EA001046B1 - Способ кристаллизации лозартана - Google Patents
Способ кристаллизации лозартана Download PDFInfo
- Publication number
- EA001046B1 EA001046B1 EA199900427A EA199900427A EA001046B1 EA 001046 B1 EA001046 B1 EA 001046B1 EA 199900427 A EA199900427 A EA 199900427A EA 199900427 A EA199900427 A EA 199900427A EA 001046 B1 EA001046 B1 EA 001046B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- cyclohexane
- degree
- water content
- isopropanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 22
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims abstract description 6
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims abstract 4
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 7
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 abstract 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- -1 2 '- (tetrazol-5yl) -biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 230000010740 Hormone Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Калий-лозартан, известный также как калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5ил)-бифенил-4-ил)метил]-5 -гидроксиметил) имидазола, апробирован для лечения гипертензии.
Известно, что лозартан тормозит действие октапептидного гормона ангиотензин II (АН) и вследствие этого приемлем для облегчения состояния гипертензии, вызванной ангиотензином. Фермент ренин воздействует на α2глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I, который затем превращается в АН под действием ангиотензинпревращающего фермента. Это вещество представляет собой мощный сосудосуживающий агент, который является агентом повышения давления крови у различных видов млекопитающих, таких как крысы, собаки и люди. Лозартан тормозит воздействие АН на его рецепторах на клетки-мишени и, таким образом, предотвращает повышение давления крови, вызванное взаимодействием гормон-рецептор. Посредством введения лозартана видам млекопитающих, имеющим атеросклероз и/или высокое содержание холестерина и/или гипертензию вследствие воздействия А11, давление крови у них снижается. Лозартан пригоден также для лечения высокого содержания холестерина путем снижения общего содержания холестерина. Введение лозартана совместно с диуретиком, таким как уросемид или гидрохлортиазид либо в варианте поэтапной комбинированной терапии (сперва диуретик), либо в виде физической смеси, улучшает антигипертензивное действие лозартана при одновременном лечении атеросклероза и снижении уровня содержания холестерина. Введение лозартана совместно с нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом может предотвратить почечную недостаточность, которая иногда является результатом введения этого препарата .
Краткое описание фигуры
На чертеже представлена схема компоновки оборудования для предлагаемого способа кристаллизации.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу управляемой кристаллизации калийлозартана с использованием добавления антирастворителя в сочетании с массовым внесением затравок с целью получить желаемую морфологию кристалла и объемные физические свойства, необходимые для успешной технологии приготовления лекарственных препаратов.
Способ кристаллизации калий-лозартана включает следующие стадии:
а) перегонка смеси изопропанол-вода, содержащей калий-лозартан, до содержания воды от около 2,4 до около 2,8%;
б) охлаждение смеси до температуры от около 65 до около 70°С;
в) добавление в емкость приблизительно 0,5 мас.% тонко размолотого калий-лозартана в суспензию циклогексана при температуре от около 60°С до около 65°С со скоростью около 0,3 л/мин до тех пор, пока не будет достигнута точка помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,3%;
г) выдерживание смеси около десяти минут;
д) добавление от около 3 до около 1 0 мас.% тонко размолотого калий-лозартана для внесения затравки в смесь в интервале температур от около 60°С до около 70°С;
е) выдерживание затравленной смеси в продолжение от около одного до около 2 ч, в интервале температур от около 60°С до температуры кипения, при перемешивании;
ж) добавление при температуре около 6065°С раствора циклогексана в продолжение периода времени около двух часов при поддержании температуры смеси около 68°С;
з) перегонка смеси при постоянном объеме до содержания воды около 0,5% при сохранении постоянного объема за счет добавления смеси циклогексана и изопропанола в соотношении по объему от около 50:50 до 80:20;
и) перегонка смеси до плотности суспензии около 200 г/л и содержания воды менее чем около 0,1% при добавлении, если это необходимо, циклогексана, так чтобы поддерживать отношение циклогексан:изопропанол от около 50:50 до около 60:40 по объему;
к) охлаждение смеси до температуры от около 20°С до около 30°С;
л) фильтрование смеси для выделения кристаллического калий-лозартана;
м) промывание кристаллического материала смесью циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25;
н) промывание кристаллического материала циклогексаном; и
о) сушка кристаллического калийлозартана под вакуумом при температуре от около 45°С до около 50°С.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором добавляется от около 3 до около 8 мас.% затравки в виде тонко размолотого калий-лозартана.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором стадия перегонки смеси изопропанол-вода протекает до тех пор, пока не достигается содержание воды от около 2,6 до около 2,8%.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором суспензия калий-лозартана в циклогексане добавляется до достижения точки помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,0%.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором температура на стадии внесения затравки составляет от около 65°С до около 70°С.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором перегонка при постоянном объеме проводится до тех пор, пока содержание воды не составит менее чем около 0,5%.
В предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа добавляется около 5 мас.% затравки в виде тонко размолотого калий-лозартана.
Предлагается вариант осуществления описанного выше способа, в котором размер частиц затравки в виде тонко измельченного калийлозартана составляет от около 8 до около 10 мкм.
Лозартан, хорошо известный как калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1 - [(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)метил]-5-(гидроксиметил)имидазола (формула I), является полезным для лечения гипертензии в качестве АТ1-избирательного антагониста ангиотензина II.
калий-лозартан
Калий-лозартан может быть получен с использованием реакций и методик, описанных в патенте США № 5138069 и АО 93/10106 или же в одном из трех его аналогов в США, а именно патенте США № 5130439, выданном 14 июля 1992 г., патенте США № 5206374, выданном 27 апреля 1993 г., и документе США 8ег. Νο. 07/911 81 3, зарегистрированном 1 0 июля 1 992 г.
Был разработан способ приготовления препаратов на основе калий-лозартана с использованием материала, который был кристаллизован через посредство зародышеобразования с использованием неконтролируемого процесса перегонки. Морфология кристаллов представляла собой морфологию мелких плоских стержней. В попытке сделать существующую методику кристаллизации в большей степени управляемой, «перегоночный» процесс был отчасти усовершенствован, так чтобы включить внесение затравки и поддержание постоянного состава растворителя. Однако, получившаяся в результате морфология представляла собой морфологию крупных 3-мерных кристаллов. Этот материал не может быть использован для приготовления лекарственных препаратов с использованием существующей технологии приготовления. Эксперименты по сравнению относящихся к технологии приготовления лекарственных препаратов свойств мелких плоских стержней, полученных при помощи другого экспериментального способа кристаллизации, со свойствами кластеров убедительно доказали важность размера кристаллов и их морфологии в технологии приготовления лекарственных препаратов. Это приводит к строго заданным характеристикам размера частиц и насыпной плотности объемного калий-лозартана.
Использование регулируемого при помощи антирастворителя процесса затравки вытекает из нашей предшествующей работы и необходимости внести усовершенствования. В качестве основной движущей силы кристаллизации был использован циклогексан в качестве антирастворителя, а не перегонка. Это дает возможность для большего контроля за приближением к насыщению, чем перегонка. (Циклогексан используется в качестве антирастворителя. Использовалось внесение затравки в циклогексан, однако не с целью определения точки помутнения). Однако использование антирастворителя самого по себе или с некоторым количеством находящейся в нем затравки все еще приводит к различным физическим свойствам из-за имеющейся тенденции К-соли к образованию пересыщенного раствора и затем самопроизвольному зародышеобразованию. Усовершенствования этого процесса включили более жесткий контроль над температурой, более жесткий контроль над содержанием воды и массовое внесение затравки при насыщении. Именно это явилось сутью способа, в силу которой он способен давать кристаллы, имеющие желаемое распределение размера частиц и морфологию, необходимые для успешного приготовления лекарственных препаратов.
В способе согласно изобретению, применяется более традиционная концепция кристаллизации, то есть для управления приближением к насыщению и для управления ростом кристаллов используется добавление антирастворителя. В этом способе раствор калиевой соли лозартана в смеси изопропанол:вода перегоняют до значения показателя КБ (содержание воды по результатам титрования по Карлу Фишеру) около 2,6%. Циклогексан, содержащий малое количество затравки (0,5% затравки составляет 5 масс.% в растворе от ожидаемого продукта Ксоли, то есть составляет 5% от количества, ожидаемого в результате кристаллизации), добавляется вплоть до момента начала кристаллизации, называемого «точка помутнения». Затравка добавляется в циклогексан с целью предотвратить пересыщение в загруженной порции материала. Таким образом, затравка будет растворяться в процессе начальных стадий добавления циклогексана, однако по мере того, как обрабатываемая порция материала будет достигать состояния насыщения, затравка перестанет растворяться, и порция материала станет мутной. Во время некоторых из экспериментов определение точки помутнения было затруднено. Некоторые порции материала становились мутными при значении показателя КР около 2,4%. Когда в такую порцию материала вносили затравку при значении КР, равном 2,25%, затравка растворялась. Таким образом, сама по себе точка помутнения не может использоваться как единственный признак точки насыщения. По мере накопления экспериментальных данных при проведении процесса интервалы показателя КР были сужены, что тем самым минимизировало необходимость определять точку помутнения. Предпочтительно внесение 5% затравки выполнялось на основе значения КР, после того, как было добавлено заданное количество суспензии в циклогексане. Таким образом, когда было добавлено достаточно смеси циклогексан/затравка, чтобы снизить показатель КР в обрабатываемой порции до величины от около 1,8% до около 2,0%, порцию материала затравливали тонко размолотой затравкой в количестве 5%. В предшествующих способах использование тонко размолотой затравки приводило к образованию кластеров. В способе согласно изобретению, введено «закаливающее» выдерживание после добавления затравки, посредством чего происходит освобождение от введенных в кристалл в результате размалывания очагов напряжения за счет динамического равновесия процесса растворения в системе. По окончании выдерживания, остаток циклогексана медленно добавляют к обрабатываемой порции, так чтобы довести объемное соотношение циклогексан:изопропанол до значения около 55:45. С этого момента обработка продолжается так же, как в случае процесса, основанного полностью на перегонке. Преимущество, однако, состоит в том, что показатель КР имеет много меньшее значение (от 1,2 до 1,3% против от 1,5 до 1,6%), так что более значительная часть обрабатываемой порции оказывается выкристаллизовавшейся. Фактически, при этом значении КР выкристаллизовалось примерно 50% обрабатываемой порции материала. Следовательно время цикла перегонки становится менее критическим фактором в зародышеобразовании и росте кристаллов.
Технологическая схема процесса кристаллизации
| I) Получение суспензии циклогексана | II) Сушка и кристаллизация |
| Емкость А | Емкость В |
| 1) Загрузить 12,4 кг циклогексана (ЦГ) | 5) Загрузить 25,4 кг изопропанола (ИП) |
| 2) Загрузить 40 г калиевой соли лозартана (К-соль) | 6) Загрузить 900 мл воды |
| 3) Нагреть до 60 °С | 7) Загрузить 8,0 кг К-соли |
| 4) Провести рециркуляцию суспензии | 8) Перегнать до содержания воды около 2,6% (поддерживая постоянный объем) |
| 9а) Переместить суспензию до достижения точки помутнения (содержание воды около 1,9%) | 9б) Выдержать 10 мин |
| 12) Загрузить 19 кг ЦГ и нагреть до 60°С | 10) Внести 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли |
| 13) Переместить ЦГ в продолжение 1 ч | 11) Выдержать 2 ч при 68°С |
| 14) Перегнать до содержания воды около 0,5%, добавляя обратно в емкость смесь ЦГ:ИП 75:25 | |
| 15) Упарить до 200 г/л | |
| 16) Охладить до ~25°С | |
| 1 7) Взять образцы для КР- титрования, жидкостной и газовой хроматографии 18) Слить на фильтрованный бачок размером 48, 3 см | |
| 19) Промыть 20-ю кг смеси ЦГ:ИП 75:25 20) Промыть 20-ю кг ЦГ | |
| 21) В вакуумную сушилку, на раз-малывание и смешивание |
Следующие примеры далее иллюстрируют получение калий-лозартана и как таковые не должны рассматриваться или истолковываться как ограничивающие изобретение, изложенное в прилагаемой фрмуле изобретения.
Пример 1 . Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор1 -[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-метанола.
Изопропанол (23,4 кг), загружали в емкость объемом 189,3 л, а затем добавляли 7,5 кг 3-н-бутил-4 -хлор-1 - [(2'-(тетразол-5 -ил)-1,1 'бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанола в виде свободной кислоты (чистота 98,6% мас.). Всю обрабатываемую порцию материала нагревали до 35-45°С и добавляли 1,864 кг 8,91н. КОН с последующим выдерживанием в продолжение одного часа.
Добавляли 80 мл 8,91н. КОН и после выдерживания в продолжение 1 5 мин содержание свободной кислоты снижалось до 2,02%. Наконец, с помощью 35 мл КОН доводили остаточный уровень содержания свободной кислоты до 0,1% (степень превращения в калиевую соль 99,9%). Обрабатываемую порцию материала перемещали в полибарабан с использованием азота под давлением 48,3-103,4 кПа. Исходную емкость объемом 189,3 л промывали 18,9 л смеси циклогексан:изопропанол, которую отбрасывали, и обрабатываемую порцию вновь загружали в емкость через фильтр с размером пор 1 0 мкм, а затем через фильтр с размером пор 0,6 мкм с использованием остаточного вакуума.
Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением изопропанола, чтобы снизить содержание воды. Всего было отогнано 21,5 л. [Температура перегонки составляла 82°С. Показатель КР обрабатываемой порции составлял 2,56%; добавляли 30 мл воды, чтобы довести КР до 2,64%. КР обозначает титрование по Карлу Фишеру (Каг1 Р18Йег ЫгаНои), при помощи которого производится анализ на содержание воды].
Во время перегонки изопропанола 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли загружали в сосуд объемом 75,7 л и нагревали до 60-65°С. Затем суспензию подвергали рецир7 куляции через емкость объемом 74,7 л в процессе подготовки к перемещению в кристаллизатор объемом 189,3 л. Когда процесс перемещения начинался, было замечено, что раствор К-соли был прозрачным. Скорость перемещения составляла приблизительно 0,3 л/мин. Температура в емкости объемом 75,7 л составляла 5560°С, тогда как в емкости объемом 189,3 л она составляла 65-74°С. Всего требовалось 10,6 кг суспензии, чтобы достичь точки помутнения (значение КТ порции составляло при этом 1,94%). Количество добавленной суспензии определялось путем опорожнения емкости объемом 75,7 л и взвешивания оставшегося материала. При помощи газовой хроматографии было установлено, что объемное отношение циклогексан/изопропанол составляет 25/75.
Четыреста граммов тонко размолотой Ксоли добавляли к обрабатываемой порции и выдерживали при 68°С в продолжение двух часов.
Циклогексан (20,5 кг) загружали в емкость объемом 75,7 л и нагревали до 60-65°С. Это вещество загружали в емкость объемом 189,3 л с использованием давления азота в продолжение периода времени в два часа при поддерживании температуры обрабатываемой порции, равной 68°С.
Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением смеси циклогексан: изопропанол в соотношении 75:25. Всего было отогнано 57 л и добавлено 45 кг смеси 75:25.
Обрабатываемую порцию упаривали до объема около 38 литров путем отгонки 47,3 л и загрузки обратно 6,0 кг циклогексана. При помощи газовой хроматографии было установлено, что объемное отношение циклогексан/изопропанол составляет 64,6:35,4.
Собирали дополнительно 22,7 л дистиллята при одновременном добавлении 1 8 кг смеси циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25, так чтобы понизить конечное значение КТ в порции до 0,02%. Концентрация К-соли составляла 2,3 г/л.
Затем обрабатываемую порцию охлаждали до 20-30°С, фильтровали на фильтровальном бачке диаметром 48,3 см, выстланном тканью/бумагой/тканью, и промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогесана. Порцию сушили на лотках под вакуумом при удалении азота со скоростью 14,16 нормальных л/мин при 45-50°С в продолжение 8 ч. Было получено всего 7,6 кг продукта, имеющего чистоту 99,9% масс. согласно данным ВЭЖХ.
Пример 2. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор1 - [(2'-(тетразол-5 -ил) -1,1 '-бифенил-4-ил)метил]- 1Н-имидазол-5 -метанола.
25,4 кг изопропанола и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л совместно с 930 мл деионизированной воды.
Показатель КБ приготовленного раствора составлял 2,48%. В емкости объемом 75,7 д нагревали 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли до 60-65°С и добавляли в емкость объемом 189,3 л в продолжение периода времени в 40 мин, до тех пор, пока раствор не становился мутным. В процессе этого добавления содержимое емкости объемом 189,3 л поддерживали в состоянии кипения (температура кипения снижалась с 74°С до 68°С) . Показатель КТ, при котором имела место точка помутнения, составлял 1,90%, а количество суспензии циклогексана, использованное для того, чтобы достичь точки помутнения, составляло 6,2 кг. Затем обрабатываемую порцию охлаждали до 60°С и вносили 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и выдерживали в состоянии кипения (70°С) в продолжение одного часа. На протяжении 1 ч к порции добавляли циклогексан (24,9 кг), который был нагрет до 65°С. В процессе этого добавления порцию поддерживали в состоянии кипения. После добавления показатель КТ обрабатываемой порции составлял 1,21%. Порцию подвергали перегонке при постоянном объёме с одновременным добавлением 35 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, так чтобы достичь показателя КТ порции, равного 0,54%. Было собрано 41,6 л дистиллята, при добавлении 6 кг циклогексана к обрабатываемой порции на стадии упаривания. Показатель КТ в конце этого упаривания составлял 0,11%. После охлаждения до 20-25°С загрузку фильтровали на установке с 48,3 см фильтровальным бачком, снабженным фильтрующим слоем ткань/бумага/ткань, и фильтрование проводили в атмосфере азота. Фильтровальную лепешку промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогексана. Загрузку сушили на лотках при 45-50°С под вакуумом.
Пример 3. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор1 - [(2'-(тетразол-5 -ил) -1,1 '-бифенил-4-ил)метил]1Н-имидазол-5-метанола.
25,5 кг изопропанола, 940 мл деионизированной воды и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Показатель КТ приготовленного раствора составлял 2,69%. В емкости объемом 7,57 л нагревали 12,4 кг циклогексана и 40 г тонко размолотой К-соли до 57°С. Обрабатываемую порцию материала в емкости объемом 189,3 л нагревали до кипения (82°С) и добавляли к ней суспензию в циклогексане в продолжение периода времени в 1 ч 1 0 мин. В процессе этого добавления обрабатываемая порция поддерживалась в состоянии кипения (в ходе этого добавления температура кипения падала с 82°С до 72°С). Показатель КТ в точке помутнения составлял 2,1%, и добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и выдерживали в состоянии кипения (69°С) в продолжение 2 ч. Количество суспензии циклогексана, добавленное до достижения точки помутнения, составля9 ло 10,4 кг. После выдерживания к обрабатываемой порции добавляли дополнительно 20,7 кг циклогексана в продолжение 1 ч при поддержании температуры порции равной 65°С. В конце добавления циклогексана показатель КР составлял 1,39%. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с добавлением 73 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 до значения показателя КР, равного 0,23%, с последующим упариванием на половину объема (собрано 56,8 л дистиллята, при добавлении 7,5 кг циклогексана). По окончании процесса упаривания воды обнаружено не было. Загрузку охлаждали до 20-30°С, фильтровали и промывали, как и ранее, 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25, а затем 20-ю кг циклогексана. Чистота продукта по данным ВЭЖХ составляла 99,5% масс., чистота по площади в % = 99,9%. Показатель КР составлял 0,3%.
Пример 4. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор1 - [(2'-(тетразол-5 -ил) -1,1 '-бифенил-4-ил)метил]1Н-имидазол-5-метанола.
25, 4 кг изопропанола, 1000 мл деионизированной воды и 8 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Поскольку показатель КР составлял 3,15%, обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением 4,1 л изопропанола до достижения значения показателя КР, равного 2,73%. В емкость объемом 75,7 л загружали 12,4 кг циклогексана и 40 г затравки в виде тонко размолотой К-соли и нагревали до 55°С. Суспензию добавляли к обрабатываемой порции в продолжение периода времени в 2 ч при поддержании температуры порции, равной 70°С.
Помутнение было отмечено в тот момент добавления циклогексана, когда было достигнуто КР=2,4%. Однако, внесение затравки в обрабатываемую порцию проводили при показателе КР, составляющем 2,25%. Количество суспензии, добавленной до достижения этого значения КР, составляло 9,9 кг. Порцию выдерживали в продолжение двух часов при 68°С. По окончании выдерживания оказалось, что затравка растворилась.
Пять литров циклогексана, содержащих 25 г затравки в виде тонко размолотой К-соли, добавляли при комнатной температуре в продолжение периода времени в одну минуту в кристаллизатор через подповерхностную линию ввода. В процессе этого добавления температура обрабатываемой порции падала с 68°С до 64°С. Показатель КР порции составлял 1,93%. После 1 0-минутного выдерживания добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли, порцию выдерживали в продолжение двух часов при 69°С и загружали 21,2 кг циклогексана (при 62°С) в продолжение 1 ч при поддержании температуры порции равной 68°С. Показатель КР составил 1,23%. Порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с добавлением 42 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 (собрано
56,8 л дистиллята). Показатель КР составил 0,4%. Затем порцию упаривали на половину объема при добавлении 6 кг циклогексана (собрано 56,8 л дистиллята). Показатель КР составил 0,14%. Наконец, с целью дальнейшего снижения показателя КР, собирали дополнительно
56.8 л дистиллята при одновременном добавлении 45 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 до конечного значения показателя КР, равного 0,02%. Загрузку фильтровали на фильтровальном бачке размером 48,3 см, промывали 20-ю кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 и 20-ю кг циклогексана и сушили под вакуумом при 4550°С. Всего было получено 7,59 кг продукта, имеющего чистоту 99,3% масс., 99,9% по площади и значение показателя КР, равное 0,2%.
Пример 5. Калиевая соль 2-н-бутил-4-хлор1 -[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1' -бифенил-4-ил)метил]1Н-имидазол-5-метанола.
25,4 кг изопропанола, 1044 мл воды и 8,0 кг К-соли загружали в емкость объемом 189,3 л. Показатель КР составил 2,61. В сосуд объемом 7,57 л загружали 12,4 кг циклогексана совместно с 40 г затравки в виде тонко размолотой Ксоли и нагревали до температуры около 73°С. В продолжение 45 мин добавляли суспензию в циклогексане.
Температура обрабатываемой порции в начале процесса составляла 73°С и в ходе переноса падала до 70°С. Температура циклогексана составляла 55°С. После 10-минутного выдерживания добавляли 400 г затравки в виде тонко размолотой К-соли. Порцию выдерживали в продолжение 2 ч при поддержании температуры равной 60-65°С. К порции добавляли 18,7 кг циклогексана, нагретого до 65°С, в продолжение 70 мин при поддержании температуры порции равной 64°С. Показатель КР по окончании добавления составил 1,36%. Обрабатываемую порцию подвергали перегонке при постоянном объеме с сопутствующим добавлением 65 кг смеси циклогексан:изопропанол 75:25 (собирали
71.9 л дистиллята). Показатель КР составил 0,51%. Затем порцию упаривали на половину объема, как и в случае предыдущих порций, и конечное значение показателя КР составило 0,02%. Порцию фильтровали, промывали и сушили как описано выше, а затем размалывали с низкой скоростью и смешивали. Было получено 7,4 кг К-соли, имеющей чистоту 99,9 мас.%, чистоту 99,9% по площади и значение показателя КР, равное 0,1%.
Таблица 1 . Сравнение параметров процесса для примеров 1-5
| Параметр процесса | Пр. 1 | Пр. 2 | Пр. 3 | Пр. 4 | Пр. 5 |
| Исходное знач. КР | 2,64% | 2,48% | 2,69% | 2,73% | 2, 61% |
| Знач. КР при помутнении | 1,94% | 1,90% | 2,10% | 2,25% 1,93%* | 2,00% |
| Темп. при внесении затравки | 68°С | 60°С | 70°С | 65-70°С | 65-70°С |
| Об/мин после внесения затравки | 90 | 125 | 90 | 90 | 90 |
| Время выдерживания | 2 ч | 1 ч | 2 ч | 2 ч | 2 ч |
| Температура | 68°С | Кипе- ние | 65°С | 69°С | 60-65°С |
| Знач. КБ после добавления ЦГ | 1,20% | 1,21% | 1,39% | 1,28 | 1,36% |
| Время ППО | 1,25 ч | 1 ч | 1 ч | 1,5 ч | 2 ч |
| Конечное знач. КБ | 0,24% | 0,54% | 0,23% | 0,4% | 0,51% |
| Время упаривания | 1 ч | 45 мин | 45 мин | 1 ч | - |
| Знач. КБ | 0,02% | 0,11% | 0,0% | 0,02% | 0,02% |
* 5% затравка растворилась при первом значении КБ. Был дополнительно добавлен содержащий 0,5% затравки циклогексан при комнатной температуре, чтобы достичь второго значения КБ, и было добавлено 5% затравки;
ППО - перегонка при постоянном объеме;
КБ - определение содержания воды по Карлу Фишеру.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ кристаллизации калийлозартана, включающий следующие стадии:а) перегонка смеси изопропанол-вода, содержащей калий-лозартан, до содержания воды от около 2,4 до около 2,8%;б) охлаждение смеси до температуры от около 65 до около 70°С;в) добавление в емкость приблизительно 0,5 мас.% суспензии тонко размолотого калийлозартана в циклогексане при температуре от около 60°С до около 65°С со скоростью около 0,3 л/мин до тех пор, пока не будет достигнута точка помутнения при содержании воды от около 1,8 до около 2,3%;г) выдерживание смеси около десяти минут;д) добавление от около 3 до около 1 0 мас.% тонко размолотого калий-лозартана для внесения затравки в смесь в интервале температур от около 60°С до около 70°С;е) выдерживание затравленной смеси в течение от около 1 до около 2 ч в интервале температур от около 60°С до температуры кипения при перемешивании;ж) добавление при температуре около 6065°С раствора циклогексана в течение около двух часов при поддержании температуры смеси около 68°С;з) перегонка смеси при постоянном объеме до содержания воды около 0,5% при сохранении постоянного объема за счет добавления смеси циклогексана и изопропанола в соотношении по объему от около 50:50 до 80:20;и) перегонка смеси до плотности суспензии около 200 г/л и содержания воды менее чем около 0,1%, при добавлении, если это необходимо, циклогексана, так чтобы поддерживать отношение циклогексан:изопропанол от около 50:50 до около 60:40 по объему ;к) охлаждение смеси до температуры от около 20°С до около 30°С;л) фильтрование смеси для выделения кристаллического калий-лозартана ;м) промывание кристаллического материала смесью циклогексан:изопропанол в соотношении 75:25;н) промывание кристаллического материала циклогексаном; ио) сушка кристаллического калий-лозартана под вакуумом при температуре от около 45°С до около 50°С.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляется тонко размолотый калий-лозартан в количестве от около 3 до около 8 мас.%.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадия перегонки смеси изопропанол-вода проводится до тех пор, пока не достигается содержание воды от около 2,6 до около 2,8%.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что суспензия циклогексан-кальций-лозартан добавляется до достижения точки помутнения при содержании воды от около 1 ,8 до около 2,0%.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что температура на стадии внесения затравки составляет от около 65°С до около 70°С.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что перегонка при постоянном объеме проводится до тех пор, пока содержание воды не составит менее чем около 0,5%.
- 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что добавляется около 5 мас.% тонко размолотого калий-лозартана.
- 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что размер частиц тонко измельченного калийлозартана составляет от около 8 до около 1 0 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2932696P | 1996-10-29 | 1996-10-29 | |
| GBGB9625804.1A GB9625804D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Process for the crystallization of losartan |
| PCT/US1997/019442 WO1998018787A1 (en) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Process for the crystallization of losartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900427A1 EA199900427A1 (ru) | 1999-10-28 |
| EA001046B1 true EA001046B1 (ru) | 2000-08-28 |
Family
ID=26310606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900427A EA001046B1 (ru) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Способ кристаллизации лозартана |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859258A (ru) |
| EP (1) | EP0937068B1 (ru) |
| JP (1) | JP3249827B2 (ru) |
| CN (1) | CN1101393C (ru) |
| AR (1) | AR010256A1 (ru) |
| AT (1) | ATE214388T1 (ru) |
| AU (1) | AU5089898A (ru) |
| BR (1) | BR9712390A (ru) |
| CZ (1) | CZ291672B6 (ru) |
| DE (1) | DE69711068T2 (ru) |
| DK (1) | DK0937068T3 (ru) |
| EA (1) | EA001046B1 (ru) |
| ES (1) | ES2173433T3 (ru) |
| HR (1) | HRP970565B1 (ru) |
| PT (1) | PT937068E (ru) |
| SK (1) | SK282875B6 (ru) |
| TW (1) | TW411338B (ru) |
| WO (1) | WO1998018787A1 (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| JP2002080354A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Kao Corp | 血圧降下剤組成物 |
| BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| SI21236A (sl) * | 2001-05-18 | 2003-12-31 | Aurobindo Pharma Limited | Postopek kristalizacije losartan kalija |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| JP2005508358A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-03-31 | デポメド・インコーポレイテッド | 胃滞留型ロサルタン投与量を用いる治療方法 |
| EP1634880A3 (en) | 2002-04-29 | 2006-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| US20040097568A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of losartan potassium |
| ES2290518T3 (es) * | 2002-10-17 | 2008-02-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de losartan potasico con fluidez mejorada. |
| AU2003278422A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| SI1589966T1 (sl) * | 2003-01-30 | 2011-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek čiščenja losartana |
| WO2004076442A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of losartan |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| ITMI20032472A1 (it) * | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino |
| WO2005066158A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Ipca Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| MXPA06014448A (es) * | 2004-06-23 | 2007-03-01 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de nep, inhibidores del sistema productor de endotelina endogena y antagonista del receptor at1. |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| ITMI20050551A1 (it) * | 2005-04-01 | 2006-10-02 | Dipharma Spa | Forma cristallina alfa di losartan potassio |
| CA2668744C (en) | 2006-11-17 | 2015-09-15 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
| ES2315141B1 (es) * | 2006-11-23 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A | Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5130439A (en) * | 1991-11-18 | 1992-07-14 | Lo Young S | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| DE69233734D1 (de) * | 1991-11-18 | 2008-06-26 | Du Pont | 2-(2'-Triphenylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)phenylborsäure als Zwischenprodukt zur Synthese von A II Receptorenantagonisten |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| WO1995017396A1 (en) | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
-
1997
- 1997-10-24 DE DE69711068T patent/DE69711068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 CZ CZ19991515A patent/CZ291672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 SK SK570-99A patent/SK282875B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 EA EA199900427A patent/EA001046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 EP EP97913800A patent/EP0937068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 HR HR970565A patent/HRP970565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 JP JP52067598A patent/JP3249827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 ES ES97913800T patent/ES2173433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 DK DK97913800T patent/DK0937068T3/da active
- 1997-10-24 PT PT97913800T patent/PT937068E/pt unknown
- 1997-10-24 AU AU50898/98A patent/AU5089898A/en not_active Abandoned
- 1997-10-24 BR BR9712390-0A patent/BR9712390A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 CN CN97180909A patent/CN1101393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AT AT97913800T patent/ATE214388T1/de active
- 1997-10-24 WO PCT/US1997/019442 patent/WO1998018787A1/en not_active Ceased
- 1997-10-28 US US08/959,209 patent/US5859258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-28 AR ARP970105001A patent/AR010256A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-29 TW TW086116083A patent/TW411338B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ291672B6 (cs) | 2003-04-16 |
| DE69711068T2 (de) | 2002-09-12 |
| AR010256A1 (es) | 2000-06-07 |
| TW411338B (en) | 2000-11-11 |
| CN1241186A (zh) | 2000-01-12 |
| EP0937068B1 (en) | 2002-03-13 |
| EA199900427A1 (ru) | 1999-10-28 |
| PT937068E (pt) | 2002-07-31 |
| BR9712390A (pt) | 1999-08-31 |
| CZ151599A3 (cs) | 1999-10-13 |
| JP2000504343A (ja) | 2000-04-11 |
| SK282875B6 (sk) | 2003-01-09 |
| SK57099A3 (en) | 2000-02-14 |
| DK0937068T3 (da) | 2002-05-21 |
| EP0937068A1 (en) | 1999-08-25 |
| HRP970565A2 (en) | 1998-08-31 |
| ATE214388T1 (de) | 2002-03-15 |
| DE69711068D1 (de) | 2002-04-18 |
| AU5089898A (en) | 1998-05-22 |
| US5859258A (en) | 1999-01-12 |
| JP3249827B2 (ja) | 2002-01-21 |
| CN1101393C (zh) | 2003-02-12 |
| WO1998018787A1 (en) | 1998-05-07 |
| HRP970565B1 (en) | 2003-02-28 |
| ES2173433T3 (es) | 2002-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001046B1 (ru) | Способ кристаллизации лозартана | |
| EP1089994B9 (fr) | Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH09507075A (ja) | ロサルタンの多形とロサルタン▲ｉｉ▼形調製のための方法 | |
| EA001805B1 (ru) | Способ кристаллизации ингибитора обратной транскриптазы с применением противорастворителя | |
| WO2012071184A1 (en) | Indole derivatives as modulators of s1p receptors | |
| JP2021501755A (ja) | 大きいサイズのイソキサゾリン粒子の調製方法 | |
| AU2011337068A1 (en) | Novel azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators | |
| DE69928500T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend den phospholipase inhibitor natrium-[[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1 h-indol-4-yl]oxy]acetat | |
| BRPI0307455B1 (pt) | rocesso para a preparação da forma tautomérica i de 2,4,6-trianilino-p-(carbo-2'-etil-hexil-1'-oxi)-1,3,5-triazina | |
| UA57045C2 (ru) | Способ кристаллизации лозартана | |
| RU2362758C1 (ru) | Способ перекристаллизации октогена | |
| CN119258014A (zh) | 一种注射用硫酸艾沙康唑及其工艺流程 | |
| RU2150507C1 (ru) | Способ уваривания утфеля | |
| RU2479632C1 (ru) | Способ получения утфеля первой кристаллизации | |
| US6013808A (en) | Method of purifying carbazole ester precursors of 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| JP2003517036A (ja) | 物質から微量溶媒を除去するための方法 | |
| CN110452233A (zh) | 一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法 | |
| RU2024495C1 (ru) | Способ кристаллизации октогена | |
| CN115444826B (zh) | 注射用泮托拉唑钠的制备方法 | |
| FR2470765A1 (fr) | Nouveaux sels d'addition d'acides du 4'-(9-acridinyl-amino)methanesulf-m-anisidide, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| CN105193746A (zh) | 一种降压药乌拉地尔组合物冻干粉针剂 | |
| SU1412061A1 (ru) | Способ получени вещества, стимулирующего пролиферативный процесс эндокринного отдела поджелудочной железы | |
| WO2024188273A1 (zh) | 作为葡萄糖激酶激活剂的吡咯烷酮衍生物的固体形式 | |
| WO2020064815A1 (en) | Crystalline form of treosulfan | |
| CN112451520A (zh) | 一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |