overens med de fra litteraturen kendte resultater. (Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)), dvs. at den «-stimulerende virkning af noradrenalin blev beskyttet af Inderalen ved diabetiske forsøg, men ikke ved de normale forsøg (Endocrinology, bind 93, nr. 3, sep-25 tember, 1973).

Det har vist sig, at forbindelserne med den almene formel (I) udviser en ringe generel /3-blokerende virkning. Sammenlignet med den /3-blokerende kontrolforbindelse Inderal udviste de afprøvede forbindelser en virkning, der er to størrelsesordener mindre i hen-30 seende til inhibering af den /3-blokerende D,L-l-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2-isopropyl-amino-ethanol.

8 DK 175584 B1

Samtidig frembragte forbindelserne med den almene formel (I) et signifikant parallelt skift mod højre af noradrenalindosisreaktionskurven for diabetisk rotteaortaring (og/el-ler spiral) i henseende til størrelsesordenen af virkningen af Inderal. Inderaldosen var 0,5 pg/ml, medens dosen af forbindelserne med den almene formel (I) var 1,0 pg/ml.

5 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsyrehalogenideme med den almene formel (I) kan følgelig fortrinsvis anvendes til behandling af enhver art af diabetisk mikro- og ma-kroangiopati, især af diabetisk retinopati og diabetisk nephropati i tilfælde af diabetes mellitus. De ovennævnte forbindelser kan anvendes som sådanne eller i form af farma-10 ceutiske præparater. Farmaceutiske midler er også genstand for den foreliggende opfindelse. De farmaceutiske midler ifølge den foreliggende opfindelse kan benyttes til forebyggelse, til behandling i sygdommens aktive fase samt i akutte tilfælde.

Hydroximsyrehalogenideme med den almene formel (I) er udelukkende effektive over 15 for patienter på diabetesdannelsesstadiet og er ineffektive over for ikke-diabetiske personer.

Foretrukne er de forbindelser med den almene formel (I), hvori X er chlor, m og n hver er 0, R3 er 3,4-dimethoxybenzyl, pyridyl, naphthyl eller indolyl, og R1 og R2 er isopro-20 pyl, 2-hydroxyethyl eller t-butyl, eller R1 og R2 tilsammen danner pentamethylen. Særligt foretrukne aktive forbindelser er de i de følgende eksempler nævnte.

Opfindelsen illustreres yderligere i de efterfølgende eksempler.

25 Eksempel 1 2,3 g natrium blev opløst i 200 ml absolut ethanol, og 12,1 g benzaldoxim blev derpå tilsat. Ved kogetemperaturen blev en opløsning af 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpro-pan, der var fremstillet ud fra 9,3 g epichlorhydrin og 8,5 g piperadin i 50 ml absolut 30 ethanol ved hjælp af i og for sig kendte metoder, dråbevis tilsat. Reaktionsblandingen blev kogt i 8 timer under tilbagesvaling, det udfældede salt blev filtreret fra ved stue- 9 DK 175584 B1 temperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes under vakuum. Til resten sattes 100 ml 5% natriumhydroxid, og det olieagtige produkt blev ekstraheret med benzen. Efter tørring og inddampning af benzenekstrakten opnåedes 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydro-xy-l-propyl)-benzaldoxim. Hydrochloridet af produktet blev separeret fra isopropanol-5 opløsningen deraf ved indføring af gasformig hydrogenchlorid i eller tilsætning af saltsyre i ethanol til opløsningen. Smeltepunkt 137°C (fra isopropanol).

Analyse baseret på Q5H23CIN2O2: Molekylvægt 298,81 Beregnet: C 60,29, H 7,76, N 9,37, Cl 11,86; 10 Fundet: C 60,35, h 8,00, N 9,25, Cl 11,90%.

2,98 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-1 -propyl)-benzaldoxim blev kogt i 20 ml thionyl-chlorid i 3 timer. 0-(3-piperidino-2-chlor-l-propyl)-benzhydroximsyrechloridet blev fraskilt ved tilsætning af ca. 100 ml 20% vandig base indtil pH = 11 efterfulgt af eks-15 fraktion med chloroform. Chloroformeksfrakten blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Det olieagtige produkt kan omdannes til forbindelsen med den almene formel på forskellige måder: a) 3,4 g olieagtigt produkt blev hydrolyseret med 20 ml 20% NaOH ved 55 til 60°C i 2 20 timer under omrøring, der ekstraheredes med benzen, og benzenopløsningen tørredes med fast tørringsmiddel og blev derpå inddampet. Til resten sattes 50 ml saltsyre i ethylacetat. Under omrøring udfældede hydrochloridet af 0-(3-piperidino-2-hydro-xy-1 -propyl)-benzhydroximsyrechloridet.

25 Udbytte: 2,1 g. NMR (base, CDC13): 7,4-8,0 m (5H); 3,9-4,4 m (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,3-1,8 m(6H); 3,5 s (OH).

Smp. 140-142°C (fra isopropanol)

Analyse: baseret på CjsHjiC^^C^:

Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14; 30 Fundet: C 53,12, H 6,26, N 8,19, Cl 20,84%.

10 DK 175584 B1 b) 0,81 g (4,74 mmol) AgNC>3 blev opløst i 4 ml vand, og under omrøring blev 0,19 g NaOH (4,74 mmol) i 3 ml vand dråbevis sat dertil. Den vandige suspension af AgOH-præcipitatet blev omrørt sammen med 1,5 g (4,74 mmol) 0-(3-piperidi-no-2-chlor-l-propyl)-benzhydroximsyrechlorid ved 50°C i 3 timer. Suspensionen blev 5 derpå ekstraheret med benzen, benzenlaget tørredes med natriumsulfat, filtreredes, inddampedes og underkastedes det i fremgangsmådetrin a) beskrevne saltdannelsestrin. Udbytte 95%. De fysiske data for slutproduktet er identiske med de i fremgangsmåde a) opnåede.

10 c) 3,0 g (9,49 mmol) 0-(3-piperidino-2-chlor-l-propyl)-benzhydroximsyrechlorid blev opløst i 10 ml ethanol, og under omrøring tilsattes 0,86 g (1,05-10'2 mol) natriumacetat i 15 ml vand, hvorpå blandingen blev omrørt i 3 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen inddampedes under vakuum, og resten blev ekstraheret med benzen. Benzen ekstrakten blev tørret over natriumsulfat og inddampet til opnåelse af 2,12 g olieagtigt 15 0-(3-piperidino-2-acetoxy-l-propyl)-benzhydroximsyrechlorid. Den således opnåede ester opløstes i 20 ml ethanol efterfulgt af tilsætning af 20 ml vand. 0,25 g NaOH i 20 ml vand blev sat til blandingen, og der blev omrørt ved 40°C i 1 time og ekstraheret med benzen, hvorpå benzenekstrakten blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Fra resten dannedes salt i overensstemmelse med metoden ifølge fremgangsmåde a). Ud-20 bytte 90%. Produktets kvalitet var identisk med den i fremgangsmåde a) opnåede.

Eksempel 2

Ved at følge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, men ved at gå ud fra 3-pyri-25 dyl-aldoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan, fremstilledes 0-(3-piperidi-no-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridylaldoximen, som blev omsat med thionylchlorid ifølge eksempel 1. Efter fjernelse af thionylchloridet ved inddampning blev isopropanol sat til resten til udkrystallisering af 0-(3-piperidino-3-chlor-l-propyl)-3-pyridyl-hydro-ximsyrechloridet i form af dihydrochloridet. Smp. 142°C (fra isopropanol). Udbytte 30 85%.Analyse baseret på C14H21CI4N3O: Molekylvægt = 389,15.

Beregnet: C 43,21, H 5,44, N 10,79, Cl 36,44; 11 DK 175584 B1

Fundet: C 42,97, H 5,62, N 10,59, Cl 36,80%.

Ifølge en anden fremstillingsmetode blev det som ovenfor anført opnåede 0-(3-piperi-dino-2-chlor-1 -propyl)-3-pyridyl-hydroximsyrechloriddihydrochlorid ikke isoleret, 5 men 10% NaOH blev i stedet sat til inddampningsresten indtil en pH-værdi på 11 i overensstemmelse med eksempel 1, og den således opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget tørredes, inddampedes og blev derpå hydrolyseret ved anvendelse af en hvilken som helst af fremgangsmåderne a), b) og c) ifølge eksempel 1. Hydrolyseblandingen blev ekstraheret med benzen, tørret med natriumsulfat og 10 inddampet. Resten opløstes i acetone efterfulgt af tilsætning af maleinsyre og isolation af det således opnåede 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximsyre-chloridmaleat ved filtrering. NMR (base, CDC13): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH).

Smp. 125°C (fra acetone). Udbytte 65%.

15 Analyse baseret på C]8H24C1N306: Molekylvægt = 413,79.

Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;

Fundet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.

Eksempel 3 20

Til 3,5 g (10 mmol) 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoximdihydrochlo-rid sattes 40 mmol hydrogenchlorid (på 37% form) ved 5°C under kraftig omrøring.

Efter tilsætning af 5 ml dioxan afkøledes blandingen til 0°C ved anvendelse af salt-is.

Ved den samme temperatur tilsattes dråbevis en opløsning af 1,38 g (20 mmol) NaN03 25 i 6 ml vand i løbet af 1% time efterfulgt af kraftig omrøring i 4 timer ved omgivelsernes temperatur. Den sure reaktionsblanding blev gjort alkalisk ved tilsætning af 10% natriumhydroxid indtil en pH-værdi på 11, hvorpå den blev ekstraheret med 80 til 100 ml benzen. Benzenlaget tørredes over natriumsulfat og inddampedes. Fra resten dannedes hydrochloridet af 0-(3-piperidino-3-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximsyrechlorid ved 30 tilsætning af en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat og isolation ved 12 DK 175584 B1 mættet opløsning af hydrogenchlorid i ethylacetat og isolation ved filtrering. Smp.

139-141°C.

Analyse baseret på C15H22G2N2O2: Molekylvægt = 333,25.

5 Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14;

Fundet: C 54,62, H 6,16, N 8,09, Cl 20,71 %.

Eksempel 4 10 Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev fulgt, men i stedet for hydrogenchlorid benyttedes hydrogenbromid som hydrogenhalogenid til opnåelse af 0-(3-piperidi-no-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximsyrebromidhydrochlorid. Udbytte 27%. Smp.

138°C (fra isopropanol).

15 Analyse baseret på C^F^BrCl^Cb: Molekylvægt = 377,71 Beregnet: C 47,63, H 5,87, N 7,41;

Fundet: C 47,60, H 6,19, N 7,50%.

Eksempel 5 20

Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde diazoteredes 0-(3-piperidi-no-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinsyreamidoximdihydrochlorid ved anvendelse af saltsyre som hydrogenhalogenid. Efter diazoteringen og ’'bortkognings"-reaktionen dannedes maleatet ud fra 0-(3-piperidino-2-hydroxy-propyl)-3-pyridylhydroximsyrechloridet i 25 tørt organisk opløsningsmiddel ved tilsætning af et molækvivalent maleinsyre og derpå separere. Smp. 125°C (fra acetone). Udbytte 58%.

Analyse baseret på C18H24CIN3O6: Molekylvægt = 413,79.

Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55; 30 Fundet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.

13 DK 175584 B1 LD50: 110 mg/kg intravenøst på Wistar-rotter.

Eksempel 6 5 Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, men ved anvendelse af hydro-genbromid i stedet for saltsyre som hydrogenhalogenid, opnåedes 0-(3-pipendino-2-chlor-2-propyl)-2-pyridyl-hydroximsyrebromid-maleatet. Udbytte: 58%. Smp. 117°C (fra acetone).

10 Analyse baseret på CigH^Br^Oé·' Molekylvægt = 457,25.

Beregnet: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Br 17,13;

Fundet: C 47,67, H 5,31, N 8,80, Br 16,78%.

15 Eksempel 7

Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, men ved anvendelse af 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsyrehydroximsyredihydro-chlorid som amidoximkomponent ved diazoteringsreaktionen, opnåedes 0-(3-piperi-20 dino-2-hydroxy-1 -propyl)-3,3 -diphenylpropionsyrehydroximsyredihydrochl ondet.

Udbytte: 30%. Smp. 149-152°C (fra isopropanol).

NMR (base, DMSOd6): 7,1-7,6 m (10H), 4,5 t (14), 3,34 d (2H), J = 7,5 Hz, 3,9 br, s (3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH afskærmet.

25

Analyse baseret på C23H30Cl2N2O2: Molekylvægt = 437,40 Beregnet: C 63,15, H 6,51, N 6,40, Cl 16,21;

Fundet: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47%.

30

Eksempel 8 14 DK 175584 B1

Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, men ved anvendelse af 0-(3-diethyl amino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsyreamidoximdihydro-5 chlorid som amidoxim-udgangsmateriale, opnåedes 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsyrehydroximsyrechloriddihydrochloridet. Udbytte: 32%.

Smp. 155°C (fra isopropanol).

Analyse baseret på C22H30G2N2O2: Molekylvægt = 425,40.

IO Beregnet: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66:

Fundet: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00%.

Eksempel 9 15 Ved at følge den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, men ved anvendelse af 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy- l-propyl)-benzamidoxim-dihydrochlorid som amidoximud-gangsmateriale, fremstilledes 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1 -propyl)-benzhydro-ximsyrehydrochloridet. Udbytte 12%. Smp. 122°C (fra isopropanol).

20

Analyse baseret på C13H20N2O2: Molekylvægt = 307,22.

Beregnet: C 50,82, H 6,56, N 9,11, Cl 23,08;

Fundet: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89%.

DK 175584 B1 15

FOBMELBLAD

R* RS

t I . I

Rl_(CH)m-(CH)n-C-X r1n n-o-ch,-ch-ch,-n^ ) I \R1.'

OH R

A 5 (I)

R R

, l\ i R -(CH)m-(CH)n-C-NH2 1 / N-O—CH , — CH —C H, — N , 1 \R*-'

OH K

A 5 («)

R R

^-(CH^fCHJn-C-NHi (ill)

N-OH

X-CH,-CH-CH,-N (IVA)

I \RV

OH R

^ S / N

CH—CH-CH,-N^ ! (iVS) v x**·' 1 ( V)

\nV

16 DK 175584 B1

FORMELBLAD

i S

R.' R

R5— <CH )m— (CH) „-C-NHj (Vi) N-O-CH,—CH — CHi \ / 0

U ST

RT R3 RS-(cH) -(cn)n-C-H i N-0-CH,-CH-CH,-N^ 1

' I

OH Λ (Vil) R1* R3

. I , I

R°'-(CH )m_(cn)-C-X-

! XR N

N-O—CHj-CH — CH2—In J

x · R

(Vlll)

Claims

17 DK 175584 B1

1 N. 2.' i \d ' OH K 20 λΚ / \ CH —ch-ch2-n ! (iVB) V Xr2/

25 W hvori R1 og R2 er som defineret i krav 1, og X er halogen, eller b) en aldoxim med den almene formel (ΙΠ) 30 19 DK 175584 B1 R* R5 ^ — 0-H (<ΓΗ )n— C—NHj (|||) 5. iM-OH / hvori R3, R4, R5, m og n er som defineret i krav 1, omsættes med epichlorhydrin, og den således opnåede aldoxim med den almene formel (VI) 10 p/ R5 . I I R,“(CH)m-(CH)n-c-NH2 (Vi) . N-0-CH;“CH — CH; \ / x0 15 omsættes med en amin med den almene formel (V) 20 hn\rJ (v) I 7 hvori R og R er som ovenfor defineret, 25 hvorpå de ifølge enhver af fremgangsmåderne a) eller b) opnåede aldoximderivater med den almene formel (VII) 30 20 DK 175584 B1 L 5 fV R ! s 5 . N-0~CH?-CH-CH,-N. ) I \Ri/ OH K (vil) 10 hvori R3, R4, R5, m og n er som ovenfor defineret, efter eller uden isolation omsættes med uorganiske syrechlorider eller andre halogeneringsmidler, og de således opnåede hydroximsyrehalogenider med den almene formel (VIII) i. S R‘ R

15 RS-(CH)m-(CH)n-C-X· N-0-CH,-CH-CH,-N^ ) I ' \Ri-' (VIII) 20 hydrolyseres i et vandigt-alkalisk medium, enten direkte eller via esterderivateme, eller c) et aldoximderivat med den almene formel (II)

25 R* R* l i R -(CH)m-(cH)n-C-NH2 S ^ ^ N-O-CH^CH-CH^-hT ) OH 30 (II) 21 DK 175584 B1 hvori substituenteme er som ovenfor defineret, diazoteres i nærværelse af NaN02 og HX, hvori X er som ovenfor defineret, og det således opnåede diazoniumsalt uden eller efter isolation underkastes "bortkognings"-reaktion, og de under reaktionen opnåede frie baser om ønsket omdannes til syreadditionssaltet ved omsætning med organiske el-5 ler uorganiske syrer, eller de frie baser dannes ud fra de i form af deres salte opnåede forbindelser.

1. Hydroximsyrederivater med den almene formel (I) 5. iP R5

2. Fremgangsmåde til fremstilling af hydroximsyrederivateme med formlen (I) og sal tene deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en aldoxim med den almene formel (ΠΙ), R* R5 ίο I I R-(CH)m (CHJn-C-NHj (|||) N-OH hvori R3, R4, R5, m og n er som defineret i krav 1, i nærværelse af en base omsættes 15 med en amin med formlen (IV/A) eller (IV/B) X-CHrCH-CHrN^ ) (IVA)

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et opløsningsmiddel. 10

3 J , I R -iCH)m-(CH)n-C-X 1 /R \ N-O-CHj-CH-CHj-N^ '}

10 OH 0) og salte deraf, kendetegnet ved, at 15 X er halogen, såsom fluor, chlor, brom og jod, R1 er hydrogen eller C].5-alkyl, R2 er C1.5-alkyl, C5.7-cykloalkyl eller phenyl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, eller 20 R! og R2 danner sammen med det tilstødende nitrogenatom en 5- til 8-leddet ring, der eventuelt indeholder yderligere nitrogen- og/eller oxygenatomer, hvilken ring også kan være kondenseret med en benzenring,

25 R3 er hydrogen, phenyl, naphthyl eller pyridyl, der eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer eller alkoxygrupper, R4 er hydrogen eller phenyl,

30 R5 er hydrogen eller phenyl, 18 DK 175584 B1 m er O, 1 eller 2, og n er 0,1 eller 2.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man som opløsningsmiddel benytter vand, en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel eller en blanding indeholdende en vandig fase og en organisk opløsningsmiddelfase.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 2 til 4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved en temperatur fra -10 til +140°C.

6. Forbindelserne med den almene formel (VIII) 20 r* R5 :·' , ,1 , I 1 \ N-O-CH^CH-Cr^-N ) X · 25 Λ (Viil) kendetegnet ved, at R1, R2, R3, R4, R5, X, m og n er som defineret i krav 1. 22 DK 175584 B1

7. Farmaceutiske midler, fortrinsvis med særlig /?-blokerende virkning i tilfælde af diabetes, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder en eller flere af forbindelserne med den almene formel (I).

8. Anvendelse af forbindelserne med den almene formel (I) til fremstilling af farma ceutisk midler til behandling af diabetes. 10