ES2299498T3 - Sales tartrato de derivados de tiazolidindiona. - Google Patents

Sales tartrato de derivados de tiazolidindiona. Download PDF

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Bernadette Marie GlaxoSmithKline Pharm. CHOUDARY
Andrew Simon GlaxoSmithKline Pharm. CRAIG
Tim Chien Ting GlaxoSmithKline Pharm. HO
Donald Colin GlaxoSmithKline Pharm. MACKENZIE
Deirde GlaxoSmithKline Pharm. O'KEEFFE
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Abstract

Un compuesto 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, sal de L(+) tartrato o un solvato del mismo.

Description

Sales tartrato de derivados de tiazolidindiona.
Esta invención se refiere a una sustancia farmacéutica nueva, a un procedimiento para la preparación de la sustancia farmacéutica y al uso de la sustancia farmacéutica en medicina.
La Solicitud de Patente Europea, número de publicación 0.306.228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidindiona de los que se describe que tienen actividad hipoglucémica e hipolipidémica. El compuesto del Ejemplo 30 del documento EP 0.306.228 es la 5-[4[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (en lo sucesivo denominada también "Compuesto (I)").
En la Solicitud de Patente Internacional, número de publicación WO94/05659, se describen ciertas sales de los compuestos del documento EP 0.306.228, una de las cuales es la sal de tartrato. La sal preferida del documento WO94/05659 es la sal del ácido maleico.
Actualmente se ha descubierto que el Compuesto (I) forma una sal de tartrato novedosa (de ahora en adelante denominada también "L(+) Tartrato") que es especialmente estable y por lo tanto es adecuada para la preparación y la manipulación a granel. El L(+) Tartrato tiene también un elevado punto de fusión y posee buenas propiedades de flujo neto global. El L(+) Tartrato es por lo tanto sorprendentemente apto al procesado farmacéutico a gran escala y especialmente al molido a gran escala.
La nueva forma puede prepararse mediante un procedimiento eficiente, económico y reproducible, particularmente adecuado para preparación a gran escala.
El nuevo tartrato también tiene propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y algunas de sus complicaciones.
Por consiguiente, la presente invención proporciona la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, sal de L(+) tartrato o un solvato de la misma.
El L(+) Tartrato es, de manera adecuada, una sal de monotartrato.
Las sales de monotartrato también comprenden opcionalmente otro ión monovalente formador de sales, tal como un catión de metal alcalino o de amonio.
En un aspecto favorable, el L(+) tartrato proporciona un espectro infrarrojo esencialmente conforme con la Figura 1.
En un aspecto favorable, el L(+) tartrato proporciona un espectro Raman esencialmente conforme con la Figura 2.
En un aspecto favorable, el L(+) Tartrato presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) esencialmente conforme con la Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto favorable, el L(+) tartrato presenta un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido esencialmente conforme con la Figura 4.
En un aspecto favorable, el L(+) Tartrato presenta un punto de fusión en el intervalo de 180 a 185ºC, tal como de 180 a 183ºC, por ejemplo, 182,1ºC.
En un aspecto preferido, la invención proporciona la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona, sal de L(+) Tartrato, caracterizada porque proporciona:
(i)
un espectro infrarrojo esencialmente conforme con la Figura 1; y
(ii)
un espectro Raman esencialmente conforme con la Figura 2; y
(iii)
un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) esencialmente conforme con la Tabla 1 o la Figura 3; y
(iv)
(iv) un espectro de RMN de ^{13}C en estado sólido esencialmente conforme con la Figura 4.
La presente invención engloba el L(+) Tartrato o un solvato del mismo aislado en forma pura o cuando está mezclado con otros productos. Así, en un aspecto, se proporciona el L(+) Tartrato o un solvato del mismo en forma aislada.
En un aspecto adicional, se proporciona el L(+) Tartrato o solvato del mismo en una forma purificada.
Todavía en un aspecto adicional, se proporciona el L(+) Tartrato o solvato del mismo en forma cristalina.
La invención proporciona también el L(+) Tartrato o solvato del mismo en una forma sólida farmacéuticamente aceptable, tal como una forma de dosificación sólida, especialmente cuando está adaptada para la administración oral.
Además, la invención proporciona también el L(+) Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma a granel, siendo dicha forma particularmente susceptible de ser molida. Por lo tanto, la invención proporciona también el L(+) Tartrato o solvato del mismo en una forma molida.
Además, la invención proporciona el L(+) Tartrato o solvato del mismo en una forma farmacéuticamente aceptable, especialmente en forma a granel, teniendo dicha forma buenas propiedades de fluidez, especialmente buenas propiedades de flujo neto global.
Un solvato adecuado es un hidrato.
La invención proporciona también un procedimiento para preparar el L(+) Tartrato o un solvato del mismo, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)) o una sal de la misma, preferiblemente dispersa o disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una fuente de ión L(+) tartrato y posteriormente, si es necesario, se prepara un solvato del L(+) Tartrato resultante; y se recupera el L(+) Tartrato o un solvato del mismo.
Un disolvente adecuado es un alcanol, por ejemplo el propan-2-ol, o un hidrocarburo tal como el tolueno, una cetona tal como la acetona, un éster tal como el acetato de etilo, un éter tal como el tetrahidrofurano, un nitrilo tal como el acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal como el diclorometano, o agua, o un ácido orgánico tal como el ácido acético; o una mezcla de los mismos.
Convenientemente, la fuente de ión L(+) tartrato es el ácido L(+) tartárico. El ácido L(+) tartárico se añade preferiblemente en forma de sólido o en disolución, por ejemplo, en agua o un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propan-2-ol, o una mezcla de disolventes. Se proporciona una fuente alternativa de ión L(+) tartrato mediante una sal básica soluble adecuada del ácido L(+) tartárico, por ejemplo, el L(+) tartrato de amonio, o la sal del ácido L(+) tartárico con una amina, por ejemplo, la etilamina o la dietilamina.
La concentración del Compuesto (I) se encuentra preferiblemente en el intervalo de 2 a 25% en peso/volumen, más preferiblemente en el intervalo de 5 a 20%. La concentración de las disoluciones de ácido tartárico se encuentra preferiblemente en el intervalo de 5% a 130% peso/volumen.
La reacción se realiza normalmente a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto requerido.
Los solvatos, tales como los hidratos, del L(+) Tartrato se preparan conforme a procedimientos convencionales.
La recuperación del compuesto requerido comprende generalmente la cristalización en un disolvente apropiado, convenientemente el disolvente de la reacción, normalmente ayudada por enfriamiento. Por ejemplo, el L(+) tartrato se puede cristalizar en un alcohol, tal como etanol o propan-2-ol, o un nitrilo, tal como acetonitrilo, o en una mezcla de los anteriores. Se puede obtener un rendimiento mejorado de la sal por evaporación de parte o de todo el disolvente, o bien por cristalización a temperatura elevada seguida de enfriamiento controlado, preferiblemente en etapas. Se puede usar el control cuidadoso de la temperatura de precipitación para mejorar la reproducibilidad de la forma del producto.
La cristalización se puede iniciar también mediante siembra con cristales de L(+) Tartrato o un solvato del mismo, si bien esto no es imprescindible.
Cuando la sal de monotartrato comprende otro ión monovalente formador de sales, tal como un catión de metal alcalino o amonio, dicho ión se forma convenientemente haciendo reaccionar la sal de monotartrato con una disolución del ión monovalente formador de sales elegido, por ejemplo un ión metálico o amonio. Alternativamente, el compuesto (I) se puede tratar con una sal de monotartrato de dicho ión monovalente formador de sales.
El compuesto (I) se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos, tales como los descritos en los documentos EP 0.306.228 y WO94/05659. Las descripciones de los documentos EP 0.306.228 y WO94/05659 se incorporan en la presente memoria por referencia.
El ácido L(+) tartárico es un compuesto comercialmente disponible.
Cuando se utiliza en esta memoria, la terminología "T_{inicio}" se determina generalmente por Calorimetría Diferencial de Barrido y tiene un significado generalmente entendido en la técnica, que se expresa, por ejemplo, en "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford y Timmins, 1989 como "La temperatura correspondiente a la intersección de la línea base de la pre-transición con la extrapolación de la línea inicial de la transición".
Cuando se utiliza en la presente memoria el término "buenas propiedades de fluidez" con respecto a algunos compuestos, se caracteriza de forma adecuada que dicho compuesto tiene un índice de Hausner menor o igual que 1,5, especialmente menor o igual que 1,25.
La "relación o índice de Hausner" es un término aceptado en la técnica.
Cuando se usa en esta memoria, la expresión "profilaxis de estados asociados con la diabetes mellitus" incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a la insulina, tolerancia perjudicada a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gravídica.
Diabetes mellitus significa preferiblemente la diabetes mellitus de tipo II.
Los estados asociados con la diabetes incluyen hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otras dolencias asociadas con la diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente la ateroesclerosis, ciertos trastornos alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en sujetos que sufren trastornos asociados con una alimentación deficiente, tales como la anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una sobrealimentación, tales como la obesidad y la bulimia. Otras dolencias adicionales asociadas con la diabetes incluyen el síndrome del ovario poliquístico y la resistencia a la insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con la diabetes mellitus incluidas en la presente memoria incluyen enfermedad renal, especialmente la enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de tipo II, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y estado final de la enfermedad renal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles. Por consiguiente, la presente invención proporciona el L(+) Tartrato o un solvato del mismo para uso como una sustancia activa terapéutica.
Más particularmente, la presente invención proporciona el L(+) Tartrato o un solvato del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
El L(+) Tartrato o un solvato del mismo se pueden administrar per se o, preferiblemente, en forma de una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son métodos en general adecuados para formular el L(+) Tartrato o un solvato del mismo los descritos para el compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el L(+) Tartrato o un solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El L(+) Tartrato o un solvato del mismo se administran normalmente en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía adecuada, si bien normalmente se administra por las vías oral o parenteral. Para dicho uso, el compuesto se empleará normalmente en forma de una composición farmacéutica asociada con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan mediante mezcla y se adaptan de forma adecuada para la administración oral, parenteral o tópica, y por lo tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, caramelos para chupar, pastillas, polvos para reconstituir, disoluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en particular las composiciones para la forma farmacéutica oral, ya que son más convenientes para un uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral normalmente se presentan en dosis unitarias, y contienen excipientes convencionales, tales como agentes aglomerantes, rellenos, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según métodos bien conocidos en la técnica.
Los rellenos adecuados para su uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, poli(vinilpirrolidona) y derivados del almidón, tales como glicolato sódico de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen el laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por los métodos convencionales de mezclado, relleno, fabricación de comprimidos o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones en las que se emplean grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto, dichas operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres grasos, tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar suspendido o disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por filtración antes del llenado de un vial o ampolla adecuados y sellando. De forma ventajosa, se disuelven también en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse una vez cargada en el vial y el agua puede retirarse a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que, en vez de disolverlo, el compuesto activo se pone en suspensión en el vehículo y se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en suspensión en el vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en la composición un agente tensioactivo o un humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Como es común en la práctica, las composiciones se acompañarán generalmente por instrucciones escritas o impresas para su uso en el tratamiento médico relacionado.
Como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal aceptable en veterinaria.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, en seres humanos o mamíferos no humanos, que comprende administrar una cantidad eficaz y no tóxica del L(+) Tartrato o de un solvato del mismo a un ser humano o mamífero no humano que lo necesite.
De forma conveniente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica tal como se ha definido en la parte anterior de la presente memoria, y esto constituye un aspecto particular de la presente invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de L(+) Tartrato o de un solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y ciertas complicaciones de la misma, el L(+) Tartrato o un solvato del mismo se pueden tomar en las cantidades que proporcionan el compuesto (I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los documentos EP 0.306.228, WO94/05659 o WO98/55122.
En los tratamientos mencionados anteriormente no se indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplos Ejemplo 1 L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó y se calentó a reflujo una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (3,82 g) y etanol desnaturalizado (120 mL) para dar lugar a una disolución transparente. La disolución se enfrió a una temperatura de 70ºC y se añadió ácido L-(+)-tartárico (1,6 g). Después de calentar a reflujo durante 10 minutos, se enfrió la mezcla a una temperatura de 21ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora. El producto se recogió por filtración y se secó a vacío a una temperatura de 21ºC durante 3 horas para dar el L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (4,93 g) como un sólido blanco cristalino.
Ejemplo 2 L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó y se calentó a reflujo una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (2,0 g), ácido L-(+)-tartárico (0,84 g), acetona (90 mL) y agua desionizada(5 mL) para dar lugar a una disolución transparente. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a una temperatura de 21ºC y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno (100 mL), se agitó la mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadieron al residuo etanol desnaturalizado (20 mL) y acetonitrilo (20 mL) y la mezcla se agitó y calentó a una temperatura de 60ºC, enfriándose seguidamente a una temperatura de 21ºC. El producto se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco cristalino.
^{1}H RMN (DMSO-d^{6}): consistente con el L-(+)-Tartrato.
Ejemplo 3 L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (5,0 g) y propan-2-ol (100 mL) y se calentó a reflujo durante diez minutos, momento en el que se observó una disolución transparente. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución de ácido L-(+)-tartárico (2,1 g) en propan-2-ol (30 mL), a una temperatura de 60-70ºC, se agitó y se calentó a reflujo durante 5 minutos. La mezcla se enfrió a una temperatura de 21ºC durante un periodo de 90 minutos. El producto se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (50 mL) y se secó a vacío para dar el L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona como un sólido blanco cristalino (6,7 g).
Ejemplo 4 L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
Se añadió una disolución de ácido L-(+)-tartárico (8,4 g) en propan-2-ol (70 mL) a una suspensión en agitación de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona (20,0 g) en propan-2-ol (400 mL) a reflujo. Se agitó a reflujo la mezcla de reacción hasta que se observó una disolución transparente, enfriándose a continuación a una temperatura de 21ºC. El sólido se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (100 mL) y seguidamente se secó a vacío durante 2 horas a una temperatura de 21ºC para dar el L-(+)-tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona (27,0 g, 95%) como un sólido blanco cristalino.
Datos de caracterización registrados para el producto del Ejemplo 2
El espectro de absorción de infrarrojo de una dispersión del producto en aceite mineral se obtuvo utilizando un espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 con resolución de 2 cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. Se observaron bandas a:
3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527 y 506 cm^{-1}.
El espectro infrarrojo del producto sólido se registró utilizando un espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado con un accesorio ATR universal. Se observaron bandas a:
3385, 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685 y 658 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se registró con la muestra en un tubo de RMN utilizando un espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., con una resolución de 4 cm^{-1} y con excitación de un láser de Nd:V04 (1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW.
Se observaron bandas a: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281 y 99 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X de polvo del producto (Figura 3) se registró utilizando las siguientes condiciones de adquisición: Ánodo tubular: Cu, Tensión del generador: 40 kV, Corriente del generador: 40 mA, Ángulo inicial: 2,0 º2\theta, Ángulo final: 35,0 º2\theta, Tamaño del paso: 0,02 º2\theta, Tiempo por paso: 2,5 segundos. Los ángulos de XRPD característicos y las intensidades relativas están recogidos en la Tabla 1.
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TABLA 1
1
2
El espectro de RMN en estado sólido del producto (Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX360 operando a 90,55 MHz. El sólido se comprimió en un rotor MAS de zirconia de 4 mm equipado con una caperuza Kel-F, con el rotor girando a aproximadamente 10 kHz. El espectro MAS de ^{13}C se obtuvo por polarización cruzada de protones emparejados Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 ms, tiempo de repetición 15 s) y los protones se desacoplaron durante la adquisición usando una secuencia compuesta de modulación en fase de dos impulsos (TPPM, por sus siglas en inglés). Los desplazamientos químicos se obtuvieron usando como referencia externa la señal del carboxilato de la glicina a 176,4 ppm respecto al TMS y se observaron a:
181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7 y 34,9 ppm.
Propiedades del L(+) Tartrato, registradas para el producto del Ejemplo 4 Estabilidad en estado sólido del L(+) Tartrato
La estabilidad del fármaco en estado sólido se determinó almacenando aproximadamente 1,0 g del material en un frasco de vidrio a: a) 40ºC/Humedad Relativa (RH) de 75%, exposición abierta, durante 1 mes y b) 50ºC, cerrado, durante 1 mes. En ambos casos, se efectuó un ensayo del material por HPLC en cuanto al contenido final y a los productos de degradación.
a) 40ºC/75% RH: No se observó degradación significativa (valoración por HPLC, 97% del valor inicial).
b) 50ºC: No se observó degradación significativa (valoración por HPLC, 98% del valor inicial).
Propiedades de fluidez del L(+) Tartrato:
La relación entre la densidad aparente y la densidad aparente compactada (Relación de Hausner) del L(+) Tartrato se determinó usando métodos estándar ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por: Churchill Livingstone).
Índice de Hausner: 1,2
Punto de fusión del L(+) Tartrato
El punto de fusión del L(+) Tartrato se determinó según el método descrito en la Farmacopea de los EE.UU., USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", usando un instrumento de punto de fusión Buchi 545.
Punto de fusión: 182,1ºC
\global\parskip1.000000\baselineskip
T_{inicio} del L(+) Tartrato
La T_{inicio} del fármaco se determinó mediante calorimetría diferencial de barrido usando un aparato Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10ºC/minuto, cubeta cerrada): 187ºC

Claims (8)

1. Un compuesto 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona, sal de L(+) tartrato o un solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en una forma de dosificación sólida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en una forma farmacéuticamente aceptable susceptible de ser molida.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en una forma farmacéuticamente aceptable que tiene un índice de Hausner menor o igual que 1,5.
5. Un procedimiento para preparar el L(+) Tartrato o un solvato del mismo, caracterizado porque la 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto (I)) o una de sus sales se hace reaccionar con una fuente de ión L(+) tartrato y a continuación, si es necesario, se prepara un solvato del L(+) Tartrato resultante; y se recupera el L(+) Tartrato o un solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende L(+) tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
7. El compuesto L(+) tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo para uso como sustancia activa terapéutica.
8. El uso del L(+) tartrato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona o un solvato del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la diabetes mellitus, afecciones asociadas con la diabetes mellitus y algunas complicaciones de afecciones asociadas con la diabetes mellitus, nefropatía incluida.
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