EA005109B1 - Натриевая соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона - Google Patents
Натриевая соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона Download PDFInfo
- Publication number
- EA005109B1 EA005109B1 EA200300422A EA200300422A EA005109B1 EA 005109 B1 EA005109 B1 EA 005109B1 EA 200300422 A EA200300422 A EA 200300422A EA 200300422 A EA200300422 A EA 200300422A EA 005109 B1 EA005109 B1 EA 005109B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sodium salt
- amino
- methyl
- dione
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 86
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical class C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 43
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 35
- -1 [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt Chemical compound 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N sodium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [Na].O=C1CSC(=O)N1 WOKWRTYYPDBXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MIXMIJXAFUYUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000882406 Staphylococcus aureus Enterotoxin type C-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001622 two pulse phase modulation pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Соединение, представляющее собой натриевую соль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый сольват, отличающееся тем, что натриевая соль является негигроскопичной или мало гигроскопичной; фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и применение соединения в медицине.
Description
Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату, к способу получения фармацевтического препарата и к использованию фармацевтического препарата в медицине.
Европейская заявка на патент, номер публикации 0306228 относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые, как описывается, имеют гипогликемическую и гиполипидемическую активность. Соединение из примера 30 ЕР 0 306 228 представляет собой 5[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем именуемый «соединение (I)»).
Международная заявка на патент, номер публикации XVО 94/05659 описывает определенные соли соединений ЕР 0306228. Предпочтительной солью νθ 94/05659 является соль малеиновой кислоты.
Неожиданно было обнаружено, что соединение I образует новую натриевую соль (в дальнейшем именуемую «натриевой солью»).
Новая натриевая соль является стабильным кристаллическим материалом с высокой температурой плавления, поэтому подходит для массового производства и обращения. Натриевая соль подходит для крупномасштабной фармацевтической переработки, особенно при способе изготовления, который требует или приводит к выделению тепла, например при измельчении, сушке в псевдоожиженном слое, сушке распылением, переработке горячего расплава и стерилизации в автоклаве. Новую соль можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного производства. Кроме того, новая натриевая соль является негигроскопичной и показывает хорошую стабильность в твердом состоянии, особенно в условиях влажности.
Новая натриевая соль также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности показано, что она является полезной для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Соответственно, настоящее изобретение предлагает натриевую соль 5-[4-[2-(Н-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона, в особенности негигроскопичную натриевую соль или ее сольват.
В одном благоприятном аспекте натриевая соль дает инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 1.
В одном аспекте натриевая соль дает спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 2.
В одном аспекте натриевая соль дает порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с таблицей или фиг. 3.
В одном аспекте натриевая соль дает спектр ЯМР 13С в твердой фазе по существу в соответствии с фиг. 4.
В предпочтительном аспекте изобретение предлагает натриевую соль 5-[4-[2-(Н-метил-Н(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона, или ее сольват, характеризующуюся тем, что она дает:
(ί) инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 1;
(ίί) спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 2;
(ίίί) порошковую рентгенограмму (ΧΒΡΌ) по существу в соответствии с таблицей или фиг. 3;
(ίν) спектр ЯМР 13С в твердой фазе по существу в соответствии с фиг. 4.
Натриевая соль имеет температуру плавления в диапазоне от 245 до 250°С, такую как от 246 до 249°С, например 246 или 249°С.
Настоящее изобретение охватывает натриевую соль или ее сольват, которые выделены в чистой форме или смешаны с другими материалами. Таким образом, в одном аспекте предлагается натриевая соль или ее сольват в изолированной форме.
В дальнейшем аспекте предлагается натриевая соль или ее сольват в очищенной форме.
В еще одном дальнейшем аспекте предлагается натриевая соль или ее сольват в кристаллической форме.
Кроме того, изобретение предлагает натриевую соль или ее сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая лекарственная форма, особенно когда она адаптирована для орального введения.
Более того, изобретение также предлагает натриевую соль или ее сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в сыпучей форме, причем такая форма особенно способна к фармацевтической переработке, особенно в способах получения, которые требуют тепла или выделяют тепло, например при измельчении; например при тепловой сушке, особенно при сушке в псевдоожиженом слое или распылительной сушке; например при переработке горячего расплава; например при стерилизации теплом, такой как обработка в автоклаве.
Кроме того, изобретение также предлагает натриевую соль или ее сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в сыпучей форме и особенно в форме, перерабатываемой в способе получения, который требует или приводит к выделению тепла, например в измельченной форме; например в форме подвергнутой тепловой сушке, особенно в форме, высушенной в псевдоожиженном слое, или форме, подвергнутой распылительной сушке; например в форме, переработанной в горячем расплаве; например в форме, подвергнутой стерилизации теплом, такой как обработка в автоклаве.
Как показано выше, натриевая соль по изобретению негигроскопична. Далее изобретение включает негигроскопичные или мало гигроскопичные фармацевтически приемлемые сольваты, включая гидраты, натриевой соли.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения натриевой соли или ее сольвата, характеризующийся тем, что 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, реагирует с источником иона натрия и затем, если требуется, получают сольват, полученной в результате натриевой соли; и натриевую соль или ее сольват выделяют.
Подходящим растворителем для реакции является алканол, например пропан-2-ол, или эфир, такой как тетрагидрофуран, углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, или вода; или их смесь.
Подходящим источником иона натрия является гидроксид натрия. Гидроксид натрия предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в растворе, например в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол, или пропан-2-ол, или смеси растворителей.
Концентрация соединения (I) предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 25 % масса/объем, более предпочтительно, в диапазоне от 5 до 20%. Концентрация растворов гидроксида натрия предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 111% масса/объем.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например при 50-60°С, или при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая температура, которая дает требуемый продукт.
Сольваты натриевой соли, такие как гидраты, получают согласно традиционным процедурам.
Выделение требуемого соединения в основном включает кристаллизацию из подходящего растворителя, удобно из реакционного растворителя, обычно сопровождаемую охлаждением. Например, натриевая соль может быть кристаллизована из спирта, такого как пропан2-ол, эфира, такого как тетрагидрофуран, или воды, или их смеси. Повышенный выход соли можно получить путем выпаривания части или всего растворителя или путем кристаллизации при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, необязательно, постадийно. Для улучшения воспроизводимости получаемого продукта можно использовать тщательный контроль температуры осаждения и кристаллизации.
Кристаллизацию также можно инициировать путем внесения затравки кристаллов натриевой соли или ее сольвата, но это не является существенным.
Соединение (I) готовят согласно известным процедурам, таким как процедуры, описанные в ЕР 0 306 228 и \УО 94/05659. Описания ЕР 0 306 228 и \УО 94/05659 включаются ссылкой.
Гидроксид натрия является коммерчески доступным соединением. Используемый термин Топ,е1 обычно определяют методом Дифференциальной сканирующей калориметрии и он имеет значение, обычно понятное специалистам, как например, изложено в издании Рйагшасеийеа1 Т1егта1 АпаГък, Тсс1шк|ис5 апй Аррйсайопк, Еогй апй Τίιηιηίηδ, 1989, как Температура, относящаяся к пересечению предпереходной базовой линии с экстраполированным передним фронтом перехода.
Используемый в описании термин профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, ухудшенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия и обусловленный беременностью диабет.
Используемые здесь термины, относящиеся к гигроскопичности, применяются в соответствии с известными критериями, изложенными в работе ГС. Са11а1ап е1 а1., Эгид Оеуе1ортеп1 апй 1пйи51па1 Рйагтасу, 1982, 8 (3), 355-69, которая классифицирует гигроскопичность по отношению к % увеличению веса тестируемого соединения при контролируемых условиях температуры и влажности (25°С и 75% относительной влажности), при которых тестируемому соединению дают достичь приблизительно постоянного веса. Используется следующая классификация.
% Увеличения веса Классификация <2% негигроскопичное
2-10% мало гигроскопичное
10-20% умеренно гигроскопичное >20% очень гигроскопичное
Во избежание сомнений используемые здесь термины негигроскопичное, мало гигроскопичное, умеренно гигроскопичное и очень гигроскопичное следует определять согласно вышеуказанным критериям.
Кроме того, термин мало гигроскопичное может в частности обозначать соединение, показывающее % увеличения веса при вышеуказанных критериях, равный любому значению из диапазона 2-9%, 2-8%, 2-7%, 2-6%, 2-5%, 24% и 2-3%.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования с целью лечения людей и в ветеринарии: например термин фармацевтически приемлемая соль охватывает ветеринарно приемлемую соль.
Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет тип II.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию, резистентность к инсулину и ожирение. Далее состояния, связанные с диабетом, включают повышенное кровяное давление, сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз, некоторые расстройства питания, в частности регулирование аппетита и приемы пищи у пациентов, страдающих от расстройств, связанных с недоеданием, таких как нервная анорексия, и расстройств, связанных с перееданием, таких как ожирение и анорексия булимия. Дополнительные состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичника и вызванную стероидами резистентность к инсулину.
Охватываемые здесь осложнения состояний, которые связаны с сахарным диабетом, включают почечную болезнь, особенно почечную болезнь, связанную с развитием диабета типа II, включая обусловленную диабетом нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечную болезнь последней стадии.
Как указано выше, соединение по изобретению обладает полезными терапевтическими свойствами. Соответственно, настоящее изобретение предлагает его натриевую соль для использования в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает натриевую соль для использования при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
Натриевую соль можно вводить саму по себе или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие способы составления рецептуры натриевой соли обычно являются идентичными описанным для соединения (I) в вышеуказанных публикациях.
Кроме того, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую натриевую соль и ее фармацевтически приемлемый носитель.
Натриевую соль обычно вводят в виде стандартной лекарственной формы.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно оральным или парентеральным способом. Для такого использования обычно соединение будет применяться в форме фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя конкретная форма композиции естественно будет зависеть от способа введения.
Композиции готовят смешиванием и, соответственно, адаптируют для орального, парентерального или местного введения и, по сущест ву, они могут быть в форме таблеток, капсул, оральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, пастилок, разбавляемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и лекарственных форм для трансдермального введения. Предпочтительными являются орально вводимые композиции, в частности формованные оральные композиции, поскольку они более удобны для общего использования.
Таблетки и капсулы для орального введения обычно присутствуют в виде стандартной дозы и содержат традиционные наполнители, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, вещества, облегчающие изготовление таблеток, смазывающие вещества, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, красители, корригенты и увлажняющие вещества. Таблетки могут быть покрыты оболочкой известными из уровня техники методами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные вещества. Подходящие вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрий гликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие вещества включают лаурилсульфат натрия.
Твердые оральные композиции можно приготовить традиционными методами смешения, наполнения, таблетирования или аналогичными. Для распределения активного вещества по всему объему композиций можно использовать повторяющиеся операции смешивания, применяя значительные количества наполнителей. Конечно, такие операции являются традиционными из уровня техники.
Оральные жидкие препараты могут быть в любой форме, например представлять собой водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Данные жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие вещества, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана или гуммиарабик; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат
Ί или сорбиновая кислота и, если желательно, традиционные корригенты или красители.
Для парентерального введения готовят жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение по настоящему изобретению и стерильный наполнитель. Соединение в зависимости от наполнителя и концентрации может быть либо суспендированным, либо растворенным. Парентеральные растворы обычно готовят растворением активного соединения в наполнителе и стерилизацией фильтрацией перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу, и герметизацией. Преимущественно, вспомогательные лекарственные средства, такие как местные анестезирующие вещества, консерванты и буферные вещества также растворяют в растворителе. Для увеличения стабильности композицию можно заморозить после заполнения сосуда, а воду удалить под вакуумом.
Парентеральные суспензии готовят по существу таким же образом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют этиленоксидом перед суспендированием в стерильном растворителе. Преимущественно в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющее вещество, для облегчения однородного распределения активного соединения.
Как является традиционной практикой, композиции обычно будут сопровождаться письменными или напечатанными указаниями для использования при проводимом медицинском лечении.
Далее настоящее изобретение предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, связанных с сахарным диабетом состояний и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества натриевой соли или ее сольвата человеку или другим млекопитающим при необходимости этого.
Активный ингредиент можно просто вводить в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и это формирует особый аспект настоящего изобретения.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает использование натриевой соли для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.
Для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений натриевая соль или ее сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить соединение (I) в подходящих дозах, таких как описанные в ЕР 0 306 228, АО 94/05659 или А0 98/55122.
Композиции стандартной дозы по изобретению включают натриевую соль или ее фарма цевтически приемлемый сольват в количестве, обеспечивающем до 12 мг, включая 1-12 мг, например 2-12 мг соединения (I), особенно 2-4 мг, 4-8 мг или 8-12 мг соединения (I), например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). Таким образом, в частности предлагается фармацевтическая композиция, включающая натриевую соль или ее фармацевтически приемлемый сольват и ее фармацевтически приемлемый носитель, где натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 1, 2, 4, 8, 12, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I); таком как 1 мг соединения (I); таком как 2 мг соединения (I); таком как 4 мг соединения (I); таком как 8 мг соединения (I); таком как 12 мг соединения (I).
Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую натриевую соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в комбинации с одним или несколькими другими противодиабетическими средствами и необязательно их фармацевтически приемлемым носителем.
Изобретение также предлагает способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений, у людей и других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества натриевой соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с одним или несколькими другими противодиабетическими средствами.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает применение натриевой соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с одним или более другими противодиабетическими средствами для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых их осложнений.
В вышеупомянутых методах лечения введение натриевой соли или ее фармацевтически приемлемого сольвата и другого противодиабетического средства или средств включает совместное введение или последовательное введение активных средств.
Соответственно, в вышеуказанных композициях, включая стандартные дозы, или методах лечения, натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем до 12 мг, включая 1-12 мг, например 2-12 мг соединения (I), особенно 2-4 мг, 4-8 мг или 8-12 мг соединения (I), например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I) или от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I). Таким образом, например, в вышеуказанных композициях, включая стандартные дозы, или методах лечения натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 1 мг соединения (I); натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 2 мг соединения (I); натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 3 мг соединения (I); натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 4 мг соединения (I); натриевая соль или ее фармацевтически приемлемый сольват присутствует в количестве, обеспечивающем 8 мг соединения (I).
Соответственно, другие противодиабетические средства выбраны из бигуанидов, сульфонилмочевин и ингибиторов альфа глюкозидазы. Другим противодиабетическим средством, соответственно, является бигуанид. Другим противодиабетическим средством, соответственно, является сульфонилмочевина. Другим антидиабетическим средством, соответственно, является ингибитор альфа глюкозидазы. Подходящими антидиабетическими средствами являются средства, заявленные в XV О 98/57649, XV О 98/57634, ХХ'О 98/57635, ХХ'О 98/57636, XVО 99/03477, АО 99/03476.
Содержание вышеуказанных публикаций включается ссылкой.
Никаких неблагоприятных токсикологических эффектов в вышеупомянутых методах лечения для соединений по изобретению не наблюдали.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. 5-[4-[2-(М-Метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль.
К перемешиваемому раствору 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в тетрагидрофуране (ТГФ, 30 мл) при 50°С добавляют раствор гидроксида натрия (0,40 г) в воде (5 мл). Прозрачный раствор охлаждают до 21°С в течение приблизительно 1 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая натриевую соль 5-[4-[2-(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,2 г) в виде кристаллического твердого вещества.
Пример 2. 5-[4-[2-Ы-Метил-Ы-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль.
Перемешиваемую суспензию 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)-амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в пропан-2-оле (30 мл) нагревают до 60°С прежде чем добавить раствор гидроксида натрия (0,40 г) в воде (5 мл). Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником, получая прозрачный раствор, и затем охлаждают до 21°С в течение приблизительно 1 ч. Твердый осадок собирают фильтра цией, промывают пропан-2-олом (10 мл) и сушат под вакуумом при 50°С в течение 2 ч, получая натриевую соль 5-[4-[2-(М-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона, (2,09 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Найдено: С 56,82, Н 4,73, N 10,95.
Рассчитано: С 56,97, Н 4,78, N 11,08.
'Η-ΝΜΚ (б6-ДМСО): согласующийся с натриевой солью 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Пример 3. 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, натриевая соль.
К перемешиваемой суспензии 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (25,0 г) в пропан-2-оле (250 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляют раствор гидроксида натрия (3,36 г) в воде (10 мл). Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и затем охлаждают до 21°С в течение приблизительно 1 ч. Белый твердый осадок собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (2x50 мл) и сушат под вакуумом над пентоксидом фосфора в течение 16 ч, чтобы получить натриевую соль 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (24,83 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Данные, характеризующие продукт примера 2.
Спектр инфракрасного поглощения продукта, диспергированного в минеральном масле, получают с использованием ИК-спектрометра Νίοοίοΐ 710 ГТ-Ш с разрешением 2 см-1 (фиг. 1). Данные оцифровывают с интервалом 1 см-1. Полосы наблюдают при: 1664, 1595, 1566, 1547, 1504, 1462, 1423, 1325, 1271, 1238, 1198, 1179, 1152, 1059, 1008, 977, 928, 816, 784, 765, 741, 729, 721, 556, 520 см-1.
Инфракрасный спектр твердого продукта регистрируют с использованием спектрометра Регк1п-Е1тег 8рсс1гит Опе с универсальной ЛТК приставкой. Полосы наблюдают при: 3059, 3032, 3010, 2940, 2872, 1663, 1593, 1560, 1546, 1502, 1463, 1422, 1369, 1323, 1270, 1227, 1198, 1179, 1152, 1112, 1059, 1008, 977, 958, 926, 889, 837, 816, 783, 764, 741, 729, 720, 691, 681 см-1.
Спектр комбинационного рассеивания (фиг. 2) измеряют на образце в ЯМР трубке с использованием спектрометра комбинационного рассеивания с №со1е1 960 Е.8.Р., с разрешением 4 см-1 с возбуждением лазером N6: УО4 (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдают при: 3060, 3011, 2942, 2914, 2872, 1686, 1674, 1608, 1595, 1583, 1558, 1464, 1450, 1433, 1425, 1413, 1387, 1317, 1276, 1232, 1210, 1180, 1097, 1054, 1009, 979, 924, 890, 848, 831, 785, 749, 682, 642, 625, 521, 484, 403, 338 см-1.
Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) измеряют с использованием следующих условий получения: Трубчатый анод: Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0° 2θ, конечный угол: 35,0° 2θ, размер шага: 0,02° 2θ, время шага: 2,5 с. Характеристические ΧΚΡΌ углы и относительные интенсивности записаны в таблице.
(фиг. 4) измеряют на приборе Вгикег ΑΜΧ360 при 90,55 МГц: твердое вещество помещали в 4 мм циркониевый ΜΑ8 ротор с колпачком Ке1-Р и вращением ротора примерно при 10 кГц. Спектр 13С ΜΑ8 получают путем кроссполяризации от Хартманн-Хан соответствующих протонов (СР время контакта 3 мс, время повтора 15 мс) и расщепление на протонах получают с использованием сложной последовательности с двухимпульсной фазовой модуляцией (ТРРМ). Химические сдвиги по внешнему стандарту относят к карбоксильному сигналу глицина при 176,4 м.д. относительно ТМС и наблюдают при: 37,2; 41,4; 51,1; 62,7; 68,9; 102,9; 109,8; 112,1; 119,2; 130,7; 132,1; 132,9; 138,5; 148,9; 159,5; 191,6; 197,7 м.д.
Свойства натриевой соли
Температура плавления натриевой соли, измеренная для продукта примера 3
Температуру плавления натриевой соли определяют согласно методу, описанному в и.8. Рйагтосорое1а, ϋ8Ρ 23, 1995, <741> МеШпд; гапде ог 1етрега1иге, Ргосебиге £ог С1азз 1а, с использованием прибора измерения температуры плавления ВисЫ 545.
Наблюдают, что образец обесцвечивается выше 200°С. Коричневое твердое вещество образуется при 230°С. Температура плавления коричневого твердого вещества: 246°С.
Топ8е1 натриевой соли, измеренная для продукта примера 2
Топ8е1 лекарственного вещества определяют методом Дифференциальной Сканирующей Калориметрии с использованием прибора РегкшЕ1тег И8С 7.
Топ8е1 (10°С/мин, закрытая чашечка): 155°С, 249°С.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представляющее собой натриевую соль 5-[4-[2-(И-метил-И-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый сольват, отличающееся тем, что натриевая соль является негигроскопичной или мало гигроскопичной.
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет одну или несколько характеристик:(I) инфракрасный спектр по существу в соответствии с фиг. 1;(II) спектр комбинационного рассеяния по существу в соответствии с фиг. 2;(ίίί) порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ) по существу в соответствии с таблицей или фиг. 3;(ίν) спектр ЯМР 13С в твердой фазе по существу в соответствии с фиг. 4 и (ν) температуру плавления в диапазоне от 245 до 250°С.
- 3. Соединение по любому из пп.1-2 в твердой лекарственной форме.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3 в сыпучей измельченной форме.
- 5. Фармацевтическая композиция, включающая натриевую соль 5-[4-[2-(И-метил-И-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (натриевую соль) или ее фармацевтически приемлемый сольват по п.1, где натриевая соль присутствует в количестве, предоставляющем до 12 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-М-(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, и ее фармацевтически приемлемый носитель.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая натриевую соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, предоставляющем 1, 2, 4, 8 или 12 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая натриевую соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, предоставляющем 2 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая натриевую соль или ее фармацевтически приемлемый сольват в количестве, предоставляющем 4 мг 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.5 в количестве, предоставляющем 8 мг 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
- 10. Фармацевтическая композиция, включающая натриевую соль 5-[4-[2-Щ-метил-№(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или ее фармацевтически приемлемый сольват по п.1 в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, где натриевая соль присутствует в количестве, предоставляющем до 12 мг 5-[4-[2Щ-метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона.
- 11. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, связанных с сахарным диа бетом состояний и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение натриевой соли 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемого сольвата человеку или другим млекопитающим в количестве, предоставляющем до 12 мг 5-[4-[2-Щ-метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
- 12. Способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, связанных с сахарным диабетом состояний и его некоторых осложнений у человека или других млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества натриевой соли 5-[4-[2-Щ-метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2.4- диона или ее фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с одним или несколькими другими противодиабетическими средствами.
- 13. Соединение, представляющее собой натриевую соль 5-[4-[2-Щ-метил-№(2-пиридил) амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее фармацевтически приемлемый сольват, для использования в качестве активного терапевтического вещества.
- 14. Применение натриевой соли 5-[4-[2-(Νметил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольвата в количестве, предоставляющем до 12 мг 5-[4-[2-Щ-метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2.4- диона, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, связанных с сахарным диабетом состояний и его некоторых осложнений.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0023971.5A GB0023971D0 (en) | 2000-09-29 | 2000-09-29 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/004334 WO2002026735A1 (en) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | Sodium salts of 5-'4-'2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300422A1 EA200300422A1 (ru) | 2003-08-28 |
| EA005109B1 true EA005109B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=9900428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300422A EA005109B1 (ru) | 2000-09-29 | 2001-09-28 | Натриевая соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20040014752A1 (ru) |
| EP (2) | EP1813612A1 (ru) |
| JP (1) | JP2004509959A (ru) |
| KR (1) | KR100917953B1 (ru) |
| CN (4) | CN1915992B (ru) |
| AP (1) | AP1738A (ru) |
| AU (2) | AU2001292028B2 (ru) |
| BG (1) | BG107679A (ru) |
| BR (1) | BR0114308A (ru) |
| CA (1) | CA2423975A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302181B6 (ru) |
| DZ (1) | DZ3480A1 (ru) |
| EA (1) | EA005109B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP034528A (ru) |
| GB (1) | GB0023971D0 (ru) |
| HU (1) | HUP0301188A3 (ru) |
| IL (2) | IL155051A0 (ru) |
| MA (1) | MA25912A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA03002868A (ru) |
| NO (2) | NO20031435L (ru) |
| NZ (1) | NZ524933A (ru) |
| OA (1) | OA12399A (ru) |
| PL (1) | PL363701A1 (ru) |
| SK (1) | SK3782003A3 (ru) |
| UA (1) | UA74842C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002026735A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200302439B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8133637B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-13 | Headwaters Technology Innovation, Llc | Fuel cells and fuel cell catalysts incorporating a nanoring support |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| ES2617704T3 (es) * | 2009-12-15 | 2017-06-19 | Octeta Therapeutics, Llc | Tiazolidindionas ahorradoras de PPAR y combinaciones para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9308487D0 (en) * | 1993-04-23 | 1993-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9723295D0 (en) * | 1997-11-04 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| CN1253236A (zh) * | 1998-11-11 | 2000-05-17 | 李扬远 | 一种以重力差释放引力能的方法 |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| HU225919B1 (en) * | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| GB0006133D0 (en) * | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-09-29 GB GBGB0023971.5A patent/GB0023971D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-28 PL PL01363701A patent/PL363701A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002767A patent/AP1738A/en active
- 2001-09-28 EA EA200300422A patent/EA005109B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 CN CN2006101091200A patent/CN1915992B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 IL IL15505101A patent/IL155051A0/xx unknown
- 2001-09-28 OA OA1200300090A patent/OA12399A/en unknown
- 2001-09-28 UA UA2003032737A patent/UA74842C2/uk unknown
- 2001-09-28 CN CNA2007101488135A patent/CN101125852A/zh active Pending
- 2001-09-28 DZ DZ013480A patent/DZ3480A1/fr active
- 2001-09-28 JP JP2002531119A patent/JP2004509959A/ja active Pending
- 2001-09-28 EP EP07107325A patent/EP1813612A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 SK SK378-2003A patent/SK3782003A3/sk unknown
- 2001-09-28 HU HU0301188A patent/HUP0301188A3/hu unknown
- 2001-09-28 CA CA002423975A patent/CA2423975A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 CZ CZ20030850A patent/CZ302181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 NZ NZ524933A patent/NZ524933A/xx unknown
- 2001-09-28 WO PCT/GB2001/004334 patent/WO2002026735A1/en not_active Ceased
- 2001-09-28 CN CNA200710148814XA patent/CN101125853A/zh active Pending
- 2001-09-28 AU AU2001292028A patent/AU2001292028B2/en not_active Ceased
- 2001-09-28 MX MXPA03002868A patent/MXPA03002868A/es unknown
- 2001-09-28 US US10/381,496 patent/US20040014752A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-28 EP EP01972248A patent/EP1332142A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-28 AU AU9202801A patent/AU9202801A/xx active Pending
- 2001-09-28 CN CNB018165621A patent/CN100345846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 KR KR1020037004497A patent/KR100917953B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 BR BR0114308-5A patent/BR0114308A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-26 BG BG107679A patent/BG107679A/bg unknown
- 2003-03-28 EC EC2003004528A patent/ECSP034528A/es unknown
- 2003-03-28 MA MA27076A patent/MA25912A1/fr unknown
- 2003-03-28 NO NO20031435A patent/NO20031435L/no unknown
- 2003-03-28 ZA ZA200302439A patent/ZA200302439B/en unknown
-
2004
- 2004-05-18 US US10/849,603 patent/US20050277679A9/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,424 patent/US20060004058A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-04-23 US US11/738,586 patent/US20070185167A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-13 IL IL188116A patent/IL188116A0/en unknown
- 2007-12-18 NO NO20076517A patent/NO20076517L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005115B1 (ru) | Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA005109B1 (ru) | Натриевая соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| EA004764B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
| EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| DE60129576T2 (de) | Ein thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| AU2001292028A1 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| EA005295B1 (ru) | Тартратные соли производного тиазолидиндиона | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| HK1106226A (en) | Sodium salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| HK1057358B (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |