JPH0710873A - インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用 - Google Patents
インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用Info
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- JPH0710873A JPH0710873A JP5150700A JP15070093A JPH0710873A JP H0710873 A JPH0710873 A JP H0710873A JP 5150700 A JP5150700 A JP 5150700A JP 15070093 A JP15070093 A JP 15070093A JP H0710873 A JPH0710873 A JP H0710873A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 インドリジン誘導体、その製造法および薬理
学的に活性のあるアミノアルコキシベンゼンスルホニル
−インドリジン化合物の合成中間体としての使用を提供
するものである。 【構成】 一般式： 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｓまたは−ＳＯ2−基、Ｒ1およびＲ
2は、同一または異なってそれぞれ水素、メチルまたは
エチル基またはハロゲン原子、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ
4アルキル基、Ｒ4はカルボキシ基の前駆体、ＲはＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはフェニル
基を示す。〕で示されるインドリジン誘導体。
学的に活性のあるアミノアルコキシベンゼンスルホニル
−インドリジン化合物の合成中間体としての使用を提供
するものである。 【構成】 一般式： 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｓまたは−ＳＯ2−基、Ｒ1およびＲ
2は、同一または異なってそれぞれ水素、メチルまたは
エチル基またはハロゲン原子、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ
4アルキル基、Ｒ4はカルボキシ基の前駆体、ＲはＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはフェニル
基を示す。〕で示されるインドリジン誘導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】インドリジン誘導体、その製造法
および薬理学的に活性のあるアミノアルコキシベンゼン
スルホニル−インドリジン化合物の合成中間体としての
使用に関する。
および薬理学的に活性のあるアミノアルコキシベンゼン
スルホニル−インドリジン化合物の合成中間体としての
使用に関する。
【０００２】
【発明の構成】さらに詳細には、本発明の目的は一般
式：
式：
【化１６】 〔式中、Ｘは−Ｓまたは−ＳＯ2−基、Ｒ1およびＲ
2は、同一または異なってそれぞれ水素、メチルまたは
エチル基または塩素、臭素、よう素のようなハロゲン原
子、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルま
たはフェニル基、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル
基、Ｒ4はカルボキシ基の前駆体、例えばＣ1−Ｃ4アル
コキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アミノカルボニルまたはシ
アノ基を示す。〕で示されるインドリジン誘導体であ
る。
2は、同一または異なってそれぞれ水素、メチルまたは
エチル基または塩素、臭素、よう素のようなハロゲン原
子、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルま
たはフェニル基、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキル
基、Ｒ4はカルボキシ基の前駆体、例えばＣ1−Ｃ4アル
コキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アミノカルボニルまたはシ
アノ基を示す。〕で示されるインドリジン誘導体であ
る。
【０００３】したがって、上記の意味を考慮にいれる
と、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシ
クロプロピル基を示し、Ｒ3は特にメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルを示し、Ｒ
4は特にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
基を示す。式Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素を
示し、Ｒ3は水素またはメチル基を示し、Ｒ4はメトキシ
カルボニルまたはシアノ基を示し、Ｒはイソプロピルま
たはシクロプロピルを示す）で示される化合物が本発明
で好ましい化合物を構成する。
と、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはシ
クロプロピル基を示し、Ｒ3は特にメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルを示し、Ｒ
4は特にメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル
基を示す。式Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素を
示し、Ｒ3は水素またはメチル基を示し、Ｒ4はメトキシ
カルボニルまたはシアノ基を示し、Ｒはイソプロピルま
たはシクロプロピルを示す）で示される化合物が本発明
で好ましい化合物を構成する。
【０００４】式Ｉ（式中、Ｘは−ＳＯ2−を意味する）
は一般式：
は一般式：
【化１７】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味〕で
示される化合物を示し得る。
示される化合物を示し得る。
【０００５】このような化合物は製造中間体、特に一般
式：
式：
【化１８】 〔式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記の通り〕で示され
る４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体の製造に置
いて、特に製造中間体として有用であることが発見され
た。
る４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体の製造に置
いて、特に製造中間体として有用であることが発見され
た。
【０００６】式IIで示されるこれらの化合物はそれ自身
広く種々の産物の製造、特に最終合成物が一般式：
広く種々の産物の製造、特に最終合成物が一般式：
【化１９】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味、ＡはＣ2
−Ｃ5アルキレンまたは２−ヒドロキシプロピレン基お
よびＡｍは置換アミノ基、特に：
−Ｃ5アルキレンまたは２−ヒドロキシプロピレン基お
よびＡｍは置換アミノ基、特に：
【化２０】 （式中、Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ8アルキル基およびＲ6
はＣ1−Ｃ8アルキルまたは式： −Ａｌｋ−Ｒ7 （式中、Ａｌｋは単結合またはＣ1−Ｃ5アルキレン基お
よびＲ7はピリジル、フェニル、２,３−メチレンジオキ
シフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニルおよび
ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ
からなる群より選ばれた基により１個または同一または
異なって数個置換されているフェニル基、またはＲ5お
よびＲ6は一緒に所望により−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝
または＝Ｎ−Ｒ8で中断されていてもよいＣ3−Ｃ6アル
キレン基またはアルケニレン、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキ
ル、フェニルまたはジフェニルメチルを示す、Ｒ5およ
びＲ6が結合するために窒素下でと特にピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−メチ
ルピペラジニル、４−フェニルピペラジニルまたは１Ｈ
−イミダゾリル基を意味し得、 −式：
はＣ1−Ｃ8アルキルまたは式： −Ａｌｋ−Ｒ7 （式中、Ａｌｋは単結合またはＣ1−Ｃ5アルキレン基お
よびＲ7はピリジル、フェニル、２,３−メチレンジオキ
シフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニルおよび
ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ
からなる群より選ばれた基により１個または同一または
異なって数個置換されているフェニル基、またはＲ5お
よびＲ6は一緒に所望により−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝
または＝Ｎ−Ｒ8で中断されていてもよいＣ3−Ｃ6アル
キレン基またはアルケニレン、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキ
ル、フェニルまたはジフェニルメチルを示す、Ｒ5およ
びＲ6が結合するために窒素下でと特にピロリジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−メチ
ルピペラジニル、４−フェニルピペラジニルまたは１Ｈ
−イミダゾリル基を意味し得、 −式：
【化２１】 （式中、Ｒ5は上記の意味、Ｒ9、Ｒ'9およびＲ"は同一
または異なってそれぞれ水素、塩素または臭素のような
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコ
キシ、およびｎおよびｍは同一または異なってそれぞれ
０、１、２または３を示す）〕で示されるアミノアルコ
キシベンゼンスルホニル誘導体およびそれらの薬理学的
に許容可能な塩の合成に使用される。
または異なってそれぞれ水素、塩素または臭素のような
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコ
キシ、およびｎおよびｍは同一または異なってそれぞれ
０、１、２または３を示す）〕で示されるアミノアルコ
キシベンゼンスルホニル誘導体およびそれらの薬理学的
に許容可能な塩の合成に使用される。
【０００７】式IIIで示されるアミノアルコキシベンゼ
ンスルホニル類の誘導体は、特に欧州特許公開第２３５
１１１号、３０２７９３号、３８２６１８号、３８２６
２８号および３８２６２９号に記載されている。これら
の化合物は、特にカルシウムのトランスロケーションの
阻害による特性によるそれらの治療学的な適用に対する
特別な利点、および心臓血管系の症状、特に狭心症、高
血圧、不整脈および脳循環系疾患の処置への使用を可能
にする徐脈、低血圧、または抗アドレナリン様特性が発
見された。抗癌剤の分野において、これらの化合物は共
力薬および抗癌剤として有用である。
ンスルホニル類の誘導体は、特に欧州特許公開第２３５
１１１号、３０２７９３号、３８２６１８号、３８２６
２８号および３８２６２９号に記載されている。これら
の化合物は、特にカルシウムのトランスロケーションの
阻害による特性によるそれらの治療学的な適用に対する
特別な利点、および心臓血管系の症状、特に狭心症、高
血圧、不整脈および脳循環系疾患の処置への使用を可能
にする徐脈、低血圧、または抗アドレナリン様特性が発
見された。抗癌剤の分野において、これらの化合物は共
力薬および抗癌剤として有用である。
【０００８】このような一連のアミノアルコキシベンゼ
ンスルホニル類の代表は − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕
プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンまたは
ファントファーロン(fantofarone)（ＩＮＮ推薦）およ
び薬理学的に許容可能な塩、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ａ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,５−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ｂ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−{４−〔３−
(ジ−ｎ−ブチルアミノ)プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合
物Ｃ）、 − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシ−β−フェネチル)アミ
ノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンお
よび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ｄ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−{４−〔３−
(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−Ｎ−イソキノリニル)プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合
物Ｅ）、 − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ〕プロポキ
シ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンおよび薬理学的
に許容可能な塩（化合物Ｆ）、 − ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジン（化合物Ｇ）が挙げられる。
ンスルホニル類の代表は − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕
プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンまたは
ファントファーロン(fantofarone)（ＩＮＮ推薦）およ
び薬理学的に許容可能な塩、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ａ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,５−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ｂ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−{４−〔３−
(ジ−ｎ−ブチルアミノ)プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合
物Ｃ）、 − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシ−β−フェネチル)アミ
ノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンお
よび薬理学的に許容可能な塩（化合物Ｄ）、 − ２−イソプロピル−８−メチル−１−{４−〔３−
(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２
−Ｎ−イソキノリニル)プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよび薬理学的に許容可能な塩（化合
物Ｅ）、 − ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)アミノ〕プロポキ
シ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンおよび薬理学的
に許容可能な塩（化合物Ｆ）、 − ２−イソプロピル−５−メチル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジン（化合物Ｇ）が挙げられる。
【０００９】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】欧州
特許出願公開第０２３５１１１号では、１−ベンゾスル
ホニルインドリジンの製造方法を述べてあり、この場
合、式IIで示される化合物１−(４−ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル)インドリジンは下記の反応を使用するこ
とを述べている： (a)ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー(J.Ch
em.Soc.)１９６５年３０９０頁、記載の２−クロロメチ
ルピリジンとアルカリ金属４−トシルオキシベンゼンス
ルフィン酸を縮合させ、２−(４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル)ピリジンを得、(b)α−ブロモケトンとと
もに還流して結晶化し、１−(４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル)インドリジンを得、(c)このインドリジン
誘導体を塩基性溶媒中還流して加水分解し、目的の１−
(４−ヒドロキシベンゾスルホニル)インドリジン誘導体
を製造する。
特許出願公開第０２３５１１１号では、１−ベンゾスル
ホニルインドリジンの製造方法を述べてあり、この場
合、式IIで示される化合物１−(４−ヒドロキシベンゼ
ンスルホニル)インドリジンは下記の反応を使用するこ
とを述べている： (a)ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー(J.Ch
em.Soc.)１９６５年３０９０頁、記載の２−クロロメチ
ルピリジンとアルカリ金属４−トシルオキシベンゼンス
ルフィン酸を縮合させ、２−(４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル)ピリジンを得、(b)α−ブロモケトンとと
もに還流して結晶化し、１−(４−トシルオキシベンゼ
ンスルホニル)インドリジンを得、(c)このインドリジン
誘導体を塩基性溶媒中還流して加水分解し、目的の１−
(４−ヒドロキシベンゾスルホニル)インドリジン誘導体
を製造する。
【００１０】この方法は多くの不利点を示し、そのほと
んどを下記のように要約し得る： − アルカリ金属４−トシルオキシベンゼンスルフィン
酸製造は、数工程の方法で、例えばフェノールからのア
ルカリ金属４−ヒドロキシベンゼンスルフォン酸の製
造、このトシル化、対応する塩化スルホニルを形成、最
後に目的のスルホン酸誘導体のアルカリ金属塩を製造す
ることからなる４工程で必要であること、 − 過剰のα−ブロモケトンの使用で、非常に催涙性で
ある産物が第２産物としてケトンのブロム化により混ざ
ること、 − 反応を行うのに高いそして続いた加熱が必要である
こと、 − 保護トシル基の重量および容量のための大量の中間
体産物の処理。
んどを下記のように要約し得る： − アルカリ金属４−トシルオキシベンゼンスルフィン
酸製造は、数工程の方法で、例えばフェノールからのア
ルカリ金属４−ヒドロキシベンゼンスルフォン酸の製
造、このトシル化、対応する塩化スルホニルを形成、最
後に目的のスルホン酸誘導体のアルカリ金属塩を製造す
ることからなる４工程で必要であること、 − 過剰のα−ブロモケトンの使用で、非常に催涙性で
ある産物が第２産物としてケトンのブロム化により混ざ
ること、 − 反応を行うのに高いそして続いた加熱が必要である
こと、 − 保護トシル基の重量および容量のための大量の中間
体産物の処理。
【００１１】式IIで示される１−(４−ヒドロキシベン
ゼンスルホニル)インドリジン誘導体の工業的製造の発
明は、最終産物の十分な最終産物の産生と疑問のない興
味が残っている使用が簡単で相対的に安価な製造中間体
の使用を産生する。さらにベンゼンチオ基の酸化による
ベンゼンスルホニル基の製造の導入の可能性は既知であ
る。この方法は、確かに酸化剤の作用のもとで既知のイ
ンドリジン環の開裂によるためインドリジンスルフィド
の対応するスルフォンへの酸化の範囲で発明を加えてい
ない（“ヘテロサイクリック・システム・ウィズ・ブリ
ッジヘッド・ニトロジェン・アトムズ”、第１部、Inte
rsc. Publ.、ニューヨーク、１９６１年、２６３頁）。
ゼンスルホニル)インドリジン誘導体の工業的製造の発
明は、最終産物の十分な最終産物の産生と疑問のない興
味が残っている使用が簡単で相対的に安価な製造中間体
の使用を産生する。さらにベンゼンチオ基の酸化による
ベンゼンスルホニル基の製造の導入の可能性は既知であ
る。この方法は、確かに酸化剤の作用のもとで既知のイ
ンドリジン環の開裂によるためインドリジンスルフィド
の対応するスルフォンへの酸化の範囲で発明を加えてい
ない（“ヘテロサイクリック・システム・ウィズ・ブリ
ッジヘッド・ニトロジェン・アトムズ”、第１部、Inte
rsc. Publ.、ニューヨーク、１９６１年、２６３頁）。
【００１２】ベンゼンスルホニルインドリジン類、すな
わち３−ベンゼンスルホニルインドリジン類の製造では
ベンゾチオ基のこのような酸化反応に関してはフランス
特許公告第２６３３６２２号に記載されていない。この
方法に従って、特にメチル基によってＯ−保護された３
−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジン誘導体は
３−クロロ過安息香酸に塩基性の溶媒中で酸化され目的
のベンゼンスルホニルインドリジン誘導体を得る。実施
例の方法で、このフランス特許は２−イソプロピル−３
−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリジンを２
−イソプロピル−３−(４−メトキシベンゼンチオ)イン
ドリジンの酸化によって５３％の収率での製造を報告し
ている。この方法はそれゆえベンゼンチオ誘導体の、遊
離水酸基を再生するためにさらに工程を修飾して続ける
ことが必要であるメトキシ基のような水酸基の保護を含
む酸化の工程の使用により特徴付けられる。
わち３−ベンゼンスルホニルインドリジン類の製造では
ベンゾチオ基のこのような酸化反応に関してはフランス
特許公告第２６３３６２２号に記載されていない。この
方法に従って、特にメチル基によってＯ−保護された３
−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジン誘導体は
３−クロロ過安息香酸に塩基性の溶媒中で酸化され目的
のベンゼンスルホニルインドリジン誘導体を得る。実施
例の方法で、このフランス特許は２−イソプロピル−３
−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリジンを２
−イソプロピル−３−(４−メトキシベンゼンチオ)イン
ドリジンの酸化によって５３％の収率での製造を報告し
ている。この方法はそれゆえベンゼンチオ誘導体の、遊
離水酸基を再生するためにさらに工程を修飾して続ける
ことが必要であるメトキシ基のような水酸基の保護を含
む酸化の工程の使用により特徴付けられる。
【００１３】酸化／脱保護ペアによる本発明は遊離水酸
官能基が酸化剤に感受性であることが既知であり、きわ
めて容易に酸化が可能であるという事実から説明できる
（メソデン・デル・オルガニッシェン・ケミエ（ホウベ
ン−ワイル）Ｖ１／１Ｃ巻、フェノール・パート２、１
１２１頁）。本発明の発展の範囲内で、非保護水酸基を
含むインドリジン誘導体、この場合２−イソプロピル−
１−エトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンゼ
ンチオ)インドリジンでの開始による２−イソプロピル
−３−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジ
ンを製造する試みが、この４−ヒドロキシベンゼンチオ
誘導体の酸化および次にインドリジンの１位の脱保護を
含む方法でなされている。
官能基が酸化剤に感受性であることが既知であり、きわ
めて容易に酸化が可能であるという事実から説明できる
（メソデン・デル・オルガニッシェン・ケミエ（ホウベ
ン−ワイル）Ｖ１／１Ｃ巻、フェノール・パート２、１
１２１頁）。本発明の発展の範囲内で、非保護水酸基を
含むインドリジン誘導体、この場合２−イソプロピル−
１−エトキシカルボニル−３−(４−ヒドロキシベンゼ
ンチオ)インドリジンでの開始による２−イソプロピル
−３−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジ
ンを製造する試みが、この４−ヒドロキシベンゼンチオ
誘導体の酸化および次にインドリジンの１位の脱保護を
含む方法でなされている。
【００１４】最後に、２−イソプロピル−１−エトキシ
カルボニル−３−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インド
リジンはＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドの３−クロロ
過安息香酸の活性の標的であった。しかしながら、所望
の２−イソプロピル−１−エトキシカルボニル−２−イ
ソプロピル−３−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)
インドリジンの形成ではなく、代わりに大量の出発物質
の存在が報告されていた。現在、本発明により、良好な
収率で１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インド
リジン誘導体が保護水酸基ではなく遊離水酸基を含むベ
ンゼンチオ基の酸化により得ることが可能であることが
驚きをもって発見された。
カルボニル−３−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インド
リジンはＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドの３−クロロ
過安息香酸の活性の標的であった。しかしながら、所望
の２−イソプロピル−１−エトキシカルボニル−２−イ
ソプロピル−３−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)
インドリジンの形成ではなく、代わりに大量の出発物質
の存在が報告されていた。現在、本発明により、良好な
収率で１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インド
リジン誘導体が保護水酸基ではなく遊離水酸基を含むベ
ンゼンチオ基の酸化により得ることが可能であることが
驚きをもって発見された。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明により、式Ｉ（式
中、Ｘは−Ｓ−を示す）で示されるスルホニル誘導体は
式Ｉの化合物の酸化により合成され、つまり一般式：
中、Ｘは−Ｓ−を示す）で示されるスルホニル誘導体は
式Ｉの化合物の酸化により合成され、つまり一般式：
【化２２】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味〕で
示されるベンゾチオ誘導体を、適当な溶媒中で３−クロ
ロ過安息香酸または一過フタル酸マグネシウムのような
酸化剤による方法で酸化し、これにより目的の化合物を
産生する。
示されるベンゾチオ誘導体を、適当な溶媒中で３−クロ
ロ過安息香酸または一過フタル酸マグネシウムのような
酸化剤による方法で酸化し、これにより目的の化合物を
産生する。
【００１６】酸化は一般的に−５℃から環境温度、好ま
しくは０℃および環境温度の間で行われる。溶媒に関し
ては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、２−メチルピリジオンまたはヘ
キサメチルフォスフォルアミドのようなアミド群、例え
ばメタノールまたはエタノールのようなＣ1−Ｃ4アルコ
ール、またはアセトニトリルのようなニトリルで有り得
る。Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドは特に好ましい溶
媒を構成する。好ましくは３−クロロ過安息香酸または
一過フタル酸マグネシウムのような酸化剤の２から２.
５等量が一般的には式IVの化合物の等量当たりに用いら
れる。加えて、アルカリまたはアルカリ土類金属カルボ
ネートまたはビカルボネートのような弱塩基の導入によ
る反応混合物の緩衝化が可能である。
しくは０℃および環境温度の間で行われる。溶媒に関し
ては、例えばＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミド、２−メチルピリジオンまたはヘ
キサメチルフォスフォルアミドのようなアミド群、例え
ばメタノールまたはエタノールのようなＣ1−Ｃ4アルコ
ール、またはアセトニトリルのようなニトリルで有り得
る。Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドは特に好ましい溶
媒を構成する。好ましくは３−クロロ過安息香酸または
一過フタル酸マグネシウムのような酸化剤の２から２.
５等量が一般的には式IVの化合物の等量当たりに用いら
れる。加えて、アルカリまたはアルカリ土類金属カルボ
ネートまたはビカルボネートのような弱塩基の導入によ
る反応混合物の緩衝化が可能である。
【００１７】式Ｉ（式中、Ｘは−ＳＯ2−である）で示
される化合物は式IVを出発物質として非常に有利に製造
される。実際、式IVの４−ヒドロキシベンゾチオ誘導体
からの４−ヒドロキシベンゼンスルホニル鎖の製造は１
つの反応を使用して行い、一方フランス特許公告第２６
３３６２２号２つの反応、最初は酸化次に水酸基の脱保
護が必要である。さらに、式IVの化合物は式Ｉの合成を
きわめて高収率で可能にし、先行技術の不利益を回避す
る。
される化合物は式IVを出発物質として非常に有利に製造
される。実際、式IVの４−ヒドロキシベンゾチオ誘導体
からの４−ヒドロキシベンゼンスルホニル鎖の製造は１
つの反応を使用して行い、一方フランス特許公告第２６
３３６２２号２つの反応、最初は酸化次に水酸基の脱保
護が必要である。さらに、式IVの化合物は式Ｉの合成を
きわめて高収率で可能にし、先行技術の不利益を回避す
る。
【００１８】例えば、３−シアノ−１−(４−ヒドロキ
シベンゼンスルホニル)−２−イソプロピルインドリジ
ンが３−シアノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)−
２−イソプロピルインドリジンから９５％以上の収率で
得られるのに反し、２−イソプロピル−３−メトキシカ
ルボニル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)イ
ンドリジンは２−イソプロピル−３−メトキシカルボニ
ル−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジンか
ら７５から８０％の収率で産生できる。 一方本発明の
他の目的は、式IVで示される化合物の、例えば式Ｉの４
−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体の製造における
新規中間体としての４−ヒドロキシベンゼンチオ誘導体
に関する。
シベンゼンスルホニル)−２−イソプロピルインドリジ
ンが３−シアノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)−
２−イソプロピルインドリジンから９５％以上の収率で
得られるのに反し、２−イソプロピル−３−メトキシカ
ルボニル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)イ
ンドリジンは２−イソプロピル−３−メトキシカルボニ
ル−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジンか
ら７５から８０％の収率で産生できる。 一方本発明の
他の目的は、式IVで示される化合物の、例えば式Ｉの４
−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体の製造における
新規中間体としての４−ヒドロキシベンゼンチオ誘導体
に関する。
【００１９】式IVの化合物は式：
【化２３】 〔式中、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は上記の意味〕で示されるイ
ンドリジン誘導体と一般式：
ンドリジン誘導体と一般式：
【化２４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味〕を、Ｃ1−Ｃ4アル
コール、例えばメタノール、またはＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはヘキサメチルフォスフォルアミドのよ
うなアミドを含む水性溶媒のような適当な溶媒中でよう
素の存在下好ましくは反応混合物の還流温度で目的の化
合物を得るために反応させることにより得ることができ
る。式ＶおよびVIの化合物は既知の方法で得られる化合
物として知られている。
コール、例えばメタノール、またはＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはヘキサメチルフォスフォルアミドのよ
うなアミドを含む水性溶媒のような適当な溶媒中でよう
素の存在下好ましくは反応混合物の還流温度で目的の化
合物を得るために反応させることにより得ることができ
る。式ＶおよびVIの化合物は既知の方法で得られる化合
物として知られている。
【００２０】例えば、式Ｖのインドリジン誘導体は以下
の工程により得ることができる： １）２−ピコリンと、好ましくは臭化物である、一般
式： Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｒ4 VII 〔式中、Ｒ4は前述の意味であり、およびＨａｌは塩
素、臭素またはよう素のようなハロゲン原子を示す〕で
示されるハライドと反応させ、一般式：
の工程により得ることができる： １）２−ピコリンと、好ましくは臭化物である、一般
式： Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｒ4 VII 〔式中、Ｒ4は前述の意味であり、およびＨａｌは塩
素、臭素またはよう素のようなハロゲン原子を示す〕で
示されるハライドと反応させ、一般式：
【化２５】 〔式中、Ｒ4はおよびＨａｌは前述の意味〕で示される
２−メチルピコリニウム誘導体のハライドを得、 ２）当該２−メチルピコリニウム誘導体のハライドを一
般式：
２−メチルピコリニウム誘導体のハライドを得、 ２）当該２−メチルピコリニウム誘導体のハライドを一
般式：
【化２６】 〔式中、Ｒは前述の意味〕で示される無水物と結合さ
せ、反応は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼンまた
はトルエンのような適当な溶媒中で混合物の還流温度
で、アミン例えばトリエチルアミンのような酸吸収剤の
存在下で行い、これにより目的の化合物を得る。上記の
方法の様に、式Iaで示される(４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル)インドリジン誘導体が式IIで示されるイン
ドリジン誘導体の製造に使用し得る。
せ、反応は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼンまた
はトルエンのような適当な溶媒中で混合物の還流温度
で、アミン例えばトリエチルアミンのような酸吸収剤の
存在下で行い、これにより目的の化合物を得る。上記の
方法の様に、式Iaで示される(４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル)インドリジン誘導体が式IIで示されるイン
ドリジン誘導体の製造に使用し得る。
【００２１】従って、本発明の別の目的は、 − 式Iaで示される化合物をアルコール、例えばエタノ
ールのような溶媒中で混合物の還流温度で水酸化ナトリ
ウムのような水酸化アルカリ金属の存在下処理し、混合
物は次に塩酸または硫酸のような強酸で酸性化し、１３
０℃−１５０℃に加熱することにより脱カルボン酸を行
い、目的化合物を得るか、 − または、式Ia（式中、Ｒ4はシアノまたはアミノカ
ルボニルを示す）の化合物を硫酸の様な強酸で混合物の
還流温度で処理するか、のいずれかの方法を使用する式
IIで示されるインドリジン誘導体の製造に関する。
ールのような溶媒中で混合物の還流温度で水酸化ナトリ
ウムのような水酸化アルカリ金属の存在下処理し、混合
物は次に塩酸または硫酸のような強酸で酸性化し、１３
０℃−１５０℃に加熱することにより脱カルボン酸を行
い、目的化合物を得るか、 − または、式Ia（式中、Ｒ4はシアノまたはアミノカ
ルボニルを示す）の化合物を硫酸の様な強酸で混合物の
還流温度で処理するか、のいずれかの方法を使用する式
IIで示されるインドリジン誘導体の製造に関する。
【００２２】すなわち、式Ia（式中、Ｒ4は特にシアノ
またはアミノカルボニルを示す）の化合物の使用はシア
ノ基を除去するために１工程が必要なため、ケン化、酸
化および脱カルボン酸化が必要なチオ形成の別法より簡
略な製造法を可能にした。本発明に従って、式IIで示さ
れる化合物が式IVおよびIaで示される化合物を経由し
て、式Ｖで示される化合物から高収率で得られ得る。
またはアミノカルボニルを示す）の化合物の使用はシア
ノ基を除去するために１工程が必要なため、ケン化、酸
化および脱カルボン酸化が必要なチオ形成の別法より簡
略な製造法を可能にした。本発明に従って、式IIで示さ
れる化合物が式IVおよびIaで示される化合物を経由し
て、式Ｖで示される化合物から高収率で得られ得る。
【００２３】例えば、２−イソプロピル−１−(４−ヒ
ドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンは２−イソ
プロピル−３−メトキシカルボニルインドリジンから全
収率７０％で合成できる。上記の示唆のように、式Iaの
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルインドリジン誘導体
は，式IIIで示されるアミノカルボベンゼンスルホニル
誘導体の合成に使用される。
ドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンは２−イソ
プロピル−３−メトキシカルボニルインドリジンから全
収率７０％で合成できる。上記の示唆のように、式Iaの
４−ヒドロキシベンゼンスルホニルインドリジン誘導体
は，式IIIで示されるアミノカルボベンゼンスルホニル
誘導体の合成に使用される。
【００２４】したがって、本発明の他の目的はアミノベ
ンゼンスルホニル誘導体、特に特にファントファーロン
および化合物ＡからＧの製造のための中間体としての式
Iaで示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体
に関する。
ンゼンスルホニル誘導体、特に特にファントファーロン
および化合物ＡからＧの製造のための中間体としての式
Iaで示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体
に関する。
【００２５】例えば、式IIIの化合物は、それ自身本発
明に従って式Iaで示される４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル誘導体から合成される式IIで示される４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル誘導体で開始し下記の工程を含
む方法を使用して得られ得る： (a)式IIで示される化合物を塩基試薬の存在下、一般
式： Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ Ｘ 〔式中、ＡおよびＨａｌは上記の意味〕で示されるジハ
ロアルカン誘導体と縮合し、これは適当な溶媒中、一般
的にはメチルエチルケトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルム
アミド、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような極
性または非極性溶媒中で還流するか、または。 (b1) Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ XI 〔式中、ＡおよびＨａｌは前述の通り〕で示されるハロ
ゲン化アルコールを縮合し、これをＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドのような溶媒中で塩基試薬の存在下行い、
続いて一般式： Ｈａｌ−Ｗ XII 〔式中、Ｈａｌは前述の通り、ＷはＣ1−Ｃ4アルコキシ
スルホニル基、例えばメタンスルホニル、またはＣ6−
Ｃ10アリルスルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、
またはｐ−トルエンスルホニルを示す〕を酸吸収溶媒、
例えばピリジン中で縮合させるか、または、 (b2)エピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンのよ
うなエピハロヒドリンと塩基性試薬の存在下、メチルエ
チルケトンのような極性溶媒中で加熱還流するかによ
り、一般式：
明に従って式Iaで示される４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル誘導体から合成される式IIで示される４−ヒドロ
キシベンゼンスルホニル誘導体で開始し下記の工程を含
む方法を使用して得られ得る： (a)式IIで示される化合物を塩基試薬の存在下、一般
式： Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ Ｘ 〔式中、ＡおよびＨａｌは上記の意味〕で示されるジハ
ロアルカン誘導体と縮合し、これは適当な溶媒中、一般
的にはメチルエチルケトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルフォルム
アミド、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような極
性または非極性溶媒中で還流するか、または。 (b1) Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ XI 〔式中、ＡおよびＨａｌは前述の通り〕で示されるハロ
ゲン化アルコールを縮合し、これをＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドのような溶媒中で塩基試薬の存在下行い、
続いて一般式： Ｈａｌ−Ｗ XII 〔式中、Ｈａｌは前述の通り、ＷはＣ1−Ｃ4アルコキシ
スルホニル基、例えばメタンスルホニル、またはＣ6−
Ｃ10アリルスルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、
またはｐ−トルエンスルホニルを示す〕を酸吸収溶媒、
例えばピリジン中で縮合させるか、または、 (b2)エピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンのよ
うなエピハロヒドリンと塩基性試薬の存在下、メチルエ
チルケトンのような極性溶媒中で加熱還流するかによ
り、一般式：
【化２７】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味、お
よびＺは一般式： −Ａ−Ｚ1 （式中、Ａは上記の意味およびＺ1はハロゲン原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはＣ6−Ｃ10アリル
スルホニルオキシ基を示す）〕を得る。
よびＺは一般式： −Ａ−Ｚ1 （式中、Ａは上記の意味およびＺ1はハロゲン原子、Ｃ1
−Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはＣ6−Ｃ10アリル
スルホニルオキシ基を示す）〕を得る。
【００２６】式IIで示される化合物の処理の間使用され
る塩基性試薬は炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウ
ム、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化カリウムまたは
アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属ヒドリド、例
えば、ナトリウムヒドリド、例えばナトリウムメチラー
ト、またはエチラートである。
る塩基性試薬は炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウ
ム、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化カリウムまたは
アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属ヒドリド、例
えば、ナトリウムヒドリド、例えばナトリウムメチラー
ト、またはエチラートである。
【００２７】式XIIIで示される誘導体はそれゆえ一般
式： Ｈ−Ａｍ XIV 〔式中、Ａｍは上記の意味〕で示されるアミンと反応
し、反応は酸吸収剤の存在下、一般的にアルコール、例
えばブタノール、メチルエチルケトンのようなケトン、
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レンのような極性溶媒中で行い、式IIIで示される化合
物を遊離塩基の形で得、それは所望によりその化合物の
薬理学的に許容可能な塩を形成するために適当な酸と反
応させてもよい。
式： Ｈ−Ａｍ XIV 〔式中、Ａｍは上記の意味〕で示されるアミンと反応
し、反応は酸吸収剤の存在下、一般的にアルコール、例
えばブタノール、メチルエチルケトンのようなケトン、
芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レンのような極性溶媒中で行い、式IIIで示される化合
物を遊離塩基の形で得、それは所望によりその化合物の
薬理学的に許容可能な塩を形成するために適当な酸と反
応させてもよい。
【００２８】別法に従って、式IIの化合物はまた直接こ
の化合物を、一般式： Ｈａｌ−Ａ−Ａｍ XV 〔式中、ＨａｌおよびＡｍは上記と同じ意味、およびＡ
はＣ2−Ｃ5アルキレン基を示す〕で示されるハライドと
の処理により、使用し得、反応はアルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチ
ラートまたはエチラートのような塩基性試薬の存在下行
い、式III（式中、ＡはＣ2−Ｃ5アルキレン基）で示さ
れる化合物を製造し、所望により、その化合物の薬理学
的に許容可能な塩を形成するために適当な酸と反応させ
てもよい。
の化合物を、一般式： Ｈａｌ−Ａ−Ａｍ XV 〔式中、ＨａｌおよびＡｍは上記と同じ意味、およびＡ
はＣ2−Ｃ5アルキレン基を示す〕で示されるハライドと
の処理により、使用し得、反応はアルカリ金属炭酸塩ま
たはアルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメチ
ラートまたはエチラートのような塩基性試薬の存在下行
い、式III（式中、ＡはＣ2−Ｃ5アルキレン基）で示さ
れる化合物を製造し、所望により、その化合物の薬理学
的に許容可能な塩を形成するために適当な酸と反応させ
てもよい。
【００２９】以下の実施例は本発明の製造を限定をする
ことなく説明するものである： 実施例１： ２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジンの製造 ａ）臭素化１−メトキシカルボニルメチル２−メチルピ
リジニウム ５００ml丸底フラスコの５０mlのアセトニトリルに入っ
ている４９.３ml（４６.５ｇ、０.５モル）の２−ピコ
リンに、４７.３ml（７６.５ｇ、０.５モル）のブロモ
酢酸メチルを加える。添加は滴下しかき混ぜながら行
う。数分後、反応を極端に発熱し、氷浴で冷却しなけれ
ばならない。３日間かき混ぜた後、４級塩を乾燥エチル
エーテルの添加により沈澱させる。このようにして得た
白色粉末を濾過し、少量のエチルエーテルで洗浄し、真
空で５酸化リンが入っているデシケーター中で乾燥す
る。１１９.９３ｇの臭素化１−メトキシカルボニルメ
チル−２−メチルピリジニウムをこの方法により得る。
収率９８％。Ｍ.Ｐ.１３０℃。
ことなく説明するものである： 実施例１： ２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジンの製造 ａ）臭素化１−メトキシカルボニルメチル２−メチルピ
リジニウム ５００ml丸底フラスコの５０mlのアセトニトリルに入っ
ている４９.３ml（４６.５ｇ、０.５モル）の２−ピコ
リンに、４７.３ml（７６.５ｇ、０.５モル）のブロモ
酢酸メチルを加える。添加は滴下しかき混ぜながら行
う。数分後、反応を極端に発熱し、氷浴で冷却しなけれ
ばならない。３日間かき混ぜた後、４級塩を乾燥エチル
エーテルの添加により沈澱させる。このようにして得た
白色粉末を濾過し、少量のエチルエーテルで洗浄し、真
空で５酸化リンが入っているデシケーター中で乾燥す
る。１１９.９３ｇの臭素化１−メトキシカルボニルメ
チル−２−メチルピリジニウムをこの方法により得る。
収率９８％。Ｍ.Ｐ.１３０℃。
【００３０】ｂ）２−イソプロピル−３−メトキシカル
ボニルインドリジン 凝縮装置のついた５００ml丸底フラスコに、４０ｇ
（０.１６２モル）の臭素化１−メトキシカルボニルメ
チル−２−メチルピリジニウム、８０.８ml（７７.２
ｇ；０.４８７モル）の無水イソ酪酸および１６mlのト
ルエンを連続して添加し、窒素下に置く。懸濁液をかき
混ぜ次に３１.２ml（２２.８ｇ；０.２２４モル）のト
リエチルアミンを添加する。懸濁液はすぐに黄色の色に
変わる。それをかき混ぜながら１２０℃まで温度を上昇
させていく。５時間後、透明で均質になった混合物を１
リットルの氷水中に入れ、２５０mlのジエチルエーテル
で３回抽出する。このエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで蒸発させる。残渣を次に高度に真空（０.０３m
mHg）で蒸留する。４０℃での最初の画分は過剰の無水
イソ酪酸の除去を可能にし、目的の産物は１２０℃から
１２３℃の間で蒸留される。この方法で２１.７４ｇの
２−イソプロピル−３−メトキシカルボニルインドリン
が得られる。 収率：６２％。 Ｂ.ｐ.：１２０℃−１２３℃（０.０３mmHg）。 追加試験では７６％の収率で得られた。
ボニルインドリジン 凝縮装置のついた５００ml丸底フラスコに、４０ｇ
（０.１６２モル）の臭素化１−メトキシカルボニルメ
チル−２−メチルピリジニウム、８０.８ml（７７.２
ｇ；０.４８７モル）の無水イソ酪酸および１６mlのト
ルエンを連続して添加し、窒素下に置く。懸濁液をかき
混ぜ次に３１.２ml（２２.８ｇ；０.２２４モル）のト
リエチルアミンを添加する。懸濁液はすぐに黄色の色に
変わる。それをかき混ぜながら１２０℃まで温度を上昇
させていく。５時間後、透明で均質になった混合物を１
リットルの氷水中に入れ、２５０mlのジエチルエーテル
で３回抽出する。このエーテル層を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレ
ーターで蒸発させる。残渣を次に高度に真空（０.０３m
mHg）で蒸留する。４０℃での最初の画分は過剰の無水
イソ酪酸の除去を可能にし、目的の産物は１２０℃から
１２３℃の間で蒸留される。この方法で２１.７４ｇの
２−イソプロピル−３−メトキシカルボニルインドリン
が得られる。 収率：６２％。 Ｂ.ｐ.：１２０℃−１２３℃（０.０３mmHg）。 追加試験では７６％の収率で得られた。
【００３１】ｃ）２−イソプロピル−３−メトキシカル
ボニル−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジ
ン 窒素下に置いた５００mlのフラスコ中の７５mlのＮ,Ｎ
−ジメチルフォルムアミドおよび５０mlの水の混合物中
に５ｇ（０.０２３モル）の２−イソプロピル−３−メ
トキシカルボニルインドリンを溶解する。溶液を不活性
大気中に置き、２５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ド中に予め溶解した３.１５ｇ（０.０２５モル）の４−
ヒドロキシベンゼンチオールをシリンジで注入する。ヨ
ードの急速な漂白が観察される。反応は次に２０時間環
境温度でかき混ぜる。反応溶液を５００mlの氷水に入
れ、２回５００mlのエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル層は４回水で、１回チオ硫酸ナトリウムで洗浄する。
エーテル層は次に漂白が見られ、次に硫酸ナトリムで乾
燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。７.９ｇの
黄色の粗産物がこのようにして回収され、次にシリカカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：３０／７０エチル酢
酸／ヘプタン）（最初のインドリジン誘導体のＲｆ：
０.６；目的の化合物のＲｆ：０.３）またはジイソプロ
ピルエーテルからの再結晶により精製する。７.５ｇの
２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゾチオ)インドリジンがこの方法で得
られる。 収率：９６％。 Ｍ.ｐ.：１６２℃（ジイソプロピルエーテル）。
ボニル−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)インドリジ
ン 窒素下に置いた５００mlのフラスコ中の７５mlのＮ,Ｎ
−ジメチルフォルムアミドおよび５０mlの水の混合物中
に５ｇ（０.０２３モル）の２−イソプロピル−３−メ
トキシカルボニルインドリンを溶解する。溶液を不活性
大気中に置き、２５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ド中に予め溶解した３.１５ｇ（０.０２５モル）の４−
ヒドロキシベンゼンチオールをシリンジで注入する。ヨ
ードの急速な漂白が観察される。反応は次に２０時間環
境温度でかき混ぜる。反応溶液を５００mlの氷水に入
れ、２回５００mlのエチルエーテルで抽出する。エーテ
ル層は４回水で、１回チオ硫酸ナトリウムで洗浄する。
エーテル層は次に漂白が見られ、次に硫酸ナトリムで乾
燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発させる。７.９ｇの
黄色の粗産物がこのようにして回収され、次にシリカカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：３０／７０エチル酢
酸／ヘプタン）（最初のインドリジン誘導体のＲｆ：
０.６；目的の化合物のＲｆ：０.３）またはジイソプロ
ピルエーテルからの再結晶により精製する。７.５ｇの
２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゾチオ)インドリジンがこの方法で得
られる。 収率：９６％。 Ｍ.ｐ.：１６２℃（ジイソプロピルエーテル）。
【００３２】実施例２： ２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンの製造 ２５０ml丸底フラスコ中の５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドに３.４１ｇ（０.０１モル）の２−イソプ
ロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４−ヒドロキ
シベンゼンチオ)インドリジンを溶解する。反応は０℃
（氷浴）でかき混ぜ、５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォル
ムアミドに予め溶解した５.４４ｇ（０.０２２モル）の
３−クロロ過安息香酸を次に加える。添加は滴下でゆっ
くり（２時間３０分）行い、反応物は続いてシリカでの
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（溶出液：７０／３
０酢酸エチル／ヘプタン；開始インドリジン誘導体のＲ
ｆ：０.８、中間体スルフオキシドのＲｆ：０.３；目的
の化合物のＲｆ：０.５）を行う。３−クロロ過安息香
酸（２５ml）の半分量が添加されるとすぐ、開始物質が
検出され、中間体スルフオキシドの定量的な形成が観察
される。後者のスルフォンへの酸化はよりゆっくりで環
境温度で反応を行うことを必要とする。変化が終了した
後（２時間３０分）反応物はかき混ぜ続け、環境温度に
２０時間置く。２０時間後、ＴＬＣは０まだいくつかの
スルフオキシドの中間体の痕跡の残っていることを示
す。０.６６ｇ（０.００３モル）の３−クロロ過安息香
酸を次に添加し、さらに２時間かき混ぜる。この期間の
後、および最終のＴＬＣでの確認の後、赤色に変わった
この溶液を５００mlの氷水に入れると、所望の産物の沈
澱が確認される。オレンジ色の個体の濾過および乾燥の
後、４.２６ｇの粗反応産物を回収する。これを１００m
lの熱ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、わず
かに茶白色のトルエンで再結晶できる個体を回収する。
２.８ｇの２−イソプロピル−２−メトキシカルボニル
−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジ
ンがこの方法で得られる。 収率７５％。 Ｍ.ｐ.：１９９℃（トルエン）。
−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンの製造 ２５０ml丸底フラスコ中の５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドに３.４１ｇ（０.０１モル）の２−イソプ
ロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４−ヒドロキ
シベンゼンチオ)インドリジンを溶解する。反応は０℃
（氷浴）でかき混ぜ、５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォル
ムアミドに予め溶解した５.４４ｇ（０.０２２モル）の
３−クロロ過安息香酸を次に加える。添加は滴下でゆっ
くり（２時間３０分）行い、反応物は続いてシリカでの
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（溶出液：７０／３
０酢酸エチル／ヘプタン；開始インドリジン誘導体のＲ
ｆ：０.８、中間体スルフオキシドのＲｆ：０.３；目的
の化合物のＲｆ：０.５）を行う。３−クロロ過安息香
酸（２５ml）の半分量が添加されるとすぐ、開始物質が
検出され、中間体スルフオキシドの定量的な形成が観察
される。後者のスルフォンへの酸化はよりゆっくりで環
境温度で反応を行うことを必要とする。変化が終了した
後（２時間３０分）反応物はかき混ぜ続け、環境温度に
２０時間置く。２０時間後、ＴＬＣは０まだいくつかの
スルフオキシドの中間体の痕跡の残っていることを示
す。０.６６ｇ（０.００３モル）の３−クロロ過安息香
酸を次に添加し、さらに２時間かき混ぜる。この期間の
後、および最終のＴＬＣでの確認の後、赤色に変わった
この溶液を５００mlの氷水に入れると、所望の産物の沈
澱が確認される。オレンジ色の個体の濾過および乾燥の
後、４.２６ｇの粗反応産物を回収する。これを１００m
lの熱ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、わず
かに茶白色のトルエンで再結晶できる個体を回収する。
２.８ｇの２−イソプロピル−２−メトキシカルボニル
−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジ
ンがこの方法で得られる。 収率７５％。 Ｍ.ｐ.：１９９℃（トルエン）。
【００３３】実施例３： ３−シアノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンチオ)−２−
イソプロピルインドリジンの製造 ａ）塩化１−シアノメチル−２−メチルピリジニウム １６.２ml（１９.３ｇ；０.２５モル）の９８％クロロ
アセトニトリルを２５０ml丸底フラスコに入った５０ml
のアセトニトリル中の２４.２ml（２３.２５ｇ；０.２
５モル）の２−ピコリンに滴下する。次に１８時間の還
流の間かき混ぜ続け混合物を氷浴で次に冷却する。沈澱
を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄する。このよう
にして得られた高度に吸湿性の産物を次に、５酸化リン
の存在下真空デシケーターで乾燥する。２０.３５ｇの
塩化１−シアノメチル−２−メチルピリジニウムがこの
方法で得られる。 収率：４８％。
イソプロピルインドリジンの製造 ａ）塩化１−シアノメチル−２−メチルピリジニウム １６.２ml（１９.３ｇ；０.２５モル）の９８％クロロ
アセトニトリルを２５０ml丸底フラスコに入った５０ml
のアセトニトリル中の２４.２ml（２３.２５ｇ；０.２
５モル）の２−ピコリンに滴下する。次に１８時間の還
流の間かき混ぜ続け混合物を氷浴で次に冷却する。沈澱
を濾過し、ジエチルエーテルで２回洗浄する。このよう
にして得られた高度に吸湿性の産物を次に、５酸化リン
の存在下真空デシケーターで乾燥する。２０.３５ｇの
塩化１−シアノメチル−２−メチルピリジニウムがこの
方法で得られる。 収率：４８％。
【００３４】ｂ）３−シアノ−２−イソプロピルインド
リジン ２０.３５ｇ（０.１２モル）の塩化１−シアノメチル−
２−メチルピリジニウム、１２mlのトルエンおよび６２
ml（５９ｇ；０.３６モル）の９７％無水イソ酪酸を連
続的に凝縮装置のついた丸底フラスコに入れ、窒素下に
置く。トリメチルアミンをかき混ぜながら滴下する。混
合物を１２０℃（浴温）まで熱していき、この温度を４
時間保つ。材料を氷水に入れ、３回ジエチルエーテルで
抽出する。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過する。溶媒を真空下蒸発し、過剰の無
水イソ酪酸をつぎに蒸留する（約４５ml）。残渣をシリ
カゲルカラム（７５０ｇ）で精製し、ヘプタンおよび酢
酸エチルの７５／２５混合物で溶出する。４ｇの３−シ
アノ−２−イソプロピルインドリジンがこの方法で得ら
れる。 収率：１８％。
リジン ２０.３５ｇ（０.１２モル）の塩化１−シアノメチル−
２−メチルピリジニウム、１２mlのトルエンおよび６２
ml（５９ｇ；０.３６モル）の９７％無水イソ酪酸を連
続的に凝縮装置のついた丸底フラスコに入れ、窒素下に
置く。トリメチルアミンをかき混ぜながら滴下する。混
合物を１２０℃（浴温）まで熱していき、この温度を４
時間保つ。材料を氷水に入れ、３回ジエチルエーテルで
抽出する。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過する。溶媒を真空下蒸発し、過剰の無
水イソ酪酸をつぎに蒸留する（約４５ml）。残渣をシリ
カゲルカラム（７５０ｇ）で精製し、ヘプタンおよび酢
酸エチルの７５／２５混合物で溶出する。４ｇの３−シ
アノ−２−イソプロピルインドリジンがこの方法で得ら
れる。 収率：１８％。
【００３５】ｃ）３−シアノ−１−(４−ヒドロキシベ
ンゼンチオ)−２−イソプロピルインドリジン ３ｇ（０.０１６３モル）の３−シアノ−２−イソプロ
ピルインドリジンを窒素下５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドおよび３６mlの水の混合物に２５０mlの丸
底フラスコ中で溶解する。２.７５ｇ（０.０１９６モ
ル）の９０％４−ヒドロキシベンゼンチオールを滴下
し、続いて７５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド４.
１４ｇ（０.０１６３モル）のよう素を添加する。次に
よう素の消失が観察される。２０時間環境温度でかき混
ぜた後、丸底フラスコの中身を氷水に入れる。材料をジ
エチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物で抽出し、有
機層を次に水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒は真空で蒸発させ、残渣をシリカゲル
カラム（溶出液：６０／４０ヘプタン・酢酸エチル）で
精製する。 ３.６ｇの３−シアノ−１−（４−ヒドロ
キシベンゼンチオ）−２−イソプロピルインドリジンを
この方法で回収し、トルエンから再結晶を行う。 収率：７２％。 Ｍ.ｐ.：１６０℃。
ンゼンチオ)−２−イソプロピルインドリジン ３ｇ（０.０１６３モル）の３−シアノ−２−イソプロ
ピルインドリジンを窒素下５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフ
ォルムアミドおよび３６mlの水の混合物に２５０mlの丸
底フラスコ中で溶解する。２.７５ｇ（０.０１９６モ
ル）の９０％４−ヒドロキシベンゼンチオールを滴下
し、続いて７５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド４.
１４ｇ（０.０１６３モル）のよう素を添加する。次に
よう素の消失が観察される。２０時間環境温度でかき混
ぜた後、丸底フラスコの中身を氷水に入れる。材料をジ
エチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物で抽出し、有
機層を次に水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒は真空で蒸発させ、残渣をシリカゲル
カラム（溶出液：６０／４０ヘプタン・酢酸エチル）で
精製する。 ３.６ｇの３−シアノ−１−（４−ヒドロ
キシベンゼンチオ）−２−イソプロピルインドリジンを
この方法で回収し、トルエンから再結晶を行う。 収率：７２％。 Ｍ.ｐ.：１６０℃。
【００３６】実施例４： ３−シアノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)
−２−イソプロピルインドリジンの製造 ３ｇ（０.００９７モル）の３−シアノ−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンチオ)−２−イソプロピルインドリジン
を１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドに溶解す
る。この溶液を氷水に入れ、９０ml中のＮ,Ｎ−ジメチ
ルフォルムアミド中の４.７８ｇ（０.０１９４モル）の
７０％３−クロロ過安息香酸を次に滴下する。この材料
を環境温度で２０時間かき混ぜ次にフラスコの中身を氷
水に入れる。３０分かき混ぜた後、形成された沈澱を濾
過し、酢酸エチルから再結晶する。３.１８ｇの３−シ
アノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−２−
イソプロピルインドリジンがこの方法で得られる。 収率：９６％。 Ｍ.ｐ.：２３２℃。
−２−イソプロピルインドリジンの製造 ３ｇ（０.００９７モル）の３−シアノ−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンチオ)−２−イソプロピルインドリジン
を１５０mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミドに溶解す
る。この溶液を氷水に入れ、９０ml中のＮ,Ｎ−ジメチ
ルフォルムアミド中の４.７８ｇ（０.０１９４モル）の
７０％３−クロロ過安息香酸を次に滴下する。この材料
を環境温度で２０時間かき混ぜ次にフラスコの中身を氷
水に入れる。３０分かき混ぜた後、形成された沈澱を濾
過し、酢酸エチルから再結晶する。３.１８ｇの３−シ
アノ−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−２−
イソプロピルインドリジンがこの方法で得られる。 収率：９６％。 Ｍ.ｐ.：２３２℃。
【００３７】実施例５： ２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−(４
−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンの製造 ２ｇ（０.００５８６モル）の２−イソプロピル−３−
メトキシカルボニル−１−(４−ヒドロキシフェニルチ
オ)インドリジンを４５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムア
ミドに溶解する。混合物を含む反応装置を氷水に置き、
４０mlＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド中の３.６２ｇ
（０.００５８６モル）の８０％モノ過フタル酸マグネ
シウム４水和物（ＭＭＰＰ）の溶液を滴下する。ＭＭＰ
Ｐを添加した後のシリカゲルの薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）（溶出液：１／１ヘプタン／酢酸エチル）確
認では、スルフィドがスルフオキシドに変わったことを
示す。スルフォンの環境温度での約１５時間の後、スル
フオキシドがＴＬＣで観察される。冷却を行い、２０ml
のＮ,Ｎ−ジメチルフォルミアミド中の０.７２ｇ（０.
００１１６モル）のＭＭＰＰをまた添加する。室温での
新たな１５時間の後、混合物を氷水にいれ、ジエチルエ
ーテルで抽出する。有機層は水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を真空で蒸発した後、赤い油上産
物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィー（溶出
液：１／１ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。１.４
ｇの２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−
(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンをこ
の方法で回収する。 収率：６４％。
−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンの製造 ２ｇ（０.００５８６モル）の２−イソプロピル−３−
メトキシカルボニル−１−(４−ヒドロキシフェニルチ
オ)インドリジンを４５mlのＮ,Ｎ−ジメチルフォルムア
ミドに溶解する。混合物を含む反応装置を氷水に置き、
４０mlＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミド中の３.６２ｇ
（０.００５８６モル）の８０％モノ過フタル酸マグネ
シウム４水和物（ＭＭＰＰ）の溶液を滴下する。ＭＭＰ
Ｐを添加した後のシリカゲルの薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）（溶出液：１／１ヘプタン／酢酸エチル）確
認では、スルフィドがスルフオキシドに変わったことを
示す。スルフォンの環境温度での約１５時間の後、スル
フオキシドがＴＬＣで観察される。冷却を行い、２０ml
のＮ,Ｎ−ジメチルフォルミアミド中の０.７２ｇ（０.
００１１６モル）のＭＭＰＰをまた添加する。室温での
新たな１５時間の後、混合物を氷水にいれ、ジエチルエ
ーテルで抽出する。有機層は水で洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を真空で蒸発した後、赤い油上産
物を得、それをシリカカラムクロマトグラフィー（溶出
液：１／１ヘプタン／酢酸エチル）で精製する。１.４
ｇの２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−１−
(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリジンをこ
の方法で回収する。 収率：６４％。
【００３８】以下の非限定の実施例は本発明の化合物の
使用を説明する。 実施例Ａ： ２−イソプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル)インドリジンの製造 １.１２ｇの２−イソプロピル−３−メトキシカルボニ
ル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリ
ジンを、１００mlの丸底フラスコの３０mlの熱エタノー
ルに溶解する。９mlの１Ｎ水酸化ナトリウムの水性溶液
を加え、この混合物を１２時間還流する。エタノールを
次に蒸発させ、得られた塩を２５０mlの氷水に溶解す
る。溶液はｐＨ＝１の１Ｎ塩酸で中和する。中間体酸は
沈澱する。濾過によりそれを回収し、乾燥し、１.０８
ｇの白色個体が産生される。これを小さな反応容器にい
れ２時間窒素下で１４０℃に熱する。わずかに緑色の粉
が得られ、それをトルエンから再結晶する。０.９２７
ｇの２−イソプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル)インドリジンがこの方法で得られる。 収率：９８％。 Ｍ.ｐ.：１８２℃（トルエン）。
使用を説明する。 実施例Ａ： ２−イソプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル)インドリジンの製造 １.１２ｇの２−イソプロピル−３−メトキシカルボニ
ル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)インドリ
ジンを、１００mlの丸底フラスコの３０mlの熱エタノー
ルに溶解する。９mlの１Ｎ水酸化ナトリウムの水性溶液
を加え、この混合物を１２時間還流する。エタノールを
次に蒸発させ、得られた塩を２５０mlの氷水に溶解す
る。溶液はｐＨ＝１の１Ｎ塩酸で中和する。中間体酸は
沈澱する。濾過によりそれを回収し、乾燥し、１.０８
ｇの白色個体が産生される。これを小さな反応容器にい
れ２時間窒素下で１４０℃に熱する。わずかに緑色の粉
が得られ、それをトルエンから再結晶する。０.９２７
ｇの２−イソプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼン
スルホニル)インドリジンがこの方法で得られる。 収率：９８％。 Ｍ.ｐ.：１８２℃（トルエン）。
【００３９】実施例Ｂ： ２−イソプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル)インドリジンの製造 ３ｇ（０.０００９モル）の３−シアノ−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル)−２−イドプロピルインド
リジンを４８時間３mlの酢酸、３mlの水および３mlの濃
縮硫酸の混合物中で還流する（１２０℃の油浴）。この
材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物は水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で
蒸発する。０.２ｇの２−イソプロピル−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル)インドリジンがこの方法で
得られる。 収率：７０％。
ホニル)インドリジンの製造 ３ｇ（０.０００９モル）の３−シアノ−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル)−２−イドプロピルインド
リジンを４８時間３mlの酢酸、３mlの水および３mlの濃
縮硫酸の混合物中で還流する（１２０℃の油浴）。この
材料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物は水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で
蒸発する。０.２ｇの２−イソプロピル−１−(４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル)インドリジンがこの方法で
得られる。 収率：７０％。
【００４０】実施例Ｃ： ２−イソプロピル−１−〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕プロ
ポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンまたはファ
ントファロンの製造 ０.０１５モルの１−クロロ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕プロパ
ンおよび０.０１８モルの高品質のカリウムカーボネー
トを１００mlのメチルエチルケトン中の０.０１２モル
の２−イドプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル)インドリジンに添加する。混合物は２４時間
還流し、次に室温に戻す。無機塩は濾過し、濾液を水真
空ポンプで蒸発する。油が得られ、乾燥アルミナカラム
クロマトグラフィーで精製する。２−イソプロピル−１
−〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ
−β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホ
ニル〕インドリジンがこの方法で得られる。 Ｍ.ｐ.：８２−８３℃（ジイソプロピルエーテル／ジク
ロロメタン）。
−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕プロ
ポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンまたはファ
ントファロンの製造 ０.０１５モルの１−クロロ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
(３,４−ジメトキシ−β−フェネチル)アミノ〕プロパ
ンおよび０.０１８モルの高品質のカリウムカーボネー
トを１００mlのメチルエチルケトン中の０.０１２モル
の２−イドプロピル−１−(４−ヒドロキシベンゼンス
ルホニル)インドリジンに添加する。混合物は２４時間
還流し、次に室温に戻す。無機塩は濾過し、濾液を水真
空ポンプで蒸発する。油が得られ、乾燥アルミナカラム
クロマトグラフィーで精製する。２−イソプロピル−１
−〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ
−β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホ
ニル〕インドリジンがこの方法で得られる。 Ｍ.ｐ.：８２−８３℃（ジイソプロピルエーテル／ジク
ロロメタン）。
Claims (27)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｓまたは−ＳＯ2−基、Ｒ1およびＲ
2は、同一または異なってそれぞれ水素、メチルまたは
エチル基またはハロゲン原子、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ
4アルキル基、Ｒ4はカルボキシ基の前駆体、ＲはＣ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはフェニル
基を示す。〕で示されるインドリジン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル
基、Ｃ1−Ｃ4アミノカルボニルまたはシアノ基である、
請求項１記載のインドリジン誘導体。 - 【請求項３】 Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基がメト
キシカルボニルまたはエトキシカルボニル基である、請
求項２記載のインドリジン誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が水素、Ｒ3が水素または
メチル基、Ｒ4がメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニルまたはシアノ基およびＲがイソプロピルまたはシク
ロプロピル基を示す、請求項１から３のいずれか１項に
記載のインドリジン誘導体。 - 【請求項５】 ２−イソプロピル−３−メトキシカルボ
ニル−１−（４−ヒドロキシベンゼンチオ）インドリジ
ン。 - 【請求項６】 ２−イソプロピル−３−メトキシカルボ
ニル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）イン
ドリジン。 - 【請求項７】 ２−イソプロピル−３−シアノ−１−
（４−ヒドロキシベンゼンチオ）インドリジン。 - 【請求項８】 ２−イソプロピル−３−シアノ−１−
（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）インドリジン。 - 【請求項９】 一般式： 【化２】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１と同様
の意味〕で示されるベンゼンチオ誘導体を酸化剤により
酸化し、目的の化合物を得る、請求項１記載のインドリ
ジン誘導体（式中、Ｘは−ＳＯ2−を示す）の製造方
法。 - 【請求項１０】 酸化剤が３−クロロ過安息香酸または
一過フタル酸マグネシウムである、請求項９記載の方
法。 - 【請求項１１】 式IVのベンゼンチオ誘導体の等量当た
り酸化剤を２から２.５等量で使用する、請求項９また
は１０記載の方法。 - 【請求項１２】 酸化が−５℃から環境温度の間の温度
で行われる、請求項９〜１１のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１３】 一般式： 【化３】 〔式中、Ｒ、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義の意味〕で
示されるインドリジン誘導体と一般式： 【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味〕で示される化合物
を、適当な溶媒中、よう素の存在下、還流温度で反応さ
せ目的の化合物を得る、請求項１記載のインドリジン誘
導体（式中Ｘは−Ｓ−基を示す）の製造方法。 - 【請求項１４】 溶媒が極性溶媒である、請求項９から
１２のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１５】 溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルフォルムアミ
ド、ヘキサメチルフォスフォルアミド、アセトニトリル
またはＣ1−Ｃ4アルコールである、請求項１４記載の方
法。 - 【請求項１６】 一般式： 【化５】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義
の意味〕で示されるインドリジン誘導体を混合物の還流
温度で水酸化アルカリ金属の存在下ケン化し、混合物を
強酸により酸性にし、１３０℃−１５０℃に加熱して脱
カルボキシル化することを特徴とする、一般式： 【化６】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味〕で示さ
れる４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導体の製造方
法。 - 【請求項１７】 (a)一般式： 【化７】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義
の意味〕で示されるインドリジン誘導体を、 −水酸化アルカリ金属とともに混合物の還流温度で処理
し、混合物を強酸により酸性にし、１３０℃−１５０℃
に加熱して脱カルボキシルを行うか、 −またはＲ4がシアノまたはアミノカルボニル基の場
合、混合物の還流温度で処理するかのいずれかにより、
一般式： 【化８】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の意
味〕で示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導
体を得、(b)このようにして得られた４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル誘導体を塩基性試薬の存在下、一般
式： Ｈａｌ−Ａ−Ｈａｌ Ｘ 〔式中、ＡはＣ2−Ｃ5のアルキレンまたは４−ヒドロキ
シプロピレン基およびＨａｌはハロゲン原子を意味す
る〕で示されるジハロンアルカンと反応混合物の温度で
縮合し、(c1)一般式： Ｈａｌ−Ａ−ＯＨ XI 〔式中、ＡおよびＨａｌは上記の意味〕で示されるハロ
ゲン化アルコールを、塩基試薬の存在下溶媒中で縮合
し、得られたアルコール誘導体を、一般式： Ｈａｌ−Ｗ XII 〔式中、Ｈａｌは上記の意味およびＷはＣ1−Ｃ4アルキ
ルスルホニルまたはＣ6−Ｃ10アリルスルホニル基を示
す〕で示されるハライドと酸吸収溶媒中で縮合するか、 −または(c2)エピハロヒドリンと塩基性試薬の存在下極
性溶媒中で還流し、一般式： 【化９】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味、および
Ｚは一般式： −Ａ−Ｚ1 （式中、Ａは上記の意味、およびＺ1はハロゲン原子、
Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシまたはＣ6−Ｃ10ア
リルスルホニルオキシ基）〕で示されるスルホニルイン
ドリジン誘導体を得、式XIIIで示されるスルホニルイン
ドリジン誘導体と一般式： Ｈ−Ａｍ XIV 〔式中、Ａｍは置換アミノ基を示す〕で示されるアミン
を、酸吸収剤の存在下または、過剰の式XIVで示される
アミンの存在下で反応させるか、のいずれかにより、遊
離塩基形の目的の化合物を得、所望により薬理学的に許
容可能な塩を得るために適当な酸と反応させて、一般
式： 【化１０】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の意
味、ＡはＣ2−Ｃ5アルキレンまたは２−ヒドロキシプロ
ピレン基およびＡｍは置換アミノ基を示す〕で示される
アミノアルコキシベンゼンスルホニル誘導体の製造方
法。 - 【請求項１８】 (a)一般式： 【化１１】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義
の意味〕で示されるインドリジン誘導体を、 −水酸化アルカリ金属とともに混合物の還流温度で処理
し、混合物を強酸により酸性化し、１３０℃−１５０℃
に加熱して脱カルボキシルするか、 −または、Ｒ4がシアノまたはアミノカルボニル基の場
合、強酸とともに混合物の還流温度で処理するか、のい
ずれかにより、一般式： 【化１２】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の意
味〕で示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニル誘導
体を得、(b)このようにして得られた４−ヒドロキシベ
ンゼンスルホニル誘導体を一般式： Ｈａｌ−Ａ−Ａｍ ＸＶ 〔式中、Ａｍは置換アミノ基、Ｈａｌはハロゲン原子お
よびＡはＣ２−Ｃ5アルキレン基を意味する〕で示され
るハライドと、塩基性試薬の存在下処理し、遊離塩基形
の目的の化合物を得、所望によりこの化合物の薬理学的
に許容可能な塩を形成するために適当な酸と反応させて
もよい、一般式： 【化１３】 〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義の意
味、ＡはＣ2−Ｃ5アルキレン基およびＡｍは置換アミノ
基を示す〕で示されるアミノアルコキシベンゼンスルホ
ニル誘導体の製造方法。 - 【請求項１９】 Ａｍが： −式： 【化１４】 〔式中、Ｒ5は水素またはＣ1−Ｃ8アルキル基およびＲ6
はＣ1−Ｃ8アルキル基または式： −Ａｌｋ−Ｒ7 〔式中、Ａｌｋは単結合またはＣ1−Ｃ5アルキレン基お
よびＲ7はピリジル、フェニル、２,３−メチレンジオキ
シフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニルまたは
ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＣ1−Ｃ4アル
コキシ基からなる群から選ばれる基により１個または数
個の同一または異なる置換基で置換されているフェニル
基、またはＲ5およびＲ6は一緒になって、所望により−
Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝または＝Ｎ−Ｒ8で中断されて
いてもよいＣ3−Ｃ6アルキレン基またはアルケニレン
基、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、フェニルまたはジフェニ
ルメチル基）、 −式： 【化１５】 （式中、Ｒ5は上記の意味、Ｒ9、Ｒ'9およびＲ"9は同一
または異なって、それぞれ水素、ハロゲン原子、Ｃ1−
Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシ基、およびｎお
よびｍは同一または異なってそれぞれ０、１、２または
３を示す）を示す〕で示される基であることを特徴とす
る、請求項１７または１８項記載の方法。 - 【請求項２０】 ２−イソプロピル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−β−フェネチ
ル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリ
ジンおよびその薬理学的に許容可能な塩が製造される、
請求項１７〜１９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項２１】 ２−イソプロピル−８−メチル−１−
〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−
β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよびその薬理学的に許容可能な塩が
製造される、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項２２】 ２−イソプロピル−８−メチル−１−
〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,５−ジメトキシ−
β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよびその薬理学的に許容可能な塩が
製造される、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項２３】 ２−イソプロピル−８−メチル−１−
{４−〔３−(ジ−ｎ−ブチルアミノ)プロポキシ〕ベン
ゼンスルホニル}インドリジンおよびその薬理学的に許
容可能な塩が製造される、請求項１７〜１９のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項２４】 ２−イソプロピル−８−メチル−１−
〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４,５−トリメトキ
シ−β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスル
ホニル〕インドリジンおよびその薬理学的に許容可能な
塩が製造される、請求項１７〜１９のいずれか１項記載
の方法。 - 【請求項２５】 ２−イソプロピル−８−メチル−１−
{４−〔３−(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロ−２−Ｎ−イソキノリニル)プロポキシ〕ベンゼ
ンスルホニル}インドリジンおよびその薬理学的に許容
可能な塩が製造される、請求項１７〜１９のいずれか１
項記載の方法。 - 【請求項２６】 ２−イソプロピル−１−〔４−{３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)アミ
ノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニル〕インドリジンお
よびその薬理学的に許容可能な塩が製造される、請求項
１７〜１９のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項２７】 ２−イソプロピル−５−メチル−１−
〔４−{３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシ−
β−フェネチル)アミノ〕プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル〕インドリジンおよびその薬理学的に許容可能な塩が
製造される、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の方
法。
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