EA002811B1 - Грануляты, содержащие водорастворимое соединение и целлюлозу - Google Patents
Грануляты, содержащие водорастворимое соединение и целлюлозу Download PDFInfo
- Publication number
- EA002811B1 EA002811B1 EA199900193A EA199900193A EA002811B1 EA 002811 B1 EA002811 B1 EA 002811B1 EA 199900193 A EA199900193 A EA 199900193A EA 199900193 A EA199900193 A EA 199900193A EA 002811 B1 EA002811 B1 EA 002811B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cellulose
- active ingredient
- granulate
- water
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Предложен гранулят, состоящий из водорастворимого активного ингредиента, до 100 мас.% включительно целлюлозного продукта, такого как микрокристаллическая целлюлоза, и до 0,5 мас.% включительно связующего вещества для влажного гранулирования. Гранулят готовят способом влажного гранулирования. Описаны композиции на основе указанного гранулята.
Description
Настоящее изобретение относится к грануляту, содержащему водорастворимое соединение, способу его приготовления и композициям на основе указанного гранулята.
Как правило, при необходимости быстрого начала действия лекарственного средства из твердой лекарственной формы, такой как таблетка, композицию и способ получения такой таблетки тщательно выбирают, чтобы обеспечить возможность быстрого распадения таблетки и растворения лекарственного средства при помещении в водную среду. В ЕР-В-0330284 описан способ приготовления фармацевтического гранулята путем гранулирования лекарственного средства, обладающего растворимостью в воде менее 10 мас.%, и 20-100 мас.% микрокристаллической целлюлозы с водой без использования значительного количества связующего вещества для влажного гранулирования. Количество воды, которое следует использовать, находится в пределах между приблизительно 60 и 135 мас.%, проценты даны в расчете на массу активного ингредиента. Из гранулята, полученного таким образом, могут быть приготовлены быстрораспадающиеся таблетки.
Однако включение в композиции таблеток активных ингредиентов, которые обладают растворимостью в воде более 10 мас.%, может создавать проблемы в отношении распадения таблеток и, следовательно, растворения активного ингредиента. Ζ.Τ. Ο1ιο\ν1ι;·ιη е! а1. (1982), Эгид Эеуе1орт. 1иДи81г. РНагт. 8 (2), р. 145-168, указывает, что таблетки с высоким процентным содержанием (66 мас.%) гигроскопичного и водорастворимого лекарственного средства (натриевой соли напроксена) не распадались при проведении испытания на растворение. Лекарственное средство, в основном, растворилось на эффективной площади поверхности таблетки, обращенной к растворяющей среде. В результате наблюдалась большая изменчивость от таблетки к таблетке у таких таблеток при испытании на растворение. Добавление разрыхляющих веществ (крахмального гликолята натрия и натрийкарбоксиметилцеллюлозы в добавление к 10% крахмала) не улучшило положение с изменчивостью растворения и не увеличило скорость растворения лекарственного средства. Эти результаты далее привели к предположению, что рецептура, в которой значительная часть эксципиентов не подверглась влажному гранулированию вместе с лекарственным средством, дает большую изменчивость растворения от таблетки к таблетке. Исходя из этих результатов, по-видимому, очень сложно разработать препарат в виде таблетки, содержащий водорастворимый активный ингредиент, который дает надежные и воспроизводимые результаты при введении людям или животным.
Хорошо известной лекарственной формой для водорастворимых соединений является шипучая таблетка. После того как такую таблетку помещают в воду, она быстро распадается, и растворение достигается в течение нескольких минут. Однако эти таблетки неудобно вводить без предварительного растворения таблеток в воде из-за одновременного выделения диоксида углерода. Еще один недостаток шипучей таблетки и важная причина для некоторого ограничения ее использования связаны со сложностью производства химически стабильного продукта из-за чувствительности к влаге компонентов шипучести.
Так как многие активные соединения, такие как лекарственные средства, являются водорастворимыми, то проблема, решаемая в настоящем изобретении, заключается в создании рецептуры или способа производства быстрораспадающихся и быстрорастворяющихся композиций, которые были бы в большинстве случаев применимы для водорастворимых активных ингредиентов всех типов.
Предложен гранулят, состоящий из водорастворимого активного ингредиента, 0-100 мас.% целлюлозного продукта, такого как микрокристаллическая целлюлоза, и 0-0,5 мас.% связующего вещества для влажного гранулирования, все процентные содержания рассчитаны на массу активного ингредиента.
Способ приготовления указанного гранулята включает увлажнение компонента(ов), подлежащих гранулированию, по существу, водной жидкостью без использования значительного количества связующего вещества для влажного гранулирования и последовательно измельчение сырой массы, высушивание гранул и их просеивание.
Гранулят может быть использован сам по себе или может быть включен в композиции совместно с эксципиентами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, и разрыхлителем.
Водорастворимый активный ингредиент по настоящему изобретению является веществом, которое растворимо в воде при комнатной температуре в отношении 1:<10. Существуют многочисленные примеры таких соединений, которые могут быть обнаружены среди физиологически и косметически активных веществ всех типов. Наиболее важными активными веществами являются витамины, питательные вещества и лекарственные средства. Витамины включают, например, аскорбиновую кислоту, пиридоксингидрохлорид и тиамингидрохлорид. Питательными веществами являются различные аминокислоты. Водорастворимые лекарственные средства могут быть обнаружены во многих различных классах терапевтических соединений: муколитических препаратах, таких как Νацетилцистеин и δ-карбоксиметилцистеин; противомикробных веществах, таких как неомицинсульфат и водорастворимые соли беталактамовых антибиотиков; солях железа, таких как глюконат железа (II) и железо(111)аммонийцитрат; противотуберкулезных средствах, обла дающих туберкулостатическим и туберкулоцидным действием, таких как этамбутолгидрохлорид и изониазид; веществах, блокирующих бета-адренорецепторы, таких как метопрололтартрат и соталолгидрохлорид; некоторых бифосфоновых кислотах и их солях; противомалярийных средствах, таких как различные соли хинина и.т.п. Предпочтительными водорастворимыми соединениями являются соли беталактамовых антибиотиков: фенетициллин калия, натриевая и калиевая соль феноксиметилпенициллина и натриевая соль флуклоксациллина.
Гранулят согласно изобретению может, по существу, состоять из водорастворимого активного ингредиента или может содержать тот же самый ингредиент в смеси с обыкновенно используемыми эксципиентами, которые являются целлюлозными продуктами, такими как микрокристаллическая целлюлоза, микродисперсная целлюлоза или их смесь в концентрации до 100 мас.% включительно, процентное содержание дано в расчете на массу активного ингредиента. Приемлемо, когда гранулят содержит, по меньшей мере, 50 мас.% водорастворимого соединения. В частности, когда высокие дозы такого соединения должны быть включены в проглатываемую лекарственную форму для внутреннего употребления, то следует, насколько возможно, избегать использования большого количества эксципиентов. Предпочтительные концентрации водорастворимого активного ингредиента в грануляте составляют, по меньшей мере, 75 мас.%, но более предпочтительно, по меньшей мере, 85 мас.%
Гранулят готовят при комнатной температуре способом влажного гранулирования, используя, по существу, водную жидкость в качестве гранулирующей жидкости, тем не менее без использования значительных количеств связующего вещества для влажного гранулирования. Гранулирующая жидкость может содержать до 10 мас.% этанола. В указанной водной жидкости может быть растворено до 0,5 мас.% включительно, предпочтительно 0-0,1 мас.%, связующего вещества для влажного гранулирования, процентные содержания рассчитаны на массу активного ингредиента. Подходящие связующие вещества для влажного гранулирования включают водорастворимые виды целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмалы (растворимые, прежелатинизированные), поливинилпирролидон, хотя также могут быть использованы природные связующие вещества, такие как аравийская камедь, кукурузный крахмал, сахара и полигидроксисоединения, такие как маннит.
Количество используемой гранулирующей жидкости зависит от активного ингредиента, отношения между активным ингредиентом и продуктом целлюлозы, а также от состава гранулирующей жидкости, и может находиться в пределах от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от
2,5 до 20 мас.%, процентные содержания рассчитаны на массу активного ингредиента. Гранулят может быть приготовлен путем постепенного добавления, по существу, водного раствора, возможно, содержащего до 0,5 мас.% включительно связующего вещества для влажного гранулирования, к компоненту (компонентам), которые должны быть гранулированы, перемешивания массы в течение 15-25 мин, предпочтительно 20 мин, и последующего просеивания влажной массы, полученной таким образом, по меньшей мере, через 2,0 мм сито. В альтернативном варианте большая часть водорастворимого соединения, возможно, смешанного с продуктом целлюлозы, может быть гранулирована с водным раствором, содержащим оставшуюся часть того же самого соединения. После высушивания гранул в сушилке с кипящим слоем при температуре входящего воздуха 30-60°С, предпочтительно 45°С, их снова просеивают, но уже через сито, имеющее поры, по меньшей мере, 0,71 мм, но предпочтительно от 1,00 до 1,50 мм. В альтернативном варианте влажная масса может быть измельчена, например, в молотковой мельнице. Распределение размеров частиц гранулята должно удовлетворять специальным требованиям, если гранулят предполагается использовать для быстрораспадающихся или быстродиспергируемых композиций. Пример подходящего распределения:
>1,400 мм 0,3%
1,000-1,400 мм 28,2%
0,710-1,000 мм 23,8%
0,500-0,710 мм 20,2%
0,355-0,500 мм 12,7%
0,250-0,355 мм 7,6%
0,180-0,250 мм 3,6%
0,125-0,180 мм 2,3%
0,090-0,125 мм 0,8%
Подходящие устройства для производства гранулята включают планетарную мешалку, а также гранулятор с кипящим слоем, смеситель с высоким сдвигающим усилием или высокоскоростной смеситель. Замечено, что оптимальное время смешивания зависит от используемых устройств, скорости смешивания и размера частиц порошков, подлежащих гранулированию. При использовании высокоскоростного смесителя может быть достигнуто значительное сокращение времени смешивания.
Грануляты, полученные по настоящему изобретению, имеют удовлетворительные характеристики, такие как хорошая текучесть и отношение Хауснера. Исследования растворения показали быстрое растворение активного ингредиента. Еще одно преимущество заключается в устранении необходимости использования в качестве гранулирующей жидкости органического растворителя, для которого необходимы средства обеспечения безопасности и который представляет опасность для окружающей среды. Кроме того, было обнаружено, что вкус активного ингредиента при необходимости может быть относительно легко улучшен путем добавления подслащивающих веществ и вкусовых веществ в гранулы по настоящему изобретению. Тесты с пластинами, проведенные на добровольцах, показали, что маскировка вкуса водорастворимого β-лактамового антибиотика, такого как феноксиметилпенициллин калия, в гранулярной форме не является большей проблемой, чем маскировка вкуса гранулятов, содержащих слаборастворимую форму того же антибиотика (феноксиметилпенициллина). Преимуществом является то, что гранулят, содержащий, по большей части, водорастворимое лекарственное средство, может быть получен способом влажного гранулирования с использованием, по существу, водной жидкости в качестве гранулирующей жидкости, главным образом, потому, что обычно в качестве гранулирующей жидкости выбирают жидкость, в которой гранулируемые порошки лишь слабо растворимы. Несмотря на тот факт, что растворимость соединения в гранулирующей жидкости высока и порошок, который контактирует с гранулирующей жидкостью, будет растворяться в ней, можно равномерно распределить жидкость по порошку. Можно предотвратить переувлажнение гранулируемых порошков, так же как и образование, после влажного просеивания и высушивания, очень твердых гранул нитевидной формы, которые не подходят для прессования в таблетки без дальнейшей обработки. Кроме того, преимуществом является то, что процесс влажного просеивания протекает очень гладко, поскольку отверстия сита не будут постепенно забиваться.
Для получения быстродиспергируемых лекарственных форм, которые можно вводить перорально, водорастворимый активный ингредиент в гранулярной форме смешивают с целлюлозным продуктом, в качестве которого может выступать микрокристаллическая целлюлоза, микродисперсная целлюлоза или их смесь, с одним или более разрыхлителем и, возможно, с подслащивающими веществами, вкусовыми и ароматическими веществами, смазывающими веществами, антиадгезионными веществами, активаторами текучести и т. п.
Общее процентное содержание активного ингредиента и целлюлозного продукта может находиться в пределах примерно от 80 примерно до 85 мас.%, процентное содержание рассчитано на конечную лекарственную форму. Отношение активного ингредиента и целлюлозного продукта можно варьировать от 1:0,5 до 1:1, предпочтительное отношение составляет 1:0,9 (сумма внутри- и внегранулярных количеств).
Целлюлозный продукт может иметь средний размер частиц в пределах от 50 до 250 мкм, предпочтительно используют продукт, имеющий средний размер частиц 100 мкм, такой как микрокристаллическая целлюлоза типа Лу1се1® РН 102. При необходимости уменьшить высоту прессованной лекарственной формы целлюлозный продукт может быть частично замещен фосфатом кальция, который коммерчески доступен под торговым названием Етсотргезз®. Однако наблюдалось увеличение времени распадения таких прессованных лекарственных форм.
Время распадения твердых пероральных лекарственных форм согласно изобретению, таких как капсулы и таблетки, определяют с помощью прибора для определения времени распадения, работающего без использования дисков, например, согласно Европейской или Британской Фармакопее (ЕРХУЕКА). однако с дальнейшей модификацией величины хода корзинки (22 мм вместо 55 мм), воспроизводя ситуацию с потребителем. Максимальное время распадения лекарственных форм согласно изобретению составляет 2 мин, но предпочтительно менее 1 мин. Также возможно определить время дисперсии, особенно препаратов «саше», в химическом стакане. Кроме того, диспергируемые таблетки должны также удовлетворять требованиям Европейской или Британской Фармакопеи для таких таблеток.
Подходящие разрыхлители, по-видимому, могут быть найдены среди других сверхразрыхлителей и включают модифицированные крахмалы, такие как крахмальный гликолят натрия, кросскармеллозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, полакрилин калиевый (АтЬеййе® 1РР 88), и слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Указанные разрыхлители, одни или в сочетании, могут предпочтительно быть использованы в лекарственных формах для их быстрого диспергирования при помещении в водную среду.
Разрыхлитель или смесь разрыхлителей обычно используют в концентрации 6-15 мас.%, процентное содержание рассчитано на лекарственную форму. Однако предпочтительно используют 7-11 мас.%, наиболее предпочтительно 8,5-9,5 мас.%
Гранулярная форма водорастворимого активного ингредиента, используемого в композициях, может быть получена в соответствии с способом, описанным выше. Однако в случае очень горьких соединений может оказаться полезным добавление пленочного покрытия к гранулам, содержащим водорастворимый активный ингредиент. Это может быть осуществлено после приготовления гранулята, как описано выше, но это также возможно во время процесса гранулирования. Пленкообразующими полимерами являются, например, производные целлюлозы и полимеры на основе акриловой кислоты. Вследствие характеристик растворимости последних, коммерчески доступных пленкообразующих веществ, обычно в качестве растворителя не может быть использована водная жид кость. Предпочтительные результаты были получены с использованием гранулятов, приготовленных способом влажного гранулирования с использованием спиртового раствора пленкообразующих полиакрилатов, таких как Еийгадй® Е 100. При использовании водной дисперсии пленкообразующих полиакрилатов, таких как Еийтадй® Ε30Ό и ΒΕ30Ό, процессы гранулирования и нанесения пленочного покрытия могут быть объединены. Концентрация пленкообразующего вещества в лекарственной форме может достигать 5 мас.% Грануляты могут быть приготовлены с использованием водных растворов, содержащих до 5 мас.%, предпочтительно до 0,5 мас.%, в расчете на лекарственную форму, пленкообразующих производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Активный ингредиент в гранулярной форме, полученной в соответствии с любым из способов, описанных выше, должен иметь те же самые характеристики в отношении размера частиц и свойств текучести, как и грануляты, приготовленные способом с использованием водного раствора, не содержащего значительных количеств связующего вещества для влажного гранулирования.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению полностью универсальны в том, что они могут быть использованы для приготовления быстродиспергируемых и/или распадающихся капсул, таблеток, различных форм «саше», и т.д. Биодоступность активного ингредиента из лекарственной формы при ее диспергировании в воде до введения или проглатывании как таковой сходна. Как уже отмечено, вкус активного ингредиента может быть относительно легко замаскирован тщательным выбором подслащивающих и вкусовых веществ. Сахара или полигидроксисоединения больше не требуется.
Хотя данное изобретение было подробно описано с помощью иллюстрации и примера в целях ясности и понимания, для обычного специалиста очевидно в свете положений данного изобретения, что определенные изменения и модификации могут быть сделаны без изменения общего направления и объема прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Следующие примеры далее иллюстрируют данное изобретение.
Примеры
Примеры 1-7.
400-800 г водорастворимого соединения, указанного в табл. 1, гранулировали при комнатной температуре с водой в количестве, приведенном в табл. 1, в течение 20 мин в планетарной мешалке (НОВАКТ). После этого влажную массу просеивали, по меньшей мере, через 2,0 мм сито (2,0-4,0 мм). Гранулят далее высушивали в сушилке с кипящим слоем (КЕТБСН) в течение 30 мин при температуре входящего воздуха 45°С. Затем сухой продукт просеивали в качающемся грануляторе (БКЕМ1ТТ или ЕКМЕКА), снабженном 1,0 или 1,25 мм ситом.
Примеры 8-10.
800 г водорастворимого соединения, указанного в табл. 2, гранулировали при комнатной температуре с водной гранулирующей жидкостью, содержащей 10% этанола, в количестве, приведенном в табл. 2, способом, описанным в примерах 1-7.
Примеры 11-13.
800 г водорастворимого соединения, указанного в табл. 3, и 133,3 г микрокристаллической целлюлозы гранулировали с водой в количестве, приведенном в табл. 3, в течение времени, указанного в той же самой таблице, в планетарной мешалке (НОВАКТ). После измельчения влажной массы гранулят далее высушивали в сушилке с кипящим слоем (КЕТБСН) в течение 30 мин при температуре входящего воздуха 45°С. Наконец, сухой продукт просеивали в качающемся грануляторе (БКЕМ1ТТ или ЕКМЕКА), снабженном 1,25 мм ситом.
Примеры 14-19.
Феноксиметилпенициллин калия, возможно, смешанный с микрокристаллической целлюлозой (см. табл. 4), гранулировали с водой (см. табл. 4) при комнатной температуре в течение 20 мин в планетарной мешалке (НОВАКТ). После этого влажную массу просеивали через 2,0 мм сито. Гранулят далее высушивали в сушилке с кипящим слоем (КЕТБСН) в течение 35 мин при температуре входящего воздуха 45°С. Затем сухой продукт просеивали в качающемся грануляторе (БКЕМ1ТТ), снабженном 1,25 мм ситом.
Примеры 20-25.
800 г глюконата железа (II), тиамингидрохлорида или аскорбиновой кислоты, смешанных с микрокристаллической целлюлозой в количестве, указанном в табл. 5, 6 и 7 соответственно, гранулировали с количеством воды, указанным в тех же таблицах, в соответствии со способом, описанным в примерах 11-13.
Пример 26.
Грануляты, полученные в соответствии с примерами 1-25, смешали с эксципиентами в соответствии с рецептурой, указанной ниже, в смесителе (ТиКВиЬА) и спрессовали в таблетки с помощью круглого 14 мм инструмента с ровным скошенным краем. Таблетки имели среднюю массу около 900 мг и свойства, как показано в табл. 1-7.
Водорастворимое соединение Микрокристаллическая целлюлоза (сумма внутригранулярного и внегранулярного количеств) Поперечно-сшитый поливинилпирролидон 73 мг Диоксид кремния 1 мг
Стеарат магния 5 мг
Вкусовые добавки сколько требуется
400 мг
365 мг
Таблица 1
| Пример | Водорастворимое соединение | Кол-во воды, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 1 | Ν-ацетил- | 15,0 | 32 | 12,1 | 0,06 |
| цистеин | 33 | 14,9 | 0,10 | ||
| 2 | Глюконат | 12,5 | 17 | 6,6 | 0,90 |
| железа (II) | 8,1 | 16 | 7,7 | - | |
| 3 | Тиамин- | 15,0 | 20 | 6,8 | - |
| гидрохлорид | 10,0 | 20 | 6,2 | 0,38 | |
| 4 | Пиридоксин- | 20,0 | 20 | 6,8 | |
| гидрохлорид | 12,5 | 21 | 7,1 | 0,20 | |
| 5 | Изониазид | 20,0 | 22 | 7,6 | 0,90 |
| 12,5 | 19 | 4,9 | |||
| 6 | Метопролол- | 5,7 | 35 | 6,4 | 0,30 |
| тартрат | 3,1 | 40 | 5,2 | - | |
| 15,0 | 24 | 9,7 | 0,24 | ||
| 7 | Аскорбиновая | 41 | 11,9 | 0,23 | |
| кислота | 7,50 | 20 | 8,7 | - | |
| 6,25 | 16 | 6,5 | 0,82 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 2
| Пример | Водорастворимое соединение | Кол-во гранулир. жидкости, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 8 | Глюконат железа (II) | 12,5 | 16 | 7,4 | 0,13 |
| 9 | Тиамигидрохлорид | 15,0 | 19 | 8,3 | 0,15 |
| 10 | Аскорбиновая кислота | 7,5 | 21 | 8,6 | 0,67 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 3
| Пример | Водорастворимое соединение | Кол-во воды, мл | Время гранулирования, мин | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 11 | Неомицина сульфат | 125 | 20 | 13 | 5,8 | 0,47 |
| 12 | Ν-ацетилцистеин | 150 | 30 | 25 46 | 9,7 12,8 | 0,13 0,12 |
| 13 | Аскорбиновая кислота | 150 | 30 | 18 32 | 7,5 9,1 | 0,22 0,23 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 4
| Пример | Кол-во микрокристалл. целлюлозы, мас.%* | Кол-во воды, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 14 | 12,5 | 18,7 | 35 | 7,1 | 0,1 |
| 15 | 43,75 | 26,8 | 63 | 5,7 | 0,33 |
| 16 | 0 | 12,5 | 21 | 5,5 | 0,66 |
| 17 | 0 | 13,7 | 17 | 4,8 | 1,09 |
| 18 | 0 | 15 | 18 | 5,1 | 0,74 |
| 19 | 0 | 16,2 | 17 | 5,3 | 0,62 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 5
| Пример | Кол-во микрокристалл. целлюлозы, мас.%* | Кол-во воды, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 20 | 33,3 | 26,6 | 43 | 8,5 | 0,10 |
| 21 | 100,0 | 40,0 | 53 | 7,7 | 0,17 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 6
| Пример | Кол-во микрокристалл. целлюлозы, мас.%* | Кол-во воды, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 22 | 33,3 | 26,6 | 36 | 8,2 | 0,02 |
| 23 | 100,0 | 40,0 | 38 | 7,7 | 0,33 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Таблица 7
| Пример | Кол-во микрокристалл. целлюлозы, мас.%* | Кол-во воды, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 24 | 33,3 | 22,5 | 23 | 8,5 | 0,01 |
| 25 | 100,0 | 40,0 | 48 | 11,8 | 0,51 |
* в расчете на массу активного ингредиента
Пример 27.
Гранулят, содержащий аскорбиновую кислоту в качестве активного ингредиента, был приготовлен согласно способу, описанному в примерах 1-7. Из этого гранулята были изготовлены таблетки, имеющие состав, указанный в примере 26, за исключением того, что микрокристаллическая целлюлоза была заменена на микродисперсную целлюлозу (Е1сета 6250®). Таблетки, полученные таким образом, распадались в воде в течение 31 с, имели прочность 6,3 кП и хрупкость 0,80%.
Примеры 28-32.
Гранулят, содержащий аскорбиновую кислоту в качестве активного ингредиента, был приготовлен согласно способу, описанному в примерах 1-7. Из этого гранулята были изготовлены таблетки, имеющие состав, указанный в примере 26, за исключением того, что поперечно-сшитый поливинилпирролидон был заменен на другой разрыхлитель в различных концентрациях. Общее количество микрокристаллической целлюлозы и разрыхлителя вместе было тем же самым, как в примере 26. Свойства таблеток, полученных таким образом, показаны в табл. 8.
Таблица 8
| Пример | Разрыхлитель | Кол-во разрыхлителя, мас.%* | Время распада таблетки, с | Прочность таблетки, кП | Хрупкость таблетки, % |
| 6 | 30 | 7,6 7,9 | 0,57 0,72 | ||
| 28 | Натрийкросскар- | 8 | 35 | ||
| меллоза | 15 | 66 | 6,7 | 1,25 | |
| Слабозамещенная | 6 | 22 | 7,6 | 0,57 | |
| 29 | гидроксипропил- | 8 | 31 | 7,9 | 0,54 |
| целлюлоза | 15 | 48 | 7,5 | 0,74 | |
| Ионообменная | 6 | 20 | 8,8 | 0,56 | |
| 30 | смола (АтЬегШе® | 8 | 20 | 8,4 | 0,51 |
| ЖР- 88) | 15 | 31 | 7,5 | 0,99 | |
| 31 | Натрийкарбокси- | 6 8 | 36 37 | 8,0 8,2 | 0,59 0,54 |
| метилцеллюлоза | 15 | 52 | 4,9 | 1,67 | |
| Крахмальный | 6 | 26 | 7,9 | 0,45 | |
| 32 | 8 | 37 | 7,8 | 0,80 | |
| гликолят натрия | 15 | 104 | 9,6 | 0,75 | |
| * в расчете на массу лекарственной < | ормы |
Пример 33.
200 г феноксиметилпенициллина калия гранулировали с 30 мл раствора, содержащего 5% растворимого крахмала (РакеШ® 8Ά-2) в планетарной мешалке в течение 20 мин. После просеивания влажной массы через 2,0 мм сито и высушивания продукта, полученного таким образом, в течение 35 мин в сушилке с кипящим слоем при температуре входящего воздуха 45°С процедуру гранулирования повторили. После высушивания продукта, полученного во второй процедуре гранулирования, гранулят просеивали в качающемся грануляторе, снабженном 1,0 мм ситом.
Пример 34.
4000 г феноксиметилпенициллина калия гранулировали с 550 мл воды в высокоскоростном смесителе, работающем при 200 об./мин в течение времени между 55 и 125 с. После этого влажную массу просеивали через 2,0 мм сито. Гранулят высушивали в сушилке с кипящим слоем при температуре входящего воздуха 45°С в течение 35 мин. Сухой продукт просеивали через 1,0 мм сито.
Claims (3)
1. Способ получения гранулята, состоящего из активного ингредиента, растворимого в воде при комнатной температуре в соотношении 1:<10, 0-100 мас.% целлюлозного продукта, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, микродисперсную целлюлозу или их смесь, и 0-0,5 мас.% связующего вещества для влажного гранулирования, все процентные содержания в расчете на массу активного ингредиента, включающий операции:
a) увлажнения компонента(ов), составляющих гранулят, водным раствором, возможно, содержащим связующее вещество для влажного гранулирования;
b) измельчения влажной массы через сито, по меньшей мере, 2 мм;
c) высушивания гранулята, полученного на операции (Ь);
б) просеивания высушенного гранулята через сито, по меньшей мере, 0,71 мм, отличающийся тем, что количество водного раствора составляет 1-40 мас.%, процентное содержание в расчете на массу активного ингредиента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 2,5-20 мас.% водного раствора, процентное содержание в расчете на массу активного ингредиента.
3. Композиция, содержащая гранулят по п.1 или 2, внегранулярный целлюлозный продукт, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу, микродисперсную целлюлозу или их смесь, и разрыхлитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9, 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96202289 | 1996-08-14 | ||
| PCT/EP1997/004570 WO1998006382A1 (en) | 1996-08-14 | 1997-08-14 | Granulates comprising a water soluble compound and cellulose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900193A1 EA199900193A1 (ru) | 1999-10-28 |
| EA002811B1 true EA002811B1 (ru) | 2002-10-31 |
Family
ID=8224290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900193A EA002811B1 (ru) | 1996-08-14 | 1997-08-14 | Грануляты, содержащие водорастворимое соединение и целлюлозу |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0948318B1 (ru) |
| JP (1) | JP2000516601A (ru) |
| CN (1) | CN1139377C (ru) |
| AT (1) | ATE262318T1 (ru) |
| AU (1) | AU4618097A (ru) |
| BG (1) | BG64455B1 (ru) |
| BR (1) | BR9711148A (ru) |
| CA (1) | CA2264105C (ru) |
| CZ (1) | CZ49099A3 (ru) |
| DE (1) | DE69728290T2 (ru) |
| DK (1) | DK0948318T3 (ru) |
| EA (1) | EA002811B1 (ru) |
| ES (1) | ES2218702T3 (ru) |
| NO (1) | NO990665L (ru) |
| PL (1) | PL192959B1 (ru) |
| PT (1) | PT948318E (ru) |
| SI (1) | SI0948318T1 (ru) |
| SK (1) | SK284727B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900296T2 (ru) |
| WO (1) | WO1998006382A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA977316B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465009B1 (en) * | 1998-03-18 | 2002-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof |
| ES2179729B1 (es) * | 2000-03-23 | 2003-12-16 | Dreiman Lab Farmaceuticos S A | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica. |
| JP4698000B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2011-06-08 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 水易溶性薬物含有錠剤 |
| JP4547161B2 (ja) * | 2004-01-22 | 2010-09-22 | エスエス製薬株式会社 | 用時溶解型速溶性固形製剤 |
| JP3996626B2 (ja) * | 2004-06-22 | 2007-10-24 | 塩野義製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠 |
| US20100047349A1 (en) * | 2006-06-23 | 2010-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stabilized solid preparation |
| JP5198001B2 (ja) * | 2006-06-23 | 2013-05-15 | 武田薬品工業株式会社 | 安定化された固形製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| EP0330284B1 (en) * | 1988-02-25 | 1994-07-27 | Yamanouchi Europe B.V. | Process for the preparation of a pharmaceutical granulate |
| ES2150438T3 (es) * | 1991-12-30 | 2000-12-01 | Fmc Corp | Composicion de esferonizacion a base de celulosa microcristalina. |
-
1997
- 1997-08-14 TR TR1999/00296T patent/TR199900296T2/xx unknown
- 1997-08-14 PT PT97944780T patent/PT948318E/pt unknown
- 1997-08-14 SK SK167-99A patent/SK284727B6/sk unknown
- 1997-08-14 WO PCT/EP1997/004570 patent/WO1998006382A1/en not_active Ceased
- 1997-08-14 BR BR9711148A patent/BR9711148A/pt active Search and Examination
- 1997-08-14 JP JP10509421A patent/JP2000516601A/ja not_active Ceased
- 1997-08-14 DK DK97944780T patent/DK0948318T3/da active
- 1997-08-14 ES ES97944780T patent/ES2218702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 DE DE69728290T patent/DE69728290T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 SI SI9730650T patent/SI0948318T1/xx unknown
- 1997-08-14 CN CNB971972672A patent/CN1139377C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-14 ZA ZA977316A patent/ZA977316B/xx unknown
- 1997-08-14 EA EA199900193A patent/EA002811B1/ru unknown
- 1997-08-14 PL PL331588A patent/PL192959B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 AT AT97944780T patent/ATE262318T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 CZ CZ99490A patent/CZ49099A3/cs unknown
- 1997-08-14 EP EP97944780A patent/EP0948318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-14 AU AU46180/97A patent/AU4618097A/en not_active Abandoned
- 1997-08-14 CA CA002264105A patent/CA2264105C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-12 NO NO990665A patent/NO990665L/no unknown
- 1999-02-12 BG BG103175A patent/BG64455B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL331588A1 (en) | 1999-07-19 |
| SK284727B6 (sk) | 2005-10-06 |
| ZA977316B (en) | 1999-02-15 |
| JP2000516601A (ja) | 2000-12-12 |
| SI0948318T1 (en) | 2004-08-31 |
| TR199900296T2 (xx) | 1999-06-21 |
| CN1228019A (zh) | 1999-09-08 |
| DE69728290D1 (de) | 2004-04-29 |
| EA199900193A1 (ru) | 1999-10-28 |
| CA2264105C (en) | 2007-04-24 |
| BR9711148A (pt) | 1999-08-17 |
| BG64455B1 (bg) | 2005-03-31 |
| EP0948318B1 (en) | 2004-03-24 |
| DE69728290T2 (de) | 2004-08-05 |
| NO990665D0 (no) | 1999-02-12 |
| AU4618097A (en) | 1998-03-06 |
| ES2218702T3 (es) | 2004-11-16 |
| DK0948318T3 (da) | 2004-06-28 |
| CN1139377C (zh) | 2004-02-25 |
| CA2264105A1 (en) | 1998-02-19 |
| WO1998006382A1 (en) | 1998-02-19 |
| EP0948318A1 (en) | 1999-10-13 |
| CZ49099A3 (cs) | 1999-06-16 |
| ATE262318T1 (de) | 2004-04-15 |
| SK16799A3 (en) | 1999-07-12 |
| NO990665L (no) | 1999-04-12 |
| PL192959B1 (pl) | 2006-12-29 |
| BG103175A (en) | 1999-08-31 |
| PT948318E (pt) | 2004-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6660382B2 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| US4427648A (en) | Dipyridamole-containing pharmaceutical form | |
| EP0717986B1 (en) | Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally, dextromethorphan | |
| US5948422A (en) | Oral dosage-forms containing a β-lactam antibiotic | |
| HUP0104394A2 (hu) | Granulált kristályos ibuprofént tartalmazó, bevont szemcsék | |
| JP3221891B2 (ja) | 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 | |
| EA002811B1 (ru) | Грануляты, содержащие водорастворимое соединение и целлюлозу | |
| JPH08310969A (ja) | 固形薬品組成物及びその製造方法 | |
| EP2471520B1 (en) | Pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| US9750702B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof | |
| JP2939069B2 (ja) | ニカルジピン持続性製剤とその製造方法 | |
| EA015349B1 (ru) | Твёрдая разовая пероральная фармацевтическая дозированная форма саквинавирмезилата и способ её изготовления | |
| JP3778240B2 (ja) | 不快な味がマスキングされた造粒組成物及びその製造方法 | |
| JP2000007556A (ja) | チュアブル錠 | |
| JP4845087B2 (ja) | 経口投与用製剤 | |
| MXPA99001493A (es) | Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa | |
| HUP9903127A2 (hu) | Vízoldható vegyületet és cellulózt tartalmazó granulátumok | |
| AU7933001A (en) | Granulates comprising a water soluble compound and cellulose | |
| JP2023183350A (ja) | ラコサミド固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |