PL192959B1 - Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej - Google Patents

Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej

Info

Publication number
PL192959B1
PL192959B1 PL331588A PL33158897A PL192959B1 PL 192959 B1 PL192959 B1 PL 192959B1 PL 331588 A PL331588 A PL 331588A PL 33158897 A PL33158897 A PL 33158897A PL 192959 B1 PL192959 B1 PL 192959B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
water
cellulose
weight
granulate
soluble
Prior art date
Application number
PL331588A
Other languages
English (en)
Other versions
PL331588A1 (en
Inventor
Koutrik Robertus Cornelis Van
Gerrit Jan Sijbrands
Original Assignee
Astellas Pharma Europ Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Europ Bv filed Critical Astellas Pharma Europ Bv
Publication of PL331588A1 publication Critical patent/PL331588A1/xx
Publication of PL192959B1 publication Critical patent/PL192959B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja zawierajaca - granulat skladajacy sie ze skladnika aktywnego rozpuszczalnego w wodzie w temperaturze pokojowej w stosunku 1:=10, 0-100% wag. substancji celulozowej, która jest mikrokrystaliczna celuloza, subtelnie rozdrobniona celuloza lub ich mieszanina i 0-0,5% wag. srodka wiazacego do granulowania na mokro, - substancje celulozowa stanowiaca mikrokrystaliczna celuloze, subtelnie rozdrobniona celuloze lub ich mieszanine, - czynnik ulatwiajacy rozpadanie, - ewentualnie inne zaróbki, przy czym wszystkie procenty przeliczane sa na mase skladnika czynnego, znamienna tym, ze granulat wytwarza sie w procesie obejmujacym a. zwilzanie skladnika (ów) stanowiacych granulat, 1-40, korzystnie 2,5-20% wag. wodnym roz- tworem ewentualnie zawierajacym czynnik wiazacy do granulowania na mokro, b. rozdrabnianie wilgotnej masy przez sito o wielkosci oczek co najmniej 2 mm, c. suszenie granulatu otrzymanego w etapie b., d. przesiewanie wysuszonego granulatu przez sito o wielkosci oczek co najmniej 0,71 mm. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji zawierającej granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej.
Na ogół, jeżeli zmierza się do szybkiego zapoczątkowania działania leku uwalnianego ze stałej postaci dawkowania, takiej jak tabletka, dobiera się starannie skład tabletki i sposób jej wytwarzania, tak, aby w przypadku umieszczenia tabletki w środowisku wodnym umożliwić szybki rozpad tabletki i szybkie rozpuszczenie leku. W opisie patentowym EP-B-0330284 ujawniono sposób wytwarzania granulatu farmaceutycznego, polegający na zgranulowaniu leku, wykazującego rozpuszczalność w wodzie poniżej 10% wag, z celulozą mikrokrystaliczną, użytą w ilości w zakresie od 20 do 100% wag. i wodą, bez użycia większych ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro. Ilość potrzebnej w tym przypadku wody mieści się w zakresie od około 60% wag do 135% wag., przy czym udziały procentowe podane są w przeliczeniu na masę substancji aktywnej. Z wytworzonego w ten sposób granulatu sporządza się szybko rozpadające się tabletki.
Publikacja P. Bansal i inni w J. Contr. Rel. 27(2):157-163 (1993) dotyczy granulek wytworzonych z niacyny USP, które mają rozpuszczalność w wodzie 1:55-60, mikrokrystalicznej celulozy i czynnika wiążącego do granulowania na mokro w stężeniu >1% wag. w przeliczeniu na masę składnika aktywnego, techniką wytłaczania/sferonizacji.
Jednakże, włączenie w skład tabletki substancji aktywnych o rozpuszczalności w wodzie wynoszącej ponad 10% wag, może nastręczać problemy związane z rozpadem tabletki i, w konsekwencji, z rozpuszczaniem się substancji aktywnej. I tak, Z. T. Chowhan i in. [Drug Develop. Industr. Pharm.., 8(2), 145-168 (1982)] zauważyli, że tabletki o wysokiej zawartości (66% wag.) higroskopijnego i rozpuszczalnego w wodzie leku (sól sodowa naproksenu) nie rozpadały się w trakcie przeprowadzenia testu rozpuszczania. Lek rozpuszczał się głównie na czynnej powierzchni tabletki, eksponowanej na środowisko rozpuszczające. W rezultacie, w teście tym zaobserwowano zmienność rozpuszczania się poszczególnych tabletek. Wprowadzenie środków ułatwiających wypadanie (takich jak sól sodowa glikolanu skrobi i sól sodowa karboksymetylocelulozy w dodatku do 10% skrobi) ani nie polepszyło sytuacji, jeśli chodzi o wspomnianą zmienność rozpuszczania, ani nie zwiększyło szybkości rozpuszczania się leku. Otrzymane wyniki sugerują w dalszym ciągu, że preparat, w którym większa część zarobek nie została zgranulowana na mokro razem z lekiem, wykazywał większą zmienność rozpuszczania się poszczególnych tabletek. Biorąc pod uwagę te wyniki, staje się oczywiste, że bardzo trudno jest opracować stabletkowany preparat zawierający rozpuszczalną w wodzie substancję aktywną, który, przy podawaniu ludziom lub zwierzętom, zapewniałby działanie niezawodne i powtarzalne.
W opisie WO 93/12768 ujawniono jednorodną nieścieralną kompozycję mikrokrystalicznej celulozy/hydrokoloidu (99:2-70:30) użyteczną jako czynnik sferonizujący do wytwarzania form sferycznych o wysokim obciążeniu lekiem. Dla otrzymania form sferycznych zawierających lek, produkt ten miesza się z lekiem, dodaje znaczną ilość wody (75% w przeliczeniu na masę składnika aktywnego) otrzymując formy sferyczne dobrze znaną techniką wytłaczania/sferonizacji. Jakkolwiek w opisie WO 93/12768 stwierdza się, że rozpuszczalna w wodzie substancja czynna może być wprowadzona do perełek, to nie ma to żadnego przykładu.
W opisie patentowym US 5049394 ujawniono kompozycję w formie perełek zawierających dużą ilość leku, mikrokrystaliczną celulozę, zaróbkę opartą na skrobi w ilości około 0,5-12% wag. i ewentualnie środek wiążący rozpuszczalny w wodzie w ilości 0,2-5%, przy czym procenty liczone są w stosunku do masy kompozycji. Zaróbka oparta na skrobi wydaje się być podstawowym składnikiem poprawiającym całkowite własności mieszanki włączając jakość wilgotnej masy, która ma być wytłaczana i otrzymanej wytłoczki oraz pozwalającym na kontrolowaną sferonifikację.
Dobrze znaną postacią dawkowania związków rozpuszczalnych w wodzie jest tabletka musująca. W przypadku włożenia takiej tabletki do wody, rozpada się ona łatwo i rozpuszczenie się powinno nastąpić w ciągu kilku minut. Jednakże, nie jest dogodne podawanie takich tabletek bez uprzedniego rozpuszczenia ich w wodzie, w związku z jednoczesnym wydzielaniem się ditlenku węgla. Inna wada tabletki musującej, a także przyczyna nieco ograniczonej jej użyteczności, jest związana z trudnością wytworzenia związku chemicznie trwałego, w związku z wrażliwością układu czynników powodujących musowanie na działanie wilgoci.
Ponieważ wiele związków czynnych, takich jak leki, odznacza się rozpuszczalnością w wodzie, problemem do rozwiązania przez twórców obecnego wynalazku było opracowanie preparatu lub sposobu wytwarzania, nadającego się ogólnie dla wszelkiego rodzaju rozpuszczalnych w wodzie subPL 192 959 B1 stancji aktywnych, przeznaczonych do wykorzystania w składzie kompozycji szybko rozpadających się i szybko rozpuszczających.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca
- granulat składający się ze składnika aktywnego rozpuszczalnego w wodzie w temperaturze pokojowej w stosunku 1:£10, 0-100% wag. środka wiążącego do granulowania na mokro,
- substancję celulozową stanowiącą celulozę mikrokrystaliczną, subtelnie rozdrobnioną celulozę lub ich mieszaninę,
- czynnik ułatwiający rozpadanie,
- ewentualnie inną zaróbkę, przy czym wszystkie procenty przeliczane są na ciężar składnika czynnego, która charakteryzuje się tym, że granulat wytwarza się w procesie obejmującym
a. zwilżanie składnika(ów) stanowiących granulat, 1-40, korzystnie 2,5-20% wag. wodnym roztworem ewentualnie zawierającym czynnik wiążący do granulowania na mokro,
b. rozdrabnianie wilgotnej masy przez sito o wielkości oczek co najmniej 2 mm,
c. suszenie granulatu otrzymanego w etapie b.,
d. przesiewanie wysuszonego granulatu przez sito o wielkości oczek co najmniej 0,71 mm. Zgodnie z wynalazkiem, rozpuszczalną w wodzie substancją aktywną jest substancja rozpuszczająca się w wodzie, w temperaturze pokojowej, w stosunku 1:£10. Istnieją liczne przykłady tego rodzaju związków, które można znaleźć wśród wszystkich rodzajów substancji fizjologicznie i kosmetycznie aktywnych. Najważniejszymi substancjami aktywnymi są witaminy, środki odżywcze i leki. Do witamin należą, na przykład, kwas askorbinowy, chlorowodorek pirydoksyny i chlorowodorek tiaminy. Środkami odżywczymi są rozmaite aminokwasy. Leki rozpuszczalne w wodzie występują w wielu różnych związkach terapeutycznych, takich jak, na przykład: mukolityki, takie jak N-acetylocysteina i S-karboksymetylocysteina; środki bakteriobójcze, takie jak siarczan neomycyny i rozpuszczalne w wodzie sole antybiotyków beta-laktamowych; sole żelaza, takie jak glukonian żelazawy i cytrynian amonowożelazowy; tuberkulostatyki i środki prątkobójcze, takie jak chlorowodorek etambutolu i izoniazyd; środki blokujące beta-receptory adrenergiczne, takie jak winian metoprololu i chlorowodorek sotalolu; pewne kwasy bifosfonowe i ich sole; środki przeciwmalaryczne, takie jak różne sole chininy, itd. Do korzystnych związków rozpuszczalnych w wodzie należą sole antybiotyków beta-laktamowych, sól potasowa fenetycyliny, sól sodowa i sól potasowa fenoksymetylopenicyliny i sól sodowa flukloksacyliny.
Zgodnie z wynalazkiem granulat może składać się w zasadzie tylko z rozpuszczalnej w wodzie substancji aktywnej, albo może zawierać tę substancję w mieszaninie ze zwykle stosowanymi zarobkami, którymi są materiały celulozowe, takie jak celuloza mikrokrystaliczna i subtelnie rozdrobniona celuloza w gatunku microfine lub ich mieszanina, obecne w ilości do 100% wag. włącznie, przy czym wspomniany udział procentowy podano w przeliczeniu na masę substancji aktywnej. Korzystnie, granulat zawiera co najmniej 50% wag związku rozpuszczalnego w wodzie. W szczególności, gdy zamierza się włączyć w skład połykanej doustnej postaci dawkowania dużą ilość omawianego związku, wtedy należy unikać, jak tylko jest to możliwe, stosowania dużych ilości zarobek. Korzystnie, rozpuszczalna w wodzie substancja aktywna obecna jest w granulacie, w ilości wynoszącej co najmniej 75% wag, a korzystniej co najmniej 85% wag.
Granulat wytwarza się w temperaturze pokojowej metodą granulowania na mokro, przy użyciu, jako cieczy granulacyjnej, w zasadzie cieczy wodnej, jednakże bez użycia znaczniejszych ilości środków wiążących stosowanych przy granulowaniu na mokro. Ciecz granulacyjna może zawierać nie więcej niż 10% wag etanolu. We wspomnianej cieczy wodnej może być rozpuszczony środek wiążący stosowany przy granulowaniu na mokro, użyty w ilości do 0,5% wag. włącznie, korzystnie w ilości mieszczącej się w zakresie od 0 do 0,1% wag., przy czym udziały procentowe podano w przeliczeniu na masę substancji aktywnej. Do stosownych środków wiążących przy granulowaniu na mokro należą rozpuszczalne odmiany celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy; skrobie (rozpuszczalne, wstępnie zżelatynizowane) i poliwinylopirolidon, aczkolwiek użyć można także środków wiążących występujących w przyrodzie, takich jak guma arabska, skrobia kukurydziana, cukry i związki polihydroksylowe, takie jak mannitol.
Ilość przeznaczonej do użycia cieczy granulacyjnej zależy od rodzaju substancji czynnej, wzajemnego stosunku ilościowego substancji czynnej i materiału celulozowego i składu cieczy granulacyjnej. Jej ilość mieści się w zakresie od 1 do 40% wag., korzystnie od 2,5 do 20% wag. w przeliczeniu na masę substancji czynnej. Granulat można wytworzyć za pomocą stopniowego dodania do związku (związków), przeznaczonych do zgranulowania, zasadniczo wodnego roztworu ewentualnie zawierającego do 0,5% wag. włącznie środka wiążącego przy granulowaniu na mokro i mieszania masy
PL 192 959 B1 w ciągu 15-25 minut, korzystnie w ciągu 20 minut, z następującym po tym przesianiem tak otrzymanej wilgotnej masy przez sito o wielkości oczek wynoszącej co najmniej 2,0 mm. Alternatywnie, większą część związku rozpuszczalnego w wodzie, ewentualnie zmieszanego z materiałem celulozowym można zgranulować przy użyciu wodnego roztworu zawierającego pozostałą część tego samego związku. Po wysuszeniu granulek w suszarni fluidyzacyjnej, przy temperaturze wlotowej powietrza mieszczącej się w zakresie od 30 do 60°C, korzystnie wynoszącej 45°C, przesiewa się je ponownie, ale tym razem przez sito o porach co najmniej 0,71 mm, korzystnie od 1,00 do 1,50 mm. Alternatywnie, wilgotną masę można rozdrobnić, na przykład w młynie młotkowym. W przypadku, gdy zamierza się wykorzystać granulat w składzie kompozycji szybko rozpadających się lub szybko dyspergujących, rozkład wielkości ziarn granulatu powinien spełniać specjalne wymagania.
I tak, na przykład, odpowiedni rozkład przedstawia się następująco:
£ - 1,400 mm 0,3%
1,000 - 1,400 mm 28,2%
0,710 - 1,000 mm 23,8%
0,500 - 0,710 mm 20,2%
0,355 - 0,500 mm 12,7%
0,250 - 0,355 mm 7,6%
0,180 - 0,250 mm 3,6%
0,125 - 0,180 mm 2,3%
0,090 - 0,125 mm 0,8%
Do stosownych aparatów przeznaczonych do wytwarzania granulatu należy mieszalnik z mieszadłem planetarnym, ale także granulator fluidyzacyjny, mikser wysokościnający lub mikser szybkoobrotowy. Zaobserwowano, że optymalny czas mieszania zależy od typu użytego aparatu, szybkości mieszania i rozmiarów cząstek proszków poddawanych granulowaniu. W przypadku użycia miksera szybkoobrotowego można uzyskać znaczne skrócenie czasu mieszania.
Granulaty stosowane w wynalazku wykazują zadowalające właściwości, takie jak dobre spływanie i stosunek Hausnera. Wyniki badań nad rozpuszczalnością potwierdziły szybkie rozpuszczanie się substancji aktywnej. Inna korzyść polega na tym, że można tu uniknąć stosowania rozpuszczalnika organicznego, które jest połączone z ryzykiem niebezpieczeństwa i szkodliwości dla środowiska. Następnie stwierdzono, że smak substancji aktywnej, jeżeli uzna się to za potrzebne, można względnie łatwo polepszyć przez dodanie do granulek środków słodzących i aromatyzujących. Testy panelowe przeprowadzone na ochotnikach dowiodły, że maskowanie smaku rozpuszczalnego w wodzie antybiotyku beta-laktamowego, takiego jak sól potasowa fenoksymetylopenicyliny w postaci granulatu, nie stanowi problemu większego niż maskowanie smaku granulatów zawierających słabo rozpuszczalną postać tego samego antybiotyku (fenoksymetylopenicyliny). Korzystnie, granulat zawierający po większej części lek rozpuszczalny w wodzie, można wytworzyć metodą granulowania na mokro przy użyciu, jako cieczy granulacyjnej, zasadniczo cieczy wodnej, podczas gdy normalnie jako ciecz granulacyjną wybiera się płyn, w którym poddawane granulowaniu proszki rozpuszczają się słabo. Pomimo tego, że rozpuszczalność związku w cieczy granulacyjnej jest wysoka, i że proszek kontaktujący się z cieczą granulacyjną rozpuszcza się w niej, możliwe jest równomierne rozprowadzenie cieczy w całej masie proszku. Zapobiec przy tym można nadmiernemu zwilżeniu proszków poddawanych granulowaniu, jak również tworzeniu się bardzo twardych nitkowatych granulek po przesianiu na mokro i wysuszeniu, które to granulki, bez dalszej ich obróbki, nie nadają się do prasowania w tabletki. Następnie, korzystne jest to, że proces przesiewania na mokro przebiega bardzo gładko, ponieważ oczka sita nie ulegają stopniowemu zamulaniu.
W celu otrzymania szybko dyspergującej się postaci dawkowania, którą można podawać drogą doustną, miesza się rozpuszczalną w wodzie substancję aktywną w postaci granulatu z materiałem celulozowym, którym jest celuloza mikrokrystaliczna, subtelnie rozdrobniona celuloza w gatunku mikrofine lub ich mieszanina, jeden, lub więcej niż jeden środek ułatwiający rozpadanie oraz, ewentualnie, środki słodzące, środki zapachowe i aromatyzujące, środki poślizgowe, środki antyadhezyjne, promotory swobodnego spływania itd.
Łączny udział procentowy substancji aktywnej i materiału celulozowego może mieścić się w zakresie od około 80 do około 85% wag. w przeliczeniu na masę końcowej postaci dawkowania. Wzajemny stosunek ilościowy substancji aktywnej i materiału celulozowego może wahać się w zakresie od
1:0,5 do 1:1, przy czym korzystnie wynosi on 1:0,9 (cała ilość w granulacie i poza nim).
PL 192 959 B1
Wielkość cząstek materiału celulozowego może mieścić się w zakresie od 50 do 250 μm, ale korzystnie stosuje się produkt o średniej wielkości cząstek wynoszącej 100 μm, taki, jak celuloza mikrokrystaliczna typu Avicel® PH 102. Jeżeli zamierza się dokonać zmniejszenia wysokości prasowanej postaci dawkowania, wtedy materiał celulozowy można częściowo zastąpić fosforanem wapnia, który jest dostępny w handlu pod nazwą handlową Emcompress®. Jednakże, w takim przypadku obserwuje się wydłużenie czasu rozpadu tego rodzaju sprasowanych postaci dawkowania.
Czas rozpadu stałych doustnych postaci dawkowania, takich jak kapsułki i tabletki, oznacza się przy użyciu aparatu do mierzenia czasu rozpadu, pracującego bez użycia krążków, na przykład według Farmakopei Europejskiej lub Brytyjskiej (ERWEKA), jednakże z dalszą modyfikacją dotyczącą posuwu (22 mm zamiast 55 mm), symulując sytuację użytkownika. Maksymalny czas rozpadu postaci dawkowania wynosi 2 minuty, ale korzystnie mniej niż minutę. Istnieje także możliwość oznaczenia czasu dyspergowania, zwłaszcza w przypadku preparatów saszetkowanych, w zlewce. Następnie, podatne na dyspergowanie tabletki powinny także spełniać wymagania Farmakopei Europejskiej lub Brytyjskiej dotyczące tabletek tego rodzaju.
Do użytecznych środków ułatwiających rozpadanie należą środki wybrane spośród innych doskonale działających środków ułatwiających rozpadanie takie jak skrobia modyfikowana, taka jak sól sodowa glikolanu skrobi, kroskarmeloza, sól sodowa karboksymetolocelulozy, usieciowany poliwinylopirolidon, sól potasowa polakryliny (Amberlite® IRP 88) i niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza. Te środki ułatwiające rozpadanie, czy to same, czy w kombinacji, można z powodzeniem stosować wskładzie postaci dawkowania w celu nadania im zdolności szybkiego rozpraszania się po umieszczeniu w środowisku wodnym.
Środka ułatwiającego rozpadanie lub mieszaniny środków ułatwiających rozpadanie używa się, na ogół, w ilości mieszczącej się w zakresie od 6 do 15% wag. w przeliczeniu na masę postaci dawkowania. Jednakże, korzystnie stosuje się je w ilości mieszczącej się w zakresie od 7 do 11% wag., a najkorzystniej w zakresie od 8,5 do 9,5% wag.
Zgranulowaną postać rozpuszczalnej w wodzie substancji aktywnej, przeznaczonej do wykorzystania w składzie kompozycji, można uzyskać opisanym wyżej sposobem według wynalazku. Jednakże, w przypadku związków o bardzo gorzkim smaku może okazać się pożyteczne wprowadzenie na granulki cienkiej powłoki, zawierającej rozpuszczalną w wodzie substancję aktywną. Można tego dokonać już po wytworzeniu granulek sposobem przedstawionym wyżej, ale możliwe jest także przeprowadzenie powlekania w trakcie operacji granulowania. Polimerami błonotwórczymi są, na przykład, pochodne celulozy i polimery oparte na kwasie akrylowym.
Dzięki właściwościom dotyczącym rozpuszczalności wyżej wspomnianych, dostępnych w handlu środków błonotwórczych, zazwyczaj nie występuje potrzeba użycia jako rozpuszczalnika wodnej cieczy. Korzystne wyniki uzyskuje się w przypadku granulek sporządzonych metodą granulowania na mokro przy użyciu alkoholowego roztworu poliaktylanów błonotwórczych, takich jak Eudragit® E100. W przypadku użycia wodnego układu dyspersyjnego utworzonego z udziałem poliakrylanów błonotwórczych, takich jak Eudragit® E30D i RL30D, można połączyć ze sobą operację granulowania i operację powlekania cienką powłoką. Ilość środka błonotwórczego w danej postaci dawkowania może sięgać 5% wag. Granulaty można wytwarzać z użyciem roztworów wodnych zawierających nie więcej niż 5% wag., ale korzystnie nie więcej niż 0,5% wag. (w przeliczeniu na masę postaci dawkowania) błonotwórczych pochodnych celulozy, takich jak hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy. Substancja aktywna w postaci granulek, otrzymana jednym z wyżej opisanych sposobów, powinna odznaczać się tymi samymi właściwościami, w odniesieniu do wielkości cząstek i swobodnego płynięcia, jakimi odznaczają się granulaty wytworzone sposobem, w którym używa się roztworu wodnego nie zawierającego znaczniejszej ilości środka wiążącego stosowanego przy granulowaniu na mokro.
Postacie dawkowania są w wysokim stopniu uniwersalne, a mianowicie można ich używać do wytwarzania szybko dyspergujących się i/lub rozpadających kapsułek, tabletek, preparatów saszetkowanych itd. Dostępność biologiczna substancji aktywnej uwalnianej z tego rodzaju postaci dawkowania, zdyspergowanej w wodzie przed podaniem lub połykanej jako taka, jest podobna. Jak już wspomniano, smak substancji aktywnych można względnie łatwo zamaskować za pomocą starannego dobrania środków słodzących i aromatyzujących. Nie ma dłużej potrzeby stosowania cukrów lub związków polihydroksylowych.
Aczkolwiek obecny wynalazek opisano szczegółowo za pomocą objaśnień i przykładów podanych dla jasności i zrozumienia, to jednak w świetle podanych wskazówek, jest oczywiste dla specjali6
PL 192 959 B1 stów w tej dziedzinie techniki, że można do niego wprowadzić pewne zmiany i modyfikacje bez odchodzenia od istoty i zakresu załączonego zastrzeżenia.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykłady
Przykłady 1-7
W mieszalniku z mieszadłem planetarnym (HOBART) poddano granulowaniu 400-800 g wymienionego w tabeli 1 związku rozpuszczalnego w wodzie, w temperaturze pokojowej, przy użyciu wody zastosowanej w ilości wyszczególnionej w tabeli 1, w ciągu 20 minut. Następnie wilgotną masę przesiano przez sito o wielkości oczek wynoszącej co najmniej 2,0 mm (2,0-4,0 mm), po czym otrzymany tak granulat suszono w suszarni fluidyzacyjnej (RETSCH) w ciągu 30-45 minut, przy temperaturze wlotowej powietrza wynoszącej 45°C. Następnie otrzymany produkt przesiano w granulatorze oscylacyjnym (FREWITT lub ERWEKA), wyposażonym w sito o wielkości oczek wynoszącej 1,0 lub 1,25 mm.
Przykłady 8-10
Poddano granulowaniu 800 g wymienionego w tabeli 2 związku rozpuszczalnego w wodzie, w temperaturze pokojowej, przy użyciu wodnej cieczy granulacyjnej zawierającej 10% etanolu, zastosowanej w ilości wyszczególnionej w tabeli 2, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym wyżej w przykładach 1-7.
Przykłady 11 -13
W mieszalniku z mieszadłem planetarnym (HOBART) poddano granulowaniu 800 g wymienionego w tabeli 3 związku rozpuszczalnego w wodzie i 133,3 g celulozy mikrokrystalicznej, przy użyciu wody zastosowanej w ilości wyszczególnionej w tabeli 3, przez wskazany w tej samej tabeli. Następnie, po rozdrobnieniu wilgotnej masy, otrzymany tak granulat poddano suszeniu w suszarni fluidyzacyjnej (RETSCH) w ciągu 30 minut, przy temperaturze wlotowej powietrza wynoszącej 45°C. W końcu, suchy produkt przesiano w granulatorze oscylacyjnym (FREWITT lub ERWEKA) wyposażonym wsito w wielkości oczek wynoszącej 1,25 mm.
Przykłady 14-19
W mieszalniku z mieszadłem planetarnym (HOBART) poddano granulowaniu sól potasową fenoksymetylopenicyliny, ewentualnie zmieszanej z celulozą mikrokrystaliczną (patrz tabela 4), przy użyciu wody (patrz tabela 4), w temperaturze pokojowej, w ciągu 20 minut. Następnie, wilgotną masę przesiano przez sito o wielkości oczek wynoszącej 2,0 mm, po czym otrzymany tak granulat wysuszono w suszarni fluidyzacyjnej (RETSCH) w ciągu 35 minut, przy temperaturze wlotowej powietrza wynoszącej 45°C. Następnie suchy produkt przesiano w granulatorze oscylacyjnym (FREWITT), wyposażonym w sito o wielkości oczek wynoszącej 1,25 mm.
Przykłady 20 -25
Sposobem zgodnym ze sposobem opisanym w przykładach 11-13, poddano granulowaniu 800g glukonianu żelazawego i chlorowodorku tiaminy lub kwasu askorbinowego, zmieszanymi z celulozą mikrokrystaliczną użytą w ilości wyszczególnionej w tabelach, odpowiednio, 5,6 i 7, przy użyciu wody zastosowanej w ilości podanej w tych samych tabelach.
Przykład 26
W mieszalniku (TURBULA) zmieszano z zaróbkami, według niżej podanej receptury, granulaty otrzymane zgodnie z przykładami 1-25, po czym utworzoną masę sprasowano z otrzymaniem tabletek przy użyciu oprzyrządowania typu flat bevel edge do wytwarzania okrągłych tabletek o średnicy 14mm. Masa jednej tabletki wynosiła średnio około 900 mg, a właściwości tabletki podano w tabelach 1-7.
Związek rozpuszczalny w wodzie 400 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 365 mg
(cała ilość w granulacie i poza nim)
Poliwinylopirolidon sieciowany 73 mg
Ditlenek krzemu 1mg
Stearynian magnezowy 5 mg
Środki aromatyzujące q.s.
PL 192 959 B1
Tabel a 1
Przykład Związek rozpuszczalny w wodzie Ilość wody (% wag) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
1 N-acetylocysteina 15,0 32 12,1 0,06
53 14, 9 0,10
2 Glukonian żelazawy 12,5 17 6,6 0,90
8,1 16 7,7 -
3 Chlorowodorek tiaminy 15,0 20 6,8 -
10,0 20 6,2 0,38
4 Chlorowodorek 20,0 20 6,8
pirydoksyny 12,5 21 7,1 0,20
5 Izoniazyd 20,0 22 7,6 0,90
12,5 19 4,9 -
6 Winian metoprololu 5,7 35 6,4 0,30
3,1 40 5,2 -
7 Kwas askorbinowy 15,0 24 9,7 0,24
41 11,9 0,23
7,50 20 8,7 -
6,25 16 6,5 0,82
* w przeliczeniu na masę substancji aktywnej
Tabel a 2
Przykład Związek rozpuszczalny w wodzie Ilość cieczy granulacyjnej (% wag.) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
8 Glukonian żelazawy 12,5 16 7,4 0,13
9 Chlorowodorek tiaminy 15,0 19 8,3 0,15
10 Kwas askorbinowy 7,5 21 8, 6 0, 67
* w przeliczeniu na masę substancji aktywnej
Tabel a 3
Przykład Związek rozpuszczalny w wodzie Ilość wody (ml) Czas granulowania (min) Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
11 Siarczan neomycyny 125 30 13 5,8 0,47
12 N-acetylocysteina 25 9,7 0,13
150 30 46 12,8 0,12
13 Kwas askorbinowy 18 7,5 0,22
150 30 32 9,1 0,23
Tabel a 4
Przykład Ilość celulozy mikrokrystalicznej (% wg.)* Ilość wody (% wag.)* Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
14 12,5 18,7 35 7,1 0,1
15 43,75 26,8 63 5,7 0,33
16 0 12,5 21 5,5 0,66
17 0 13,7 17 4,8 1,09
18 0 15 18 5,1 0,74
19 0 16,2 17 5,3 0,62
* w przeliczaniu na masę substancji aktywnej
PL 192 959 B1
T ab el a 5
Przykład Ilość celulozy mikrokrystalicznej (wag. %) * Ilość wody (% wag.) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
20 33,3 26,6 43 8,5 0,10
21 100,0 40,0 53 7,7 0,17
* w przeliczeniu na masę substancji aktywnej
T ab el a 6
Przykład Ilość celulozy mikrokrystalicznej (wag. %) * Ilość wody (% wag.) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
22 33,3 26,6 36 8,2 0,02
23 100,0 40,0 38 7,7 0,33
* w przeliczeniu na masę substancji aktywnej
T ab el a 7
Przykład Ilość celulozy mikrokrystalicznej (wag. %) * Ilość wody (% wag. ) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
24 33,3 22,5 23 8,5 0,01
25 100,0 40,0 48 11,8 0,51
* w przeliczeniu na masę substancji aktywnej.
P r z y k ł a d 27
Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w powyższych przykładach 1-7, wytworzono granulat zawierający kwas askorbinowy jako substancję aktywną. Z granulatu tego wytworzono tabletki o składzie przedstawionym w przykładzie 26, z tą różnicą, że zamiast celulozy mikrokrystalicznej użyto subtelnie rozdrobnionej celulozy gatunku microfine (Elcema G250®). Tak wytworzone tabletki rozpadały się w wodzie w ciągu 31 sekund, wykazywały twardość 6,3 kP i kruchość 0,80%.
P r z y k ł a d y 28 - 32
Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w powyższych przykładach 1-7 wytworzono granulat zawierający kwas askorbinowy jako substancję aktywną. Z granulatu tego wytworzono tabletki o składzie przedstawionym w przykładzie 26, z tą różnicą, że zamiast usieciowanego poliwinylopirolidonu użyto innego środka rozsadzającego, zastosowanego w różnych ilościach. Całkowita ilość celulozy mikrokrystalicznej i środka rozsadzającego łącznie była taka sama jak w przykładzie 26. Właściwości tabletek przedstawiono w tabeli 8.
T ab el a 8
Przykład Środek rozsadzający Ilość środka rozsadzającego (% wag.) * Czas rozpadu tabletki (s) Twardość tabletki (kP) Kruchość tabletki (%)
28 Sól sodowa 6 30 7,6 0,57
kroskarmelozy 8 35 7,9 0,72
15 66 6,7 1,25
29 Hydroksypropylocelulo- 6 22 7,6 0,57
za niskopodstawiona 8 31 7,9 0,54
15 48 7,5 0,74
30 Żywica jonowymienna 6 20 8,8 0,56
(Amberlite® IRP-88) 8 20 8,4 0,51
15 31 7,5 0,99
31 Sól sodowa karboksy- 6 36 8,0 0,59
metylocelulozy 8 37 8,2 0,54
15 52 4,9 1,67
32 Sól sodowa 6 26 7,9 0,45
glikolanu skrobii 8 37 7,8 0,80
15 104 9,6 0,75
w przeliczeniu na masę substancji aktywnej.
PL 192 959 B1
Przykład 33
W mieszalniku z mieszadłem planetarnym poddano granulowaniu, w ciągu 20 minut, 200 g soli po® tasowej fenoksymetylopenicyliny z30 ml roztworu zawierającego 5% skrobi rozpuszczalnej (Paselli® SA-2). Po przesianiu wilgotnej masy przez sito o wielkości oczek wynoszącej 2 mm i suszeniu tak otrzymanego produktu w ciągu 35 minut w suszarni fluidyzacyjnej, przy temperaturze wlotowej powietrza wynoszącej 45°C, operację granulowania powtórzono. Po wysuszeniu produktu wytworzonego w drugiej operacji granulowania, granulat przesiano w granulatorze oscylacyjnym wyposażonym w sito o wielkości oczek wynoszącej 1,0 mm.
Przykład 34
W mieszalniku wysokoobrotowym pracującym przy 200 obr/min poddano granulowaniu, w okresach od 55 do 120 sekund, 4000 g soli potasowej fenoksymetylopenicyliny z 550 g wody. Następnie, wilgotną masę przesiano przez sito o wielkości oczek wynoszącej 2,0 mm. Otrzymany tak granulat wysuszono w suszarni fluidyzacyjnej w ciągu 35 minut, przy temperaturze wlotowej powietrza wynoszącej 45°C. Otrzymany suchy produkt przesiano przez sito 1,0 mm.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    1. Kompozycja zawierająca
    - granulat składający się ze składnika aktywnego rozpuszczalnego w wodzie w temperaturze pokojowej w stosunku 1:£10, 0-100% wag. substancji celulozowej, która jest mikrokrystaliczną celulozą, subtelnie rozdrobnioną celulozą lub ich mieszaniną i 0-0,5% wag. środka wiążącego do granulowania na mokro,
    - substancję celulozową stanowiącą mikrokrystaliczną celulozę, subtelnie rozdrobnioną celulozę lub ich mieszaninę,
    - czynnik ułatwiający rozpadanie,
    - ewentualnie inne zaróbki, przy czym wszystkie procenty przeliczane są na masę składnika czynnego, znamienna tym, że granulat wytwarza się w procesie obejmującym
    a. zwilżanie składnika(ów) stanowiących granulat, 1-40, korzystnie 2,5-20% wag. wodnym roztworem ewentualnie zawierającym czynnik wiążący do granulowania na mokro,
    b. rozdrabnianie wilgotnej masy przez sito o wielkości oczek co najmniej 2 mm,
    c. suszenie granulatu otrzymanego w etapie b.,
    d. przesiewanie wysuszonego granulatu przez sito o wielkości oczek co najmniej 0,71 mm.
PL331588A 1996-08-14 1997-08-14 Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej PL192959B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96202289 1996-08-14
PCT/EP1997/004570 WO1998006382A1 (en) 1996-08-14 1997-08-14 Granulates comprising a water soluble compound and cellulose

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL331588A1 PL331588A1 (en) 1999-07-19
PL192959B1 true PL192959B1 (pl) 2006-12-29

Family

ID=8224290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL331588A PL192959B1 (pl) 1996-08-14 1997-08-14 Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0948318B1 (pl)
JP (1) JP2000516601A (pl)
CN (1) CN1139377C (pl)
AT (1) ATE262318T1 (pl)
AU (1) AU4618097A (pl)
BG (1) BG64455B1 (pl)
BR (1) BR9711148A (pl)
CA (1) CA2264105C (pl)
CZ (1) CZ49099A3 (pl)
DE (1) DE69728290T2 (pl)
DK (1) DK0948318T3 (pl)
EA (1) EA002811B1 (pl)
ES (1) ES2218702T3 (pl)
NO (1) NO990665L (pl)
PL (1) PL192959B1 (pl)
PT (1) PT948318E (pl)
SI (1) SI0948318T1 (pl)
SK (1) SK284727B6 (pl)
TR (1) TR199900296T2 (pl)
WO (1) WO1998006382A1 (pl)
ZA (1) ZA977316B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465009B1 (en) * 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
ES2179729B1 (es) * 2000-03-23 2003-12-16 Dreiman Lab Farmaceuticos S A Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica.
JP4698000B2 (ja) * 2000-06-27 2011-06-08 旭化成ケミカルズ株式会社 水易溶性薬物含有錠剤
JP4547161B2 (ja) * 2004-01-22 2010-09-22 エスエス製薬株式会社 用時溶解型速溶性固形製剤
JP3996626B2 (ja) * 2004-06-22 2007-10-24 塩野義製薬株式会社 口腔内速崩壊錠
US20100047349A1 (en) * 2006-06-23 2010-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilized solid preparation
JP5198001B2 (ja) * 2006-06-23 2013-05-15 武田薬品工業株式会社 安定化された固形製剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049394A (en) * 1987-09-11 1991-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same
EP0330284B1 (en) * 1988-02-25 1994-07-27 Yamanouchi Europe B.V. Process for the preparation of a pharmaceutical granulate
ES2150438T3 (es) * 1991-12-30 2000-12-01 Fmc Corp Composicion de esferonizacion a base de celulosa microcristalina.

Also Published As

Publication number Publication date
PL331588A1 (en) 1999-07-19
SK284727B6 (sk) 2005-10-06
ZA977316B (en) 1999-02-15
EA002811B1 (ru) 2002-10-31
JP2000516601A (ja) 2000-12-12
SI0948318T1 (en) 2004-08-31
TR199900296T2 (xx) 1999-06-21
CN1228019A (zh) 1999-09-08
DE69728290D1 (de) 2004-04-29
EA199900193A1 (ru) 1999-10-28
CA2264105C (en) 2007-04-24
BR9711148A (pt) 1999-08-17
BG64455B1 (bg) 2005-03-31
EP0948318B1 (en) 2004-03-24
DE69728290T2 (de) 2004-08-05
NO990665D0 (no) 1999-02-12
AU4618097A (en) 1998-03-06
ES2218702T3 (es) 2004-11-16
DK0948318T3 (da) 2004-06-28
CN1139377C (zh) 2004-02-25
CA2264105A1 (en) 1998-02-19
WO1998006382A1 (en) 1998-02-19
EP0948318A1 (en) 1999-10-13
CZ49099A3 (cs) 1999-06-16
ATE262318T1 (de) 2004-04-15
SK16799A3 (en) 1999-07-12
NO990665L (no) 1999-04-12
BG103175A (en) 1999-08-31
PT948318E (pt) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
US20040197402A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms
US5948422A (en) Oral dosage-forms containing a β-lactam antibiotic
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
JP2003519681A (ja) グルブリド組成物
HUP0104394A2 (hu) Granulált kristályos ibuprofént tartalmazó, bevont szemcsék
PL192959B1 (pl) Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej
US20020028248A1 (en) Rapid-release microdispersible ecadotril preparation
JPH0328404B2 (pl)
AU7933001A (en) Granulates comprising a water soluble compound and cellulose
MXPA99001493A (es) Granulados que comprenden un compuesto soluble en agua y celulosa
WO1999020277A1 (en) Rapidly soluble drug composition
HUP9903127A2 (hu) Vízoldható vegyületet és cellulózt tartalmazó granulátumok
EP4321154A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
AU2002302888A1 (en) Oxcarbazepine dosage forms
JPWO1997033571A1 (ja) エカドトリルの速放微分散性製剤
JP2012149078A (ja) 脂質制御薬物製剤の製造のための方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070814