EA005010B1 - Средство для лечения артрита и супрессии продукции ммр-9, содержащее гиалуронатный комплекс цинка и способы на его основе - Google Patents

Средство для лечения артрита и супрессии продукции ммр-9, содержащее гиалуронатный комплекс цинка и способы на его основе Download PDF

Info

Publication number
EA005010B1
EA005010B1 EA200100963A EA200100963A EA005010B1 EA 005010 B1 EA005010 B1 EA 005010B1 EA 200100963 A EA200100963 A EA 200100963A EA 200100963 A EA200100963 A EA 200100963A EA 005010 B1 EA005010 B1 EA 005010B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
zinc
hyaluronic acid
set forth
complex
weight ratio
Prior art date
Application number
EA200100963A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100963A1 (ru
Inventor
Исао Серизава
Кейсей Маекава
Янош Иллеш
Эржебет Несмели
Original Assignee
Таката Сейяку Ко., Лтд.
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таката Сейяку Ко., Лтд., Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. filed Critical Таката Сейяку Ко., Лтд.
Publication of EA200100963A1 publication Critical patent/EA200100963A1/ru
Publication of EA005010B1 publication Critical patent/EA005010B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Разработано средство для лечения артрита, такого как ревматоидный артрит, активным компонентом которого является гиалуронатный комплекс цинка. Этот комплекс синергетически ингибирует пролиферацию синовиальных клеток и супрессирует матричную металлопротеиназу ММР-9, продуцируемую синовиальными клетками, по сравнению с отдельными компонентами комплекса, гиалуроновой кислотой и цинком. Предположен способ лечения артрита и способ супрессии ускоренного образования матричной металлопротеиназы ММР-9, включающие введение пациенту гиалуронатного комплекса цинка.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицины, и в частности, к средству для лечения артрита, такого как ревматоидный артрит.
Уровень техники
Артриты, включающие такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, и травматический артрит, представляют собой воспалительные заболевания, вызывающие разрушение хряща и кости, и медиируются в результате воспаления соединительной синовиальной мембраны. В воспаленной синовиальной мембране наблюдается сосудистая регенерация, инвазия лимфоцитов и пролиферация и активация синовиальных клеток. Активированные синовиальные клетки продуцируют химические медиаторы, такие как цитокины, простагландины и матричные металлопротеиназы, как предполагают, вызывающие разрушение хряща и кости (Натк Ε.Ό., Νο\ν Епд1апб 1. οί Мебюше, т. 322, с. 1277-1289 (1990) и СакН ЕМ. и др., №\ν Епд1апб 1. οί Меб1сше, т. 330, с. 1368-1375 (1994)).
Известно, что гиалуроновая кислота, в виде натриевой соли, является эффективной при лечении артритов (ссылка: Уатато!о М. е! а1., С1шка1 Еуа1иа!юп οί Н1дй Мо1еси1аг 8обшт Нуа1игопа!е (ΝΒΌ) оп ОккоаЛйпбк οί 1йе Кпее, 1арап Рйатшасо1. ТНег., т. 21, № 3 (1993)). Кроме того, известно, что цинк является эффективным для лечения артрита (А. Епдо е! а1., Соррег апб 2шс ш 1п11ашта1юп, 1п11атта1юп апб бгид 1йетар1у кепек, IV, К1и\\'ег Асабетк РиЬБкйегк, р. 133-142 (1989)).
Однако, хотя гиалуроновая кислота (обычно в виде натриевой соли) в некоторой степени была использована для лечения артрита, в связи с ее биологической совместимостью и текучестью, она практически не обладает эффектом против пролиферации и активации синовиальных клеток. Кроме того, удовлетворительный терапевтический эффект также не может быть получен с использованием цинка.
Повышенная продукция матричных металлопротеиназ и, в частности, ММР-9 была обнаружена при различных патологических состояниях, например, при инвазии или метастазировании злокачественных опухолей и при инсулин-зависимой пролиферативной диабетической ретинопатии.
Так в Сапсег Пе!ес!юп апб Ртеуепбоп, νο1. 26, 1ккие 6, ОесетЬет 2002, Радек 435-443, было показано, что ген КЕСК экспрессируется в нормальных тканях человека, но подвергается супрессии в линиях раковых клеток и трансформированных онкогеном фибробластах. КЕСК кодирует мембранный гликопротеин, который подавляет инвазию и ангиогенез опухолей посредством регуляции матричных металлопротеиназ таких, например, как ММР-2, ММР-9... .
В Еигореап Иго1оду, νο1. 42, 1ккие 4, Ос!оЬег 2002, Радек 398-406 изучали поведение мат ричных металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9 при раке простаты человека. Было показано, что повышение концентрации ММР-9 в злокачественной ткани подтверждает протеолитический дисбаланс при раке простаты.
В 8итдегу, νο1. 132, 1ккие 2, Аидик! 2002, Радек 220-225, было обнаружено, что ингибирование стимуляции синтеза ММР-9 стромальным Т8Р-1 может предотвратить деградацию матрикса, необходимую для инвазии и метастазирования опухолей.
В ТНе №1йет1апбк 1оитпа1 οί Мебюше, νο1. 48, 1ккие 1, 1апиату 1996, Радек А17-А18 было показано, что уровни нескольких матричных металлопротеиназ, включая ММР-9 (желатиназа В), повышаются в различных карциномах человека.
В Ьипд Сапсег, νοΕιιικ 12, 1ккиек 1-2, МагсН 1995, Раде 121, было показано, что ММР9 локализуется в раковых клетках и сделан вывод о том, что ферменты, разрушающие коллаген базальной мембраны, играют важную роль в инвазии легких метастазами плоскоклеточной карциномы.
Как было установлено в Еигореап 1оитпа1 οί 8итд1са1 Опсо1оду, νοΕιιικ 28, 1ккие 1, ЕеЬгиагу 2002, Радек 24-29, содержание ММР-9 выше в раковой, чем в нормальной колоректальной ткани.
В Оупесо1одк Опсо1оду, νο1ιιιικ 82, 1ккие 2, Аидик! 2001, было обнаружено, что матричные металлопротеиназы, включая ММР-9, часто экспрессируются в злокачественных опухолях и играют важную роль в инвазии и метастазировании опухолей.
В Сйшса СЫтка Ас!а, νοΕιιικ 299, 1ккиек 1-2, 8ер!етЬет 2000, Радек 11-23, было обнаружено, что матричные металлопротеиназы участвуют в инвазии и метастазировании опухолей при многих типах карциномы человека, в инфильтрации лейкоцитов и воспалительных реакциях.
В Эеп1а1 Ма!епа1к, νοΕιιικ 16, 1ккие 2, МагсН 2002, Радек 103-108 было показано, что матричные металлопротеиназы - включая ММР9 - участвуют в некоторых патологических процессах в ротовой полости, таких как разрушение околозубных тканей, корневой кариес, инвазия опухолей и расстройства височно-нижнечелюстных суставов.
ММР-9 (подтип металлопротеиназ) , было обнаружен в опухолях желудочно-кишечного происхождения (1оитпа1 οί 8итдка1 КекеагсН, νο1ιιιικ 81, 1ккие 1, 1апиату 1999, Радек 655-68).
В ТНе №1йет1апбк 1оитпа1 οί Мебкше, νο1. 48, 1ккие 1, 1апиату 1996, Радек А17-А18 было показано, что показатель выживания при раке желудка связан с содержанием металлопротеиназ 2 и 9 в тканях.
В 1. 8ос. Оупесо1. 1пуек!., νο1. 5, Νο. 1 (8ирр1етеп!) 1ап/ЕеЬ 1998 обнаружено, что
ММР-9 присутствует в злокачественных асци3 тах и вырабатывается первичными культурами эпителия опухолей яичников.
В Ьйе 8с1еиее 68 (2001), 1161-1152 был сделан вывод, что в число протеаз, участвующих в инвазии и метастазировании опухолей, входят и матричные металлопротеиназы, включая ММР-9, то есть желатиназа В.
Данные, приведенные в Ьиид Сапсег 36 (2002), 271, 275 свидетельствуют, что ММР-9 в числе других металлопротеиназ играет важную роль в росте, инвазии и метастазировании клеток легочной аденокарциномы человека ίη νίνο.
В Ε18Θ 2202, 28:24 было обнаружено, что содержание ММР-9 выше в раковой, чем в нормальной колоректальной ткани.
Таким образом приведенные данные подтверждают, что содержание ММР-9 повышается при многих видах рака (опухолей) человека по сравнению с нормальным состоянием.
Данные, приведенные в ЫГе 8с1епсе, νοί. 64, Νο. 25, рр. 2307, 1999 (см. Приложение VI), свидетельствуют, что ММР-9 является одним из важных факторов в развитии пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР).
В Ат. 1. Ορίιΐΐιαίιποί. 1998, 125: 844 было показано, что желатиназа В (то есть ММР-9) может играть важную роль в деградации внеклеточного матрикса в связи с неоваскуляризацией при пролиферативной диабетической ретинопатии.
Таким образом приведенные данные также подтверждают, что ММР-9 является важным фактором и играет важную роль в развитии пролиферативной диабетической ретинопатии.
Сущность изобретения
Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция и способ ее получения и применения. Разработанная фармацевтическая композиция способна эффективно излечивать артрит путем ингибирования пролиферации и активации синовиальных клеток, то есть подавления этиологии артрита, в частности, ревматоидного артрита, и особенно ингибирования матричной металлопротеиназы.
В результате проведения различных исследований с целью разрешения вышеупомянутых проблем, авторы согласно изобретению обнаружили, что, хотя гиалуроновая кислота (натриевая соль) практически не обладает ингибирующим эффектом в отношении пролиферации и активации синовиальных клеток, а ингибирующий эффект цинка в отношении пролиферации и активации синовиальных клеток, и особенно в отношении матричной металлопротеиназы, является чрезвычайно слабым, гиалуронатный комплекс цинка неожиданно обладает чрезвычайно сильным действием на пролиферацию синовиальных клеток и подавляет матричную металлопротеиназу благодаря синергетическим эффектам, а именно, синергетически усиливая взаимодействие обоих компонентов, что и явилось решением задачи настоящего изобретения.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено средство для лечения артрита, содержащее гиалуронатный комплекс цинка.
В настоящем изобретении также предложено средство, подавляющее матричную металлопротеиназу ММР-9, содержащее гиалуронатный комплекс цинка.
Настоящем изобретение также относится к применению гиалуронатного комплекса цинка для получения средства для лечения артрита.
Настоящее изобретение также относится к применению гиалуронатного комплекса цинка для получения средства, подавляющего матричную металлопротеиназу ММР-9.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения артрита, включающий введение гиалуронатного комплекса цинка пациенту, страдающему артритом.
Наконец, в настоящем изобретении предложен способ супрессии повышенного синтеза матричной металлопротеиназы ММР-9, включающий введение гиалуронатного комплекса цинка пациенту, страдающему от повышенного синтеза матричной металлопротеиназы ММР-9.
Перечень фигур
Фиг. 1 - ингибирование роста синовиальных клеток у пациентов с ревматоидным артритом (КА8С) гиалуронатным комплексом цинка (НА/Ζη), Να-НА и Ζη.
Фиг. 2 - ингибирование роста синовиальных клеток у пациентов с остеоартритом (ОА8С) комплексом НА/Ζη, Να-НА и Ζη.
Фиг. 3 - ингибирование роста синовиальных клеток у пациентов с травматическим артритом (ТА8С) комплексом НА/Ζη, Να-НА и Ζη.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Активным компонентом настоящего изобретения является гиалуронатный комплекс цинка. Как правило гиалуроновая кислота существует в виде натриевой соли и представляет собой макромолекулу, описанную Мейером и сотр. (в 1. Βίοί. Сйет., т. 107, с. 629 (1934)). Гиалуроновая кислота представляет собой высоковязкий глюкозаминогликан, с чередующимися компонентами бета-1,3-глюкуроновой кислоты и бета-1,4-глюкозамина, причем ее молекулярная масса изменяется от 50 тысяч до нескольких миллионов Дальтон (Ό). Гиалуроновая кислота обнаружена в соединительной ткани всех млекопитающих, и она присутствует в значительной концентрации в коже, в стекловидном теле глаза, синовиальной жидкости, в пупочном канатике и в хрящевинной ткани. Поскольку гиалуроновая кислота представляет собой фундаментальный компонент соединительной ткани, она является биологически совместимой, способной к биоадсорбции и не является иммуногенной. Гиалуроновой кислоте присущи много5 численные биологические функции, такие как смазка и защита соединительного хряща.
В гиалуронатном комплексе цинка настоящего изобретения соотношение гиалуроновой кислоты и цинка находится в пределах, в которых для этих компонентов наблюдается синергетический эффект в отношении подавления пролиферации синовиальных клеток и подавления матричной металлопротеиназы ММР-
9. Соотношение гиалуронатного комплекса цинка в средстве согласно изобретению составляет от 5:1 до 20:1, предпочтительно 10:1. Молекулярная масса гиалуронатного комплекса цинка, согласно изобретению, предпочтительно составляет от 100 до 2000 кЭ, предпочтительно около 1000 кЭ. Гиалуронатный комплекс цинка согласно изобретению может быть получен путем смешивания, например, водного раствора гиалуроната натрия и водного раствора соли цинка, такой как хлорид цинка (описание Европейского патента № ЕР 0413016).
Полагают, что многочисленные воспалительные заболевания с этиологией артрита обусловлены пролиферацией и активацией синовиальных клеток, активированных некоторыми факторами. Активированные синовиальные клетки продуцируют химические медиаторы, такие как цитокины, простогландины и матричные металлопротеиназы, и вызывают разрушение кости и хряща, что приводит к воспалению сустава. Матричные металлопротеиназы (ММР) включают ММР-1, которая расщепляет коллаген типа I и типа II, ММР-3, которая также расщепляет коллаген хряща в дополнение к указанным выше коллагенам, и ММР-9, которая расщепляет гелеобразные формы коллагена типа I и типа II до коллагенов с меньшей молекулярной массой, и расщепляет коллаген типа IV, коллаген типа V, коллаген типа IX и хрящевой протеогликан (I. 8ара1а и др., ВюсЬет. ВюрЬук. Ас1а, т. 370, с. 510-523, 1974; С. МигрЬу и др., ВюсЬет. I., т. 203, с. 209-221, 1982; Е. Моге1 и др., ВюсЬет. ВюрЬук. Век. Соттип. и др., т. 191, с. 269-274, 1993; М.8. Н1ЬЬк, Ма1пх 8ирр1., т. 1, с. 51-57, 1992; С. МигрЬу и др., ВюсЬет. I., т. 203,
с. 209-221, 1982; М.8. Н1ЬЬк и др., I. Вю1. СЬет.,
т. 260, с. 2493-2500, 1995). Считается что эти ферменты участвуют в разрушении сустава.
Хотя синовиальные клетки от пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и травмагическим артритом можно выращивать ίη νίΐτο, рост этих клеток ингибируется в дозовой зависимости от концентрации гиалуронатного комплекса цинка согласно изобретению при концентрации от 100 до 300 мкг/мл. Таким образом, гиалуронатный комплекс цинка согласно изобретению является эффективным при лечении артритов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, травматический артрит, гидрартроз и быстро разрушающее заболевание тазобедренного сустава. Считается, что способность ингибировать пролиферацию синовиальных клеток обеспечивает патогенетическое лечение ревматоидного артрита (публикация патента Японии до экспертизы, № 7-145062).
При культивировании синовиальных клеток от пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и травматическим артритом, матричная металлопротеиназа ММР-9 из синовиальных клеток, возникающих при ревматоидном артрите, подавляется гиалуронатным комплексом цинка согласно изобретению при концентрации 100 мкг/мл или ниже. Таким образом, гиалуронатный комплекс цинка согласно изобретению является эффективным в качестве средства, подавляющего матричную металлопротеиназу ММР-9 из синовиальных клеток ревматоидного артрита. Упомянутое выше средство, подавляющее матричную металлопротеиназу ММР-9, представляет собой, например, агент для лечения инсулинозависимой пролиферативной диабетической ретинопатии или ингибитор инвазии злокачественной опухоли или метастазирования.
Как указано в вариантах воплощения, гиалуронат натрия незначительно ингибирует пролиферацию синовиальных клеток и незначительно подавляет матричную металлопротеиназу ММР-9. Кроме того, хотя хлорид цинка ингибирует пролиферацию синовиальных клеток, а также подавляет матричную металлопротеиназу ММР-9, гиалуронатный комплекс цинка согласно изобретению значительно сильнее ингибирует пролиферацию синовиальных клеток и матричную металлопротеиназу ММР-9, чем хлорид цинка.
Таким образом, ингибирование пролиферации синовиальных клеток и супрессия матричной металлопротеиназы ММР-9 гиалуронатным комплексом цинка согласно изобретению носит синергетический характер по отношению к гиалуроновой кислоте и цинку, компонентам упомянутого выше комплекса.
Это означает, что эти компоненты упомянутого выше комплекса демонстрируют усиливающий действие синергизм в случае упомянутого выше эффекта.
Для введения пациентам гиалуронатного комплекса цинка согласно изобретению можно использовать методы, которые обычно используют для введения фармацевтических препаратов. А именно, вышеупомянутый комплекс можно вводить перорально или парэнтерально, причем введение путем инъекции является наиболее предпочтительным. Эффективная доза при введении гиалуронатного комплекса цинка согласно изобретению составляет от 0,01 мг до 1 мг, предпочтительно от 0,03 до 0,5 мг на сустав пациента. Отмечено, что гиалуронатный комплекс цинка согласно изобретению не вызывает симптомов системной токсичности даже при подкожном введении крысам и мышам в физически допустимой максимальной дозе 200 мг/кг.
Ί
Средство для лечения артритов и подавляющее матричную металлопротеиназу ММР-9 согласно изобретению может содержать от 0,001 до 1%, предпочтительно от 0,01 до 0,5%, гиалуронатного комплекса цинка согласно изобретению с обычно применяемым фармацевтическим носителем. Примеры обычно применяемых фармацевтических носителей включают основания, типично используемые в терапевтических приложениях, такие как хитозан, крахмал, пектин, НРМС и альгинат натрия, связующие агенты, такие как смола трагаканта, арабская камедь, кукурузный крахмал и желатин, носители, такие как кристаллическая целлюлоза и маннит, агенты для измельчения, такие как кукурузный крахмал, альфа-крахмал и альгиновая кислота, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, подсластители, такие как сахароза, лактоза и сахарин, вкусовые добавки, такие как перечная мята, мята и вишня, и антисептики.
Следующие примеры представляют собой подробное объяснение настоящего изобретения посредством его воплощений.
Пример 1. Ингибирование пролиферации синовиальных клеток.
Влияние гиалуронатного комплекса цинка (ΗΑ/Ζη) согласно изобретению по сравнению с гиалуронатом натрия (Να-Η Α) и цинком (Ζη) в качестве контроля изучали на синовиальных клетках (КА8С) от пациентов с ревматоидным артритом (ΚΑ), синовиальных клетках (ОА8С) от пациентов с остеоартритом (ОА) и синовиальных клетках (ТА8С) от пациентов с травматическим артритом (ТА).
В тесте использовали ΗΑ/Ζη (партия № А65242, 1%-й раствор, фирма Ссбсоп П1сП1сг ЫД.), гиалуронат натрия (№1-НА. партия № КК4001, О.Р. Согр.) и хлорид цинка (Ζη, партия № Ε8Η1413, \Уако Риге Сйеш1са1 Ιηά., ЫД.). Предварительно определяли количественное содержание гиалуроновой кислоты и цинка в упомянутом выше растворе ΗΑ/Ζη (удельный вес, Д20 20 = 1,0 1 34). Поскольку количество гиалуроновой кислоты составляет 99% (1105% при расчете на гиалуронат натрия) и количество цинка составляет 1,07 мг/мл, когда вышеупомянутый 1% принимают за величину 100%, весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка в указанном ΗΑ/Ζη считается равным 10:1 (ΝαΗΑ : Ζη). Тестируемые соединения испытывали в концентрациях 10 мкг/мл, 30 мкг/мл, 100 мкг/мл, 150 мкг/мл, 200 мкг/мл, 250 мкг/мл и 300 мкг/мл для ΗΑ/Ζη , для Να-ΗΑ - такие же концентрации, что и для ΗΑ/Ζη, и для Ζη -1/10 концентраций, использованных для ΗΑ/Ζη.
Образец ткани синовиальной мембраны отбирали из коленного сустава пациентов с ревматоидным артритом (ΚΑ), (5 случаев, возраст 65,6 ± 10,6 лет) и пациентов с остеоартритом (ОА), (6 случаев, возраст 73,4 ± 8,9 лет) в ходе восстановительной хирургии искусствен ного сустава, и из коленного сустава пациентов с травматическим артритом (ТА), (6 случаев, возраст 25,6 ±6,7 лет) в ходе артроскопической хирургии. После взятия проб, образцы немедленно помещали в пробирки (пробирки для центрифугирования объемом 50 мл, фирма Гетак1), содержащие среду ΌΜΕΜ (среда ЕаДе® модифицированная Ии1Ьессо) и хранили при 4°С. Позднее ткань синовиальной мембраны промывали в стерильном боксе, удаляли остальную ткань, делали тонкие срезы синовиальной мембраны и выделяли индивидуальные синовиальные клетки (8С) путем обработки ферментом (коллагеназа и трипсин, \Уако Риге Сйеш1са1 Ιηά., ЫД.).
Синовиальные клетки культивировали в среде ΌΜΕΜ, содержащей 10% термически инактивированной (56°С, 30 мин) фетальной сыворотки теленка (БС8, О;ширроп РйагшасеиДса1 Со., ЫД.) и раствор антибиотиков (пенициллин - 100 единиц/мл, стрептомицин - 100 мкг/мл, фунгизон - 25 нг/мл).
Синовиальные клетки культивировали в микропланшетах (96 ячеек, фирма Гетак1) в концентрации 3550 клеток/0,1 мл/лунка (1 х 104 клеток/см2) в течение 2 суток при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем культуральную среду заменяли на среду, содержащую упомянутые выше лекарственные препараты в различных концентрациях, и культивировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 12 суток. В течение периода культивирования через каждые 4 суток старую среду заменяли на новую среду, содержащую лекарственные препараты. Измерение пролиферации клеток проводили на 4-е, 8-е и 12-е сутки, в соответствии с методом МТТ4) (Νονν ВюсйешЩгу ЕхрептенЮ амД ЬесЫгек 12, Μо1еси1а^ Iттиηо1оду I - 1ттипе се11< амД су1окшек, 358, 1989) [Новые эксперименты и лекции по биохимии, Молекулярная иммунология Иммунные клетки и цитокины]. Результаты выражали в виде оптической плотности, для которой наблюдается положительная корреляция с числом клеток.
Статистический анализ проводили путем анализа на однородную дисперсию, используя метод Барлетта на уровне значимости 5%. При однородной дисперсии анализ данных осуществляли путем одноходовой выкладки равной дисперсии (одноходовый ΑΝΟνΑ), причем в случае, когда наблюдаются значительные различия, осуществляли множественный сравнительный анализ по средним величинам, используя метод ΌιιηικΙΙ или Тикеу, В случае неоднородной дисперсии анализ данных осуществляли, используя критерий Кги8ка1-^аШ8, причем порядок испытывали, используя множественный сравнительный анализ в соответствии с непараметрическим методом ΌιιηικΙΙ или Тикеу.
Результаты, полученные для ΒΑ8ί.\ ΟΑ8С и ΤΑ8ί.\ показаны соответственно на фиг. 1, 2 и
3. На этих графиках звездочками (*) указано относительно группы без добавления лекарственного препарата при значении параметра значимости р<0,05, в то время как двойные звездочки (**) указывают значительное отличие при р<0,01.
Как видно из этих графиков, в то время как при добавлении натрий-НА пролиферация любых синовиальных клеток существенно не ингибируется, в случае добавления ΗΑ/Ζη пролиферация синовиальных клеток значительно ингибируется, в зависимости от дозы добавленного комплекса. Кроме этого, наблюдается значительное ингибирование пролиферации синовиальных клеток также в случае добавления цинка. Однако ингибирование пролиферации синовиальных клеток выражено сильнее для ΗΑ/Ζη, чем для цинка, а с учетом того, что пролиферация не ингибируется в случае добавления ΝαΗΑ, можно утверждать, что комплекс ΗΑ/Ζη обладает синергетическим действием по сравнению с использованием только Να-ΗΑ или цинка.
Пример 2. Супрессия матричной металлопротеиназы ММР-9 в культуральной жидкости синовиальных клеток.
Синовиальные клетки добавляли в культуральных чашках (диаметр 35 мм, фирма Гетак1) в концентрации 105 клеток/2 мл/чашка (1 х 104 клеток/см2) и культивировали в течение 2 суток при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем культуральную среду заменяли на среды, содержащие лекарственные препараты, и культуральную жидкость отбирали через 8 суток культивирования, в аналогичных условиях, с последующим хранением при -80°С до определения. Препараты ΗΑ/Ζη и Να-ΗΑ добавляли в концентрации 100 мкг/мл (окончательная концентрация), тогда как концентрация цинка составляла 10 мкг/мл (окончательная концентрация). Количество матричной металлопротеиназы ММР-9 в культуральной жидкости определяли с помощью иммунноферментативного анализа (ИФА). Для анализа результатов, рассчитанных в виде концентрации клеток в культуральной жидкости, результаты преобразуют в величины, деленные на значение оптической плотности синовиальных клеток путем МТТ, в данный момент времени. Кроме того, эту величину дополнительно выражают как величину относительно контроля для каждой группы с добавлением лекарственного препарата, тогда как в контрольных условиях (группа без добавления лекарственного препарата) приписывается значение 100%.
В результате, в случае, когда в контроле (без добавления лекарственного препарата) приписывается значение 100%, образование ММР-9 составляет 0% при добавлении ΗΑ/Ζη, 100% при добавлении Να-ΗΑ и 50% при добавлении Ζη. Таким образом, подтверждается, что эффект подавления ММР-9 в присутствии ΗΑ/Ζη является синергетическим по отношению к отдельным компонентам, Να-ΗΑ или Ζη.
Как было описано выше, комплекс гиалуроновой кислоты и цинка согласно изобретению обладает синергетическим эффектом в отношении ингибирования пролиферации синовиальных клеток и супрессии матричной металлопротеиназы ММР-9, продуцируемой синовиальными клетками, по сравнению с компонентами комплекса, гиалуроновой кислотой и цинком, тем самым этот комплекс является эффективным средством для лечения артрита, таких как ревматоидный артрит.
Пример 3.
Состав:
Гиалуроновая кислота цинк 0,2 г
Маннит 5,0 г
Вода для инъекции Соответствующее количество Всего 100 мл
Способ приготовления
После растворения 5 г маннита или глюкозы в 80 мл воды для инъекции, небольшими порциями добавляют гиалуроновую кислоту цинк, перемешивают и растворяют. Раствор фильтруют и заполняют им ампулу. Ампулу стерилизуют в паровом стерилизаторе (приблизительно при 105°С) в течение 30 мин для того, чтобы подготовить ее к инъекции.
Для приготовления рецептуры примера 4 аналогично используют методику, соответствующую этому способу.
Пример 4
Состав:
Гиалуроновая кислота цинк 0,2 г
Глюкоза 5,0 г
Вода для инъекции Соответствующее количество
Всего 100 мл

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Средство для лечения артрита, включающее гиалуронатный комплекс цинка.
  2. 2. Средство по п.1, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу от 100 до 2000 кЭ.
  3. 3. Средство по п.2, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кЭ.
  4. 4. Средство по любому из пп.1-3, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  5. 5. Средство по п.4, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  6. 6. Средство по любому из пп.1-5, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, гидрартроз или быстро разрушающее заболевание тазобедренного сустава.
  7. 7. Средство по п.6, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит.
  8. 8. Средство для супрессии образования матричной металлопротеиназы ММР-9, включающее гиалуронатный комплекс цинка.
  9. 9. Средство по п.8, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу от 100 до 2000 кЭ.
  10. 10. Средство по п.9, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кЭ.
  11. 11. Средство по любому из пп.8-10, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  12. 12. Средство по п.11, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  13. 13. Средство по любому из пп.8-12 для лечения инсулинозависимой пролиферативной диабетической ретинопатии, или супрессии инвазии злокачественной опухоли, или метастазирования.
  14. 14. Применение гиалуронатного комплекса цинка для получения средства для лечения артрита.
  15. 15. Применение по п.14, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу от 100 до 2000 кЭ.
  16. 16. Применение по п.15, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кЭ.
  17. 17. Применение по любому из пп.14-16, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  18. 18. Применение по п.17, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  19. 19. Применение по любому из пп.14-18, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, гидрартроз или быстро разрушающее заболевание тазобедренного сустава.
  20. 20. Применение по п.19, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит.
  21. 21. Применение гиалуронатного комплекса цинка для получения средства, супрессирующего матричную металлопротеиназу ММР-9.
  22. 22. Применение по п.21, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу от 100 до 2000 кЭ.
  23. 23. Применение по п.22, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кЭ.
  24. 24. Применение по любому из пп.21-23, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  25. 25. Применение по п.24, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  26. 26. Применение по любому из пп.21-25, в котором средство для супрессии матричной металлопротеиназы ММР-9 используется в качестве средства для лечения инсулинозависимой пролиферативной диабетической ретинопатии, или супрессии инвазии злокачественной опухоли, или метастазирования.
  27. 27. Способ лечения артрита, включающий введение гиалуронатного комплекса цинка пациенту, страдающему артритом.
  28. 28. Способ лечения по п.27, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу от 100 до 2000 кЭ.
  29. 29. Способ лечения по п.28, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кЭ.
  30. 30. Способ лечения по любому из пп.27-29, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  31. 31. Способ лечения по п.30, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  32. 32. Способ лечения по любому из пп.27-30, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, гидрартроз или быстро разрушающее заболевание тазобедренного сустава.
  33. 33. Способ лечения по п.32, в котором артрит представляет собой ревматоидный артрит.
  34. 34. Способ супрессии повышенного образования матричной металлопротеиназы ММР-9, включающий введение гиалуронатного комплекса цинка пациенту, у которого наблюдается ускоренная продукция матричной металлопротеиназы ММР-9.
  35. 35. Способ по п.34, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу приблизительно от 100 до 2000 кЭ.
  36. 36. Способ по п.35, в котором гиалуронатный комплекс цинка имеет мол. массу около 1000 кВ.
  37. 37. Способ по любому из пп.34-36, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет от 5:1 до 20:1.
  38. 38. Способ по п.37, в котором весовое соотношение гиалуроновой кислоты и цинка составляет около 10:1.
  39. 39. Способ по любому из пп.34-38, в котором средство для подавления матричной металлопротеиназы ММР-9 используется в качестве средства для лечения инсулинозависимой пролиферативной диабетической ретинопатии, или супрессии инвазии злокачественной опухоли, или метастазирования.
EA200100963A 1999-03-10 2000-03-10 Средство для лечения артрита и супрессии продукции ммр-9, содержащее гиалуронатный комплекс цинка и способы на его основе EA005010B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP06371899A JP2003089647A (ja) 1999-03-10 1999-03-10 関節性疾患治療剤
PCT/JP2000/001487 WO2000053194A1 (en) 1999-03-10 2000-03-10 Remedies for joint diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100963A1 EA200100963A1 (ru) 2002-02-28
EA005010B1 true EA005010B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=13237463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100963A EA005010B1 (ru) 1999-03-10 2000-03-10 Средство для лечения артрита и супрессии продукции ммр-9, содержащее гиалуронатный комплекс цинка и способы на его основе

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6608043B1 (ru)
EP (1) EP1166788B8 (ru)
JP (1) JP2003089647A (ru)
KR (1) KR100728096B1 (ru)
CN (1) CN1165315C (ru)
AT (1) ATE466584T1 (ru)
AU (1) AU2942500A (ru)
BG (1) BG65681B1 (ru)
CA (1) CA2364451C (ru)
CY (1) CY1109773T1 (ru)
CZ (1) CZ301736B6 (ru)
DE (1) DE60044341D1 (ru)
DK (1) DK1166788T3 (ru)
EA (1) EA005010B1 (ru)
EE (1) EE04660B1 (ru)
ES (1) ES2344677T3 (ru)
PL (1) PL200848B1 (ru)
PT (1) PT1166788E (ru)
SK (1) SK287223B6 (ru)
UA (1) UA72913C2 (ru)
WO (1) WO2000053194A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0303779A2 (en) * 2003-11-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex
ITRM20030590A1 (it) * 2003-12-22 2005-06-23 Univ Siena Formulazione a base di polimetafosfati per la cura di artropatie microcristalline.
WO2005089800A1 (ja) * 2004-03-17 2005-09-29 Locomogene, Inc. hsHRD3を含む医薬組成物
US20070099867A1 (en) * 2005-05-24 2007-05-03 Glycoscience Laboratories, Inc. Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient
CA2560844C (en) * 2005-09-26 2011-05-17 Glycoscience Laboratories, Inc. Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient
JP2009091248A (ja) * 2006-01-17 2009-04-30 Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk 外傷性神経障害および／または運動機能障害の治療薬
CN101389342B (zh) 2006-12-05 2012-08-08 株式会社糖质科学研究所 用于变性关节炎的治疗剂
FR2927255B1 (fr) * 2008-02-07 2011-08-12 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations.
US8462765B2 (en) * 2008-08-20 2013-06-11 Qualcomm Incorporated Method and apparatus to perform ranging operations for wireless stations
JP5587637B2 (ja) * 2009-04-10 2014-09-10 生化学工業株式会社 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及びその用途
HUP0900717A3 (en) 2009-11-18 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate
US8455436B2 (en) 2010-12-28 2013-06-04 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8524662B2 (en) 2010-12-28 2013-09-03 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for treating joints
US8398611B2 (en) 2010-12-28 2013-03-19 Depuy Mitek, Inc. Compositions and methods for treating joints
US8623839B2 (en) 2011-06-30 2014-01-07 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations
EP2545925B1 (en) * 2011-07-12 2018-02-14 Holy Stone Healthcare Co.,Ltd. Compositions comprising hyaluronic acid for treating and preventing mucosa related diseases
US9682099B2 (en) 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0259485A4 (en) * 1986-03-14 1988-07-29 Bio Technology General Corp HEAVY METAL SALTS OF HYALURONIC ACID FOR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENT.
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
EP0356435B1 (en) 1987-03-19 1995-10-18 Arthropharm Pty. Limited Anti-inflammatory compounds and compositions
AU616502B2 (en) * 1988-04-22 1991-10-31 Medvet Science Pty. Ltd. Treatment of inflammatory disorders in humans
HU203372B (en) * 1989-02-24 1991-07-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient
CZ202591A3 (cs) * 1991-07-02 1993-01-13 Hypro Vyzkum Prostředek pro prevenci dekubitft a topickou terapii kožních lézt
US5744442A (en) * 1992-08-26 1998-04-28 Bristol Meyers Squibb Company Regulation of cellular invasiveness
IT1281877B1 (it) * 1995-05-10 1998-03-03 Fidia Advanced Biopolymers Srl Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
EP0834319A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-08 Kartar Dr. Lalvani Mineral and vitamin combinations in arthritic pain

Also Published As

Publication number Publication date
EE04660B1 (et) 2006-08-15
KR100728096B1 (ko) 2007-06-14
AU2942500A (en) 2000-09-28
SK12502001A3 (sk) 2002-02-05
CA2364451A1 (en) 2000-09-14
CY1109773T1 (el) 2014-09-10
UA72913C2 (en) 2005-05-16
EA200100963A1 (ru) 2002-02-28
CZ20013110A3 (cs) 2002-01-16
DE60044341D1 (de) 2010-06-17
EP1166788A1 (en) 2002-01-02
BG65681B1 (bg) 2009-06-30
BG105885A (en) 2002-06-28
SK287223B6 (sk) 2010-03-08
PL200848B1 (pl) 2009-02-27
EE200100478A (et) 2003-02-17
DK1166788T3 (da) 2010-08-23
WO2000053194A1 (en) 2000-09-14
CA2364451C (en) 2011-08-02
ATE466584T1 (de) 2010-05-15
PL350289A1 (en) 2002-12-02
EP1166788B8 (en) 2010-06-16
CZ301736B6 (cs) 2010-06-09
US6608043B1 (en) 2003-08-19
CN1343122A (zh) 2002-04-03
CN1165315C (zh) 2004-09-08
KR20010108343A (ko) 2001-12-07
JP2003089647A (ja) 2003-03-28
PT1166788E (pt) 2010-06-25
EP1166788B1 (en) 2010-05-05
EP1166788A4 (en) 2007-10-10
ES2344677T3 (es) 2010-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4666897A (en) Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
FI118296B (fi) Oraalisia nestemäisiä alendronaattikokoonpanoja
KR100268660B1 (ko) 간질성방광염의치료및예방을위한제약학적조성물
KR100728096B1 (ko) 관절성 질환 치료제
EP0645143B1 (en) Antiulcer agent and adhesion inhibitor for Helicobacter pylori
EA029905B1 (ru) Применение композиции для лечения или профилактики заболевания, связанного с воспалением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у млекопитающего животного или человека
RU2252783C2 (ru) Фармацевтический препарат, содержащий низкомолекулярный ингибитор тромбина и его пролекарство
US20080139458A1 (en) Methods of Treatment For Injured or Diseased Joints
Kakkar Prevention of postoperative venous thromboembolism by a new low molecular weight heparin fraction
BR9713921A (pt) Composto, composição farmacêutica, processo para tógico capaz de ser modulado através da inibição do fator xa
ATE305469T1 (de) Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklyl midverbindungen
CA2467451A1 (en) Method for controlling angiogenesis in animals
PT97061B (pt) Metodo para a utilizacao de tenidap como inibidor da activacao de colagenase e da actividade de mieloperoxidase
JP5025045B2 (ja) 多硫酸化多糖類によるｔｉｍｐ産生の亢進
JP3751202B2 (ja) 関節性疾患治療剤
ES2281265B1 (es) Composiciones para el tratamiento de la artrosis.
RU2843181C9 (ru) Низкомолекулярный хондроитина сульфат, его композиция, способ получения и применение
JPWO2000053194A1 (ja) 関節性疾患治療剤
RU2197186C2 (ru) Способ лечения острых воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух
SARVARI et al. Bone Graft and Plating of Non-union after Open Tibial Fractures

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU