JPH0819078B2 - 新規ｏ‐（３‐アミノ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法 - Google Patents

新規ｏ‐（３‐アミノ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法

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JPH0819078B2
JPH0819078B2 JP1510821A JP51082189A JPH0819078B2 JP H0819078 B2 JPH0819078 B2 JP H0819078B2 JP 1510821 A JP1510821 A JP 1510821A JP 51082189 A JP51082189 A JP 51082189A JP H0819078 B2 JPH0819078 B2 JP H0819078B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、新規ヒドロキサム酸ハロゲン化物、その製
造方法、有効成分として上記の新規化合物を含有する医
薬調剤ならびに糖尿病性血管異常の治療における該化合
物の使用に関する。
〔背景技術〕
最も頻繁な代謝疾病は真正糖尿病であり、その主要症
状は生体における炭水化物代謝の平衡障害である。真正
糖尿病はしばしば、病変性血管変形、たとえば肢部にお
ける血管収縮、眼底血管の病変性変形等を伴なう。イン
シユリンに加えて多数の有効な医薬が、基本疾病と関連
せる糖尿病性血管異常の治療の分野において公知である
が、商業的に利用しうる調剤によつて得られる結果は極
めて貧弱である。この状態は、真正糖尿病が血管アドレ
ナリン受容体の変化を生じる現象によつて惹起され、従
つて商業的に利用しうる医薬を用いる治療は、非糖尿病
患者の血管において生じるものと異なるアドレナリン反
応を生じる（“Nature New Biology",第243巻,130号，
第276頁（1973年）；“Szmeszet",第111巻，第23頁
（1974年）；“Endocrinology",第93巻，第752頁（1973
年））。糖尿病患者のアドレナリン受容体は、代謝の定
量的増加のためβ受容体への変換を受ける。受容体変換
はモジユレーターの遊離のせいである（“Amer.J.Physi
ol.,"第218巻，第869頁（1970年））。α器官にモジユ
レーターの添加後、αアゴニストは、もはや受容体がβ
受容体へ変換されるようには働かない。
もとのα感受性は、生体に特殊なβ遮断薬を添加する
ことによつて回復することができる。インビボ糖尿病の
モデルまたはヒトにおける代謝の質的変化の場合には、
αアゴニスト、たとえばノルアドレナリンは有効のまま
であるが、この効果はβ遮断薬の添加によつて補償する
ことができる。これは、糖尿病において、たとえばアロ
キサン（Alloxane;ヘキサヒドロピリミジン−テトラオ
ン）の添加により、投与してから24時間後に検出しうる
最初の機能変化である。糖尿病の場合には、不完全なα
−β受容体変換（恐らく対立モジユレーター、いわゆ
る、“偽”モジユレーターの形成による）が病理的変化
の出発点として働く。
〔発明の開示〕
式（Ｉ）： 〔式中 Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、 R1は水素またはC1 〜 5アルキルであり、R2はC1 〜 5アルキ
ル、C5 〜 7シクロアルキルまたはフエニル（それぞれは
場合によりヒドロキシによつて置換されている）であ
り、かつ R1およびR2は隣接窒素原子と一緒になつて場合により付
加的な窒素原子および／または酸素原子を含有する５〜
８員環を形成し、該環はベンゼン環と縮合していてもよ
く、R3は水素、場合により一つまたは幾つかのハロゲン
またはアルコキシで置換されているフエニル、ナフチル
またはピリジルであり、 R4は水素またはフエニルであり、 R5は水素またはフエニルであり、 ｍは0,1または２の整数であり、 ｎは0,1または２の整数である〕で示される新規化合物
は、健康な血管のアドレナリン産生反応に実質的に影響
を与えないかまたは軽微に影響を与えるだけであるが、
糖尿病により変形したアドレナリン産生受容体に対して
は強い効果を示すことが見出された。この効果は第一
に、選択的β遮断効果に現われ、従つて一般式（Ｉ）で
示される化合物は糖尿病性血管病の治療に有用である。
通常のβ遮断剤＜インデラル（Inderal）、１−（メ
チル−エチルアミノ）−３−（１−ナフタレニルオキ
シ）−２−プロパノール、ビスケン（Visken）、4,5−
ジヒドロ−２−（５−メチル−２−/1−メチル−エチル
フエノキシ／−メチル）−1H−イミダゾール＞は、糖尿
病性血管病の治療において禁忌を示す。
糖尿病の選択的アドレナリン作動受容体遮断化合物
は、ハンガリー国特許第177578号（“新規OF−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル）−アミドオキシム誘導
体の製造方法”）に記載されている。本発明の他の対象
は、一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造
方法である。この方法によれば ａ）一般式（III）： 〔式中、R3,R4,R5,mおよびｎは上記のものである〕で示
されるアルドオキシムを、塩基の存在で、一般式（IV/
A）： および（IV/B）： 〔上記式中、R1およびR2は上記のものであり、Ｘはハロ
ゲンである〕で示されるアミンと反応させるか、または ｂ）一般式（III）〔式中R1,R2,R3,mおよびｎは上記の
ものである〕で示されるアルドオキシムを、エピクロロ
ヒドリンと反応させ、こうして得られた一般式（VI）： で示されるアルドオキシム誘導体を一般式（Ｖ）： 〔式中R1およびR2は上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させて一般式（VII）： で示されるアルドオキシム誘導体を得、上記方法ａ）ま
たはｂ）による一般式（VII）で示される化合物を無機
の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤、たとえばPO
X3,SOX3,PX5（ただしＸはハロゲンである）と反応させ
て一般式（VIII）： で示されるハロゲン誘導体を得、その脂肪族鎖にあるハ
ロゲン原子をヒドロキシで置換することにより一般式
（Ｉ）で示される化合物を得るか、または ｃ）一般式（II） で示されるアミドオキシム誘導体をNaNO2およびHX（た
だしＸはハロゲンである）の存在でジアゾ化し、煮沸反
応（boiling away reaction）にかける。
必要に応じて、一般式（Ｉ）で示される遊離塩基は、
有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えること
もできるし、または塩として得られた化合物を遊離塩基
に変えることもできる。
方法ａ）の望ましい実施形によれば、反応は水性媒
体、含水アルコールのような含水有機溶媒中または有機
溶媒中で、望ましくは０〜140℃の温度で実施される。
方法の他の実施形によれば、一般式（III）で示され
るアルドオキシムの塩をアルカリアルコラートを有する
無水アルコール媒体中で形成させ、引き続きこれにアル
コール中の一般式（IV/A）および（IV/B）で示されるア
ミンの溶液を加える。反応は望ましくは攪拌下０〜100
℃の温度で実施される。
方法ａ）のもう１つの実施形によれば、一般式（II
I）で示されるアルドオキシムの塩をベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような水と混じらない溶媒中でアルカリ
水酸化物、望ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウム
を用いて生成させる。造塩は、溶媒の沸騰温度で実施さ
れ、反応中に生成する水は共沸蒸留によつて連続的に除
去され、次いで一般式（IV/A）および（IV/B）で示され
る化合物の溶液が添加される。
方法ａ）の他の実施形によれば、反応は水性媒体中
で、化合物（IV/A）または（IV/B）で示される化合物に
攪拌下にアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁液
を添加することによつて実施される。
反応は望ましくは０〜60℃の温度で実施され、反応混
合物にアルドオキシムをアルカリ水溶液中の温度５〜20
℃の溶液または懸濁液の形で添加される。また、反応は
水と有機溶媒との混合物中で実施することもでき、この
場合にはアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁液
が滴加される。添加は、逆の順序で達成することもで
き、つまりアルドオキシムのアルカリ水溶液または懸濁
液に他の反応成分が添加される。
方法ｂ）によれば、一般式（III）で示されるアルド
オキシムを塩基の存在でエピクロロヒドリンと反応させ
る。必要に応じ、反応中に得られたエポキシ化合物は単
離することができるが、反応は中間生成物を単離せずに
１合成工程で、水性媒体中または有機溶媒、含水有機溶
媒中でまたは２相系で−10〜＋60℃の温度で、薬剤を１
回または２回に添加するかまたは滴加することによつて
実施するのが望ましい。添加順序は逆にすることができ
る。つまりアルドオキシムのアルカリ溶液または懸濁液
をエピクロロヒドリンに加えるかまたはアルドオキシム
をエピクロロヒドリンと塩基の混合物に加える。必要に
応じ、式（VI）で示される中間生成物は水と混じらない
溶媒で抽出することによつて分離することができる。し
かし、一般式（VI）で示される化合物を単離せずに相応
するアミンと反応させるのがより望ましい。
方法ｂ）は、無水溶媒、望ましくは無水アルコール中
で実施することもできる。この場合には、アルドオキシ
ムのアルカリ金属塩が、アルドオキシムをアルコール中
のアルカリアルコラートの溶液に溶解することによつて
生成する。引き続きエピクロロヒドリンを添加し、反応
混合物を温度０〜20℃で１〜５日間放置し、次いで反応
を外界温度で相応するアミンの添加によるかまたは混合
物を加熱することによつて実施する。アルコールのほか
に、無水溶媒として他の有機溶媒、たとえばアセトン、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等または
それらの混合物を使用することもできる。
方法ａ）またはｂ）により得られる一般式（VII）で
示される化合物は、自体公知の方法によつて単離するこ
とができる。水性媒体を使用する場合には、単離は一般
に抽出、次いで乾燥し、溶媒を蒸発することによつて達
成される。次いで、一般式（VII）で示されるアルドオ
キシム誘導体を、PCl5,SOCl2,POCl3のような無機酸ハロ
ゲン化物と共に１〜５時間、溶媒、望ましくはCHCl3の
ようなハロゲン化溶媒の存在または不在で煮沸する。こ
うして得られた一般式（VII）で示される化合物を、混
合物を水性アルカリでアルカリ性にし、次いで抽出する
ことによつて単離することができる。
一般式（VIII）で示される化合物は、連鎖ハロゲン化
ヒドロキシム酸である。そのハロゲン部分は反応条件下
で求核置換反応に参加せず、従つてOH基の生成は選択的
に、１工程で望ましくはアルカリ水酸化物または他の金
属水酸化物、たとえば水酸化銀を用い0-100℃の温度で
の水性アルカリ加水分解によるかまたは２工程で、まず
適当に低級カルボン酸のアルカリ塩を用いてエステル部
分を生成し、次いで加水分解により一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を得る。
方法ｃ）の反応条件は、温度が−５℃〜＋10℃の間に
維持されるように選択され、こうして“煮沸反応”も行
なわれる。望ましくは反応は水中で実施され、中間生成
物ジアゾニウム塩は単離されず、“煮沸反応”も適当な
反応条件を選択することによつて実施され、こうして一
般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
反応生成物は、自体公知の方法により、たとえば晶出
および反応媒体として水を使用する場合には抽出によつ
て反応混合物から分離することができる。有機溶媒を使
用する場合には、晶出または蒸発に続き水で洗浄し、抽
出が適用される。生成物はその塩の形で単離することが
できるか、または単離した塩基から塩を、モル当量の鉱
酸または有機酸、望ましくは薬学的に認容性の酸を用い
て生成させることができ、または必要に応じ、塩から遊
離塩基を得ることもできる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の一般的なβ遮断効果
は、麻酔をかけたネコで研究した。これらの試験におい
ては、血圧および脈搏数を記録するほかに、左心室収縮
性に対する試験物質の効果も研究された。対照物質とし
ては、インデラル（Inderal）＜１−イソプロピルアミ
ノ−３−（ナフチルオキシ）−プロパン−２−オール＞
が使用された。
本発明による化合物のβ遮断効果は、ネズミの大動脈
らせんプレパラートおよび／または大動脈環プレパラー
トに対し試験された＜“J.Pharcol.Exp.Therap."第158
巻，第531頁（1967年）＞。実験的糖尿病は、ストレプ
トソトシン（Streptosotocin）＜２−（３−ニトロソ−
３−メチルウレイド）−２−デオキシ−Ｄ−グルコース
＞を用いて誘発させた。反応は、対照プレパラート（つ
まりストレプトソトシンで処理されていない）に対する
ノルアドレナリンのα刺戟効果が糖尿病性大動脈に対し
て影響を与えないが保護されている場合に、陽性である
と評価された。本発明による化合物を用いて実施した試
験において生じる一般的選択効果は、糖尿病試験の場合
には強いβ遮断効果に表われ、通常の試験の場合にはβ
遮断効果の不在または軽微なβ遮断効果の存在に表われ
る。
実験は、ストレプトソトシンで処理した糖尿病動物の
大動脈らせんプレパラートに対して、インデラル（Inde
ral）がノルアドレナリンにより誘発される収縮を保護
するかどうかを調べるために実施された。対照として、
あらかじめストレプトソトシンで処理されてない動物を
使用した。得られた結果は、文献＜“Aner.J.Physio
l.,"第218巻，第869頁（1970年）＞から公知のものと実
質的に合致した、つまりノルアドレナリンのα刺戟効果
は糖尿病試験においてインデラルによつて保護された
が、通常の試験においては保護されなかつた（Endocrin
ology,第93巻，第３号,1973年９月）。
一般式（Ｉ）で示される化合物が軽微な一般的β遮断
効果を示すことは見出されている。対照β遮断作用を有
するインデラルと比べて、試験した化合物はβ遮断性D,
L−１−（3,4−ジヒドロキシ−フエニル）−２−イソプ
ロピルアミノ−エタノールの抑制において２桁小さい効
果を示した。同時に、一般式（Ｉ）で示される化合物
は、インデラルの効果の大きさにおいて、糖尿病ネズミ
の大動脈環（および／またはらせん）のノルアドレナリ
ン用量応答曲線の右方への著しい平行移動を生じた。イ
ンデラルの用量は0.5μg/mlであり、一般式（Ｉ）で示
される化合物の用量は1.0μg/mlであつた。
従つて、一般式（Ｉ）で示されるＯ−（３−アミノ−
２−ヒドロキシプロピル）−ヒドロキサム酸ハロゲン化
物は、任意種類の糖尿病性毛細血管および大血管異常、
殊に真正糖尿病における糖尿病性網膜症および糖尿病性
腎臓病の治療に有利に使用することができる。上記の化
合物は、そのものとしてまたは医薬調剤の形で使用する
ことができる。上記の処理および医薬調剤も本願の対象
を形成する。本発明の医薬調剤は、疾病の活性相ならび
に急性相における抑制のため、治療のために使用するこ
とができる。
一般式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物
は、専ら糖尿病形成段階にある患者に対して有効であ
り、非糖尿病者に対しては無効である。
〔発明を実施するための最良の形態〕
Ｘがクロロであり、ｍおよびｎがそれぞれＯであり、
R3が3,4−ジメトキシベンジル、ピリジル、ナフチルま
たはインドリルであり、R1およびR2がイソプロピル、２
−ヒドロキシエチルまたはｔ−トリルであるか、または
R1とR2が一緒になつてペンタメチレンを形成する一般式
（Ｉ）で示されるこれらの化合物が望ましい。殊に望ま
しい活性化合物は次の実施例に記載されたものである。
本発明は次の実施例においてさらに説明する。しか
し、いずれにせよ保護の範囲が実施例に記載されたもの
に制限されないことは明らかである。
〔実施例〕
ナトリウム2.3gを無水エタノール200mlに溶かし、次
にベンズアルドオキシム12.1gを加えた。沸騰温度で、
自体公知の方法により無水エタノール50mlにエピクロロ
ヒドリン9.3gおよびピペリジン8.5gから製造した３−ピ
ペリジノ−２−ヒドロキシ−１−クロロプロパンの溶液
を滴加した。反応混合物を８時間還流下に煮沸し、沈澱
した塩を室温で濾過し、溶媒を真空中で留去した。残留
物に５％の水酸化ナトリウム100mlを加え、油状生成物
をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し、蒸発
した後、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−
プロピル）−ベンズアルドオキシム8.2gが得られた。生
成物の塩酸塩をそのイソプロパノール溶液からガス状塩
酸を溶液に導入するかまたはエタノール中の塩酸を添加
することにより分離した、融点137℃（イソプロパノー
ルから）。
分析値：C15H23ClN2O2を基礎として：分子量＝298.81 計算値:C 60.29％、H 7.76％、N 9.37％、Ｃ 11.86
％； 実測値:C 60.35％、H 8.00％、N 9.25％、Ｃ 11.90
％． Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−ベンズアルドオキシム2.98gを、塩化チオニル20m
l中で３時間煮沸した。Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ク
ロロ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロリド
を、20％の含水塩基約100mlをpH11になるまで加え、引
き続きクロロホルムで抽出することによつて分離した。
クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
させる。油状生成物は種々の方法により一般式の化合物
に変えることができる： ａ）油状生成物3.4gを、20％のNaOH20mlを用い攪拌下に
55〜60℃で２時間加水分解し、ベンゼンで抽出し、ベン
ゼン溶液を固体乾燥剤で乾燥し、引き続き蒸発させた。
残留物に酢酸エチル中の塩酸50mlを加えた。攪拌下に、
Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−ベンズヒドロキサム酸クロリドの塩酸塩を沈澱さ
せた。
収量:2.1g NMR（標準、CDCl3）:7.4〜8.0m（5H）;3.9〜
4.4m（3H）;2.2〜2.8m（6H）;1.3〜1.8m（6H）;3.55（O
H）。
融点140〜142℃（イソプロパノールから）。
分析：C15H22Cl2N2O2を基礎として： 計算値:C54.22％、H6.37％、N8.43％、Cl21.14％； 実測値:C53.12％、H6.26％、N8.19％、Cl20.84％． ｂ）AgNO30.81g（4.74ミリモル）を水4mlに溶かし、こ
れに攪拌下に水3ml中のNaOH0.19g（4.74ミリモル）を滴
加した。AgOH沈澱の水性懸濁液をＯ−（３−ピペリジノ
−２−クロロ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸
クロリド1.5g（4.74ミリモル）と共に50℃で３時間攪拌
した。次いで懸濁液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させ、方法ａ）に記載した造塩工程にかけた。
収率:95％。最終生成物の物理的データは方法ａ）にお
けるデータと同じである。
ｃ）Ｏ−（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピ
ル）−ベンズヒドロキサム酸クロリド3.0g（9.49ミリモ
ル）をエタノール10mlに溶かした。攪拌下に、水15ml中
の酢酸ナトリウム0.86g（1.05・10-2モル）を加え、混
合物を50℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸
発させ、残留物をベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、こうして油状
のＯ−（３−ピペリジノ−２−アセトキシ−１−プロピ
ル）−ペンズヒドロキサム酸クロリド2.12gを得る。こ
うして得たエステルをエタノール20mlに、水20mlを加え
て溶かした。混合物に水20ml中のNaOH0.25gを加え、40
℃で１時間攪拌し、ベンゼンで抽出し、ベンゼン抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物から、
方法ａ）の方法により塩を生成させた。
例２ 例１に記載したような方法に従うが、３−ピリジル−
アルドオキシムおよび３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
−１−クロロプロパンから出発して、Ｏ−（３−ピペリ
ジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−３−ピリジル
アルドオキシムを製造し、これを例１により塩化チオニ
ルと反応させた。蒸発により塩化チオニルを除去した
後、残留物にイソプロパノールを加え、こうしてＯ−
（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−３−
ピリジルヒドロキサム酸クロリドを２塩酸塩の形で晶出
させた。融点142℃（イソプロパノールから）。収率:85
％。
分析：C14H21Cl4N3Oを基礎として：分子量＝389.15 計算値:C 43.21％、H 5.44％、N 10.79％、Cl 36.44
％； 実測値:C 42.97％、H 5.62％、N 10.59％、Cl 36.80
％． 他の製造方法によれば、上記のようにして得たＯ−
（３−ピペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−３−
ピペリジルヒドロキサム酸クロリドは単離せず、その代
りに蒸発残留物に10％NaOHを、例１により11のpH値にな
るまで加え、こうして得た混合物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を乾燥し、蒸発させ、引き続き例
１の方法ａ）、ｂ）およびｃ）のいずれかを使用するこ
とにより加水分解した。加水分解混合物をベンゼンで抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を
アセトンに溶かし、次いでマレイン酸を添加し、こうし
て得られるＯ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１
−プロピル）−３−ピリジル−ヒドロキサム酸クロリド
マレイン酸塩を濾過することにより単離した。
NMR（標準、CDCl3）:9.03、8.59、8.00、7.1〜7.4、3.8
4s（3H）、1.1〜1.8（6H）、5.28s（OH）。
融点125℃（アセトンから）。収率:65％。
分析：C18H24ClN3O6を基礎として：分子量＝413.79 計算値:C 52.24％、H 5.84％、N 10.15％、Cl 8.55％； 実測値:C 52.26％、H 5.99％、N 9.87％、Cl 8.46％． 例３ Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピ
ル）−ベンズアルドオキシム２塩酸塩3.5g（10ミリモ
ル）に、塩化水素（37％の形で）40ミリモルを５℃で激
しい攪拌下に加えた。ジオキサン5mlを加えた後、混合
物を食塩／氷を用いて０℃に冷却した。同じ温度で、水
6ml中のNaNO21.38g（20ミリモル）の溶液を1.5時間に滴
加し、次いで外界温度で激しく攪拌した。酸性反応混合
物を10％の水酸化ナトリウムをpH11になるまで加えるこ
とによつてアルカリ性にし、次いでベンゼン80〜100ml
で抽出した。ベンゼン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させた。残留物から、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶
液を加えることにより、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸クロ
リドの塩酸塩を生成させ、濾過することにより単離し
た。融点139〜141℃。
分析C15H22Cl2N2O2を基礎として：分子量＝333.25 計算値:C 54.22％、H 6.37％、N 8.43％、Cl 21.14％； 実測値:C 54.62％、H 6.16％、N 8.09％、Cl 20.71％． 例４ 例３に記載した方法に従うが、塩酸の代りに、ハロゲ
ン化水素として臭化水素を使用し、こうしてＯ−（３−
ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ベンズ
ヒドロキサム酸ブロミド塩酸塩を得た。収率:27％。融
点138℃（イソプロパノールから）。
分析C15H22BrClN2O2を基礎として：分子量＝377.71 計算値:C 47.63％、H 5.87％、N 7.41％； 実測値:C 47.60％、H 6.19％、N 7.50％． 例５ 例３に記載したような方法に従い、ハロゲン化水素と
して塩酸を使用することによりＯ−（３−ピペリジノ−
２−ヒドロキシ−１−プロピル）−ニコチン酸アミドオ
キシム２塩酸塩をジアゾ化した。ジアゾ化し、“煮沸除
去”反応に従い、Ｏ−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキ
シ−１−プロピル）−３−ピリジルヒドロキサム酸クロ
リドからマレイン酸を、無水有機溶媒中でモル当量のマ
レイン酸を加えることによつて生成させ、次いで分離し
た。融点125℃（アセトンから）。収率:58％。
分析C18H24ClN3O6を基礎として：分子量＝413.79 計算値:C 52.24％、H 5.84％、N 10.15％、Cl 8.55％； 実測値:C 52.26％、H 5.99％、N 9.87％、Cl 8.46％． LD50:110mg/kg静脈内、ウイスターラツトに対して。
例６ 例５に記載したような方法に従うが、ハロゲン化水素
として塩酸の代りに臭化水素を使用して、Ｏ−（３−ピ
ペリジノ−２−クロロ−１−プロピル）−３−ピリジル
ヒドロキサム酸ブロミドマレイン酸塩を得た。収率:58
％。
分析C18H24BrN3O6を基礎として：分子量＝457.25 計算値:C 47.36％、H 5.21％、N 9.16％、Br l7.13％； 実測値:C 47.67％、H 5.31％、N 8.80％、Br l6.78％． 例７ 例３に記載したような方法に従うが、ジアゾ化反応に
おけるアミドオキシム成分としてＯ−（３−ピペリジノ
−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−3,3−ジフエニル
−プロピオン酸ヒドロキサム酸２塩酸塩を使用して、Ｏ
−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）
−3,3−ジフエニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸２塩
酸塩を得た。収率:30％。融点149〜152℃（イソプロパ
ノールから）。NMR（標準、DMSOd6）:7.1〜7.6m（10
H）、4.5t（14）、3.34d（2H）、Ｊ＝7.5Hz、3.9brs（3
H）、2.3〜3.0m（6H）、1.3〜1.9m（6H）、OHシエー
ド。
分析C23H30Cl3N2O2を基礎として：分子量＝437.40 計算値:C 63.15％、H 6.51％、N 6.40％、Ｃ l6.21
％； 実測値:C 63.50％、H 6.79％、N 6.31％、Ｃ l6.47
％． 例８ 例３に記載したような方法に従うが、出発アミドオキ
シム成分としてＯ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシ−１−プロピル）−3,3−ジフエニル−プロピオン
酸アミドオキシム２塩酸塩を使用して、Ｏ−（３−ジエ
チルアミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−3,3−
ジフエニル−プロピオン酸ヒドロキサム酸クロリド２塩
酸塩を得た。収率:32％。融点155℃（イソプロパノール
から）。
分析C22H30Cl2N2O2を基礎として：分子量＝425.40 計算値:C 62.11％、H 7.10％、N 7.52％、Ｃ l6.66
％； 実測値:C 62.10％、H 6.98％、N 7.45％、Ｃ l7.00
％． 例９ 例３に記載したような方法に従うが、出発アルドオキシ
ム成分としてＯ−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−ベンズアミドオキシム２塩酸
塩を使用して、Ｏ−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル）−ベンズヒドロキサム酸塩酸
塩を製造した。収率:12％、融点122℃（イソプロパノー
ルから）。
分析C13H20Cl2N2O2を基礎として：分子量＝307.22 計算値:C 50.82％、H 6.56％、N 9.11％、Cl 23.08％； 実測値:C 51.12％、H 6.58％、N 9.05％、Cl 22.89％．
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 9455−4Ｃ 31/44 31/445 (72)発明者 シルベレキイ，イエノー ハンガリー国 1122 ブダペスト サモス ウ．７. (72)発明者 ジラ，ギゼラ ハンガリー国 1131 ブダペスト ヤース ウ．94. (72)発明者 アーブラハーム，ラヨス ハンガリー国 1054 ブダペスト ヴエー チエイ ウ．４. (72)発明者 ブラスコー，ギエルギイ ハンガリー国 1025 ブダペスト ゼエル ドロンブ ウ．32 (72)発明者 ガチヤーリイー，ベーラ ハンガリー国 1071 ブダペスト ダムヤ ニチ ウ．26 (72)発明者 アルマーシ，アツテイラ ハンガリー国 1064 ブダペスト イザベ ラ ウ．48 (72)発明者 ネーメト，ガーボル ハンガリー国 1157 ブダペスト ジオー カヴアール ウート 48

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中 Ｘはフロオロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり、 R1は水素原子またはC1 〜 5アルキルであり、 R2はC1 〜 5アルキル、C5 〜 7シクロアルキルまたはフェニ
    ル（それぞれは場合によりヒドロキシによって置換され
    ている）であり、かつ R1およびR2は隣接窒素原子と一緒になって場合により付
    加的な窒素原子および／または酸素原子を含有する５〜
    ８員環を形成し、該環はベンゼン環と縮合していてもよ
    く、R3は水素、場合により１つまたは幾つかのハロゲン
    またはアルコキシで置換されているフェニル、ナフチル
    またはピリジルであり、 R4は水素またはフェニルであり、 R5は水素またはフェニルであり、 ｍは0,1または２の整数であり、 ｎは0,1または２の整数である］で示されるヒドロキサ
    ム酸誘導体およびその塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載された式（Ｉ）で示される
    ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
    て、 一般式（III）： ［式中、R3,R4,R5,mおよびｎは請求項１に記載したもの
    である］で示されるアルドオキシムを、塩基の存在で、
    式（IV/A）： および（IV/B）： ［上記式中R1およびR2は請求項１に記載したものであ
    り、Ｘはハロゲンである］で示されるアミンと反応さ
    せ、得られる式（VII）： ［式中、R3,R4,R5,mおよびｎは上記のものである］で示
    されるアルドオキシム誘導体を、単離後または単離せず
    に、無機の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤と反
    応させ、こうして得られる一般式（VIII）： で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物を、直接かまた
    はエステル誘導体を経て、水、アルカリ性媒体中で加水
    分解し、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、
    有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、
    またはその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成
    することを特徴とする請求項１記載のヒドロキサム酸誘
    導体およびその塩の製造方法。
  3. 【請求項３】請求項１に記載された式（Ｉ）で示される
    ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
    て、 一般式（III）： ［式中、R3,R4,R5,mおよびｎは請求項１に記載したもの
    である］で示されるアルドオキシムをエピクロロヒドリ
    ンと反応させ、こうして得られた一般式（IV）： で示されるアルドオキシム誘導体を一般式（Ｖ） ［式中R1およびR2は上記のものを表わす］で示されるア
    ミンと反応させ、得られる式（VII）： ［式中、R3,R4,R5,mおよびｎは上記のものである］で示
    されるアルドオキシム誘導体を、単離後または単離せず
    に、無機の酸ハロゲン化物または他のハロゲン化剤と反
    応させ、こうして得られる一般式（VIII）： で示されるヒドロキサム酸ハロゲン化物を、直接かまた
    はエステル誘導体を経て、水、アルカリ性媒体中で加水
    分解し、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、
    有機酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、
    またはその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成
    することを特徴とする請求項１記載のヒドロキサム酸誘
    導体およびその塩の製造方法。
  4. 【請求項４】請求項１に記載された式（Ｉ）で示される
    ヒドロキサム酸誘導体およびその塩の製造方法におい
    て、 一般式（II）： ［式中置換基は上記のものである］で示されるアルドオ
    キシム誘導体をNaNO2およびHX（ただしＸはハロゲンで
    ある）の存在でジアゾ化し、こうして得られるジアゾニ
    ウム塩を、単離せずにまたは単離後、“煮沸”反応にか
    け、必要に応じて反応の間に得られた遊離塩基を、有機
    酸または無機酸と反応させて酸付加塩に変えるか、また
    はその塩の形で得られた化合物から遊離塩基を生成する
    ことを特徴とする請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体
    およびその塩の製造方法。
  5. 【請求項５】反応を溶媒中で実施する、請求項２から４
    までのいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】溶媒として水、水と有機溶媒の混合物、ま
    たは水相と有機溶媒相を含有する混合物を使用する、請
    求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】反応を−10〜＋140℃の温度で実施する、
    請求項２から６までのいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】一般式（VIII）［式中R1,R2,R3,R4,R5,X,m
    およびｎは請求項１に記載したものである］で示される
    化合物。
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