DK176706B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK176706B1 DK176706B1 DK199900303A DKPA199900303A DK176706B1 DK 176706 B1 DK176706 B1 DK 176706B1 DK 199900303 A DK199900303 A DK 199900303A DK PA199900303 A DKPA199900303 A DK PA199900303A DK 176706 B1 DK176706 B1 DK 176706B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazinyl
- process according
- ethoxy
- diphenylmethyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- PCSREFRBRMMIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetic acid Chemical class C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PCSREFRBRMMIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 2-substituted acetaldehyde Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- QEYZAHKHYSGDJK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QEYZAHKHYSGDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- ZKTGNFPSDYARMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetaldehyde Chemical class C1CN(CCOCC=O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKTGNFPSDYARMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JZEMOECHMDFYHZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-2-(2-piperazin-1-ylethoxy)propanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)C(C=O)OCCN1CCNCC1 JZEMOECHMDFYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LSGNDZJZFMAWLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-[2-(2,2-diethoxyethoxy)ethyl]piperazine Chemical compound C1CN(CCOCC(OCC)OCC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LSGNDZJZFMAWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ALKWTKGPKKAZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFOPCLHVOVQAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetic acid Chemical class OC(=O)COCCN1CCNCC1 TWFOPCLHVOVQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSYGVSIXHKJLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GGSYGVSIXHKJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZJQSBXXYLQGZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QJNMBXFEGVGZBB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOCC(O)=O QJNMBXFEGVGZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BXOBQDOEBJELFC-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=O BXOBQDOEBJELFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 176706 B1
Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylme-thyl)-1-piperazinyl]ethoxyJeddikesyre-forbindelser eller salte deraf
5 OPFINDELSENS OMRADE
Den foreliggende opfindelse angår en ny og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylme-thyl)-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre-forbindelser eller salte deraf og hidtil ukendte 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-10 piperazinyl]ethoxy}acetaldehyd-forbindelser og dialkyla-cetaler deraf, som er mellemprodukter ved fremgangsmåden.
OPFINDELSENS BAGGRUND
I betragtning af den alsidige anvendelighed af 2-{2-[4-[4-chlorphenyl)penylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyJeddike-15 syre i form af dens dihydrochlorid - også kendt under det generiske navn cetirizin - som et kraftigt lægemiddel til behandling af allergiske sygdomme, er der stort behov for en ny, billig, let gennemførlig og højtydende fremgangsmåde til fremstilling deraf.
20 EP patent nr. 58 146 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåde til syntese af bl.a. 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxyjeddikesyre-forbindelser, som omfatter omsætning af en 1-(diphenylmethyl)piperazin-forbindelse med methyl-(2-chlorethoxy)acetat eller 2-(2-chlorethoxy)-25 acetamid til dannelse af henholdsvis et methyl-2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy}acetat eller et 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}acetamid. Den dannede methylester eller det dannede acetamid underkastes derpå basisk hydrolyse efterfulgt af syrning og iso-30 lering af den frie carboxylsyre, som eventuelt omdannes til dens dihydrochlorid. Hovedproblemet ved denne frem- DK 176706 B1 2 gangsmåde er, at det samlede udbytte af cetirizin-dihydrochlorid baseret på l-[(4-chlorphenyl)phenylme-thylJpiperazin kun er 10,6 %.
En udvikling af denne fremgangsmåde er emnet for EP pa-5 tentansøgning, publikation nr. 801 064 (UCB, S.A.), ifølge hvilken 1-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin omsættes med 2-chlorethoxyeddikesyre i et inert opløsningsmiddel i nærvær af en syreacceptor, såsom kaliumcarbonat og eventuelt i nærvær af en lille mængde at et alkalime-10 taliodid for at fremskynde reaktionen. Reaktionen frembringes almindeligvis ved opvarmning til mellem 80 og 150 °C i flere timer. Fremgangsmåden angives at være mere simpel og let at gennemføre end fremgangsmåden ifølge EP patent nr. 58 146, men der siges intet om udbyttet.
15 En fremgangsmåde, som ligner den ifølge EP patent nr.
58 146, præsenteres i GB patent nr. 2 225 321 (UCB, S.A.), ifølge hvilket l-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]pi-perazin omsættes med et 2-halogenethoxyacetonitril. Det resulterende 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-pi-20 perazinyl]ethoxy}acetonitril underkastes derpå enten basisk eller sur hydrolyse, hvilket resulterer i 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddi-kesyre i et samlet udbytte på 65,6 %. Da denne fremgangsmåde involverer anvendelsen af 1,4 ækvivalenter halogen-25 ethoxyacetonitril, som ikke er kommercielt tilgængeligt, og ydermere kræver søjlechromatografi for rensning, er den ikke gennemførlig til fremstilling i stor målestok.
GB patent nr. 2 225 320 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåde, hvorved 2—{2—[4—[(4-(chlorphehyl)phenylme- 30 thyl]-1-piperazinyl]ethanol omsættes med et alkalimetal-halogenacetat og kalium-tert.-butoxid. Ved en temmelig kompliceret procedure, der involverer kontinuert tilsætning af halogenacetatet og det tertiære butoxid opnås et DK 176706 B1 3 udbytte på 55,5 % 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre. Selvom udbyttet er bedre end ved fremgangsmåden ifølge EP patent nr. 58 146, er fremgangsmåden og især den kontinuerte tilsætning af 5 reaktanter under reaktionen noget vanskelig at håndtere. Desuden anvendes alkalimetalhalogenacetat og kalium-tert.-butoxid i 1,66 ganges overskud, hvilket øger omkostningerne ved fremgangsmåden.
PL patent nr, 163 415 (Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne 10 "POLFA") beskriver en fremgangsmåde til syntese af 2 — {2 — [4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre under anvendelse af de samme udgangsmaterialer som ifølge GB patent nr. 2 225 320, men et anderledes sæt reaktionsbetingelser. Ved opvarmning af et 2-fase-system 15 bestående af 2-{4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-pipe-razinyl}ethanol og et alkalimetalhalogenacetat i toluen som én fase og fast alkalimetalhydroxid som den anden fase under tilbagesvaling blev der isoleret et udbytte på 60 % 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylmethyl]-l-piperazi- 20 nyl]ethoxy}eddikesyre. Selvom denne procedure giver et noget bedre udbytte end den, der anvendes ifølge GB patent nr. 2 225 320, anvendes stadig alkalimetalhalogenacetat i temmelig store mængder, f.eks. 1,5 ganges overskud.
25 Den internationale patentansøgning, publikation nr.
WO 97/37982 (UCB, S.A.) beskriver visse piperazinyletho-xyeddikesyre-derivater og deres anvendelse til fremstilling af bl.a. cetirizin ved omsætning med diphenylmethyl-halogenider. Ved opvarmning af (4-chlorphenyl)phenylme-30 thylchlorid og kalium-2-(1-piperazinyl)ethoxyacetat i acetonitril under tilbagesvaling i 16 timer opnås cetirizin i et udbytte på 48,5 %.
DK 176706 B1 4
Den internationale patentansøgning, publikation nr.
WO 98/02425 (APOTEX INC.) beskriver syntesen af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylraethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre ved oxidation af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehylJphenyl-5 methyl]-1-piperazinyl]ethoxy}ethanol med et oxidationsmiddel. To udførelsesformer er beskrevet deri. Den første omfatter omsætning af 2-{2-[4-[(4-(chlorphehyl)phenylme-thyl]-1-piperazinyl}ethoxy}ethanol med Jones' reagens: chromtrioxid og svovlsyre. Derfor kræves en meget lang-10 soimnelig oparbejdningsproces for at fjerne alt chrom fra produktet. Desuden kan anvendelsen af store mængder chrom i en given syntese kun anses for at være en alvorlig miljørisiko. Den anden udførelsesform involverer anvendelsen af oxygen og platindioxid på carbon. Eftersom oxygen i 15 nærvær at et organisk opløsningsmiddel (her dioxan) udgør en alvorlig sikkerhedsrisiko, er denne fremstilling sandsynligvis ikke gennemførlig til en syntese af større mængder cetirizin end de 0,51 g, som fremstilles i dette eksempel.
20 Således er der et behov for en ny økonomisk og højtydende fremgangsmåde til syntese af cetirizin.
SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I: R!® ^
y—I
DK 176706 B1 5 1 1 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe. Halogenatomet er Br, Cl, F eller I.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 2 — [ 4— 5 (diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethanol (II) først med en 2-substitueret acetaldehyddialkylacetal (III) i nærvær af en protonacceptor i et inert opløsningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt : ' \ / \ / 0H O—R4 V-N N ' + ,—( (ri R* o-R5
R‘ II III
Rl^0) ' ( / \ /—O o R5 -► y— N—/
IV
10 12 7 hvori R og R er som defineret ovenfor, R repræsenterer en afgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I eller en svovlsyreestergruppe; og R og R hver for sig repræ- 4 5 senterer en lavere alkylgruppe, eller R og R tilsam-15 men udgør en alkylenkæde på 2-4 carbonatomer.
Som protonacceptoren synes natriumhydrid at virke bedst, men i princippet kan der anvendes enhver protonacceptor, som kendes af fagfolk, f.eks. andre alkalimetalhydrider, DK 176706 B1 6 alkalimetalhydroxider, alkalimetalalkoxider, såsom natrium- eller kalium-tert-butoxid og frie alkalimetaller. Som opløsningsmidlet kan anvendes ethvert kemisk inert opløsningsmiddel, såsom alifatiske og aromatiske carbonhydri-5 der, ethere, amider og alkoholer med lav reaktivitet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er hexan, toluen, di-methoxyethan (DME), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid {DMF) og tert-butanol. Reaktionen udføres almindeligvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og det valgte 10 opløsningsmiddels kogepunkt.
Den resulterende diphenylmethylpiperazinoethoxyacetalde-hyd-dialkylacetal (IV) hydrolyseres derpå ved en temperatur på 0-100 °C til det tilsvarende aldehyd, katalyseret af en protondonor, f.eks. saltsyre eller myresyre, hvor-15 efter aldehydet oxideres til syren (i) ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel ved en pH-værdi i området 4-8. Om ønsket omdannes syren (I) til et salt deraf.
Egnede oxidationsmidler er f.eks. reagenser baseret på metaller, såsom chrom, mangan, nikkel, selen osv., oxygen 20 såvel som oxosyrer af halogener, f.eks. natriumhypochlo-rit, eller, endnu bedre, peroxider, f.eks. hydrogenpero-xid, kaliumperoxodislufat, kaliumperoxomonosulfat ("Oxo-ne"®) og syrer som m-chlorperoxybenzoesyre. Reaktionen gennemføres sædvanligvis i en alkoholisk/vandig opløsning 25 eller en vandig suspension, men ethvert opløsningsmiddel, der kendes af fagfolk, kan anvendes.
Diphenylmethylpiperazinoethoxyacetaldehyd-dialkylacetal-forbindelserne med den almene formel IV ovenfor og de tilsvarende frie aldehyder (IVa), som er mellemprodukter 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er hidtil ukendte forbindelser.
Den mest interessante forbindelse, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er i øjeblikket 2- DK 176706 B1 7 {2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy} eddikesyre i form af dens dihydrochlorid, der kendes under det generiske navn cetirizin.
DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
5 Det første trin i syntesen af cetirizin består i at omsætte 2 — < 4—[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-l-piperazinyl}-ethanol med et halogenacetaldehyd-derivat. Ganske mange halogenacetaldehyd-derivater er nu kommercielt tilgængelig, men til processer i stor målestok må der anvendes et 10 stabilt, reaktivt og temmelig billigt halogenacetaldehyd-derivat. Langt det billigste er chloracetaldehyd-dime-thylacetal, men når dette derivat blev anvendt, krævedes meget lange reaktionstider, og endvidere var kvaliteten af det resulterende produkt ret lav. Vi har fundet, at 15 denne reaktion giver både udmærket udbytte og udmærket kvalitet af det resulterende produkt, når den afgående gruppe er brom, og med henblik på at reducere omkostninger har vi således anvendt bromacetaldehyd-diethylacetal.
Valget af opløsningsmiddel for denne reaktion blev også 20 styret af både reaktionstid og kvalitet af produktet. Vi fandt, at tetrahydrofuran (THF) var et udmærket opløsningsmiddel for denne reaktion. Hovedgrundene til denne iagttagelse er, at der kræves et ret lille volumen, og at kvaliteten af den producerede 2-{2-[4-[{4-chlorphenyl)-25 phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}acetaldehyd-diethyl- acetal er overraskende høj. Som protonacceptor har vi valgt natriumhydrid, da denne base er både let at håndtere og meget billig. Således kan der ved anvendelse af det ovennævnte sæt reaktanter let opnås et udbytte af 2-{2-30 [4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}- acetaldehyd-diethylacetal på over 95 % med en HPLC-renhed på ca. 98 %. Endog mere overraskende kan der ikke detek-teres noget spor af et N-alkyleret produkt ved HPLC.
DK 176706 B1 8
Det næste trin starter med hydrolysen af 2-{2-[4-[(4-chlorphenyl)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy}acetalde-hyd-diethylacetal. Denne kan gennemføres på mange måder (Theodora W. Greene, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYN-5 THESIS, second edition, John Wiley & Sons, Inc. pp 178-210), men den mest hensigtsmæssige måde i denne sammenhæng er simpelthen at hydrolysere i varm fortyndet saltsyre. Vi har fundet, at ved 60 °C er dette en både meget hurtig og ren reaktion, hvorved der produceres 2--(2-[4-10 [(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy}acet- aldehyd-dihydrochlorid i kvantitativt udbytte. Hydrolysen kan imidlertid gennemføres ved lavere temperaturer, ned til 0 °C eller lavere, såvel som ved højere temperaturer, op til opløsningens kogepunkt, hvorved man kun forøger 15 eller reducerer den nødvendige reaktionstid. De foretrukne temperaturer af praktiske grunde er i området 50-80 °C, mere fortrinsvis omkring 60 °C.
Aldehydet behøver kun derpå at oxideres, og igen er der flere måder at gennemføre dette på (Milos Hudlicky, 20 OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, American Chemical Society, Washington, D.C., 1990). I betragtning af behovene for økologisk sunde procedurer ved kemiske processer i stor målestok, ønsker vi ikke at anvende oxidationsmidler, som kunne indebære miljøproblemer. Selvom reagenser 25 baseret på chrom, mangan, nikkel, selen osv. vides at frembringe oxidation af et aldehyd til den tilsvarende syre i højt udbytte, foretrækker vi derfor at anvende hy-drogenperoxid til denne omdannelse. Hovedgrundene til dette valg er, at hydrogenperoxid er meget billigt, og at 30 det kun giver vand, når det reduceres. Selvfølgelig kunne ethvert peroxid i princippet anvendes. Imidlertid har vi prøvet at anvende m-chlorperoxybenzoesyre og oxygen som oxidanter, men fundet, at hydrogenperoxid er et langt bedre oxidationsmiddel for dette aldehyd.
DK 176706 B1 9
Overraskende har det vist sig, at med hydrogenperoxid finder omdannelsen sted under meget milde betingelser, når suspensionen pufres (fortrinsvis i pH-området 4-8). Gennemførelse af oxidationen ved en pH-værdi under 4 kræ-5 ver en temmelig lang reaktionstid, og desuden produceres temmelig store mængder 2 — < 4—((4-chlorphenyl)phenylme-thyl]-l-piperazinyl}ethanol under reaktionen. Vi antager, at dette er en følge af a-hydroxylering af aldehydet (via dets enolform), hvorved der dannes en hemiacetal, som 10 derefter hydrolyseres in situ til 2-{4-[{4-chlorphenyl)-phenylmethyl]-l-piperazinyl>ethanol. Oxidationen af aldehydet til syren er meget hurtig ved pH >7, men ikke overraskende resulterer dette i dannelse af store mængder N-oxid. N-oxidet må reduceres in situ, da det er noget van-15 skeligt at separere fra den dannede 2-{2-[4-[(4-chlor phenyl )phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyJeddikesyre. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes sædvanligvis ved ca.
6,5 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning, men tilsætningsintervallerne kan reduceres, hvis 20 der er en puffer tilstede, f.eks. eddikesyre/acetat- puffer.
Den foreliggende opfindelse vil måske forstås bedre ud fra de følgende eksempler, der kun tjener til at belyse opfindelsen og derfor ikke må anses for at begrænse den-25 nes omfang.
EKSEMPLER
Eksempel 1 A. 2--Γ2-Γ4-Γ M-chlorphenvDphenvlmethvll-l-piperazinyll-ethoxv>acetaldehyd-diethylacetal 30 Til en omrørt opløsning af 2-{2-[4-[(4-chlorphenyl)phe-nylmethyl]-l-piperazinyl}ethanol (50,9 g, 0,154 mol) i 200 ml tørt THF under tørt nitrogen blev tilsat natrium- DK 176706 B1 10 hydrid (6 g 80 % i mineralolie, 0,20 mol). Temperaturen blev hævet til 50 °C, og opløsningen blev omrørt i 20 minutter, hvorefter der blev tilsat bromacetaldehyd-die-thylacetal (35,5 g, 0,18 mol). Badtemperaturen blev hævet 5 til 90 '’C, og reaktionen fik lov at foregå i 5 timer. Mere natriumhydrid (1 g, 0,033 mol) og bromacetaldehyd-diethylacetal (3 g, 0,015 mol) blev tilsat, og opløsningen blev efterladt i yderligere 5 timer. Reaktionsblandingen blev udslukt med vand (der anvendtes ialt 40 ml), 10 og der blev tilsat hexan (100 ml) for at lette separationen. Den organiske fase blev isoleret, vasket med vand (40 ml) og mættet saltopløsning/vand (1:1, 40 ml). De kombinerede vandige opløsninger blev ekstraheret med toluen (20 ml), og toluenekstrakten blev tilsat til 15 THF/hexan-opløsningen. De kombinerede organiske faser blev vasket med mættet saltopløsning (40 ml), filtreret og inddampet i vakuum, afsluttende med et tryk på 0,5 mbar og en temperatur på 70 °C. Udbyttet af råt materiale var 68 g, men dette materiale indeholder også mineralolie 20 fra natirumhydridet (1,4 g), hvorved udbyttet reduceres til 66,6 g (96,7 %). HPLC (nucleosil C18, Me0H/H20 9;1, puffer: phosphatpuffer pH7, flow = 0,9 ml/min, 230 nm),
Rf = 7,94 (98,2 %). 1H-NMR (CDCI3, 250 MHz) ppm: 7,2 (m, 9H); 4,6 (t, IH); 4,2 (s, IH); 6,6 (m, 8H); 2,5 (m, 25 10 H); 1,2 (t, 6H).
B. 2-/2-Γ4-Γ (4-chlorphenvHphenvl·methγΠ-l-piperazinvl^-ethoxvl·eddikesyre 2-{2-[4-[(4-chlorpheny1)phenylmethy1]-1-piperazinyl]ethoxy) acetaldehyd-diethylacetal (18,2 g af det rå produkt 30 fra A ovenfor, 0,0413 mol), vand (20 ml) og kone. saltsyre (8,3 ml, 0,1 mol) blev blandet, opvarmet i 30 minutter til 60 °C og derpå afkølet til stuetemperatur. Der blev tilsat ethanol (20 ml), og opløsningen blev bragt til en pH-værdi på ca. 7 med koncentreret natriumhydroxidopløs- DK 176706 B1 11 ning (omkring 7 ml). Til den afkølede suspension (20 °C) blev tilsat hydrogenperoxid (4,0 ml 35 %, 0,041 mol), og den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur, idet opløsningens pH-værdi blev holdt ved omkring 5 6,5 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløs ning. Reaktionen blev kontrolleret ved hjælp af HPLC (nucleosil C18, ΜΘΟΗ/Η2Ο 9;1, puffer: phosphatpuffer pH 7, flow = 0,9 ml/min, 230 nm), og da aldehydet (Rf = 5,39) var næsten forbrugt, blev pH-værdien indstillet til 10 9 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og reaktio nen blev befriet for peroxid med natriumdithionit (1,0 g, 0,0057 mol). Ethanolet blev afdampet i vakuum, hvilket efterlod en vandidg suspension, som blev fortyndet med vand (250 ml). pH blev indstillet til 9,5 med koncentre-15 ret natriumhydroxidopløsning, og den vandige opløsning blev ekstraheret med butylacetat/THF 5:1 (2 x 40 ml) ved 50 °C. pH blev indstillet til 1,5 med koncentreret saltsyre, og den vandige opløsning blev ekstraheret ved 50 °C med butylacetat (2 x 30 ml) og endelig med cyclohexan (40 20 ml). Den vandige opløsning blev afkølet til stuetemperatur, pH indstillet til 4,5 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og opløsningen blev ekstraheret med di-chlormethan (2 x 70 ml). De kombinerede organiske faser blev vasket med vand (20 ml), tørret (MgSC>4) og inddam-25 pet i vakuum, hvilket efterlod et farveløst skum (14,4 g). Skummet blev optaget i toluen (75 ml), opvarmet til ca. 70 °C, og der blev tilsat cyclohexan (25 ml). Afkøling natten over frembragte krystallisation, og det dannede faste stof blev frafiltreret og vasket med tolu-30 en/cyclohexan 1:1 (40 ml). Efter tørring i vakuum blev der opnået 13,7 g (85,3 %) 2-{2-(4-[(4-chlorphenyl)phe-nylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre. Smp. 135-138 °C. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ppm: 7,1 (m, 9H) ; 4,20 (s, IH); 3,95 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,00 (s, 4H); 2,85 35 (m, 2H); 2,60 (s, 4H).
DK 176706 B1 12 C. 2 — {2 — [4-[( 4-chlorphenyl)phenvlmethvll-l-piperazinvll-ethoxv>eddikesvre-dihydrochlorid 2 — <2—[4—[{4-chlorpheny1)phenylmethy1]-1-piperazinyl]etho-xy}eddikesyre fra B ovenfor (13,4 g, 0,034 mol) blev su-5 spenderet i acetone (150 ml), opvarmet til 50 °C, og der blev tilsat koncentreret saltsyre (6,2 ml, 0,078 mol) under kraftig omrøring. Den resulterende næsten klare opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i næsten 2 timer, hvorefter der var dannet et fint hvidt bundfald af 2-{2-10 [4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy} eddikesyre-dihydrochlorid. Opløsningen blev filtreret, vasket med acetone (50 ml) og tørret i vakuum, hvilket efterlod 13,8 g (87,9 %) 2-{2-(4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl ]-1-piperazinyl]ethoxyjeddikesyre-dihydrochlorid.
15 Smp. 224-226 °C.
Eksempel 2 2-|2-Γ4-r(4-chlorphenyl)phenvlmethyl1-1-piperazinyl1ethoxvlacetaldehvd-dihvdrochlorid
For at karakterisere det ovenstående mellemprodukt blev 2 0 koncentreret saltsyre (1 ml, 0,0125 mol) og vand {4 ml) tilsat til 2-{2-(4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl ]ethoxy}acetaldehyd-diethylacetal (2 g af det rå produkt opnået under A i eksempel 1, 0,0045 mol), og blandingen blev opvarmet i 20 minutter til 50 °C. Der 25 blev tilsat acetone (20 ml), og blandingen blev behandlet med aktivkul, opvarmet til tilbagesvaling og filtreret. Opløsningen blev inddampet i vakuum, indtil der viste sig et farveløst skum. Der blev tilsat acetone (50 ml), og suspensionen blev omrørt i 2 timer, hvorefter der var 30 dannet et farveløst bundfald. Dette blev frafiltreret, vasket med acetone og tørret i vakuum. Udbyttet af 2-{2-[4-[(4-chlorphenylJphenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy)-acetaldehyd-dihydrochlorid var 1,32 g (78 %).
Claims (16)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl]ethoxy}eddikesyre-forbindelser med den almene formel I: Rl>^ J3 —7 I 12 5 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere 'alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, eller salte deraf,' kendetegnet ved at en 2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethanol med formlen II: 10 ^ \ / \ /~oh J _γ—' II hvori R and R er som defineret ovenfor, omsættes med 15 en 2-substitueret acetaldehyd-dialkylacetal med formlen III: O—R4 ΓΛ 5 111 K{ 0-R> hvori R^ repræsenterer en afgående gruppe; og R^ og R^ 20 hver for sig repræsenterer en lavere alkylgruppe, eller R og RJ tilsammen udgør en alkylenkæde på 2-4 carbona-tomer, i nærvær af en protonacceptor i et inert opløs DK 176706 B1 ningsmiddel ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt til dannelse af en diphenyl-methylpiperazinoethoxyacetaldehyd-dialkylacetal med formlen IV: ^O-R4 '—\ /—\ /—0 O—R5 y~\ n—'7 iv R^S=l/ 5 hvori R1, R2, R4 og R^ er som defineret ovenfor, hvorefter acetalen (IV) hydrolyseres ved en temperatur på 0-100 °C til det tilsvarende aldehyd med formlen IVa: Rle r< N—( /—\ y—O H _J*—' IVa Κ2λ5^7 katalyseret af en protondonor, fx saltsyre eller myresy-10 re, og aldehydet derpå oxideres til syren (I) ved hjælp af et egnet oxidationsmiddel ved en pH-værdi i området 4-8, hvorpå, om ønsket, syren (I) omdannes til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at R1 2 15 er 4-chlor, og R er hydrogen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved 3 at R er Cl, Br, I, eller en svovlsyreestergruppe* DK 176706 B1
4 S 1-4/ kendetegnet ved at R og R hver for sig er valgt 5 blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert-butyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at R3 er Br.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at R4 s og R begge er ethyl.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 10 1-6, kendetegnet ved at protonacceptoren er valgt blandt alkalimetalhydrider, alkalimetalhydroxider, alkalimetal-alkoxider og alkalimetaller.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved at protonacceptoren er natriumhydrid.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved at det inerte opløsningsmiddel er valgt blandt alifatiske og aromatiske carbonhydrider, ethere, amider og alkoholer med lav reaktivitet.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved at det 20 inerte opløsningsmiddel er hexan, toluen, dimethoxyethan (DME), tetrahydrofuran {THF), dimethylformamid (DMF) eller tert-butanol.
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved at hydrolysen af acetalen (IV) ud- 25 føres i fortyndet saltsyre.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved at hydrolysen mere fortrinsvis udføres ved en temperatur på 50-80 °C, og mest fortrinsvis omkring 60 °C. DK 176706 B1
13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12, kendetegnet ved at oxidationen af aldehydet udføres ved hjælp af et oxidationsmiddel valgt blandt reagenser baseret på metaller, såsom chrom, mangan, nikkel, selen 5 osv, oxygen og oxosyrer af halogener, fx natriumhypochlo-rit, og peroxider, fx hydrogenperoxid, kaliumperoxodisul-fat, kaliumperoxomonosulfat ("Oxone"0) og persyrer som m-chlorperoxybenzoesyre.
14* Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved at oxi-10 dationen udføres ved hjælp af hydrogenperoxid i en vandig suspension pufret ved en pH-værdi i området 4-8.
15. jEn 2 — {2 —[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinylJethoxy}-acetaldehyd-dialkylacetal-forbindelse med formlen IV: o-r4 '—( /—\ /—0 0—R5 IV 1 2 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogen-15 atom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, og og R^ hver for sig repræsenterer en lavere alkylgruppe, eller R4 og R5 tilsammen udgør en alkylenkæde på 2-4 carbonatomer, eller et salt deraf.
16. En 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy}- acetaldehyd-forbindelse med formlen IVa: » /-<? N—\ /—\ /—0 H y—IVa R2 DK 176706 B1 , 1 2 hvori R og R hver for sig repræsenterer et hydrogen-atom, et halogenatom, en lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe, eller et salt deraf.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199900303A DK176706B1 (da) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| AT00907458T ATE251617T1 (de) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | Verfahren zur herstellung von 2-(2(4- (diphenylmethyl)-1- piperazinyl)ethoxy)essigsäurederivaten oder ihren salzen |
| AU29035/00A AU2903500A (en) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | A process for the preparation of 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid compounds or salts thereof |
| CA002364897A CA2364897A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | A process for the preparation of 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}acetic acid compounds or salts thereof |
| PCT/DK2000/000090 WO2000052000A1 (en) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | A process for the preparation of 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}acetic acid compounds or salts thereof |
| EP00907458A EP1157016B1 (en) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | A process for the preparation of 2- 2- 4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy acetic acid compounds or salts thereof |
| ES00907458T ES2208282T3 (es) | 1999-03-04 | 2000-03-03 | Procedimiento para la preparacion de compuestos de acido 2-(2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)etoxi)acetico o las sales del mismo. |
| NO20014206A NO318838B1 (no) | 1999-03-04 | 2001-08-30 | En fremgangsmate til fremstilling av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etoksy}eddiksyreforbindelser eller salter derav |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK30399 | 1999-03-04 | ||
| DK199900303A DK176706B1 (da) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK199900303A DK199900303A (da) | 2000-09-05 |
| DK176706B1 true DK176706B1 (da) | 2009-03-30 |
Family
ID=8092035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199900303A DK176706B1 (da) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1157016B1 (da) |
| AT (1) | ATE251617T1 (da) |
| AU (1) | AU2903500A (da) |
| CA (1) | CA2364897A1 (da) |
| DK (1) | DK176706B1 (da) |
| ES (1) | ES2208282T3 (da) |
| NO (1) | NO318838B1 (da) |
| WO (1) | WO2000052000A1 (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1414460A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-05-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| AU2003238883A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | A novel amorphous form of (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1- piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride (cetirizine dihydrochloride) |
| KR100669824B1 (ko) | 2005-04-18 | 2007-01-16 | 경동제약 주식회사 | (-)-2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 제조방법 |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0058146A1 (fr) * | 1981-02-06 | 1982-08-18 | U C B, S.A. | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques |
| GB2225320A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for the preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| PL163415B1 (pl) * | 1990-10-08 | 1994-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku |
-
1999
- 1999-03-04 DK DK199900303A patent/DK176706B1/da not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-03 EP EP00907458A patent/EP1157016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-03 CA CA002364897A patent/CA2364897A1/en not_active Abandoned
- 2000-03-03 AU AU29035/00A patent/AU2903500A/en not_active Abandoned
- 2000-03-03 WO PCT/DK2000/000090 patent/WO2000052000A1/en not_active Ceased
- 2000-03-03 ES ES00907458T patent/ES2208282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-03 AT AT00907458T patent/ATE251617T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-08-30 NO NO20014206A patent/NO318838B1/no unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0058146A1 (fr) * | 1981-02-06 | 1982-08-18 | U C B, S.A. | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques |
| GB2225320A (en) * | 1988-11-23 | 1990-05-30 | Ucb Sa | Process for the preparation of a 1-piperazine-ethoxyacetic acid |
| PL163415B1 (pl) * | 1990-10-08 | 1994-03-31 | Warszawskie Zaklady Farma | Sposób wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] -1 -plperazynylo] etoksyjoctowego I jego dlchlorowodorku |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DATABASE CAPLUS [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; BOBROWSKA, EWA ET AL: "Method of obtaining 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1- piperazinyl]ethoxy]acetic acid [cetirizine] and its dihydrochloride", XP002120695, retrieved from STN Database accession no. 123:55923 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2903500A (en) | 2000-09-21 |
| EP1157016A1 (en) | 2001-11-28 |
| ATE251617T1 (de) | 2003-10-15 |
| EP1157016B1 (en) | 2003-10-08 |
| NO318838B1 (no) | 2005-05-09 |
| ES2208282T3 (es) | 2004-06-16 |
| NO20014206D0 (no) | 2001-08-30 |
| NO20014206L (no) | 2001-08-30 |
| WO2000052000A1 (en) | 2000-09-08 |
| DK199900303A (da) | 2000-09-05 |
| CA2364897A1 (en) | 2000-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA06001590A (es) | Proceso para la preparacion de 4-amino-3-quinolincarbonitrilos. | |
| KR20190013553A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
| JP2023532362A (ja) | フェニルイソオキサゾリン系化合物の製造方法 | |
| JP2000119273A (ja) | ピラゾロ［４，３―ｄ］ピリミジン―７―オン類及びそれらの中間体の製造方法 | |
| DK176706B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf | |
| EP1087966B1 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| CN114716428B (zh) | 制备砜吡草唑中间体的方法 | |
| US3819630A (en) | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production | |
| CN117551050B (zh) | 一种佐米曲普坦关键中间体的制备方法 | |
| CN118791471A (zh) | 一种贝舒地尔的制备方法 | |
| CA2180993A1 (en) | Methods for the manufacture of cetirizine | |
| KR20010050935A (ko) | 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법 | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| CN111072638B (zh) | 一种制备azd4547的方法、中间体及中间体的制备方法 | |
| EP1222179A4 (en) | METHOD FOR PRODUCING ALIPHATIC CARBOXYLATES WITH PIPERAZINE SUBSTITUTES | |
| CN113929667A (zh) | 瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法 | |
| JP3274866B2 (ja) | α−アリール‐γ‐ブチロラクトンの製造方法 | |
| JPH0710873A (ja) | インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用 | |
| KR101172344B1 (ko) | 피페라지닐에틸 트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| KR100986734B1 (ko) | 모사프리드 제조용 중간체의 제조방법 | |
| KR101348304B1 (ko) | ((2Ｚ)-3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸-1,3-티아졸리딘-2-이리덴]시아나미드, 티아클로프리드(Ｔｈｉａｃｌｏｐｒｉｄ))의 제조방법 | |
| EP0791583B1 (en) | Process for producing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines | |
| JP2762555B2 (ja) | １，４，５，６―テトラヒドロピリダジンの合成方法 | |
| JP4047949B2 (ja) | ベンゾチアゾール誘導体の製法 | |
| CN108484535A (zh) | 一种制备茚草酮的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Ref document number: DK |