DK175775B1

DK175775B1 -

Info

Publication number: DK175775B1
Application number: DK227090A
Authority: DK
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 2005-02-14
Also published as: EP0417105A1; AU616755B2; DE68916958D1; JPH03505572A; GR1000698B; CH676325A5; EP0417105A4; ATE108655T1; MX9203739A; NZ228367A; JPH0725681B2; AU3435189A; GR890100183A; DE68916958T2; DK227090D0; PT90085B; WO1989009054A1; ES2021898A6; DK227090A; EP0417105B1

Description

i DK 175775 B1

Den foreliggende opfindelse angår topisk anvendte farmaceutiske midler indeholdende guldforbindelser og deres anvendelse til behandling af psoriasis og som antibakterielle midler.

5 Grundstoffet guld antoges i tidligere tider at have forskellige helbredende egenskaber. I 1960'eme blev effektiviteten af simple uorganiske guldsalte, der var administreret intravenøst, imidlertid påvist ved behandlingen af rheumatoid arthritis. Derefter viste au-rothiomalat og aurothioglucose i parenteral form sig at være mere effektive. Disse er vandopløselige komplekser indeholdende ca. 50 vægt% guld, og komplekserne har 10 thiolatligander. Guld-thiopolypeptid har også været injiceret. Auranofin, som er et fedtopløseligt kompleks indeholdende ca. 29 vægt% guld og med en phosphin- og en svovlligand, har været administreret oralt.

Guldforbindelser (hvilket udtryk heri anvendes generelt som omfattende komplekser, 15 hvori guld er chelateret eller bundet til en eller flere ligander, organiske guldforbindelser, uorganiske guldforbindelser og salte deraf) har således hidtil kun været administreret til terapeutiske formål ad den parenterale eller den orale vej samt til behandling af astma, tuberkulose, pemphigus vulgaris, forskellige arthritisformer, cancer og infektion.

20 På trods af den dokumenterede kliniske effektivitet er virkningsmekanismen af guldforbindelser til behandling af de ovenfor nævnte lidelser ukendt, selv om man har været klar over, at forskellige kemiske former for guld har varierende effektivitet med hensyn til behandling af de ovenfor nævnte forstyrrelser.

25

Guld er et overgangsmetal, som er i stand til at danne komplekser i oxidationstrinnene I og III, nemlig: -Au- Guld I 30

I DK 175775 B1 I

I 2 I

i I

Au Guld III I

I 5 Guldforbindelsers kemi kompliceres af mange forbindelsers tendens til at danne kom-

plekse polymerer. I

I En anden komplikation består i, at guldforbindelser kan undergå vidtgående modifika- I

I tion i legemet til dannelse af de aktive arter af forbindelser. I

I I

I Endelig viser der sig ikke at vasre nogen korrelation mellem blodniveauer af de forskel- I

I lige guldforbindelser og biologisk aktivitet. I

I Guldforbindelsers biologiske aktivitet bestemmes ikke udelukkende af tilstedeværelsen H

I 15 af guld i sig selv, men afhænger også af: H

a. oxidationstrinnet (I eller HI) H

I b. polymerisationsgraden

I c. typerne af ligander I

I 20 d. molekylets stereokemi

I Foreslåede virkningsmekanismer for guld-lægemidler indbefatter: I

I a. modulation af legemsvæskeformidlet og celleformidlet immunitet, I

I 25 b. inhibering af dannelsen af immunkomplekser og/eller transmitterstoffeme, der frigø- H

I res som konsekvens af immunkompleksdannelsen, I

c. inhibering af dannelsen og/eller frigørelsen af lysosomale enzymer, H

I d. inhibering af dannelsen og/eller indvirkningen af prostaglandiner, I

I e. inhibering af formeringen af synoviale og andre celletyper inklusive cancerceller, H

I 30 f. modulation af kobber-og zinkmetabolisme, H

I g. enzyminhibering. I

3 DK 175775 B1

Oralt administreret auranofin udviser forhalede eller forlængede guld-blodniveauer sammenlignet med parenteralt administrerede guldforbindelser og bibeholdes minimalt i væv. Både den parenterale og orale administrationsvej har været kendt til frembringelse af alvorlige renal e, hæmotologiske og andre uheldige virkninger inklusive hud-5 og slimhindeskader i nogle tilfælde. Alvorlige mave-tarmbesværligheder forekommer hyppigt efter anvendelsen af oralt guld.

Det er kendt, at synovialmembranen, især i tilfælde af betændelse, kan udvise selektiv optagelse af injiceret eller oralt administreret guld til at begynde med, hvorefter det 10 fordeles til de andre væv.

Et eksempel på selektiv aktivitet er vist af auranofin, som har større affinitet til gennemtrængning af lymfocytmembraner end mange andre guldforbindelser har, især sådanne af den hydrofile type.

15 I 1984 påførte Brown et al. et vandopløseligt og et fedtopløseligt guldkompleks som en opløsning i ethanol på huden af rotter med henblik på måling af niveauerne af guld, der blev absorberet i blodstrømmen via topisk påføring. Det blev konkluderet, at det fedtopløselige kompleks absorberedes hurtigere i blodet end det vandopløselige kompleks, 20 og at blodabsorptionsnivaueme kunne sidestilles med niveauerne ved oral administration. Ingen tilsvarende forsøg har imidlertid været omtalt vedrørende menneskehud, og undersøgelser har ikke vist korrelation mellem blodniveauer af guld og klinisk effektivitet til behandling af nogen af de ovenfor nævnte sygdomme, hverken i rotter eller i mennesker.

25

Trisubstituerede phosphinguld-(I)-l-thio-/3-D-glucopyranosider er beskrevet i US 4.096 250 og siges at være nyttige til behandling af rheumatoid arthritis. Guld-natrium-thio-phosphat og guld-(I)-forbindelsen aurauofm er beskrevet i US 4 657 763 og siges at virke synergistisk ved behandling af autoimmune sygdomme, især rheumatoid arthritis.

30

DK 175775 B1 I

Η

Yderligere farmaceutiske midler med kosmetiske egenskaber og indeholdende guld- I

(III)-ioner er beskrevet i WO 85/01653. I

Midler indeholdende guld(I)-komplekser til topisk anvendelse er også blevet beskrevet I

5 af D. H. Brown et al., Inorganic Chemica Acta, 93, 1984, side 141-142. Opløsninger af I

guld(I)-forbindelsen aurauofin til epikutan administration er beskrevet af D. E.

Griswold et al., Journal of Rheumatology, 12(3), 1985, side 490-497. I

Det har nu overraskende vist sig, at topisk administrerede guldforbindelser i nogle til- I

10 fælde er signifikant mere effektive end guldforbindelser, der administreres ad parente- I

ral eller oral vej, samtidig med at man undgår eller bedrer på de i det foregående omtal- I

te ulemper. H

Det har også overraskende vist sig, at topisk administrerede guldforbindelser er effekti- I

15 ve til behandling af lokale eller systemiske betændelsestilstande, såsom psoriasis og I

rheumatoid arthritis, og/eller som antibakterielle midler. I

Det har også vist sig, at topisk påførte guldforbindelser virker synergistisk sammen I

med corticosteroider til terapeutisk behandling af lokale betændelsestilstande, især pso- I

20 riasis. I

Ifølge et aspekt angår den foreliggende opfindelse derfor anvendelsen af topiske admi- I

nistrationer af en guldforbindelse (som defineret i det foregående) til behandling af lo- H

kale og systemiske inflammatoriske tilstande, især psoriasis og rheumatoid arthritis. Η

Ifølge et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse et middel til topisk administra- H

tion omfattende en guldforbindelse i kombination med en farmaceutisk acceptabel bæ- H

rer, der har en større viskositet end vand. I

30 De ifølge opfindelsen benyttede guldforbindelser er fortrinsvis fedtopløselige. H

5 DK 175775 B1 I en foretrukken udførelsesform angår den foreliggende opfindelse den synergistiske blanding af guldforbindelser og corticosteroider.

Kombinationen af guldforbindelser og corticosteroider har overraskende vist sig at for-5 øge terapeutisk effektivitet og også at formindske uheldige virkninger.

Det har overraskende også vist sig, at guldforbindelser er effektive mod en række patogene bakterier inklusive gramnegative og grampositive bakterier, og at de især er effektive mod grampositive bakterier.

10

Opfindelsen vil nu blive nærmere beskrevet med henvisning til specifikke udførelsesformer, der kun tjener som eksempler.

De fleste benyttede guldforbindelser er hydrofile, idet en stor undtagelse er guld-phos-15 phinforbindelser af typen: R3P-Au-C1, hvor R er methyl, ethyl, isopropyl eller n-butyl, 20 RjP-Au-S-R’, hvor R er alkyl, alkoxy eller phenyl, og R' er H, alkyl, aryl eller heterocyklisk og kan være substitueret eller usubstitueret.

25

Foretrukne R'-molekyldele indbefatter substituerede kulhydrater og -CH-CH2C02R", 30 C02R" hvori R" er alkyl eller H; og

I DK 175775 B1 I

I 6 I

I R,P-(CH2)n-S I

I I

Au Au I

5 | | .

S-(CH2)n-PR3

I hvor R, der alle kan være ens eller forskellige, kan være alkyl, aryl eller heterocyklisk I

I og kan være substitueret eller usubstitueret.

I 10 I

Et klinisk benyttet eksempel er auranofin: I

I CHjOOCCHj I

i-Ov^-Au-PCCjHj) j I

I 'koocch/ I

CHjCOON-( 15 OOCCH,

I Foretrukne forbindelser til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter I

I guld (I)-phosphiner og beslægtede forbindelser, guld (I)-phosphin (eller -phosphit)- I

I thiolater, bis-coordinerede guld (I)-salte samt guld (I)-chelater.

I ! 20 Det mest foretrukne corticosteroid, der benyttes i forbindelse med guldforbindelser i en I

foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse, er betamethasondipropio- I

I nat, selvom andre corticosteroider kan være ligeså effektive.

I Egnede farmaceutiske præparater til påføring af guldforbindelser på huden indbefatter I

I 25 væsker, pulvere, geler, salver, cremer, spray-former indbefattende afmålte aero- I

I sol-sprayformer samt plastre. Valget af præparat afhænger af den tilsigtede terapeutiske H anvendelse.

I Valget af præparat til topisk anvendelse afhænger af typen og placeringen af skaden. I

30 Præparatet kan indbefatte stabilisatorer og/eller gennemtrængningsmidler eller lignen- I

I de. Til generel topisk anvendelse frembringer en hydrofob, emulgerbar salvebase til- I

I fredsstillende resultater, men ethvert andet præparat til topisk administration kan være I

7 DK 175775 B1 lige så anvendeligt, f.eks. monovalente, divalente og trivalente alkanoler. Alkoholerne kan være kortkædede (Q til C|0) alkoholer eller langkædede (C12 til C2o) alkoholer.

Særlig foretrukne er polyvalente alkoholer, såsom diethylenglycol eller glycerol. En 5 simpel hydrocarbonbase er også effektiv.

Forbindelser ifølge opfindelsen antages at være effektive til at mildne symptomer på inflammatorisk sygdom, når de administreres topisk til både mennesker og dyr. Det antages, at midlerne er effektive i forholdsvis lave koncentrationer, og at bivirkningerne 10 derfor minimeres i sammenligning med andre midler til guldadministration.

Det foretrækkes endvidere, at præparater fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse undertiden kan indeholde et keratolytisk stof, der yderligere fortrinsvis er salicylsyre. Alternativt kan salver indeholdende heparinoid og hyaluronidase lette absorptionen af 15 auranofin.

Salvebasen er fortrinsvis en uld-alkohol-salve eller en simpel hydrocarbonbase.

EKSEMPEL 1 20

Sammensætning af auronofinsalve Bestanddele 25 "Ridaura" (auranofin)-strimler (3 mg)........................... 60 strimler

Alkohol (90%)................................................................ 20 ml

Propylenglycol............................................................... 5 ml

Salve af uld-alkoholer indtil.......................................... 100 g 30 Fremstilling

I DK 175775 B1 I

I I

I "Ridaura"-tabletter blev formalet i en glasmorter, og alkohol blev tilsat. Dette lod man I

I gennemvæde i 15 minutter, hvorpå der formaledes i 15 minutter, på hvilket tidspunkt I

det meste af alkoholen var fordampet. Propylenglycol blev tilsat, og blandingen forma- I

I ledes i yderligere 10 minutter. Morterens indhold blev vejet, og salve af uld-alkoholer I

I 5 (Ointment of Wool Alcohols) blev tilsat til opnåelse af den ønskede vægt. I

I Det forventes, at kommercielt fremstillet auranofinsalve vil blive fremstillet ud fra rent I

auranofinpulver og ikke tabletter. I

I 10 Ifølge en anden foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af salven findeles aurano- I

I fmpulveret med mineralsk olie, vegetabilsk olie eller fiskeolie. Salvebasen tilsættes I

I derefter. Sidstnævnte kan være en ren hydrocarbonbase eller kan indeholde emulge- I

ringsmidler, såsom uld-alkoholer. I

I 15 Det er almindeligt anerkendt, at præparaterne, hvori topiske lægemidler er til stede, kan I

påvirke klinisk effektivitet. Tilsætningen af hjælpestoffer, såsom propylenglycol og I

I urinstof, kan lette omfanget, hvori det aktive lægemiddel trænger gennem huden. I

I tilfælde af inflammatoriske hudsygdomme er barrieren mod absorption ofte nedbrudt, I

20 hvilket muliggør signifikant systemisk absorption af lægemidler, som normalt ikke ab- I

sorberes perkutant. Ved andre hudlidelser kan intens skældannelse eller lichenifikation I

H hindre den lokale gennemtrængning af lægemidlet. En lignende situation forekommer, I

når lidelsen forekommer på håndfladerne og fodsålerne. I sådanne tilfælde kan de kera- I

tolytiske midler, hvad enten de sættes til præparatet eller benyttes før behandlingen I

25 med det aktive lægemiddel, være nødvendige, hvis lægemidlet skal nå frem til sit ind- I

virkningssted i huden. I

Sammensætninger kan varieres afhængigt af tilstanden og placeringen af psoriasisska- I

der. Et fedtet præparat, såsom de ovenfor nævnte, er ikke egnet til påføring på hoved- I

30 bunden. Følgelig kan sammensærningen varieres af fagmanden på området til opnåelse I

af den ønskede konsistens. I

9 DK 175775 B1 EKSEMPEL 2

Alternativ sammensætning 5

Propylenglycol.......................................................... 10 ml

Auranofin.................................................................. l,8mg/g "Lasonil "©-salve...................................................... 14 g "Diprosone"®-salve................................................. 15 g 10 Uld-alkohol-salve indtil............................................ 90 g

Denne sammensætning giver en slutkoncentration af betamethasondipropionat på ca.

0,008%.

15 Selv om kun midler indeholdende auranofin er blevet eksemplificeret heri, antages det, at ækvivalente midler indeholdende enhver af eller en kombination af de følgende guldforbindelser kan være lige så effektive.

"LASONIL" er et varemærke tilhørende Bayer og indeholder 5000 HDBY heparinoid 20 og 15.000 enheder hyaluronidase per 100 g salve.

"DIPROSONE" er et varemærke tilhørende Schering og indeholder 0,05% Betametha-son som dipropionatet.

25 EKSEMPEL 3

De foretrukne guld (I)-phosphiner og beslægtede forbindelser har den almene formel: R3PAuX (I) 30 I DK 175775 B1 I 10

I hvori R er alkyl, aryl eller heterocyklisk og yderligere kan være substitueret, og X er I

I halogen. I

Foretrukne eksempler indbefatter Et3PAuCl, hvori pH er phenyl, og Et er ethyl. I

I I

Forbindelser med formlen Ϊ kan fremstilles ved omsætning af en ethanolisk opløsning I

I af HAUX4 (1 mol) og R3P (2 mol) eller ved omsætning af AuX og Pr3. Forbindelser I

fremstillet ved hjælp af disse metoder har høj fedtopløselighed. I

I 10 Beslægtede forbindelser, der er egnede til udøvelse af den foreliggende opfindelse, I

I indbefatter trialkylphosphitter med formlen: I

I (RO)3PAuX (la) I

15 samt thiocyanatkomplekser med formlerne I

R3PAuSCN (Ib) I

I °s I

I 20 I

I (RO)3PAuSCN (Ic) I

hvori R og X er som ovenfor beskrevet R er fortrinsvis ethyl eller phenyl. I

I 25 EKSEMPEL 4 I

De foretrukne guld (I)-phosphin (eller -phosphit)-thiolater ifølge den foreliggende op- I

findelse har den almene formel: I

DK 175775 B1 li hvori R og R1 kan være H, alkyl, aryl eller heterocyklisk og kan være substitueret eller usubstitueret.

Foretrukne eksempler indbefatter de forbindelser, hvori R er ethyl eller phenyl, og R1 5 er en substitueret kulhydrat-molekyldel, hvilke betydninger resulterer i sådanne forbindelser som

CHjOX CHjOX

J_Q S-Au-PR, Λ-Os. Y-(CH2)n S-Au-PRj >0 · OX (Ila) 1 OX (Ilb) hvori X er H, acetyl eller formyl; Y er O eller S; og n er 1-12.

15

Et andet foretrukket eksempel på denne type forbindelse er (C2Hs)PAuS-CH-CH2-COOC2H5 20 COOC2H5 (Ile)

Det følgende reaktionsskema illustrerer en foretrukken syntesevej, der benyttes til fremstilling af de ovenfor nævnte forbindelser: 25 R3P + AuCl - RjPAuCl

RaPAuCl + R'S- -*· R3PAuSR' + Cl'

Andre eksempler på egnede forbindelser indbefatter phosphin- eller phosphit-Au(I)-komplekser indbefattende derivater af thioalkoholer (f eks.

30 R3PAuSCH(R')CH(R2)OR3), thiosyrer (f.eks. R3PAuSCH(R')CH(R2)COOR3),

I DK 175775 B1 I

I 12 I

I thiophenoler (f.eks. R3PAuSC6H4R2), hvori R1, R2, R3 = H, alkyl, aryl eller heteroring I

og kan være substitueret eller usubstitueret. I tilfælde af thiophenoler kan R2 være en I

I j hvilken som helst gruppe, f.eks. NH2. I

i I

I 5 Andre eksempler på egnede forbindelser indbefatter R3PAuX, hvor X = sådanne mole- I

I kyldele som 2-thiazolinyl, thio-2-benzimidazoyl og 2-benzoxazolylthio. Chelatforbin- I

I delser med stor ring, såsom den følgende, er også egnede forbindelser I

I CH2-S-Au-P(R2)-CH2 I

I 10 i i I

CH2-P(R2)-Au-S-CH2 (Ild) . I

I hvor R = H, alkyl, aryl eller heteroring og kan være substitueret eller usubstitueret. Eg- I

I net er også (R3PAu)2S. I

I 15 I

I EKSEMPEL 5 I

I De foretrukne bis-coordinerede guld (I)-salte har almene formler af den følgende type: I

I 20 [R3PAuPR3]+X' (Ilia) I

I [R2SAuSR2fX- (Hib) I

I [RCjH.NAuNCsH.RfX' (IIIc) I

I [R3PAuNC5H4R]+X' (Uld) I

25 hvori R er alkyl, aryl eller heterocyklisk og kan være enten substitueret eller usubstitue- I

I ret, og X er halogenid, C104, BF4 eller enhver kendt monovalent eller divalent anion. I

I EKSEMPEL 6 I

I 30 De foretrukne guld (I)-chelater har den følgende formel: I

13 DK 175775 B1

COO

I \ I * Au0Rl (IV) 5 hvori R er en hvilken som helst egnet brodannende molekyldel og kan være substitueret eller usubstitueret alkyl, aryl eller heteroring, X er O, N eller S02NR2, og R1 er H, al- j kyl, aryl eller heteroring og kan være substitueret eller usubstitueret.

10 Et foretrukket eksempel er det eksempel, hvor R er QH,, X er O, og R1 er C2H5.

EKSEMPEL 7

Præliminære undersøgelser af 19 personer med psoriasis viste bemærkelsesværdig te-15 rapeutisk effektivitet og begrænsede tegn eller symptomer på uheldige virkninger.

En person var en ældre mandlig person med en lang historie angående alvorlig psoriasis, der ikke havde reageret godt på konventionel terapi. Under ledelse af en dermatolog blev auranofinsalve (1,8 mg/g) påført på et stort areal af patientens ryg og et lille 20 areal på det venstre ben. Placebosalve blev påført på brystet og et lille areal på det højre ben. Patienten vidste ikke, hvilken salve, der var aktiv, og hvilken der var placebo. I løbet af en uge blev 80 g salve påført svarende til 144 mg auranofin.

Ved afslutningen af den første uge iagttoges en mærkbar forbedring i patientens til-25 stand med hensyn til de med det aktive lægemiddel behandlede arealer. Både patient og behandlende dermatolog var enige i, at forbedringen var.overlegen i forhold til den, der blev opnået i samme tidsrum ved hjælp af en anden kur, der tidligere var benyttet af denne patient. De med placebosalve behandlede hudarealer bedredes ikke og kan være blevet forværret i løbet af den første uge.

30

Patienten blev derpå behandlet med en salve af svagere styrke, men tilstanden fortsatte med at forbedres.

Η

I DK 175775 B1 I

I 14 I

I En anden person, der skulle have auranofinsalve, led af mild psoriasis. Denne person I

I påførte salven på en lille psoriasis- plet og konstaterede signifikant resolution efter 3 I

dage. Gunstige resultater opnåedes også med 17 andre personer. I

I 5 I

I Valget af sammensætning til topisk anvendelse afhænger af typen og placeringen af I

I skaden. Præparatet kan indeholde stabilisatorer og/eller gennemtrængningsmidler eller I

I lignende. Til generel topisk anvendelse frembringer en hydrofob, emulgerbar salvebase I

I tilfredsstillende resultater, men ethvert andet præparat til topisk administration kan væ- I

I 10 re lige så anvendeligt, f.eks. monovalente, divalente og trivalente alkanoler. Alkoholer- I

I ne kan være kortkædede (C! til C10) alkoholer eller langkædede (C]2 til C2o) alkoholer. I

I Særlig foretmkne er polyvalente alkoholer, såsom diethylenglycol eller glycerol. I

I : 15 Det viser sig, at topiske auranofinprodukter bør kunne fås i mindst to styrker, 0,2% og I

I i 0,1%. Til opnåelse af maksimal effektivitet kan yderligere terapeutiske stoffer være I

I nødvendige. Når f.eks. der forekommer intens skældannelse, kan forudgående påføring I

af et keratolytisk middel være nødvendig. I

I 20 I betragtning af vidnesbyrdet om synergistisk virkning mellem auranofin og corticoste- I

roider synes samtidig eller efterfølgende anvendelse af disse midler at være en hen- I

sigtsmæssig strategi. Det synes også at forholde sig således, at auranofin påført på hu- I

den vedvarer i nogen tid efter afbrydelse af læge- middelbehandlingen, og at synergis- I

I men mellem steroidet og auranofin således vil vise sig at vedvare, efter at auranofin- I

I 25 behandlingen er blevet afbrudt. I 1

Auranofin har træk, som kunne gøre det til et meget acceptabelt topisk lægemiddel, I

I hvis det bringes til at indgå i passende præparater. Det viser sig at være meget effektivt I

og være kosmetisk acceptabelt og meget lettere og mere behageligt at anvende end I

30 mange af de konventionelle terapier. Det er ikke muligt at angive noget om den sand- I

synlige forekomst af uheldige virkninger på basis af det begrænsede antal undersøgte I

15 DK 175775 B1 tilfælde. Dets potentielle risiko synes imidlertid at være meget mindre end risikoen ved andre kraftige lægemidler, der benyttes til behandling af psoriasis, såsom methotrexat og etretinat. Det synes også at være mere terapeutisk effektivt end disse lægemidler.

Selv om corticosteroideme kan være ganske effektive til psoriasis, medfører nogle pa-5 denters behov for at anvende dem kontinuerligt risiko for hudatropi plus uønskede systemiske virkninger, hvortil langvarig anvendelse på beskadiget hud kan føre.

Claims

1. Farmaceutisk middel til topisk administration, kendetegnet ved, at det omfatter en I I 5 guldforbindelse med formlen (I): I I ^ ^ I I hvori X er H, acetyl eller formyl, og A er -S-Au-PR3 eller -Y-(CH2)n S-Au PR3; hvor R I I er H, alkyl, aryl eller heteroring og kan være substitueret eller usubstitueret, Y er O el- I I 1 ler S, og n er fra 1 til 12, I I - et corticosteroid samt I i · en farmaceutisk acceptabel bærer med større viskositet end vands viskositet. I I 20

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at guldforbindelsen har formlen (la): I I CHjOCCCHj I ' Λ-® \S-Au-P(C2HS ) j I I KoOCCHy^ I CHjCOo γ—χ · I 6occh3 I

3. Middel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at corticosteroidet er betamethason- I dipropionat. I

4. Farmaceutisk middel ifølge krav 3, kendetegnet ved, at koncentrationen af guld- I forbindelsen er mellem 0,05 og 0,25 vægt% af det samlede middel. ' I DK 175775 B1

5 CH2OX ox (I) 10 hvori X er H, acetyl eller formyl, og A er -S-Au-PR3 eller -Y-(CH2)„ S-Au PR3; hvor R er H, alkyl, aryl eller heteroring og kan være substitueret eller usubstitueret, Y er O eller S, og n er fra 1 til 12, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af psoriasis. 15

5. Middel ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at bæreren er en salve.

6. Anvendelse af en guldforbindelse med formlen (I):

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori guldforbindelsen er en forbindelse med formlen (1A): CHgOOCH, «r

20 CH,COO 1-1 OOCH3 formel (LA)

8. Anvendelse af et farmaceutisk middel ifølge ethvert af kravene 1 til 5 til fremstil- , 25 ling af et lægemiddel til behandling af psoriasis.

9. Anvendelse af et farmaceutisk middel ifølge ethvert af kravene 1 til 5 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som et topisk bakterielt middel.

10. Anvendelse ifølge krav 9 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse mod grampositive bakterier.