EA005295B1 - Тартратные соли производного тиазолидиндиона - Google Patents
Тартратные соли производного тиазолидиндиона Download PDFInfo
- Publication number
- EA005295B1 EA005295B1 EA200300232A EA200300232A EA005295B1 EA 005295 B1 EA005295 B1 EA 005295B1 EA 200300232 A EA200300232 A EA 200300232A EA 200300232 A EA200300232 A EA 200300232A EA 005295 B1 EA005295 B1 EA 005295B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- dione
- ethoxy
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical class [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- -1 (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 claims description 16
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 abstract 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 101150005211 EOGT gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому соединению L(+) тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвату, способу получения такого соединения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и применению такого соединения в медицине.
Description
Данное изобретение относится к новому лекарственному средству, способу получения лекарственного средства и к применению лекарственного средства в медицине.
Заявка на европейский патент, № публикации 0306228, относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые описаны как имеющие гипогликемическое и гиполипидемическое действие. Соединение примера 30 ЕР 0306228 является 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом (далее обозначенное «соединение (I)»).
В публикации международной заявки \УО94/05659 описаны определенные соли соединений ЕР 0306228, одной из которых является тартрат. Предпочтительной солью в ХУО94/05659 является соль малеиновой кислоты.
Было обнаружено, что соединение (I) образует новую тартратную соль, далее обозначенную <<Ь(+) тартрат», который является особенно стабильным и поэтому подходит для объемного получения и обработки. Ь(+) Тартрат также имеет высокую температуру плавления и обладает хорошими свойствами объемной текучести. Поэтому Ь(+) тартрат удивительно подходит для фармацевтических процессов в крупном масштабе и особенно для крупномасштабных процессов измельчения.
Новая форма может быть получена эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного промышленного производства.
Новый тартрат также имеет полезные фармацевтические свойства, и в частности показан для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
Следовательно, данное изобретение относится к Ь(+) тартратной соли 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2,4-диона или ее сольвату.
Ь(+) Тартрат является монотартратной солью.
Монотартратные соли также необязательно содержат другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония.
В одном предпочтительном варианте, Ь(+) тартрат имеет инфракрасный спектр, по существу, соответствующий фиг. 1.
В другом предпочтительном варианте, Ь(+) тартрат имеет спектр комбинационного рассеяния, по существу, соответствующий фиг. 2.
В другом предпочтительном варианте, Ь(+) тартрат имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3.
В другом предпочтительном варианте, Ь(+) тартрат имеет 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу, соответствующий фиг. 4.
В другом предпочтительном варианте, Ь(+) тартрат имеет температуру плавления в интервале от 180 до 185°С, такую как от 180 до 183°С, например 182,1°С.
В предпочтительном варианте, данное изобретение относится к Ь(+) тартратной соли 5-[4[2-(К-метил-М-(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона, характеризующейся тем, что имеет (ί) инфракрасный спектр, по существу, соответствующий фиг. 1; и (й) спектр комбинационного рассеяния, по существу, соответствующий фиг. 2; и (ΐϊϊ) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу, соответствующий фиг. 4.
Данное изобретение включает Ь(+) тартрат или его сольват, выделенный в чистой форме или в смеси с другими материалами. Таким образом, в одном аспекте представлен Ь(+) тартрат или его сольват в выделенной форме.
В другом аспекте представлен Ь(+) тартрат или его сольват в очищенной форме.
Еще в одном аспекте представлен Ь(+) тартрат или его сольват в кристаллической форме.
Также данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая дозированная форма, особенно предназначенная для перорального введения.
Кроме того, данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма особенно подходит для измельчения. Данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват в измельченной форме.
Кроме того, данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма имеет хорошие характеристики текучести, особенно хорошие свойства объемной текучести.
Подходящим сольватом является гидрат.
Данное изобретение также представляет способ получения Ь(+) тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(П-метил-Л(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2,4-дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иона Ь(+) тартрата и затем, при необходимости, получают сольват полученного Ь(+) тартрата; и выделяют Ь(+) тартрат или его сольват.
Подходящим растворителем в реакции является алканол, например пропан-2-ол или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или вода, или органическая кислота, такая как уксусная кислота; или их смесь.
Источником иона Ь(+) тартрата является Ь(+) винная кислота. Ь(+) Винную кислоту предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в растворе, например в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан2-ол, или в смеси растворителей. Альтернативным источником иона Ь(+) тартрата является подходящим образом растворимая основная соль Ь(+) винной кислоты, например Ь(+) тартрат аммония или соль Ь(+) винной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина.
Концентрация соединения (I) предпочтительно составляет от 2 до 25% мас./об., более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация раствора винной кислоты предпочтительно составляет от 5 до 130% мас./об.
Обычно реакцию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая подходящая температура, которая обеспечивает получение требуемого продукта.
Сольваты, такие как гидраты, Ь(+) тартрата получают обычными методами.
Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя, обычно растворителя реакции, обычно сопровождаемую охлаждением. Например, Ь(+) тартрат может быть кристаллизован из спирта, такого как этанол или пропан-2-ол, или нитрила, такого как ацетонитрил, или из их смеси. Улучшенный выход соли может быть получен выпариванием некоторого количества или всего растворителя или кристаллизацией при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, предпочтительно постадийно. Для улучшения воспроизводимости формы продукта может быть использован тщательный контроль температуры осаждения.
Кристаллизация также может быть инициирована внесением кристаллов Ь(+) тартрата или его сольвата, но это не существенно.
Если монотартратная соль содержит другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония, указанный ион может быть подходящим образом образован реакцией монотартратной соли с раствором выбранного одновалентного солеобразующего иона, например иона металла или аммония. Альтернативно, соединение (I) может быть обработано монотартратной солью указанного одновалентного солеобразующего иона.
Соединение (I) получают известными методами, такими как методы, описанные в ЕР 0306228 и АО94/05659. Описания ЕР 0306228 и АО94/05659 включены сюда в качестве ссылок.
Ь(+) Винная кислота является коммерчески доступным соединением.
В данном описании термин «Тначала» обычно определяется дифференциальной сканирую щей калориметрией и имеет значение, обычно принятое в данной области техники, например, указанное в «Рйагтассибса1 Т11сгта1 Лпа1уА. Тсс11пк|иск апб Лррйсайопк», Еогб апб Т1ттшк, 1989, как «температура, соответствующая точке пересечения базовой линии до перехода с экстраполированной передней гранью перехода».
При использовании в данном описании в отношении определенных соединений термин «хорошие свойства текучести» характеризует указанное соединение, как имеющее соотношение Хауснера менее чем или равное 1,5, предпочтительно менее чем или равное 1,25.
«Соотношение Хауснера» является термином, принятым в данной области техники.
При использовании в данном описании термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом» включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет беременных.
Сахарный диабет предпочтительно является сахарным диабетом II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечнососудистые заболевания, особенно атеросклероз, определенные расстройства питания, в частности регулирование аппетита и потребления пищи пациентами, страдающими расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и кинорексия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и вызываемую приемом стероидов резистентность к инсулину.
Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, входящие в объем данного изобретения, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета II типа, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломеросклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию заболевания почек.
Как указано выше, соединение в соответствии с данным изобретением имеет полезные терапевтические свойства, следовательно, данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, данное изобретение представляет Ь(+) тартрат или его сольват для применения для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
Ь(+) Тартрат или его сольват могут вводиться как таковой или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие методы получения компози5 ций с Ь(+) тартратом или его сольватом обычно включают те, которые описаны для соединения (I) в указанных выше публикациях.
Следовательно, данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию, включающую Ь(+) тартрат или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
Ь(+) Тартрат или его сольват обычно вводят в стандартной лекарственной форме.
Активное соединение может вводиться любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого применения соединение обычно применяют в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя определенная форма композиции зависит от способа введения.
Композиции получают смешиванием и адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, и как таковые они могут иметь форму таблеток, капсул, жидких пероральных препаративных форм, порошков, гранул, пастилок, жевательных пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и составов для чрескожного введения. Предпочтительны композиции для перорального введения, в частности формованные композиции для перорального введения, так как они более удобны в использовании.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной лекарственной формы и содержат обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, вкусовые добавки и увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочками с использованием обычных методов, хорошо известных в данной области техники.
Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными методами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторяющиеся операции смешивания могут быть использованы для распределения активного ингредиента в композиции, включающей большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники.
Жидкие препаративные формы для перорального введения могут включать, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбитовая кислота, и, при желании, обычные вкусовые добавки или красители.
Для парентерального введения получают жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспедировано, либо растворено. Парентеральные растворы обычно получают растворением активного соединения в растворителе, и стерилизацией фильтрованием до заполнения в подходящие пузырьки или ампулы, и запечатыванием. Преимущественно, в растворителе также могут быть растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырьки и удаления воды в вакууме.
Парентеральные суспензии получают практически тем же методом, за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения и стерилизуют этиленоксидом до суспендирования в стерильном растворителе. Преимущественно, для улучшения однородного распределения активного соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент.
Согласно обычной практике композиции обычно сопровождаются письменными или печатными указаниями по использованию для конкретного медицинского лечения.
В данном описании термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования у человека и в ветеринарии: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает ветеринарно-приемлемые соли.
Данное изобретение далее представляет способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним у человека или животных млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества Ь(+) тартрата или его сольвата человеку или животному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и такие формы являются отдельным аспектом данного изобретения.
В другом аспекте данное изобретение представляет применение Ь(+) тартрата или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним, Ь(+) тартрат или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить подходящие дозы соединения (I), такие как описаны в ЕР 0306228, №О94/05659 или №О98/55122.
При проведении описанного выше лечения соединениями в соответствии с данным изобретением никаких побочных токсикологических эффектов обнаружено не было.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.
Примеры
Пример 1. Ь(+) Тартрат 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,82 г) и денатурированного этанола (120 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждают до температуры 70°С и добавляют Ь(+) винную кислоту (1,6 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 мин смесь охлаждают до температуры 21°С в течение приблизительно 1 ч. Продукт собирают фильтрацией и сушат в вакууме при температуре 21°С в течение 3 ч с получением Ь(+) тартрата 5-[4[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона, (4,93 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 2. Ь(+) Тартрат 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (2,0 г), Ь(+) винной кислоты (0,84 г), ацетона (90 мл) и деионизированной воды (5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь охлаждают до температуры 21°С и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют толуол (100 мл), и смесь перемешивают, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют денатурированный спирт (20 мл) и ацетонитрил (20 мл) и смесь перемешивают и нагревают до температуры 60°С и затем охлаждают до температуры 21°С. Продукт собирают фильтрацией и сушат в ваку уме с получением Ь(+) тартрата 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2.4- диона в виде белого кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (б6-ДМСО): соответствует Ь(+) тартрату.
Пример 3. Ь(+) Тартрат 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-
2.4- диона.
Смесь 5-[4 - [2 -(К-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,0 г) и пропан-2-ола (100 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 мин, в течение которых раствор становится прозрачным. К реакционной смеси добавляют раствор Ь(+) винной кислоты (2,1 г) в пропан-2-оле (30 мл) при температуре 60-70°С, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин. Смесь охлаждают до температуры 21°С в течение 90 мин. Продукт собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (50 мл) и сушат в вакууме с получением Ь(+) тартрата 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона в виде белого кристаллического твердого вещества (6,7 г).
Пример 4. Ь(+) Тартрат 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Раствор Ь(+) винной кислоты (8,4 г) в пропан-2-оле (70 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 5 - [4- [2-(К-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (20,0 г) в пропан-2-оле (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником до получения прозрачного раствора, затем охлаждают до температуры 21°С. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают пропан-2-олом (100 мл) и сушат в вакууме в течение 2 ч при температуре 21°С с получением Ь(+) тартрата 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (27,0 г, 95%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Характеристические данные, полученные для продукта примера 2
Спектр поглощения инфракрасных лучей дисперсии продукта в минеральном масле получают с помощью Νίοοίοΐ 710 ΕΤ-ΙΚ. спектрометра при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные были получены на интервалах 1 см-1.
Полосы наблюдают при 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 см-1.
Инфракрасный спектр твердого продукта регистрируют с помощью Регк1п-Е1тег Бресбит Опе
ΕΤ-ΙΚ. спектрометра, оборудованного универсальным автоматическим устройством считывания.
Полосы наблюдают при 3385, 3133, 2935,
2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510,
1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210,
1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрируют с использованием образца в трубке ЯМР, используя Νίοοίβΐ 960 Е.8.Р. ЕТ-Катап спектрометр, при разрешении 4 см-1 с возбуждением Ν6:ν04 лазером (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт.
Полосы наблюдают при 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99 см-1.
Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) регистрируют с использованием следующих условий: анодная трубка-Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0° 2θ, конечный угол: 35,0° 2θ, шаг: 0,02° 2θ, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ПР и относительная интенсивность показаны в табл. 1.
Таблица 1
АМХ360, работающем при 90,55 МГц: твердое вещество помещают в 4 мм циркониевый МА8 ротор, оборудованный крышкой Ке1-Е, и ротор вращают с частотой около 10 кГц. 13С МА8 спектр получают кросс-поляризацией спаренными протонами Хартманна-Хана (время контакта СР 3 мс, время повтора 15 с) и протоны распаривают во время захвата, используя модулированную двухимпульсную фазовую (МДИФ) сложную последовательность. Химические сдвиги приведены к внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина при 176,4 ч/млн относительно ТМ8 и наблюдаются при 181,0, 179, 177,2,
174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9 ч/млн.
Свойства Ь(+) тартрата, определенные для продукта примера 4 Стабильность Ь(+) тартрата в твердом состоянии
Стабильность в твердом состоянии лекарственного вещества определяют при хранении приблизительно 1,0 г материала в стеклянном пузырьке при ί) при температуре 40°С/75% относительной влажности (ОВ), открытом в течение 1 месяца, и Ь) при температуре 50°С, закрытом, в течение 1 месяца. Материал тестируют с помощью ВЭЖХ для определения конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях.
а) 40°С/75% ОВ: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 97% от исходного).
б) 50°С: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 98% от исходного).
Характеристики текучести Ь(+) тартрата
Соотношение между объемной плотностью и объемной плотностью уплотненного постукиванием вещества (соотношение Хауснера) Ь(+) тартрата определяют стандартными методами («РйаттасеиНск - Тйе 8с1еисе о£ Эокаде Еогт Эемдп». издатель М. Аи11ои, 1988, опубликовано: СйитсЫН Ыушдйоие).
Соотношение Хауснера: 1,2
Температура плавления Ь(+) тартрата
Температуру плавления Ь(+) тартрата определяют методом, описанным в Фармакопее США, И8Р 23, 1995, <741> «МеИшд гапде ог 1етрета1ите, Ртосебите Еот С1а§8 1а», используя прибор для определения температуры плавления ВисЫ 545.
Температура плавления: 182,1°С
Тначала Ь(+) тартрата
Тначала лекарственного вещества определяют дифференциальной сканирующей калориметрией с использованием аппарата РеткшЕ1тег О8С7.
Тначала (10°С/мин, закрытая чашка): 187°С
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение Ь(+) тартратная соль 5-[4[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил] тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.ЯМР спектр продукта в твердом состоянии (фиг. 4) регистрируют на приборе Вгикег
- 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет (ί) инфракрасный спектр, по существу, соответствующий фиг. 1;(ίί) спектр комбинационного рассеяния, по существу, соответствующий фиг. 2;(ίίί) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу, соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3;или (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу, соответствующий фиг. 4.
- 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристик из (ί) инфракрасного спектра, по существу, соответствующего фиг. 1; и (ίί) спектра комбинационного рассеяния, по существу, соответствующего фиг. 2; и (ίίί) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу, соответствующей представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу, соответствующего фиг. 4.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме.
- 6. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, подходящей для измельчения.
- 7. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести.
- 8. Способ получения Ь(+) тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метил-№(2-пирдил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I) ) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона Ь(+) тартрата в растворителе и выделяют Ь(+) тартрат или его сольват.
- 9. Фармацевтическая композиция, включающая Ь(+) тартрат 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
- 10. Соединение Ь(+) тартрат 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
- 11. Применение Ь(+) тартрата 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300232A1 EA200300232A1 (ru) | 2003-06-26 |
| EA005295B1 true EA005295B1 (ru) | 2004-12-30 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300232A EA005295B1 (ru) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Тартратные соли производного тиазолидиндиона |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040087629A1 (ru) |
| EP (1) | EP1305310B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004505969A (ru) |
| KR (1) | KR100754701B1 (ru) |
| CN (2) | CN101712678A (ru) |
| AP (1) | AP1813A (ru) |
| AT (1) | ATE386739T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001276502A1 (ru) |
| BG (1) | BG107603A (ru) |
| BR (1) | BR0112983A (ru) |
| CA (1) | CA2417818A1 (ru) |
| CY (1) | CY1107421T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301281B6 (ru) |
| DE (1) | DE60132897T2 (ru) |
| DK (1) | DK1305310T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3417A1 (ru) |
| EA (1) | EA005295B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP034466A (ru) |
| ES (1) | ES2299498T3 (ru) |
| GB (1) | GB0019223D0 (ru) |
| HR (1) | HRP20030067A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0300724A3 (ru) |
| IL (2) | IL154274A0 (ru) |
| MA (1) | MA25831A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA03001083A (ru) |
| NO (1) | NO324598B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ524029A (ru) |
| PL (1) | PL360693A1 (ru) |
| PT (1) | PT1305310E (ru) |
| SK (1) | SK287243B6 (ru) |
| UA (1) | UA76719C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002012231A1 (ru) |
| YU (1) | YU14503A (ru) |
| ZA (1) | ZA200300960B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/ru unknown
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/pt unknown
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/fr active
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/de active
- 2001-08-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/zh active Pending
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en not_active Ceased
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/ja active Pending
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/da active
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/sh unknown
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/hu unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/zh active Pending
-
2003
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/fr unknown
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/bg unknown
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| KR20040062965A (ko) | 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR100755174B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR100754701B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| HK1057359B (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| HK1057360B (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |