DK2568976T3 - Zanamivir-phosphonat-kongener med anti-influenzaaktivitet og fastlæggelse af oseltamivir-følsomhed hos influenzavira - Google Patents

Claims (14)

1. Sammensætning til inhibering af influenzavirus-neuraminidase, hvilken sammensætning omfatter: en terapeutisk virksom mængde af en forbindelse med formel (I):

hvor A er PO(OR)(OR5), hvor R og R5 uafhængigt er udvalgt blandt H, C1 -C10-alkyl, aryl, aralkyl og X, hvor X er en kationisk modion udvalgt fra gruppen bestående af ammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, tetramethyl-ammonium, ethanolammonium, dicyclohexylammonium, guanidinium, ethy-lendiammoniumkation, lithiumkation, natriumkation, kaliumkation, cæsiumkat-ion, berylliumkation, magnesiumkation, calciumkation og zinkkation, hvor B er NHR6, NH3+Y\ R6N(C=NH)NH2 eller R6N(C=NH2+)NH2Y\ hvor R6 betegner hydrogen, C1-C10-alkyl, aryl eller aralkyl, hvor Y' er en anionisk modion udvalgt fra gruppen bestående af chlorid, bromid, iodid, acetat, tri-fluoracetat, phosphat, diphosphat, nitrat, sulfat, benzensulfonat, benzoat, salicylat, hydroxynaphthoat, fumarat, maleat, lactat, malat, succinat, tartrat, citrat, glutamat, gluconat og stearat, hvor R1 er CH3 eller CF3; hvor R2 er H, C1-C10-alkyl eller 0=C-NHR7, hvor R7 betegner en linker forbundet med en funktionel enhed, såsom biotin, fluorophor og antiinflammato-riske midler, og hvor R3 og R4 uafhængigt er hydrogen, C1-C10-alkyl eller 0=C-R8, hvor R8 betegner C1-C10-alkyl, aryl eller aralkyl; og et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.

2. Sammensætning ifølge krav 1, hvor forbindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af:

eller et terapeutisk virksomt salt, ester eller salt af esteren deraf.

3. Sammensætning ifølge krav 1, hvor sammensætningen binder influenzavirusstammerne H1N1, N5N1 og H3N2, eventuelt hvor neuraminidasen af in fluenzavirussen er vildtype eller en H274Y-mutant.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I),

hvor A er PO(OR)(OR5), hvor R og R5 uafhængigt er udvalgt blandt H, C1-C10-alkyl, aryl, aralkyl og X, hvor X er en kationisk modion udvalgt fra gruppen bestående af ammonium, methylammonium, dimethylammonium, tri-methylammonium, tetramethylammonium, ethanolammonium, dicyclohexyl-ammonium, guanidinium, ethylendiammoniumkation, lithiumkation, natrium-kation, kaliumkation, cæsiumkation, berylliumkation, magnesiumkation, calci-umkation og zinkkation, hvor B er NHR6, ΝΗ3Ύ', R6N(C=NH)NH2 eller R6N(C=NH2+)NH2Y\ hvor R6 betegner hydrogen, C1-C10-alkyl, aryl eller aralkyl, hvor Y' er en anionisk modion udvalgt fra gruppen bestående af chlorid, bromid, iodid, acetat, trifluoracetat, phosphat, diphosphat, nitrat, sulfat, ben-zensulfonat, benzoat, salicylat, hydroxynaphthoat, fumarat, maleat, lactat, malat, succinat, tartrat, citrat, glutamat, gluconat og stearat, hvor R1 er CH3 eller CF3'; hvor R2 er H, C1-C10-alkyl eller 0=C-NHR7, hvor R7 betegner en linker forbundet med en funktionel enhed, såsom biotin, fluorophor og anti-inflammatoriske midler, og hvor R3 og R4 uafhængigt er hydrogen, C1-C10-alkyl eller 0=C-R8, hvor R8 betegner C1-C10-alkyl, aryl eller aralkyl, hvilken fremgangsmåde omfatter de følgende trin: (a) acetylering af en chiral prækursor-sialsyre (2) for at fremstille en mellemforbindelse (3):

(b) at behandle mellemforbindelsen (3) med diethyltrimethylsilylphosphit for at danne mellemforbindelsen (4):

(c) at behandle mellemproduktet (4) med /V-bromsuccinimid under lysbestråling for at opnå en bromsubstitueret forbindelse, som danner mellemproduktet (5) i pyridin:

(d) at behandle mellemforbindelsen (5) med trimethylsilyltrifluorsulfonat for at danne mellemforbindelsen (6):

og (e) at behandle mellemforbindelsen (6) med trimethylsilylazid for at danne mellemforbindelsen (7):

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, yderligere omfattende det følgende trin: (f) at hydrogenere mellemforbindelsen (7), og derefter at reagere med 1,3-bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methylthiopseudourea og Et3N for at danne mellemforbindelsen (8):

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, yderligere omfattende det følgende trin: (g) at behandle mellemforbindelsen (7) med bromtrimethylsilan, med natrium-methoxid og derefter at hydrogenere i rækkefølge, for at danne forbindelsen (la):

7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, yderligere omfattende det følgende trin: (i) at behandle mellemforbindelsen (7) med natriumethoxid og derefter at hydrogenere for at danne forbindelsen (le):

8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, yderligere omfattende det følgende trin: (h) at behandle mellemforbindelsen (8) med bromtrimethylsilan, og derefter med natriummethoxid for at danne forbindelsen (1 b):

9. Fremgangsmåde ifølge krav 5, yderligere omfattende det følgende trin: (j) at behandle mellemforbindelsen (8) med natriumethoxid og derefter tri-fluoreddikesyre for at danne forbindelsen (1d):

10. Produkt fremstillet ved en fremgangsmåde ifølge et af kravene 4-9.

11. Sammensætning ifølge krav 1 til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af influenzainfektion, hvilken fremgangsmåde omfatter: at give en terapeutisk virksom mængde af sammensætningen til et individ med behov herfor.

12. Sammensætning ifølge krav 1 til anvendelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af:

eller et terapeutisk virksomt salt, ester eller salt af esteren deraf.

13. Sammensætning ifølge krav 1 til anvendelse ifølge krav 11, hvor individet er et humant eller ikke-humant pattedyr.

14. Sammensætning følge krav 1 til anvendelse ifølge krav 11, hvor individet mistænkes for at være inficeret med en influenzavirus omfattende en vildtype eller en H274Y-neuraminidasemutant, eventuelt hvor influenzavirusstammen er udvalgt blandt H1N1, H5N1 og H3N2.