PT87082B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem o acido (e)-3-{6-{(e)-3-(1-pirrolidinil)-1-(p-tolil)-1-propenil}-2-piridil}-acrilico - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem o acido (e)-3-{6-{(e)-3-(1-pirrolidinil)-1-(p-tolil)-1-propenil}-2-piridil}-acrilico Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a novas formulações farmacêuticas, em particular a formulações de libertação contro lada que incorporam Acrivastine como ingrediente activo.
Acrivastine” é o nome que designa o composto ácido ( E)-3-/5’-/Ce)-3-( 1-pirrolidinil )-1-( p-tolil )-l-propenil7-2-piri dil^-acrílico, o qual possui a fórmula estrutural:
CH = CH-COOH
CH3
Este composto está descrito no Pedido de Patente Eu ropeia com o n.2 85959·
Acrivastine possui uma poderosa actividade anti -histamínica ao mesmo tempo que é substancialmente livre de efeitos sedativos normalmente associados com as anti-histaminas, tais como bromofeniramina, clorofeniramina e triprolidina. Por isso pode utilizar-se com vantagem no tratamento de uma diversi dade de estados tais como descritos no Pedido de Patente Europeia n.2 85959, incluindo 0 alívio dos sintomas de obstrução na sal devido a constipações e rinite vasomotoi*a, e para 0 controlo sintomático de estados alérgicos.
Para utilização em medicina, pode administrar-se a Acrivastine, se desejado, sob a forma de um sal farmacológica e farmaceuticamente aceitável. Tais sais englobam, mas não ficam por isso limitados, os sais de adição de ácido tais como os que se formam com 0 ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfó. nico, maleico, salicílico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, cítri co, metano-sulfónico, fórmico, malónico, iso-tiónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico e benzeno-sulfónico, e sais de metal alca lino ou de metal alcalino-terroso tais como os sais de sódio, potássio ou cálcio do ácido carboxílico. Salvo quando especifi- 2 -
cado de outro modo, as referências a A crivas tine1’ nesta Memória Descritiva englobam uma referência aos seus sais farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis. 0 cloridrato constitui um sal particularmente preferido para os objectivos da presente in vençao.
A Acrivastine” pode administrar-se por diversas vias, mas administra-se convenientemente por via oral. Assim, descobriu-se que a administração oral de uma dose de 8 mg de •'Acrivastine”, formulada por um processo convencional, a volun tários humanos adultos, proporcionará tipidamente níveis terapêuticos de Acrivastine” no sangue durante aproximadamente 8 horas. Portanto as formulações convencionais de acrivastine são administradas de preferência em 3 doses diárias para proporcionar o alívio contínuo dos sintomas.
Embora a acrivastine exiba uma duração útil de acção, toma-se todavia desejável administrar a acrivastine como formulação de libertação controlada no sentido de prolongar a duração da acção do fármaco, e reduzir portanto a frequência de dosagem, sem aumentar a dose diária global. Também é desejável que tais formulações de libertação controlada proporcionem níveis de acrivastine no sangue, relativamente uniformes. Todavia no sentido de maximizar a bioutilidade descobriu-se que a velocidade de libertação não deve ser muito lenta. De preferência deverá libertar-se a acrivastine nas três-quatro horas após a administração.
Na técnica de formulações farmacêuticas sabe-se geralmente que a libertação de substâncias activas a partir de composições farmacêuticas pode ser retardada formulando o ingre diente activo numa matriz, ou revestindo o ingrediente activo com uma película, e e conhecida uma ampla variedade de substâncias para retardamento da libertação, para utilização em tais matrizes ou películas de revestimento. Contudo, também se sabe que a velocidade de libertação está dependente não só da nature za da película de revestimento ou do agente que forma a matriz, mas também da natureza do ingrediente activo e dos excipientes, e das interacções entre eles. Por isso não é geralmente possível
prever o perfil de libertação de uma formulação particular.
A Patente do Reino Unido n.2 2087235A descreve uma formulação granular de libertação retardada contendo substâncias activas granuladas ou cristalinas revestidas com uma mistura homogénea de um poliacrilato insolúvel mas dispersível em água (tal como Eudragit E3OD) e um éter celulósico insolúvel mas dispersível em água (tal como Aquacoat ECD3O). De preferência u tilizam-se os dois componentes da mistura de revestimento numa proporção variável entre 2,5:1 e 5íl (poliacrilato: éter celuló sico). As únicas substâncias activas descritas especialmente nes sa memória descritiva são o cloreto de potássio, os sais de lítio, diclofenac de sódio e pirprofen.
A Patente do Reino Unido com o n.2 2086725A e a Patente com o n.s 215717OA descrevem respectivamente formas compri midas de desintegração rápida e estáveis sob armazenamento, e formas comprimidas de desintegração rápida contendo os referidos grânulos revestidos. Em cada caso utilizam-se os componentes da mistura de revestimento numa proporção variável entre 2,5:1 e 5:1 (poliacrilato: éter celulósico).
A Patente do Reino Unido com 0 n.2 2178313A descreve um processo para a preparação de formas granulares revestidas com película, de libertação retardada, idênticas às descritas nas Patentes anteriores. Todavia, nesta Patente, a proporção de poliacrilato: etil-celulose na mistura de revestimento pode variar no intervalo compreendido entre 20:1 e 1:5. Estima-se que a proporção preferida esteja compreendida no intervalo entre 20:1 e 1:1, particularmente entre 9íl e 4:1, por exemplo 5:1. Na maio ria dos exemplos de trabalho utilizaram-se os componentes da mis tura de revestimento, Eudragit E30D e Aquacoat ECD30, numa pro porção de 5:1 ou superior. Num dos exemplos utilizaram-se estes componentes numa proporção de 1:1. Contudo, neste e em todos os outros exemplos, adicionou-se um pouco mais de revestimento de Aquacoat ECD30 isolado. Os ingredientes activos aos quais se aplicam os revestimentos atrás referidos englobam a proxifilina, diprofilina, teofilina, cloreto de potássio, dimetindeno, fluo- 4 -
reto cLe sódio, metano-sulfonato de l,l-difenil-3-(N-piperidino)-1-propanol e Venoruton. Não existe descrição de ingredientes activos idênticos aos descritos na PE 85859.
Descobriu-se surpreendentemente que quando se reves te a Acrivastine com uma mistura de um polímero não iónico com base em esteres de ácido poli-metacrilico e com uma dispersão de etil-celulose em latex, a formulação resultante proporciona com vantagem libertação sustentada e controlada de Acrivastine’' durante a sua passagem através do trato gastrointestinal.
Por conseguinte a presente invenção proporciona for mulaçÕes farmacêuticas de libertação controlada, para administra ção oral, em que se reveste unidades discretas constituídas por acrivastine ou por um seu sal, com uma mistura contendo:
a) um polímero ou copolímero contendo unidades de monómeros repetidos seleccionados entre esteres alquílicos de ácidos acrílico e metacrílico e
b) etil-celulose
No revestimento de formulações de acordo com a presente invenção, o componente a) é de preferência um copolímero de um ou vários esteres alquílicos (C^-C^) de ácido acrílico e/ou metacrílico, por exemplo acrilato de metilo ou de etilo. Tais polímeros possuem tipicamente um peso molecular médio compreendido entre 100 000 e 950 000. Os exemplos particulares de tais polímeros englobam os que se encontram disponíveis sob os nomes comerciais Eudragit E30D (na forma de uma dispersão aquosa) em Rohm Pharma GmbH (Darmstadt, Alemanha Ocidental) e Scopaoryl D340, da AHP Chemie (Alemanha Oriental). Assim, por exemplo, o Eudragit E3OD possui um peso molecular médio de 800 000. 0 componente b) do revestimento utiliza-se de preferên cia na forma de uma dispersão aquosa de latex. As dispersões de etil-celulose em latex adequadas englobam as que se encontram sob os nomes comerciais Aquacoat ECD-30 da FMC Corporation (Philadelphia, USA) e Surelease da Colorcon (West Point, Pennsylvania).
Os componentes (a) e (b) estarão presentes na mistu ra de revestimento geralmente numa proporção em peso variável entre 2:1 e 1:2, de preferência entre 1,5:1 e 1:1,5, mais prefe rencialmente 1:1.
Para além dos componentes (a) e (b) descritos antes, o revestimento de libertação controlada pode englobar outros ex cipientes apropriados, tais como agentes anti-aglomeração (por exemplo talco, caolino ou silica coloidal, por exemplo Aerosil·) para evitar a aderência dos núcleos revestidos, e/ou agentes pa ra modificação da permeabilidade ou porosidade do revestimento, tais como electrolitos (por exemplo cloreto de sódio), polietileno-glicois, lactose, sacarose ou monitol. Tais excipientes in corporam tipicamente entre 5 e 40% em peso do revestimento. Um excipiente particularmente preferido é o manitol.
As unidades discretas anteriormente referidas assumem geralmente a forma de núcleos que ineorporam acrivastine ojo cionalmente em mistura com um ou vários veículos ou excipientes farmacêuticos. Os exemplos de tais veículos ou excipientes são bem conhecidos na especialidade farmacêutica para a formulação de pastilhas e de grânulos e englobam, por exemplo, ligantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes tensio-activos e agen tes dispersantes. Por exemplo, e possível preparar tais núcleos misturando a acrivastine e quaisquer veículos ou excipientes apropriados e comprimindo ou moldando a mistura resultante. alternativa, pode aplicar-se a acrivastine a um núcleo inerte, por exemplo granjeias ou confeitos, opcionalmente em mistura com um ou vários excipientes apropriados, por exemplo numa solução de um ligante tal como a polivinil-pirrolidona, seguindo-se a se cagem, A solução de acrivastine aplicada ao núcleo pode ser acidificada convenientemente, por exemplo com ácido clorídrico. A solução também pode conter um ou vários solventes adequados, por exemplo o álcool aquoso tal como o etanol ou o álcool isopro pílico.
Outra forma alternativa para o núcleo é constituida pela formulação de acrivastine com um ou vários excipientes a propriados para proporcionar os designados esferoídes, isto é, partículas esféricas possuindo um diâmetro entre 0,5 e 2mm.Tais
— esferoides são conhecidos na especialidade, por exemplo conforme descrito por A.D. Reynolds, Manufacturing Chemists Aerosol News, June 1970, pag. 40-43. Tais esferoides podem produzir-se misturando o ingrediente activo com água e com quaisquer excipientes apropriados para proporcionar uma massa extrudível a qual é depois extrudida na forma de partículas alongadas e convertidas em esferoides, por exemplo utilizando um esferonisador contendo uma placa rotativa na qual as partículas alongadas se convertem em partículas esféricas pelo movimento de rotação da placa, seguindo-se a crivagem para remoção das partículas que sejam muito finas ou muito grosseiras. Os esferoides podem ser embalados nessa forma, por exemplo em saquinhos, para suspensão em água antes da administração ou para polvilhar os alimentos, ou para incorporação numa cápsula ou numa pastilha.
Os revestimentos podem ser aplicados às unidades discretas de acrivastine por um processo convencional. Assim, por exemplo, é possível fazer a suspensão do polímero e de quais quer outros componentes do revestimento, num meio líquido apropriado, por exemplo água, para proporcionar uma dispersão do po límero. Depois pode aplicar-se a dispersão ás unidades discretas revestindo-as por aspersão, por exemplo em leito fluido, pa ra proporcionar um revestimento com a espessura desejada. Os ou tros métodos de aplicação dos revestimentos englobam o revestimento em autoclave. Após a aplicação do revestimento, é possível aquecer as unidades revestidas para curar a película. As unidades revestidas aquecem-se vantajosamente a uma temperatura compreendida no intervalo 30-100° C, de preferência 5O-8O°C, por exemplo 70° C. 0 aquecimento efectua-se geralmente durante o intervalo de tempo entre 0,25 e 3 horas, por exemplo entre 0,5 e 2 horas.
Se desejado, pode aplicar-se mais acrivastine à parte exterior das unidades revestidas. Isto pode conseguir-se, por exemplo, por um processo idêntico ao da aplicação de acrivastine a um núcleo inerte, conforme anteriormente descrito. As unidades revestidas contêm geralmente entre 5 e 25$ em peso . de acrivastine. 0 revestimento constitui tipicamente entre 1 ’ e 15$ em peso da formulação total.
As unidades discretas de acrivastine revestidas de acordo com a presente invenção, apresentam-se de preferência na forma de dosagem unitária, por exemplo uma pastilha ou uma cápsula. Tais formas de dosagem unitárias podem, se apropriado, incorporar unidades discretas de acrivastine revestidas em mistura com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como os descritos antes. Sn alternativa ou adicionalmente, as unidades revestidas podem ser misturadas com outros agentes terapêuticos, por exemplo agentes simpatomiméticos tais como a pseudoefedrina descongestionante, um anti-tússico tal como a co deína, um analgésico, um anti-inflamatório, um antipirético ou um expectorante. Tais agentes terapêuticos adicionais podem estar numa forma pretendida para libertação imediata ou podem estar formulados para libertação controlada.
As formulações de acordo com a presente invenção po dem utilizar-se para tratar uma diversidade de estados, tais o£ mo os descritos na Patente Europeia nr. 85959· Assim, por exemplo, é possível utilizar as formulações para aliviar os sintomas de obstrução nasal devidos a constipações e rinites vasomotoras e para o controlo sintomático de estados alérgicos incluindo a alergia nasal, rinite perenial, urticária, edema angioneurótico, conjunctivite alérgica, alergia alimentar, reacções aos fármacos e ao soro, picadas e mordeduras de insectos e reac ções dessensibilizadoras. Também se podem utilizar as formulações em condições de resposta à actividade antipruritica da acrivastine incluindo dermatoses alérgicas, neurodermatite, pru rido anogenital, e pruridos de origem não específica tais como o eczema, e os de causa específica tais como a varicela, fotossensibilidade e queimaduras solares.
A quantidade de acrivastine necessária para tratar os estados anteriores dependerá da natureza e gravidade do estado que se pretende tratar. Uma dose oral típica de acrivas tine para uma pessoa adulta com um peso médio (cerca de 70 kg) está compreendida entre 0,05 e 1,0 mg/kg por dia, de preferência entre 0,1 e 0,5 mg/kg Por clia, mais preferencialmente entre 0,3-0,4 mg/kg por áia.
A dose diária total de acrivastine proporcionada pelas formulações da presente invenção pode apresentar-se em do. ses unitárias divididas, as quais se podem administrar, por exemplo, entre uma a seis vezes por dia. Uma dose unitária de acordo com a presente invenção contém convenientemente metade da dosagem total diária de acrivastine, permitindo assim um doseamento diário por duas vezes. Uma doge unitária típica de acordo com a presente invenção conterá de preferência entre 1 e 20 mg de acrivastine, de preferência entre 5-15 mg, mais preferencialmente cerca de 12 mg.
Seguidamente ilustrar-se-á a invenção com os exemplos seguintes que não são limitativos.
Nos exemplos mediu-se a dissolução do material en£ capsulado pelo método da U.S. Pharmacopeia (21“. Edição, 1985) utilizando Apparatus 2. 0 meio inicial de dissolução foi ácido clorídrico O,1M; decorridos 30 minutos ajustou-se o pH para 7,0 e prolongou-se o ensaio durante 4 horas.
Exemplo 1: Grânulos de Libertação Controlada
Ingredientes mg $
Acrivastine 9.00 13.42
Granjeias 53.01 79.06
Polivinil-pirrolidona 0.58 0.86
Eudragit E30D 1.03 1.54
Aquacoat ECD30 1.03 1.54
Manitol 1.11 1.66
Acido clorídrico (36$) 0.95 1.41
Talco 0.34 0.51
67.05 100
Método
Preparou-se a formulação de acordo com o seguinte método geral:
Agitou-se a acrivastine e polivinil-pirrolidona em etanol. Diluiu-se o ácido clorídrico com água para proporcio. nar uma solução a 7$ p/p e adicionou-se lentamente à suspensão alcoólica com agitação constante. Continuou-se a mistura até o
material sólido se ter dissolvido. Aspergiu-se a solução de fár maco sobre granjeias num sistema de leito fluido. Dissolveu-se o material em água e adicionou-se as suspensões de Aquacoat e de Eudragit enquanto se misturavam. Aspergiu-se a suspensão polimérica sobre as granjeias revestidas com o fármaco, em sistema de leito fluido. Fez-se a cura dos grânulos a 70° C durante uma hora. Distribiu-se talco através do leito dos grânulos e fluidificou-se durante um tempo adequado.
Exemplo 2
Conteúdo por cápsula
Ingredientes mg í
Acrivastine 12.00 14.03
Granjeias 64.40 75.30
Polivinil-Pirrolidona 1.00 1.17
Eudragit NE30D* 1.22 1.43
Aquacoat ECD30D 1.22 1.43
Manitol 1.31 1.53
Ácido clorídrico (36%) 3.98 4.65
Talco 0.39 0.46
85.52 100.0
* Eudragit NE3OD - Eudragit E30D
Método
Agitou-se a acrivastine e polivinil-pirrolidona
em etanol e acidificou- se com ácido clorídrico para proporcionar
uma solução de fármaco conforme descrito no Exemplo 1. Aspergiu-se três quartos desta solução sobre granjeias em sistema de lei to fluido. Fez-se o revestimento das granjeias com uma suspensão de uma mistura de Aquacoat ECD30, Eudragit NE30D e manitol, conforme descrito no Exemplo 1, e fez-se a cura dos grânulos durante 1 hora a 70° C. Depois aplicou-se aos grânulos a solução de fármaco restante, e secaram-se a 50 C. Distribuiu-se o talco s£ bre o leito dos grânulos e fluidificou-se durante um tempo adequado. Depois encheram-se cápsulas com os grânulos.
Perfil de Dissolução Tempo (mins)
120
180
240 % Dissolução
Exemplo 3
Conteúdo por oápsula
Ingredientes mg 1
Acrivastine 12.00 14.10
Granjeias 63.74 74.87
Polivinil-Pirrolidona 1.00 1.18
Eudragit NE30D 1.44 1.69
Aquacoat ECD30 1.44 1.69
Manitol 1.56 1.83
Ácido clorídrico (36% p/p) 3.55 4.17
Talco 0.40 0.47
85.13 100.0
Método
Os grânulos revestidos foram preparados de acordo com o método do Exemplo 2.
Perfil de Dissolução Tempo
Dissolução (%)
60 61
120 85
180 94
240 99
Exemplo 4
Conteúdo por cápsula
Ingredientes
Acrivastine 12.00 6.25
Lactose 108.90 56.70
Glicolato de amido de sódio 12.50 6.51
Estearato de magnésio 0.60 0.31
Ácido clorídrico (36% Polivinil-Pirrolidona Granjeias
Eudragit NE30D
Aquacoat ECD-30
Manitol
Talco
Método
p/p) 0.95 0.49
0.58 0.30
53.01 27.60
1.03 0.54
1.03 0.54
1.11 0.58
0.34 0.18
192.05 100.0
Os grânulos de libertação controlada de acrivastine foram preparados conforme descrito no Exemplo 1 utilizando 75$ de acrivastine” e depois misturou-se os grânulos com o talco .
Misturou-se os restantes 25$ de acrivastine com a lactose e com o glicolato de amido de sódio até se obter uma mis, tura homogénea e ainda se misturou esta com estearato de magnésio. Depois encheram-se cápsulas com o pó e com os grânulos.
Perfil de Dissolução
Tempo (minutos)
120
180
240
Dissolução ($)
Exemplo 5
Conteúdo por cápsula
Ingredientes mg
«Acrivastine Controlada 85.5 (Contendo 12 mg de Acrivajs tine) ~~
Grânulos de libertação Pseudoefedrina 155.0 (Contendo 90 mg de pseudo-
efedrina)
Libertação Controlada Grânulos (Eurand) Talco 1.2
241.7
« Preparado conforme Exemplo 2
Método
Misturou-se individualmente com talco os grânulos de libertação controlada de pseudoefedrina e de acrivastine” e encheram-se cápsulas com os dois componentes.

Claims (1)

  1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada de ácido (E)-3-/^-2Te)-3-(1-pirrolidinil)-l-(p-tolil)-l-propenil7-2-piridil7-acrilico, para administração oral, caraeterizado por se aplicar a unidades discretas constituídas pelo referido componente activo ou por um seu sal, uma mistura de revestimento constituída por:
    a) um polímero ou copolímero contendo unidades repetidas de monómeros seleccionados entre esteres alquílicos dos ácidos acrílico e metacrílico, e
    b) etil-celulose.
    —2- —
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o componente (a) ser um copolímero de um ou vários esteres alquílicos de ácido acrílico ou metacrílico.
    -3* -
    Processo de acordo com a reivindicação 2 caracteriza do por o copolímero possuir um peso molecular médio compreendido entre 100.000 e 950.000.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações
    - 13 Λ
    1 a 3 caracterizado por os componentes (a) e (b) estarem presen tes na mistura de revestimento numa proporção em peso variável entre 2:1 e 1:2.
    -5â -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações
    1 a 3 caracterizado por os componentes (a) e (b) estarem presen tes na mistura de revestimento numa proporção em peso de 1:1.
    -6â -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações
    1 a 5 caracterizado por o revestimento incorporar entre 5 e 40$ de um agente para modificar a sua porosidade.
    -7ê _
    Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o agente para modificar a porosidade do revestimento ser manitol.
    -8â -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações
    1 a 7 caracterizado por se utilizar o componente activo referido sob a forma de um sal cloridrato.
    -9> -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações
    1 a 8 caracterizado por as unidades revestidas se formularem sob a forma de dose unitária.
    - 10 ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por as unidades revestidas se misturarem com um agente terapêutico adicional.
    - llâ -
    Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o agente terapêutico adicional ser pseudo-efedrina.
    - 12â Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se aquecer as unidades revestidas a uma temperatura com preendida entre 50 e 80° C.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta, patente foi depositado na Grã-Bretanha, em 27 de Março de 1987, sob o NS. 8707416.
PT87082A 1987-03-27 1988-03-25 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem o acido (e)-3-{6-{(e)-3-(1-pirrolidinil)-1-(p-tolil)-1-propenil}-2-piridil}-acrilico PT87082B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878707416A GB8707416D0 (en) 1987-03-27 1987-03-27 Pharmaceutical formulations

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