DK2895176T3 - Rivaroxabanmellemprodukt og fremstilling heraf - Google Patents

Claims (10)

1. Forbindelse med formlen (A):

2. Fremgangsmåde til fremstilling af rivaroxaban ved anvendelse af forbindelse med formlen (A) ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) behandling af 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-on med formlen (II), med 2-[(2S)-oxiran-2-yl-methyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, med formlen (III), i et egnet solvent for at opnå 2[(2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]amino}propyl]-lH-isoindol-l,3(2H)dion med formlen (IV);

(b) omsætning af forbindelse med formlen (IV) med di-lH-imidazol-l-yl-methanon med formlen (V);

i egnet solvent i nærvær af en base for at opnå forbindelse med formlen (VI);

(c) eliminering af pthalamidgruppe fra forbindelse med formlen (VI) i egnet solvent ved anvendelse af egnet afbeskyttelsesmiddel for at opnå forbindelse med formlen (VII), som en fri base, der behandles yderligere med syre for at opnå syreadditionsalt af forbindelse med formlen (VII);

A er syretilsætningssalt (d) behandling af forbindelse med formlen (VII) med syre i egnet eller egnede solventer for at opnå hidtil ukendt mellemforbindelse med formlen (A), V-(f(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-l,3oxazolidin-5-yl}methyl)formamid;

(e) behandling af syretilsætningssalt af forbindelse med formlen (VII), med base i egnet eller egnede solventer for at opnå base af forbindelse med formlen (VII), der behandles yderligere med syre i egnet for at opnå en hidtil ukendt mellemformel (A), N-(f(5S)-2-oxo-3 - [4-(3 -oxomorpholin-4-yl)phenyl] -1,3 -oxazolidin-5-yl} methyl)formamid;

A er syretilsætningssalt; (f) behandling af forbindelse med formlen (A) med forbindelse med formlen (VIII) eller 5-chlorthiophene-2-carbonitril i egnede solventer udvalgt fra mehtylendichlorid, acetone, toluen og ether eller blanding deraf i nærvær af base for at opnå forbindelsen med formlen (B),

Hvor Y er sulfonyloxy, imidazol, triazol, tetrazol, alkoxy, substitueret alkoxy, trihalomethoxy, N-hydroxysuccinamid, hydroxy, estere, primær amin, sekundær amin p-nitrophenol, N-hydroxythalamid, N-hydroxybenzotriazol, chlor, fluor, brom og iod, (g) forbindelsen med formlen (B) opnået fra trin, opslæmmes med methanol og filter, det opnåede faststof vaskes med methanol og tørres for at opnå oprenset forbindelse med formlen (B). (h) behandling af forbindelse med formlen (B) med syre i egnet solvent for adgang af aldehydgruppen fra forbindelse med formlen (B) for at opnå rivaroxaban med formlen (I)·

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, trin (a) udføres i egnede solventer uafhængigt udvalgt fra isopropylalkohol og vand eller blanding deraf.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, cyklisering i trin (b) udføres i methylendichlorid med kaliumcarbonat som en base.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, eliminering af pthalamidgruppe i trin (c) udføres i methanol med methylamin som en base for at opnå en fri base af forbindelse med formlen (VII).

6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, en forbindelse med formlen (VII), opnået i trin (c), behandles med saltsyre for at opnå saltsyre svovlsyresalt af forbindelse med formlen (VII).

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, i trin (d), behandling af fri base af forbindelse med formlen (VII) med myresyre i egnet solvent (s) udvalgt fra methylendichlorid, ethylendichlorid, ether og toluen eller blanding deraf, men fortrinsvis toluen.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, i trin (e), syretilsætningssalt af forbindelse med formlen (VII) behandles med base for at opnå fri base af forbindelse med formlen (VII), og yderligere trin udføres ifølge krav 6.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor afgang af aldehydgruppe i trin (f) udføres i syre udvalgt fra methansulfonsyre, saltsyre og svovlsyre eller blanding deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvor, trin (h), rivaroxaban udfældes ved tilsætning af methanol som et antisolvent.