DK2964218T3 - Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf - Google Patents

Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf Download PDF

Info

Publication number
DK2964218T3
DK2964218T3 DK14713588.3T DK14713588T DK2964218T3 DK 2964218 T3 DK2964218 T3 DK 2964218T3 DK 14713588 T DK14713588 T DK 14713588T DK 2964218 T3 DK2964218 T3 DK 2964218T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
nitric oxide
ring
oxide donor
carbon atoms
donor group
Prior art date
Application number
DK14713588.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Lurie Salzman
Prakash Jagtap
Garry John Southan
Original Assignee
Salzman Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Salzman Group Inc filed Critical Salzman Group Inc
Application granted granted Critical
Publication of DK2964218T3 publication Critical patent/DK2964218T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Claims (15)

  1. PRODRUGS AF MULTIFUNKTIONELLE NITROXIDDERIVATER OG ANVENDELSER DERAF
    1. Forbindelse med den almene formel I:
    eller en enantiomer, en diastereomer, et racemat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor Ri hver især uafhængigt af hinanden er valgt blandt H, -OH, -COR4, -COOR4, -OCOOR4, -OCON(R4)2, -(Ci-Ci6)-alkylen-COOR4, -CN, -NO2, -SH, -SFU, -(Ci-Ci6)-alkyl, -0-(Ci-Ci6)-alkyl, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2R4, -SO2NHR4, -S(=0)R4 eller en nitrogenoxiddonorgruppe med formlen -X1-X2-X3, hvor X1 er fraværende eller valgt blandt -O-, -S- eller -NH-; X2 er fraværende eller er (Ci-C2o)-alkylen valgfrit substitueret med én eller flere -0N02-grupper; og X3 er -NO eller -ONO2, forudsat at mindst én Ri-gruppe er en nitrogenoxiddonorgruppe; R2 hver især uafhængigt af hinanden er valgt blandt (Ci-Ci6)-alkyl, (C2-Ci6)-alkenyl eller (C2-Ci6)-alkynyl; Rser valgt blandt (Ci-Cio)-alkyl, (C3-Cio)-cycloalkyl, (C6-Ci4)-aryl eller 4-12-leddet heterocyclyl, som hver især valgfrit kan være substitueret med -OH, -CORs, -COOR5, -(Ci-C8)-alkylen-COOR5, -CN, -N02, -(Ci-C8)-alkyl, -0-(Ci-C8)-alkyl, -N(R5)2! -CON(R5)2, -SO2R5, -SO2NHR5 eller -S(=0)R5; R4 hver især uafhængigt af hinanden er valgt blandt H, (Ci-C8)-alkyl, (C3-C10)-cycloalkyl, (C6-Ci4)-aryl eller 4-12-leddet heterocyclyl, som hver især bortset fra H valgfrit kan være substitueret med -OH, -CORs, -COOR5, -OCOOR5, -OCON(Rs)2, -(Ci-C8)-alkylen-COOR5, -CN, -NO2, -SH, -SR5, -(Ci-C8)-alkyl, -0-(Ci-C8)-alkyl, -N(R5)2, -CON(R5)2, - SO2R5, -SO2NHR5 eller-S(=0)R5; R5 hver især uafhængigt af hinanden er valgt blandt H, (Ci-C8)-alkyl, (C3-C10)-cycloalkyl, (C8-Ci4)-aryl eller 4-12-leddet heterocyclyl; og n er et helt tal på 1 til 3.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: (i) Ri hver især uafhængigt af hinanden er H, -COOR4, -CON(R4)2 eller en nitrogenoxiddonorgruppe; og R4 er H; eller (ii) R2 hver især uafhængigt af hinanden er (Ci-Cs)-alkyl; eller (iii) R3 er (Ci-C8)-alkyl, (Ci-C8)-alkylen-OH, (Ci-C8)-alkylen-N(Rs)2 eller (Ci-C8)-alkylen-COORs, hvor R5 hver især uafhængigt af hinanden er (Ci-C8)-alkyl eller H; eller (iv) Xi i nitrogenoxiddonorgruppen er fraværende eller -0-; X2 er fraværende eller (C1-C2o)-alkylen; X3 er -NO eller -ONO2; og alkylenen valgfrit er substitueret med én eller flere -0N02-grupper.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R2 er identiske.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Ri hver især uafhængigt af hinanden er H, -COOR4, -CON(R4)2 eller en nitrogenoxiddonorgruppe; R2 hver især uafhængigt af hinanden er (Ci-C8)-alkyl; R3 er(Ci-C8)-alkyl, (Ci-Cs)-alkylen-OH, (Ci-C8)-alkylen-N(R5)2 eller (Ci-C8)-alkylen-COORs; R4 er H; R5 hver især uafhængigt af hinanden er (Ci-C8)-alkyl eller H; og Xi i nitrogenoxiddonorgruppen er fraværende eller -0-; X2 er fraværende eller (C1-C20)-alkylen valgfrit substitueret med én eller flere -0N02-grupper; og X3 er -NO eller -ONO2.
  5. 5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst ifølge kravene 1 til 4, hvor (i) n er 1; og ét eller to af carbonatomerne i position 3 eller 4 i pyrrolidinringen er bundet til en nitrogenoxiddonorgruppe; (ii) n er 2; og ét eller flere af carbonatomerne i position 3 til 5 i piperidinringen er bundet til en nitrogenoxiddonorgruppe; eller (iii) n er 3; og ét eller flere af carbonatomerne i position 3 til 6 i azepanringen er bundet til en nitrogenoxiddonorgruppe.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor forbindelsen omfatter mere end én identisk eller forskellige nitrogenoxiddonorgrupper.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 5, hvor hver især af nitrogenoxiddonorgrupperne uafhængigt af hinanden har formlen -(Ci-C6)-alkylen-0N02 eller -0-(Ci-C6)-alkylen-0NC>2, hvor alkylenen valgfrit er substitueret med én eller flere -ONC>2-grupper eller er -ONO2.
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor n er 1; R2 hver især er methyl; R3 er methyl, ethyl eller isopropyl; og (i) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CFI2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i pyrrolidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse Ί&·\, 1a2 og 1a3); (ii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i pyrrolidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 1bi, 1b2 og 1b3); (iii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 2ai, 2a2 og 2a3); (iv) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 2bi, 2b2 og 2b3); (v) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i pyrrolidinringen, er -CONH2(heri identificeret som hhv. forbindelse 16a-i, 16a2 og 16a3); eller (vi) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i pyrrolidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i pyrrolidinringen, er -CONH2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 16bi, 16b2 og 16b3).
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 7, hvor n er 2; R2 hver især er methyl; R3 er methyl, ethyl eller isopropyl; og (i) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 3a-i, 3a2 og 3a3); (ii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 3bi, 3b2 og 3b3); (iii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 4ai, 4a2 og 4a3); (iv) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 4bi, 4b2 og 4b3); (v) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 5ai, 5a2 og 5a3); (vi) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 5bi, 5b2 og 5b3); (vii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 6ai, 6a2 og 6a3); (viii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 6bi, 6b2 og 6b3); (ix) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 5 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONC>2(heh identificeret som hhv. forbindelse 7ai, 7a2 og 7a3); (x) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 5 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 7bi, 7b2 og 7b3); (xi) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er -COOH; og Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 17ai, 17a2 og 17a3); (xii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er -COOH; og Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 17bi, 17b2 og 17b3); eller (xiii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i piperidinringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -0-CH2-CH(0N02)CH2-0N02; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i piperidinringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 181,182og 183).
  10. 10. Forbindelse ifølge krav 7, hvor n er 3; R2 hver især er methyl; R3 er methyl, ethyl eller isopropyl; og (i) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 til 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 8ai, 8a2 og 8a3); (ii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 3 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 til 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 8bi, 8b2 og 8b3); (iii) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3, 5 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 9ai, 9a2 og 9a3); (iv) Ri, som er bundet til carbonatomet i position 4 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3, 5 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 9bi, 9b2 og 9b); (v) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 5 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 10ai, 10a2 og 10a3); (vi) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 4 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 5 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 10b-i, 10b2 og 10b3); (vii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 11ai, 11a2 og 1183); (viii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 5 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 11bi, 11b2og 11b3); (ix) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 5 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 12ai, 12a2 og 12a3); (x) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 og 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 4 og 5 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 12bi, 12b2 og 12b3); (xi) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 5 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 13ai, 13a2 og 13a3 (xii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 5 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 6 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 13bi, 13b2 og 13b3); (xiii) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3, 4 og 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 5 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 14ai, 14a2 og 14a3); (xiv) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3, 4 og 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2; og Ri, som er bundet til carbonatomet i position 5 i azepanringen, er H (heri identificeret som hhv. forbindelse 14bi, 14b2 og 14b3); (xv) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -CH2-ONO2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 15ai, 15a2 og 15a3); eller (xvi) hver især af Ri, som er bundet til carbonatomerne i position 3 til 6 i azepanringen, er nitrogenoxiddonorgruppen -ONO2 (heri identificeret som hhv. forbindelse 15bi, 15b2 og 15b3).
  11. 11. Forbindelse ifølge krav 8, der er valgt blandt 2,2,5,5-tetramethyl-3-(nitrooxymethyl)- pyrrolidin-1 -yl-acetat, 2,2,5,5-tetramethyl-3-(nitrooxymethyl)-pyrrolidin-1 -yl-propionat eller 2,2,5,5-tetramethyl-3-(nitrooxymethyl)-pyrrolidin-1-yl-isobutyrat (heri identificeret som hhv. forbindelse 1ai, 1a2og1a3) eller en enantiomer, en diastereomer, et racemat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  12. 12. Farmaceutisk sammensætning, der omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst ifølge kravene 1 til 11 eller en enantiomer, en diastereomer, et racemat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
  13. 13. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 12 til anvendelse ved intravenøs, intraarteriel, intramuskulær, intraperitoneal, intratekal, intrapleural, intratrakeal, subkutan, topisk, inhalativ eller oral administration.
  14. 14. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 12 eller farmaceutisk sammensætning til anvendelse ifølge krav 13 til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller regulering af en sygdom, lidelse eller tilstand, der er forbundet med oxidativ stress eller endoteldysfunktion, hvor den sygdom, lidelse eller tilstand, der er forbundet med oxidativ stress eller endoteldysfunktion, er retinal iskæmi-reperfusionsskade; akut anterior iskæmisk optisk neuropati; central retinal arterieokklusion; hæmolytiske sygdomme, herunder sfærocytose, G6PD-deficiens, seglcellesygdom, thalassæmier og paroxysmal natlig hæmoglobinuri; diabetes mellitus, herunder diabetiske sår og diabetisk retinopati, nefropati og kardiovaskulær sygdom; kardiovaskulære sygdomme såsom iskæmisk hjertesygdom, angina pectoris, myokardial iskæmi-reperfusionsskade og infarkt, akut og kronisk iskæmi-reperfusionsskade i ekstremiteterne, kongestivt hjertesvigt (CHF), aterosklerose, hjertearytmier på grund af perifer arteriel hypertension, idiopatisk pulmonal hypertension, pulmonal hypertension, der er forbundet med idiopatisk pulmonal fibrose, pulmonal hypertension, der er forbundet med hæmolytisk sygdom, primær pulmonal hypertension hos nyfødte, pulmonal hypertension sekundær til medfødt diafragmaherni og mekoniumaspiration; pulmonal hypertension sekundærtil medfødt hjertesygdom; pulmonal hypertension sekundær til mitralregurgitation, atrial eller ventrikulær septumdefekt; kontrastinduceret nefropati; asthma; traume; hypovolæmisk, neurogen eller septisk shock; idiopatisk erektil dysfunktion; erektil dysfunktion sekundær til radikal nerveskånende prostatektomi; toksisk induceret inhalativ lungeskade; chlorinhalationslungeskade; neurotoksicitet; neurodegenerative og neurologiske lidelser, herunder Alzheimers og Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose, multipel sklerose, konvulsive (anfalds)-lidelser, AlDS-demens og lidelser, der involverer indlærings og hukommelsesprocesser; glaukom og intraokulær hypertension; lidelser vedrørende mavesekreter, afslapning og peristaltik af tarmkanalen (herunder sphinctere); lægemiddel- og sygdomsinducerede nefropatier; patologiske (præmature) og fysiologiske uteruskontraktioner; svækkelse af celleforsvaret; endoteldysfunktionsinducerede sygdomme; insulinresistens ved diabetes; graviditetsinduceret hypertension; cerebrovaskulære sygdomme; aggregationslidelser; eller kvindelig seksuel dysfunktion, herunder vaginal tørhed.
  15. 15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst ifølge kravene 1 til 11 eller en enantiomer, en diastereomer, et racemat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse ved forebyggelse, behandling eller regulering af en sygdom, lidelse eller tilstand, der er forbundet med oxidativ stress eller endoteldysfunktion, hvor den sygdom, lidelse eller tilstand, der er forbundet med oxidativ stress eller endoteldysfunktion, er retinal iskæmi-reperfusionsskade; akut anterior iskæmisk optisk neuropati; central retinal arterieokklusion; hæmolytiske sygdomme, herunder sfærocytose, G6PD-deficiens, seglcellesygdom, thalassæmier og paroxysmal natlig hæmoglobinuri; diabetes mellitus, herunder diabetiske sår og diabetisk retinopati, nefropati og kardiovaskulær sygdom; kardiovaskulære sygdomme såsom iskæmisk hjertesygdom, angina pectoris, myokardial iskæmi-reperfusionsskade og infarkt, akut og kronisk iskæmi-reperfusionsskade i ekstremiteterne, kongestivt hjertesvigt (CHF), aterosklerose, hjertearytmier på grund af perifer arteriel hypertension, idiopatisk pulmonal hypertension, pulmonal hypertension, der er forbundet med idiopatisk pulmonal fibrose, pulmonal hypertension, der er forbundet med hæmolytisk sygdom, primær pulmonal hypertension hos nyfødte, pulmonal hypertension sekundær til medfødt diafragmahemi og mekoniumaspiration; pulmonal hypertension sekundær til medfødt hjertesygdom; pulmonal hypertension sekundær til mitralregurgitation, atrial eller ventrikulær septumdefekt; kontrastinduceret nefropati; asthma; traume; hypovolæmisk, neurogen eller septisk shock; idiopatisk erektil dysfunktion; erektil dysfunktion sekundær til radikal nerveskånende prostatektomi; toksisk induceret inhalativ lungeskade; chlorinhalationslungeskade; neurotoksicitet; neurodegenerative og neurologiske lidelser, herunder Alzheimers og Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose, multipel sklerose, konvulsive (anfalds)-lidelser, AlDS-demens og lidelser, der involverer indlærings og hukommelsesprocesser; glaukom og intraokulær hypertension; lidelser vedrørende mavesekreter, afslapning og peristaltik af tarmkanalen (herunder sphinctere); lægemiddel- og sygdomsinducerede nefropatier; patologiske (præmature) og fysiologiske uteruskontraktioner; svækkelse af celleforsvaret; endoteldysfunktionsinducerede sygdomme; insulinresistens ved diabetes; graviditetsinduceret hypertension; cerebrovaskulære sygdomme; aggregationslidelser; eller kvindelig seksuel dysfunktion, herunder vaginal tørhed.
DK14713588.3T 2013-03-05 2014-03-05 Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf DK2964218T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361772861P 2013-03-05 2013-03-05
PCT/IB2014/059451 WO2014136059A2 (en) 2013-03-05 2014-03-05 Prodrugs of multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2964218T3 true DK2964218T3 (da) 2018-04-09

Family

ID=50390145

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK14713588.3T DK2964218T3 (da) 2013-03-05 2014-03-05 Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9604932B2 (da)
EP (1) EP2964218B8 (da)
JP (1) JP6373881B2 (da)
KR (1) KR20160005330A (da)
CN (1) CN105283181B (da)
AU (1) AU2014224249B2 (da)
BR (1) BR112015021865A8 (da)
DK (1) DK2964218T3 (da)
ES (1) ES2663477T3 (da)
HR (1) HRP20180459T1 (da)
HU (1) HUE039099T2 (da)
PL (1) PL2964218T3 (da)
PT (1) PT2964218T (da)
RU (1) RU2659220C2 (da)
SI (1) SI2964218T1 (da)
WO (1) WO2014136059A2 (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2964218T3 (da) 2013-03-05 2018-04-09 Salzman Group Inc Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf
US10633590B2 (en) 2015-09-04 2020-04-28 Dic Corporation Liquid crystal composition and liquid crystal display device including the same
WO2017038552A1 (ja) * 2015-09-04 2017-03-09 Dic株式会社 安定剤化合物、液晶組成物および表示素子
CN111001044A (zh) * 2019-12-30 2020-04-14 上海申淇医疗科技有限公司 一种药物球囊、其涂覆药物的制备及药物球囊的制备方法
US12509438B2 (en) 2020-01-13 2025-12-30 Aptabio Therapeutics Inc. Pyrazole derivative
CN112707874A (zh) * 2020-12-29 2021-04-27 广东中科药物研究有限公司 一种抗病毒化合物及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
AU1186300A (en) * 1998-11-25 2000-06-13 Daiichi Radioisotope Laboratories, Ltd. Drugs and reagents containing n-acyloxylated cycloalkyl compounds as the active ingredient
US20130102591A1 (en) * 2010-01-26 2013-04-25 Andrew Lurie Salzman Compositions and methods for prevention and treatment of pulmonary hypertension
SI2649048T1 (sl) * 2010-12-09 2016-10-28 Radikal Therapeutics Inc. Večfunkcionalni nitroksid derivati in njih uporaba
WO2012093383A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Radikal Therapeutics Inc. Compositions and methods for treatment of sepsis and related conditions
WO2013005216A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Radikal Therapeutics Inc. Compositions and methods for treatment of renal ischemia-reperfusion injury
US20150368197A1 (en) 2012-06-21 2015-12-24 Radikal Therapeutics Ins. Compositions and methods for treatment of inflammatory diseases of the lung
DK2964218T3 (da) * 2013-03-05 2018-04-09 Salzman Group Inc Prodrugs af multifunktionelle nitroxidderivater og anvendelser deraf

Also Published As

Publication number Publication date
PL2964218T3 (pl) 2018-06-29
US20160002171A1 (en) 2016-01-07
EP2964218B1 (en) 2017-12-20
EP2964218A2 (en) 2016-01-13
EP2964218B8 (en) 2018-03-07
WO2014136059A2 (en) 2014-09-12
JP2016510066A (ja) 2016-04-04
WO2014136059A3 (en) 2014-11-27
CN105283181A (zh) 2016-01-27
US10000455B2 (en) 2018-06-19
SI2964218T1 (en) 2018-05-31
JP6373881B2 (ja) 2018-08-15
CN105283181B (zh) 2018-04-06
HRP20180459T1 (hr) 2018-05-04
RU2015141961A (ru) 2017-04-07
US20170327466A1 (en) 2017-11-16
AU2014224249B2 (en) 2017-10-05
BR112015021865A2 (pt) 2017-07-18
PT2964218T (pt) 2018-03-26
HUE039099T2 (hu) 2018-12-28
ES2663477T3 (es) 2018-04-12
US9604932B2 (en) 2017-03-28
AU2014224249A1 (en) 2015-10-29
RU2659220C2 (ru) 2018-06-29
BR112015021865A8 (pt) 2018-01-16
KR20160005330A (ko) 2016-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10000455B2 (en) Method for treating diseases associated with oxidative stress or endothelial dysfunction using substituted 1-pyrrolidinyloxy, 1-piperidinyloxy and 1-azepanyloxy compounds
US8617614B2 (en) Sustained release preparation for tissue regeneration therapy
US20130338115A1 (en) Use of mitochondrially-addressed compounds for preventing and treating cardiovascular diseases
AU2024219624A1 (en) Acyl sulfonamides that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
JP2005515186A (ja) ＣｌＣ−２チャンネルオープナーを含む医薬組成物
US9522903B2 (en) Multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof
CN112469411A (zh) 供在由衰老细胞引起或介导的状况的临床管理中使用和用于治疗癌症的作为Bcl家族拮抗剂的氨基膦酸酯
JP6539206B2 (ja) 肺高血圧症の治療のためのベータ−３アドレナリン受容体アゴニストの使用
WO2013005216A1 (en) Compositions and methods for treatment of renal ischemia-reperfusion injury
EP2258364A1 (en) Preventive and/or remedy for vascular diseases
JPH02157224A (ja) １―ジフェニルメチル―４―［（２―（４―メチルフェニル）―５―メチル―１ｈ―イミダゾール―４―イル）メチル］ピペラジン非経口製剤
WO2006113247A1 (en) Use of tafi inhibitors for enhanced myocardial reperfusion and facilitated pci
BR122025027189A2 (pt) Composições oftálmicas tópicas e seus usos para o tratamento de um distúrbio oftálmico
HK40048213A (en) Acyl sulfonamides that are bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
KR20070097593A (ko) 요실금 치료용 화합물
BR112020013714B1 (pt) Compostos para tratamento e prevenção de patologias mediadas por histona extracelular