DK175660B1

DK175660B1 - Farmaceutisk formulering

Info

Publication number: DK175660B1
Application number: DK198806626A
Authority: DK
Inventors: Harry Philip Jones; Robert Judson Mackey; Michael John Desmond Gamlen
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1987-03-27
Filing date: 1988-11-25
Publication date: 2005-01-10
Also published as: IL85872A0; FI92904B; DK662688A; GR3003224T3; US5370880A; KR960006067B1; PT87082B; JP2753297B2; PT87082A; FI885460L; JPH01502754A; FI92904C; EP0284408B1; DE3866390D1; CA1303504C; US4954350A; NO885123L; IL85872A; ATE69725T1; FI885460A0

Description

i DK 175660 B1

Den foreliggende opfindelse angår nye farmaceutiske formuleringer og nærmere angivet formuleringer med reguleret frigivelse, indeholdende acrivastin som som den aktive bestanddel.

5 Acrivastin er det vedtagne navn for forbindel sen (E)-3-[6-[(E)-3-(l-pyrrolidinyl)-l-(p-tolyl)-l-pro-penyl]-2-pyridyl]acrylsyre, der har strukturformlen:

c H = CH-COOH

10 <r$ * ch3 15

Denne forbindelse er beskrevet i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 85959.

Acrivastin har kraftig antihistaminvirkning, medens det er i det væsentlige fri for. de sedative 20 virkninger, der sædvanligvis er forbundet med antihistaminer, såsom brompheniramin , chlorpheniramin og triprolidin . Det kan derfor fordelagtigt anvendes til behandling af flere forskellige lidelser som beskrevet i EPA-beskrivelse nr. 85959, herunder lindring af symp-25 tomerne af næsetilstoppelse som følge af forkølelse og vasomotorisk rhinitis, og til symptomatisk kontrol af allergiske lidelser.

Til anvendelse i medicinen kan acrivastin om ønsket administreres i form af et farmakologisk og far-30 maceutisk acceptabelt salt. Sådanne salte indbefatter, men er ikke begrænset til syreadditionssalte, såsom salte dannet med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphonsyre, maleinsyre, salicylsyre, toluen-p-sulfon-syre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre, myresyre, 35 malonsyre, isethionsyre, ravsyre, naphthalen-2-sulfon-syre og benzensulfonsyre, og alikametal- eller jord-

DK 175660 B1 I

I I

H ! alkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- eller cal- I

ciumsaltet af carboxylsyren. Med mindre andet er angi- I

! vet, indbefatter henvisninger til acrivastin i den fo- I

religgende beskrivelse dets farmaceutisk og farmakolo- I

5 gisk acceptable salte. Et særlig fortrukket salt for I

så vidt angår den foreliggende opfindelse er hydrochlo- I

ridet. I

Acrivastin kan administreres ad flere forskel- I

lige veje, men det administreres bekvemt ved oral ad- I

10 ministrering. Det har således vist sig, at oral admini- I

strering af en 8 mg dosis af acrivastin , formuleret på I

I konventionel måde, til voksne frivillige personer ty- I

pisk vil give terapeutiske koncentrationer af acriva- I

I stin i blodet i op til ca. 8 timer. Følgelig vil kon- I

15 ventionelle formuleringer af acrivastin fortrinsvis I

blive administreret i tre daglige doser til opnåelse af I

vedvarende lindring af de pågældende symptomer. I

I Selvom acrivastin udviser en nyttig virknings- I

I , varighed, vil det ikke desto mindre være ønskeligt at I

I 20 administrere acrivastin som en formulering med regule- I

I ret frigivelse til forlængelse af virknihgsvarigheden I

I for medikamentet og følgelig reducering af doserings- I

I hyppigheden, uden forøgelse af den totale daglige do- I

I sis. Det vil også være ønskeligt, at en sådan formule- I

I 25 ring med reguleret frigivelse giver forholdsvis ensar- I

I tede koncentrationer af acrivastin. i legemet. Med hen- I

I blik på maksimering af biotilgængeligheden har det I

imidlertid vist sig, at frigivelseshastigheden ikke I

skal være alt for langsom. Acrivastinet skal fortrins- I

I 30 vis frigives indenfor 3-4 timer efter administrering. I

Det er almindeligt kendt indenfor den farmaceu- I

tiske formuleringskunst, at frigivelsen af aktive stof- I

I fer fra farmaceutiske præparater kan forsinkes ved for- I

mulering af den aktive bestanddel i en matrix, eller I

I 35 ved filmo vertrækning af den aktive bestanddel, og der I

I kendes mange forskellige frigivelsesforsinkende stoffer I

3 DK 175660 B1 til anvendelse i sådanne matricer eller filmovertræk.

Det er imidlertid også kendt, at frigivelseshastigheden er afhængig af ikke blot arten af filmovertrækket eller det matrixdannende middel, men også af arten af den ak-! 5 tive bestanddel og hjælpestofferne, og af indbyrdes reaktioner mellem dem. Det er således almindeligvis ikke muligt at forudsige frigivelsesprofilen for en bestemt formulering.

I GB patentansøgning nr. 2087235A er der beskre-10 vet en granulær formulering med forsinket frigivelse, indeholdende granulerede eller krystallinske aktive stoffer overtrukket med en homogen blanding af et poly-acrylat, som er uopløseligi, men dispergerbart i vand (såsom Eudragit ® E30D), og en celluloseether, der er 15 uopløselig, men dispergerbar i vand (såsom Aquacoat ® ECD30). De to komponenter i overtræksblandingen angives fortrinsvis at anvendes i et forhold på fra 2,5:1 til 5:1 (polyacrylat:celluloseether). De eneste aktive stoffer, der er specielt angivet i denne beskrivelse, 20 er kaliumchlorid, lithiumsalte, dichofenac-natrium og pirprofen.

I GB patentansøgning nr. 2086725A og 2157170A er der beskrevet henholdsvis hurtigt desintegrerende pressede former og lagerstabile, hurtigt desintegre-i 25 rende pressede former indeholdende de ovennævnte over- trukne granuler. I hvert tilfælde anvendes komponenterne i overtræksblandingen i et forhold på fra 2,5:1 til 5:1 (polyacrylat:celluloseether).

I GB patentansøgning nr. 2178313A er der beskre-30 vet en fremgangsmåde til fremstilling af filmovertruk-ne granulære former med forsinket frigivelse og omtrent magen til dem, der er beskrevet i de ovennævnte Beskrivelser. Ifølge denne beskrivelse kan forholdet polyacrylat :ethylcellulose i overtræksblandingen imidlertid 35 ligge i området fra 20:1 til 1:5. Det foretrukne forhold angives at ligge i området fra 20:1 til 1::1, især

I DK 175660 B1 I

I

fra 9:1 til 4:1, og er f.eks. 5:1. I størstedelen af I

udførelseseksemplerne anvendes komponenterne i over- I

træksblandingen, Eudragit ® E30D og Aguacoat ® ECD30, I

i et forhold på 5:1 eller herover. I ét eksempel anven- I

5 des disse komponenter i et forhold på 1:1. I dette og I

alle de øvrige eksempler tilføjes der imidlertid et I

I yderligere overtræk af Aguacoat ® ECD30 alene. Den ak- I

tive bestanddel, som påføres de ovennævnte overtræk, I

indbefatter proxyphillin, diprophyllin, · theophyllin, I

10 kaliumchlorid, dimethinden, natriumfluorid, 1,1-di- I

phenyl-3-(N-piperidino)-l-propanol-methansulfonat og I

venoruton. Der er ingen beskrivelse af lignende aktive I

bestanddele som de i EP 85859 beskrevne. I

H Det har nu overraskende vist sig, at når acriva- I

15 stin overtrækkes med en blanding af en non-ionisk I

I polymer baseret på poly(meth)acrylsyreestere og en I

I latexdispersion af ethylcellulose, giver den opnåede I

formulering på fordelagtig måde vedvarende og reguleret I

I frigivelse af acrivastin under dens passage gennem I

20 mave-tarmsystemet. I

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebrin- I

I ges derfor en farmaceutisk formulering til oral admini- I

I strering og med reguleret frigivelse, omfattende sær- I

I skilte enheder indeholdende acrivastin eller et salt I

I 25 heraf og overtrukket med en blanding indeholdende: I

I a) en polymer eller copolymer indeholdende mono- I

I mer-gentagelsesenheder valgt blandt alkylestere I

I af acryl- og methacrylsyre og I

b) ethylcellulose. I

I 30 I

I I overtrækket hos formuleringen ifølge den fore- I

I liggende opfindelse er komponent a) fortrinsvis en co- I

I polymer af en eller flere C1_4alkylestere af acryl- I

I og/eller methacrylsyre, f.eks. methyl- eller ethylacry- I

I 35 lat. Sådanne polymere har typisk en middelmolekylvægt i I

I området fra 100.000 til 950.000. Som særlige eksempler I

5 DK 175660 B1

på sådanne polymere kan der nævnes dem, der fås under handelsbetegnelserne Eudragit® E30D (i form af en vandig dispersion) fra Rohm Pharma GmbH (Darmstand, Vest-Tyskland) og Scopacryl D340, fra AHP Chemie (Øst-Tysk-5 land). Således har f.eks. Eudragit <s> E30D en middel- I

molekylvægt på 800.000. Komponent (b) i overtrækket anvendes fortrinsvis i form af en vandig latexdispersion.

Egnede latexdispersioner af ethylcellulose indbefatter sådanne, som fås under handelsbetegnelserne Aquacoat ® 10' ECD-30 fra FMC Corporation (Philadelphia, USA) og Sure-lease fra Colorcon (West Point, Pennsylvania).

Komponenterne (a) og (b) vil almindeligvis være , til stede i overtræksblandingen i et vægtforhold i om rådet fra 2:1 til 1:2, fortrinsvis fra 1,5:1 til 1:1,5, 15 mest foretrukket på 1:1.

Foruden de ovenfor beskrevne komponenter (a) og (b) kan overtrækket med reguleret frigivelse indeholde andre passende hjælpestoffer, såsom antiagglomererings-midler (f.eks. talkum, kaolin eller kolloidt silica,

20 f.eks. Aerosil til forhindring af sammenklæbning af I

de overtrukne kerner og/eller midler til modificering af overtrækkets permeabilitet eller porøsitet, såsom elektrolytter (f.eks. natriumchlorid), polyethylengly-coler, lactose, sucrose eller mannitol. Sådanne hjælpe-25 stoffer udgør typisk mellem 5 og 40 vægt% af overtrækket. Et særlig fortrukket hjælpestof er mannitol.

De ovennævnte særskilte enheder har almindeligvis form af kerner, som indeholder acrivastin , eventuelt i blanding med et eller flere farmaceutiske bære-30 stoffer eller hjælpestoffer. Eksempler på sådanne bærestoffer eller hjælpestoffer er velkendte på det farmaceutiske område til formulering af tabletter og granuler og indbefatter f.eks. bindemidler, smøremidler, indifferente fortyndingsmidler, overfladeaktive midler 35 og dispergeringsmidler. Sådanne kerner kan f.eks. fremstilles ved blanding af acrivastin og vilkårlige eg-

I DK 175660 B1 I

I

nede bærestoffer eller hjælpestoffer og komprimering el- I

ler formning af den opnåede blanding. Alternativt kan I

acrivastin påføres på en indifferent kerne, f.eks. en I

nonpareil eller prill, eventuelt i blanding med et el- I

5 ler flere egnede hjælpestoffer, f.eks. i en opløsning I

af et bindemiddel, såsom polyvinylpyrrolidon, efter- I

H fulgt af tørring. Den på kernen påførte opløsning af I

acrivastine kan hensigtsmæssigt være syrnet, f.eks. med I

saltsyre. Opløsningen kan også indeholde et eller flere I

10 egnede opløsningsmidler, f.eks. en vandig alkohol, så- I

som ethanol eller isopropylalkohol. I

En anden alternativ form for kernen er en formu- I

lering af acrivastin med et eller flere egnede hjælpe- I

I stoffer til dannelse af såkaldte sfæroider, dvs. sfæ- I

15 riske partikler, med en diameter på 0,5 til 2 mm. Så- I

danne sfæroider er kendte på det omhandlede område, I

I f.eks. som beskrevet af A.D. Reynolds, Manufacturing I

I Chemists Aerosol News, juni 1970, side 40-43. Sådanne I

I sfæroider kan fremstilles ved at blande den aktive be- I

20 standdel med vand og vilkårlige egnede hjælpestoffer I

til dannelse af en ekstruderbar masse, som derpå eks- I

truderes som aflange partikler og omdannes til sfæroi- I

der, f.eks. ved anvendelse af en sfæronisator indehol- I

dende en roterende plade, hvorpå de aflange partikler I

25 omdannes af pladens roterende bevægelse til sfæriske I

partikler, efterfulgt af sigtning til fjernelse af par- I

! tikler, som er alt for fine eller alt for grove. Sfæ- I

roiderne kan emballeres som sådanne, f.eks. i en sa- I

chet, til suspendering i vand før administrering eller I

30 til strøning på fødevarer, eller inkorporeres i en I

kapsel eller tablet. I

Overtrækkene kan påføres på de særskilte enhe- I

der af acrivastin på konventionel måde. Således kan I

f.eks. polymeren og vilkårlige andre overtrækskomponen- I

35 ter suspenderes i et egnet flydende medium, f.eks. I

vand, til dannelse af en dispersion af polymeren. Dis- I

7 DK 175660 B1 persionen kan derefter påføres på de særskilte enheder ved sprøjteovertrækning, f.eks. i et fluid bed, til dannelse af et overtræk af den ønskede tykkelse. Af andre metoder til påføring af overtrækkene kan der næv-5 nes pandeovertrækning. Efter påføring af overtrækket kan de overtrukne enheder opvarmes til "hærdning" af filmen. De overtrukne enheder opvarmes fordelagtigt til en temperatur i området fra 30-100°C, fortrinsvis fra 50-80°C, f.eks. til 70°C. Opvarmningen foretages almin-10 deligvis i mellem 0,25 og 3 timer, f.eks. i 0,5 til 2 timer.

Om ønsket kan der påføres yderligere acrivastin på ydersiden af de overtrukne enheder. Dette kan f.eks. gennemføres på tilsvarende måde som påføringen af acri-15 vastin på en indifferent kerne som beskrevet ovenfor.

De overtrukne enheder indeholder almindeligvis mellem 5 og 25 vægt% acrivastin . Overtrækket udgør typisk 1 til 15 vægt% af den totale formulering.

De overtrukne særskilte enheder af acrivastin 20 ifølge den foreliggende opfindelse præsenteres fortrinsvis i enhedsdosisform, f.eks. som en tablet eller en kapsel. Sådanne enhedsdosisformer kan om hensigtsmæssigt omfatte overtrukne særskilte enheder af acriva-stine i blanding med farmaceutisk acceptable bærestof-25 fer eller hjælpestoffer, såsom de ovenfor beskrevne. De overtrukne enheder kan alternativt eller yderligere være blandet med andre terapeutiske midler, f.eks.. sym-pathomimetiske midler, såsom dekongestanten pseudoephe-drin, et antitussivt middel, såsom codein, en analgeti-30 kum, et antiinflammatorisk middel, et antipyretikum eller et ekspektorans. Sådanne yderligere terapeutiske midler kan være i en form, der er beregnet til øjeblikkelig frigivelse, eller de kan selv være formuleret til reguleret frigivelse.

35 Formuleringen ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af flere forskellige lidel-

I DK 175660 B1 I

I | I

! ser, såsom de i ΕΡΛ beskrivelse nr. Θ5959 beskrevne. I

! Formuleringen kan således f.eks. anvendes til lindring I

I af symptomer ved næsetilstoppelse som følge af forkø- I

I lelse og vasomotorisk rhinitis og til symptomatisk I

5 kontrol af allergiske lidelser, herunder nasal allergi, I

I stadig tilbagevendende rhinitis, urticaria, angioneu- I

I rotisk ødem, allergisk konjunktivitis, fødevareallergi, I

medikament- og serumreaktioner, insektbid og -stik og I

I desensibiliserende reaktioner. Formuleringen kan også I

I 10 anvendes ved lidelser, som reagerer på acrivastines I

I antipruritiske virkning, herunder allergiske dermato- I

I ; ser, neurodermatitis, anogenital pruritus og pruritus I

I af ikke-specifik oprindelse, såsom eksem, og af spec!- I

I fikke årsager, såsom skoldkopper, fotosensibilitet og I

15 solskoldning. I

I Den nødvendige mængde acrivastin til behand- I

I ling af de ovennævnte lidelser vil afhænge af arten og I

I alvorligheden af den lidelse, der skal behandles. En I

I typisk oral dosis af acrivastin til en voksen person I

I 20 af gennemsnitlig legemsvægt (omkring 70 kg) ligger i I

I området fra 0,05 til 1,0 mg/kg pr. dag, fortrinsvis fra

I 0,1 til 0,5 mg/kg pr. dag, mest foretrukket fra 0,3 til I

I 0,4 mg/kg pr. dag. I

I Den totale daglige dosis af acrivastin , givet I

I 25 ved hjælp af formuleringen ifølge den foreliggende op- I

I findelse, kan præsenteres som delte enhedsdoser, der I

I kan administreres f.eks. fra 1 til 6 gange pr. dag. En I

I enhedsdosis ifølge den foreliggende opfindelse inde- I

I holder bekvemt halvdelen af den totale daglige dosis af I

I 30 acrivastin og muliggør således to daglige doseringer. I

I En typisk enhedsdosis ifølge den foreliggende opfindel- I

I se vil fortrinsvis indeholde fra 1 til 20 mg acriva- I

I stin , fortrinsvis 5 til 15 mg, mest foretrukket ca. 12 I

mg. I

I 35 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de ef- I

I terfølgende ikke-begrænsende eksempler.. I

DK 175660 B1 9 I eksemplerne måltes opløsning af det indkapslede materialer ved hjælp af den i U.S. Pharmacopoeia (21. udgave, 1985) angivne metode under anvendelse af apparat 2. Det første opløsningsmedium var 0,1M salt-5 syre; efter 30 minutter indstilledes pH-værdien på 7,0, og afprøvningen fortsattes i 4 timer.

Eksempel 1 - Pellets med reguleret frigivelse 10 Bestanddele mg %

Acrivastin 9,00 13,42

Nonpareil 53,01 79,06

Polyvinylpyrrolidon 0,58 0,86 15 Eudragit® E30D 1,03 1,54

Aquacoat® ECD30 1,03 1,54

Mannitol 1,11 1,66

Saltsyre (36%) 0,95 1,41

Talkum 0,34 0,51 20 67,05 100

Metode

Formuleringen fremstilledes efter følgende generelle metode: 25 Acrivastinet og polyvinylpyrrolidonet omrørtes i ethanol. Saltsyren fortyndedes med vand til opnåelse af en 7 vægt/vægt% opløsning og sattes langsomt til den alkoholiske suspension under konstant omrøring. Blande-operationen fortsattes, indtil alt fast materiale var 30 opløst. Medikamentopløsningen sprøjtedes på de nævnte nonpareils i et fluid-bed-system. Mannitolet opløstes i vand, og Aquacoat ®- og Eudragit suspens ionerne til sattes under omblanding. Polymersuspensionen sprøjtedes på de medikamentovertrukne nonpareils i et fluid-35 bed-system. Pellet'erne hærdedes ved 70eC i 1 time. Talkummet fordeltes gennem hele pellet-lejet og flui-diseredes i et passende tidsrum.

I DK 175660 B1 I

I 10 - I

Eksempel 2 I

Indhold pr. kapsel I

I 5 ' I

I Bestanddele mg % I

I Acrivastln 12,00 14,03 I

Nonpareil 64,40 75,30 I

10 Polyvinylpyrrolidon 1,00 1,17 I

I Eudragit ® NE30D1 1,22 1,43 I

I Aquacoat®ECD30 1,22 1,43 I

I Mannitol 1,31 1,53 I

I Saltsyre (36%) 3,98 4,65 I

15 Talkum 0,39 0,46 I

I 85,52 100,0 I

‘Eudragit ®NE3OD = Eudragit ® E30D I

I 20 Metode I

( Acrivastinet og polyvinylpyrrolidonet omrørtes i I

ethanol og syrnedes med saltsyre til opnåelse af en I

medikamentopløsning som beskrevet i eksempel l. Tre- I

I fjerdedele af denne opløsning sprøjtedes på de anførte I

I 25 nonpareils i et fluid-bed-system. De nævnte nonpareils I

blev overtrukket med en suspension af en blanding af I

I Aquacoat ® ECD30, Eudragit® NE30D og mannitol, som be- I

I skrevet i eksempel l, og pellet1erne hærdedes i 1 time I

I ved 70°C. Den tilbageværende medikamentopløsning påfør- I

I 30 tes derefter på pellet’erne, som tørredes ved 50°C. I

I Talkummet fordeltes gennem hele pellet-lejet og fluidi- I

I seredes i et passende tidsrum. Pellet’erne fyldtes der- I

I efter i kapsler. I

11 DK 175660 B1

Opløsnlnqsprofil

Tid (min) % Opløsning 5 60 64 120 79 180 87 240 92 10 Eksempel 3

Indhold pr. kapsel

Bestanddele mg % 15

Acrivastin 12,00 14,10

Nonpareil 63,74 74,87

Polyvinylpyrrolidon 1,00 1,18

Eudragit® NE30D 1,44 1,69 20 Aquacoat® ECD30 1,44 1,69

Mannitol 1,56 1,83

Saltsyre {36'vægt/vægt%) 3,55 4,17

Talkum 0,40 0,47 85,13 100,0 25

Metode

De overtrukne pellets blev fremstillet efter ’ fremgangsmåden ifølge eksempel 2.

I DK 175660 B1 I

Hi I

I I

H Opløsnlnqsprof11 I

H Tid (min) Opløsning (%) I

I 5 60 61 I

I 120 85 I

I 180 94 I

I 240 99 I

10 Eksempel 4 I

Indhold pr. kapsel I

I Bestanddele mg % I

I I

I Acrlvastin 12,00 6,25 I

Lactose 108,90 56,70 I

I Natriumstivelsesglycolat 12,50 6,51 I

I Magnesiumstearat 0,60 0,31 I

I 20 Saltsyre (36'vægt/vægt%) o,95 0,49 I

I Polyvinylpyrrolidon 0,58 0,30 I

I Nonpareil 53,01 27,60 I

Eudragit ® NE30D 1,03 0,54 I

I Aquacoat® ECD-30 1,03 0,54 I

I 25 Mannitol 1,11 0,58 I

I Talkum 0,34 0,18 I

192,05 100,0 I

I Metode I

I 30 Acrivastin -pellets med reguleret frigivelse I

fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 under anven- I

I delse af 75% af acrivastinet, og pellet'erne blandedes I

I med talkummet. I

I Det tilbageværende 25% acrivastine blandedes med I

35 lactosen og natriumstivelsesglycolat, indtil der var I

I opnået en homogen blanding, og denne blandedes yderli- I

13 DK 175660 B1 gere med magnesiumstearatet. Pulveret og pellet'erne fyldtes derefter i kapsler.

Opløsningsprofll 5 . Tid (min) Opløsning (%) 60 67 120 78 180 85 10 240 93

Eksempel 5

Indhold pr. kapsel 15

Bestanddele mg ‘Acrivastin -pellets med reguleret frigivelse 85,5 (indeholdende 12 mg 20 acrivastin )

Pseudoephedrin 155,0 (indeholdende 90 mg

Pellets med reguleret pseudoephedrin) frigivelse (Eurand®) 25 Talkum 1,2 241,7 1 Fremstillet som i eksempel 2.

30 Metode

De til reguleret frigivelse indrettede acrivastin -pellets og pseudoephedrin-pellets blandedes hver med talkum, og de to komponenter fyldtes i kapsler.

Claims

1. Farmaceutisk formulering til oral administre- I ring og med reguleret frigivelse, kendeteg- 4 I net ved, at den omfatter særskilte enheder inde-· I 5 holdende acrivastin eller et salt heraf og overtruk- I ket med en blanding indeholdende: I a) en polymer eller copolymer indeholdende mono- I I mer-gentagelsesenheder valgt blandt alkylestere I af acryl- og methacrylsyre og I I 10 b) ethylcellulose, I I hvor komponenterne (a) og (b) er til stede i over- I I trækket i et vægtforhold på fra 2:1 til 1:2. I

2. Formulering ifølge krav 1,kendeteg- I I net ved, at overtrækskomponent (a) er en copolymer I I 15 af en eller flere Ci-4alkylestere af acryl- eller I I methacrylsyre. I

3. Formulering ifølge krav 2,kendeteg- I I net ved, at copolymeren har en middelmolekylvaegt i I I området fra 100.000 til 950.000. I I 20

4. Formulering ifølge et vilkårligt af kravene 1 I til 3, kendetegnet ved, at komponenterne I I (a) og (b) er til stede i overstrækket i et vægtfor- I I hold på 1:1. I

5. Formulering ifølge et vilkårligt af kravene 1 I H I 25 til 4, kendetegnet ved, at overtrækket in- I I deholder mellem 5 og 40% af et middel til modifice- t I I ring af overtrækkets porøsitet. I

6. Formulering ifølge krav 5, kendeteg- I I net ved, at midlet til modificering af overtræk- I I 30 kets porøsitet er mannitol. I

7. Formulering ifølge et vilkårligt af kravene 1 I I til 6, kendetegnet ved, at acrivastin er I I til stede som et hydrochloridsalt. I DK 175660 B1

8. Formulering ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at de overtrukne særskilte enheder præsenteres i enhedsdosisform.

9. Formulering ifølge krav 8, kendeteg-5 n e t ved, at de overt rukne særskilt enheder er blandet med et yderligere terapeutisk middel.

10. Formulering ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det yderligere terapeutiske middel er pseudoephedrin. 10

.11. Fremgangsmåde til fremstilling af en formu lering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man på særskilte enheder indeholdende acrivastin eller et salt heraf påfører en overtræksblanding indeholdende 15 a) en polymer eller copolymer indeholdende mono mer-gentagelsesenheder valgt blandt alkylestere I af acryl- og methacrylsyre og b) ethylcellulose, hvor komponenterne (a) og (b) er til stede i over-20 trækket i et vægtforhold på fra 2:1 til 1:2.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at dé overtrukne enheder opvarmes til en temperatur i området fra 50 til 80°C. «