EA005382B1 - Производные тропана, полезные для терапии - Google Patents

Производные тропана, полезные для терапии Download PDF

Info

Publication number
EA005382B1
EA005382B1 EA200201141A EA200201141A EA005382B1 EA 005382 B1 EA005382 B1 EA 005382B1 EA 200201141 A EA200201141 A EA 200201141A EA 200201141 A EA200201141 A EA 200201141A EA 005382 B1 EA005382 B1 EA 005382B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
solvate
Prior art date
Application number
EA200201141A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201141A1 (ru
Inventor
Маноуссос Перрос
Дэвид Энтони Прайс
Бланда Люциа Криста Стаммен
Энтони Вуд
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0014046A external-priority patent/GB0014046D0/en
Priority claimed from GB0015835A external-priority patent/GB0015835D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200201141A1 publication Critical patent/EA200201141A1/ru
Publication of EA005382B1 publication Critical patent/EA005382B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I), где Rозначает С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или C-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С-циклоалкилметил, необязательно замещенный по кольцу одним или более атомами фтора, и Rозначает фенил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, их фармацевтически приемлемых солей и сольватов и способов получения промежуточных соединений, полезных для получения указанных соединений, композиций, содержащих указанные соединения, и применения указанных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к производным тропана, полезным для лечения различных нарушений, включая те нарушения, при которых вовлекается модуляция ССК5 рецепторов. В частности, настоящее изобретение относится к производным 3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло-[3.2.1]октана и способам получения промежуточных соединений, полезных для получения указанных производных, композициям, содержащим указанные производные, и применению этих производных. Нарушения, которые можно лечить или предупреждать с помощью настоящих производных, включают Ηΐν и генетически связанные ретровирусные инфекции (и приводящие к синдрому приобретенного иммунного дефицита, СПИДу), и воспалительные заболевания.
Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами, в особенности антагонистами, активности хемокин-ССК5 рецепторов. Модуляторы ССК5 рецепторов могут быть полезны при лечении различных воспалительных заболеваний и состояний и лечении инфекции, вызванной Ηΐν-1 и генетически связанными ретровирусами. Название хемокин является сокращенным от хемотактический цитокинез. Хемокины включают большое семейство белков, имеющих важные общие структурные признаки и обладающих способностью притягивать лейкоциты. Как лейкоцитарные хемотактические факторы, хемокины играют незаменимую роль в увлечении лейкоцитов в различные ткани тела, процессе, существенном как для воспалительного заболевания, так и при реакции организма на инфекцию. Поскольку хемокины и соответствующие рецепторы составляют основу патофизиологии воспалительных и инфекционных заболеваний, агенты, модулирующие, предпочтительно антагонизирующие, активность хемокинов и соответствующих рецепторов, являются полезными при терапевтическом лечении указанных воспалительных и инфекционных заболеваний.
Хемокин-рецептор ССК5 является особенно важным при лечении воспалительных и инфекционных заболеваний. ССК5 является рецептором для хемокинов, в особенности для воспалительных белков макрофага (ΜΙΡ), обозначаемых ΜΙΡ-1α и ΜΙΡ-1β, и для белка, регулируемого под влиянием активации и экспрессируемого и секретируемого нормальными Т-клетками.
Проведено обстоятельное исследование различных классов модуляторов активности хемокинрецепторов, в особенности ССК5 хемокин-рецепторов, например, ^О 98/25617 касается замещенных арилпиперазинов в качестве модуляторов активности хемокин-рецепторов.
Рассматриваемые соединения в общих чертах описаны в ^О 00/38680, но ни одно из них не подтверждено конкретными иллюстративными примерами.
Согласно первому аспекту настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) к1
где К1 означает С3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С3-6-циклоалкилметил, необязательно замещенный по кольцу одним или более атомами фтора, и
К2 означает фенил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения представлено соединение формулы (ΙΑ)
где К1 означает либо С3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
С1-6-алкил в определении К1 включает линейные или разветвленные группы. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. С3-6циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Соединения формулы (Ι) содержат основной центр, и соответствующие кислотные аддитивные соли получают с кислотами, образующими нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, камзилат, сукцинат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. Смотри обзор подходящих солей: Веще е! а1., I. РЬагш. 8οΐ., 66, 1-19, 1977.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) и их соли включают в себя гидраты.
Кроме того, в объем представленных соединений формулы (I) входят их полиморфные модификации.
- 1 005382
Соединение формулы (I) содержит один или более асимметричных атомов углерода и поэтому существует в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и, где это возможно, отдельные таутомерные формы, а также их смеси.
Разделение диастереоизомеров может быть достигнуто общепринятыми способами, например фракционированной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I), либо соответствующей соли или производного. Отдельный энантиомер соединения формулы (I) может также быть получен из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или путем разделения, таким способом, как ВЭЖХ, соответствующего рацемата с применением подходящего хирального носителя, или путем фракционированной кристаллизации диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящими оптически активными кислотой или основанием, по обстоятельствам.
Изобретение включает также меченные изотопами соединения формулы (I).
Предпочтительно В1 означает либо С4-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора, либо С1-4-алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора.
Предпочтительно В1 означает либо циклобутил, циклопентил, 4,4-дифторциклогексил, либо 3,3,3трифторпропил.
Предпочтительно В2 означает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора.
Предпочтительно В2 означает фенил или монофторфенил.
Предпочтительно В2 означает фенил или 3-фторфенил. Предпочтительные соединения формулы (I) включают Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}циклобутанкарбоксамид;
Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}циклопентанкарбоксамид;
Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-4,4,4-трифторбутанамид;
Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид и
Ы-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3фторфенил)пропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
или фармацевтически приемлемую соль или сольват любого из них.
Соединения формулы (I) могут быть получены следующими общими способами, где каждый из В1 и В2 принимают значения, указанные выше для соединения формулы (I), если не оговорено особо.
1. Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
В1СО2Н (III) в обычных условиях сочетания.
Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии подходящего сочетающего агента, например Ν-бензил-Ы'-циклогексилкарбодиимида, который может быть полимерносвязанным, или гидроксибензотриазолгидрата и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидметиодида, при температуре порядка комнатной, в растворителе, не оказывающем отрицательного влияния на реакцию, например дихлорметане. Дополнительные подходящие условия сочетания описаны в способе 2 ниже.
Соединения формулы (III) являются либо известными, либо полученными на основании общепринятых методик.
Соединения формулы (II) могут быть получены, как показано ниже на схеме 1.
2. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1.
- 2 005382
где Р означает подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил, и соединения формулы (II) и (VII) находятся в экзоформе. Согласно типичной методике, когда Р означает трет-бутилоксикарбонил, амин формулы (IV) взаимодействует с ди-третбутилдикарбонатом в присутствии основного акцептора, такого как водный гидроксид натрия, и в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Защищенный амин формулы (V) может быть восстановлен до альдегида формулы (VI) с применением подходящего восстанавливающего агента, например диизобутилалюмогидридом в дихлорметане при температуре ниже -70°С.
Реакция гидроаминирования альдегида формулы (VI) амином формулы (в экзоформе)
приводит к соединению формулы (VII). Взаимодействие может быть осуществлено в присутствии избытка восстанавливающего агента, например натрийтриацетоксиборогидрида или натрийцианоборогидрида, в системе протонного растворителя, например в уксусной кислоте либо в дихлорметане, либо в 1,1,1-трихлорметане, при комнатной температуре.
Снятие защиты соединения формулы (VII) может быть выполнено в обычных условиях. Когда Р означает трет-бутилоксикарбонил, снятие защиты может быть достигнуто применением трифторуксусной кислоты или водной соляной кислоты в растворителе, таком как дихлорметан или метанол, при комнатной температуре.
Полученное соединение формулы (II) может быть превращено в соединение формулы (I) взаимодействием с соединением формулы
Κ1ΟΟΖ (V®), где Ζ означает активирующую карбоновую кислоту группу, такую как хлор или 1Н-имидазол-1-ил, с использованием общепринятых условий, например применением Ν,Ν'-карбонилдиимидазола, триэтиламина и дихлорметана.
Предпочтительно соединение формулы (ΫΊΒ) получают ΐπ ч1и из соединения формулы (III), используя карбодиимид, такой как 3-(3-диметиламино-1-пропил)-1-этилкарбодиимид или полимерносвязанный ^бензилА'-циклогексилкарбодиимид, необязательно, в присутствии 1-гидроксибензотриазолгидрата, и подвергают взаимодействию с соединением формулы (II). Взаимодействие может быть выполнено в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или этилацетат, необязательно, в присутствии основания, такого как третичный амин, например триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при температуре порядка комнатной.
Альтернативно, кислота формулы (III) может быть сначала активирована бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфатом (ВОР), бромотриспирролидинофосфонийгексафторфосфатом (РУВгОР) или 2-фтор-1-метилпиридиний-п-толуолсульфонатом (реагентом Микщуаша'а) в присутствии избытка Ν-метилморфолина, триэтиламина или Ν-этилдиизопропиламина в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или этилацетат, при комнатной температуре, получая соединение формулы (ΫΊΒ), и указанное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы (II).
Альтернативно, хлорангидрид формулы (ΫΊΒ), где Ζ означает хлор, может быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы (II), необязательно, в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, Ν-этилдиизопропиламина, карбоната натрия, карбоната калия или бикарбоната натрия, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, при комнатной температуре.
Удобно, что превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) через соединение формулы (II) может быть выполнено ранее описанными аналогичными способами путем снятия защиты/сочетания.
Соединение формулы ^ЬА) может быть получено, как показано на схеме 2.
- 3 005382
Схема 2
(VIII) (IX)
(X) (XI)
(XII) где Р1 означает подходящую защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил или бензил, и соединения формул (X), (XI) и (XII) находятся в экзоформе.
Оксим формулы (IX) может быть получен конденсацией кетона (VIII) с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии основания, например пиридина, и в подходящем растворителе, обычно этаноле. Взаимодействие, как правило, осуществляют при температуре кипения растворителя.
Когда Р1 означает трет-бутилоксикарбонил или бензил, восстановление оксима формулы (IX) может быть достигнуто применением натрия в присутствии спирта, обычно пентанола, или путем электрохимического восстановления, что дает амин формулы (X).
Амид формулы (XI) может быть получен сочетанием защищенного амина формулы (X) с 2метилпропановой кислотой или ее активированным производным. Сочетание может быть выполнено по общепринятой методике образования амидной связи, такой, как описана выше в способах 1 и 2. Обычно кислота может быть сначала активирована карбодиимидом, таким как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, необязательно в присутствии 1-гидроксибензотриазола, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и в присутствии основания, например третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропиламин, и затем взаимодействием с амином формулы (X). Альтернативно, взаимодействие может быть выполнено с использованием 2-метилпропаноилхлорида в присутствии основания, такого как карбонат натрия, и подходящего растворителя, например дихлорметана.
Триазол формулы (XII) может быть получен в одном реакторе, двухстадийным способом, первоначальным сочетанием амида формулы (XI) с уксусным гидразидом и последующей циклоконденсацией ίη 8Йи. Обычно амид сначала активируют оксихлоридом трехвалентного фосфора в растворителе, таком как хлороформ, и в присутствии основания, например пиридина, при 0°С, затем обрабатывают уксусным гидразидом в подходящем растворителе, например хлороформе, и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакцию завершают в присутствии кислоты, например птолуолсульфокислоты, и в подходящем растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре (например, 110°С).
Снятие защиты соединения формулы (XII) по стандартной методике дает амин формулы (VI А). Обычно, когда Р1 означает бензил, снятие защиты осуществляют путем каталитического гидрирования, при котором используют гидроксид палладия (II) в качестве катализатора в подходящем растворителе, например этаноле, в присутствии формиата аммония при 70°С. Альтернативно, снятие защиты может быть выполнено каталитическим гидрированием с применением палладия-на-угле в качестве катализатора в подходящем растворителе, таком как метанол, необязательно, в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфокислота.
3. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 3.
Схема 3
ХМе ме О
ΝΗ Κ'-^ΝΗ О к МвуМа (!ί11η Μβ (νΐΑ> (XIV) Μβ
-----------.-(!) где К3 означает Н или С1-С6-алкил.
Амид формулы (XIV) может быть получен обычными способами образования амидной связи, такими как первоначальная активация кислоты формулы (XIII) (где К3 означает Н), либо переводом в форму хлорангидрида, либо другими способами, описанными выше в способах 1 и 2, и последующим взаимодействием с амином формулы (А!А). Альтернативно, сложный эфир формулы (XIII) (где К3 означает С1
- 4 005382
С6-алкил) может быть подвергнут прямому взаимодействию с амином или его солью с металлом. Так, взаимодействие хлорангидрида и амина или его соли можно проводить в присутствии избытка подходящего основания, например \а2СО3. \а11СО3. К2СО3. триэтиламина или Ν,Ν-диизопропилэтиламина, и в подходящем растворителе. например дихлорметане. этилацетате. ТГФ или толуоле. в присутствии или в отсутствие воды как сорастворителя. Альтернативно. кислота может быть активирована 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлоридом (^СО1). СО! (1.1'-карбонилдиимидазол)ом или ЭСС (1.3-дициклогексилкарбодиимид) и НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол)ом. или НОВТ (1гидроксибензотриазолгидрат)ом. и подвергнута взаимодействию с амином в присутствии основания. например триэтиламина. в растворителе. таком как ТГФ. дихлорметан или толуол. Также сложный эфир и амин или его соль с металлом могут взаимодействовать в присутствии основания. например триэтиламина. и необязательного катализатора. в растворителе. таком как дихлорметан. этилацетат. ТГФ или толуол. в присутствии или в отсутствие воды как сорастворителя. Альтернативно. можно проводить взаимодействие сложного эфира. амина и фермента-катализатора в растворителе. таком как дихлорметан. этилацетат. ТГФ или толуол. в присутствии или в отсутствие воды как сорастворителя. Предпочтительно. хлорангидрид. амин и \а2СО3 подвергают совместному взаимодействию в дихлорметане и воде либо кислоту обрабатывают Ν.Ν'-карбонилдиимидазолом. получая имидазолид. и затем осуществляют взаимодействие с амином в дихлорметане в присутствии триэтиламина.
Амид формулы (XIV) может быть восстановлен с применением такого реагента. как нуклеофильный гидрид или электрофильный гидрид. либо путем каталитического гидрирования. либо использованием алкил- или арилсилана с подходящим катализатором. содержащим переходный металл. с образованием соединения формулы (I). Характерные условия включают применение Кед-ΆΙ® (натрийбис(2метоксиэтокси)алюмогидрида) в ТГФ или толуоле или борана в ТГФ.
4. Соединения формулы (I) могут быть получены. как показано на схеме 4.
Схема 4 оо
ЛА
----* в1Д^СНО + <νΐΑ)------ (I) (XV) . (χνΐ) где Υ означает -СО2К4. -СЯ или -С(О)\1 ПК1. где К4 означает Н или СгС6-алкил.
Взаимодействие с получением альдегида формулы (XVI) может быть осуществлено восстановлением сложного эфира. нитрила. амида или кислоты (например. активированной подходящим реагентом) формулы (XV). с помощью такого восстанавливающего агента. как гидрид. в подходящем растворителе. Альтернативно. восстановление сложного эфира. нитрила или кислоты (активированной подходящим реагентом) формулы (XV) может быть достигнуто с помощью подходящего катализатора из переходного металла. источника водорода и в подходящем растворителе. Типичные условия включают восстановление сложного эфира. нитрила или амида алюмо- или боргидридом. таким как ΙΉΒΛΙ, (диизобутилалюмогидрид). Кед-А^. Т1А1(О(1-Вц))3 или (Ме2СНСН(Ме))2ВН. в растворителе. таком как ТГФ. дихлорметан или толуол; или восстановление хлорангидрида катализатором. содержащим переходный металл. таким как Ρά/С или Рд/Ва8О4. в атмосфере водорода и с модификатором. таким как 2.4-диметилпиридин. и в растворителе. таком как ТГФ или толуол. Предпочтительные условия включают восстановление сложного эфира с ΙΉΒΛΙ, в дихлорметане или толуоле.
Соединение формулы (I) может быть получено гидроаминированием с использованием альдегида формулы (XVI) и амина формулы (УРА) либо его соли. Характерное взаимодействие может быть осуществлено взаимодействием альдегида с 0.8-1.5 мол.экв. амина или его соли. необязательно. в присутствии 0.1-3 мол.экв. протонной кислоты. либо с восстанавливающим агентом. таким как натрийтриацетоксиборогидрид или натрийцианоборогидрид. либо использованием каталитических количеств катализатора. включающих переходный металл. такой как палладий. платина или родий. и источника водорода. такого как молекулярный водород или формиат аммония. в подходящем растворителе. таком как дихлорметан. ацетонитрил. толуол. этанол или 2-пропанол. Предпочтительно взаимодействие альдегида с тозилатной солью амина осуществляют в присутствии натрийтриацетоксиборогидрида и следов уксусной кислоты в дихлорметане при температуре окружающей среды.
Альдегид формулы (XVI) может быть также получен из спирта формулы
О и (ХУ1А)
Стандартными способами окисления. например использованием окисляющего агента. такого как ДМСО/комплекс триоксид серы-пиридин. ДМСО с (СОС1)2. МпО2 или СгО3. в присутствии или в отсутствие основания. такого как дихлорметан. толуол. ацетон или ацетонитрил; использованием катализатора. включающего переходный металл. такой как К11 или Ки. в присутствии или в отсутствие основания и
- 5 005382 гидридного акцептора, такого как кетон, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или ацетонитрил; или использованием каталитического оксиданта, такого как ТРАР (тетрапропиламмонийперрутенат) или ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал), в присутствии или в отсутствие твердой подложки, со стехиометрическим количеством оксиданта для повторного окисления в качестве катализатора, такого как ΝΜΟ (4-метилморфолин-Н-оксид), кислород или гипохлорит, или гипобромит натрия, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, толуол или ацетонитрил. Предпочтительные условия включают использование ДМСО, комплекса триоксид серы-пиридин и триэтиламина в дихлорметане, или ТЕМРО, КВг, НаОС1, воды и дихлорметана.
5. Соединения формулы (I) могут быть получены гидроаминированием соединения формулы (XV), где Υ означает -СН и амина формулы (УМ.) или его соли. Восстановление может быть выполнено с использованием катализатора переходного металла, необязательно в присутствии кислоты, и источника водорода, в подходящем растворителе. Согласно обычной методике используют палладий-на-угле или оксид платины (IV) и растворитель, такой как метанол, уксусная кислота или 2-пропанол.
6. Соединения формулы (I) могут быть получены алкилированием амина формулы (VI А) или его соли (кислотная аддитивная соль или соль металла) с применением соединения формулы
(χνιη где Ζ1 означает уходящую группу, такую как галоген, С1-С4-алкансульфонилокси, бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, необязательно, в присутствии основания и/или межфазного катализатора.
Взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Νдиизопропилэтиламин; ΌΒϋ-ДБУ 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; или неорганического основания, такого как На2СО3, НаНСО3, К2СО3 или С§2СО3: необязательно в присутствии межфазного катализатора, и в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), 1,4диоксан, ТГФ или толуол. Альтернативно, можно осуществлять взаимодействие соли металла и амина (т.е. депротонизированной формы) с соединением формулы (XVII) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, ДМФ или 1,4-диоксан. Предпочтительно реакцию осуществляют путем взаимодействия амина и соединения формулы (XVII) либо с ДБУ в ацетонитриле, либо с К2СО3 и 18-кроун-6-(1,4,7,10,13,16гексаоксациклооктадекан)ом в ТГФ.
7. Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 5.
Схема 5
-------------------- (1)
Соединение формулы (XVIII) может быть получено по реакции Манниха из соединения формулы К2СОСНз (XX) с соединением формулы (УМ.) или его солью, формальдегидом или его эквивалентом, в присутствии или в отсутствие кислоты, в подходящем растворителе. Типичные условия включают взаимодействие амина и кетона с кислотой, такой как соляная кислота, серная кислота, п-толуолсульфокислота или уксусная кислота, и параформальдегидом в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, 2пропанол или ДМФ; или взаимодействие соли амина (такой соли, как гидрохлорид, сульфат или тозилат) с кетоном и параформальдегидом в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, 2-пропанол или ДМФ.
Альтернативно, соединение формулы (XVIII) может быть получено взаимодействием соединения формулы (ΥΊΑ) или его соли с соединением формулы
Κ^^^Ζ2 (XXI), где Ζ означает уходящую группу, такую как указана выше для Ζ , в стандартных условиях алкилирования, таких, как описаны выше для способа 6.
Енамид формулы (XIX) может быть получен взаимодействием соединения формулы (XVIII) с амидом формулы
К1СОНН2 (XXII) в условиях дегидратации, в присутствии или в отсутствие кислотного катализатора и в подходящем растворителе; или взаимодействием соединения формулы (XVIII) сначала с гидроксиламином, или его солью, и затем взаимодействием промежуточного продукта с ангидридом карбоновой кислоты формулы (К1СО)2О (XXIII)
- 6 005382 катализатором переходного металла и кислотой в подходящем растворителе; либо взаимодействием соединения формулы (XVIII) сначала с аммиаком или его солью, а затем взаимодействием промежуточного продукта с кислотой формулы (III) или ее активированным производным в стандартных условиях. Обычно осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVIII) с амидом формулы (XXII) в присутствии каталитического количества кислоты при азеотропном удалении воды или удалении остаточной воды с применением дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита.
Соединение формулы (I) может быть получено путем асимметричного восстановления енамида формулы (XIX), осуществляемого при использовании 0,001-0,1 мол.экв. переходного металла, такого как Кй, Ки, Рб, ΡΙ, Н или Τι, 0,001-0,2 мол.экв. хирального лиганда, такого как ВТИЛР (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил), Ю1-ВГИЛР (2,2-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-динафтил), Ии-РНОЗ (1,2-бис (2,5-диметилфосфолано)бензол) или Репп-Рйоз (Р,Р'-1,2-фениленбис(эндо-2,5-диметил-7-фосфабицикло [2,2,1]гептан)), донора водорода, такого как молекулярный водород, фенилсилан, 2-пропанол или формиат аммония, и подходящего растворителя, такого как метанол, этанол, ацетонитрил, толуол, этилацетат, 2-пропанол или ТГФ, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником и, необязательно, при повышенном давлении.
8. Соединение формулы (I) может быть получено, как показано на схеме 6.
Схема 6
Кетон формулы (XVIII) может быть превращен в рацемический амин формулы (НА) гидроаминированием в стандартных условиях при использовании аммония или его эквивалента и восстанавливающего агента в подходящем растворителе.
Рацемический амин формулы (НА) может быть разделен для получения амина формулы (II) стандартными способами, такими как классический, кинетический и динамический способы.
Амин формулы (II) может быть превращен в соединение формулы (I) способами, описанными в способах 1 и 2.
Альтернативно, рацемический амин формулы (НА) может быть превращен в соединение формулы (I) использованием соединения формулы (III) или его подходящего активированного производного, хирального катализатора, необязательно, использованием катализатора для рацемизации присутствующего нежелательного изомера и подходящего растворителя.
Амин формулы (II) или его соль с металлом (т.е. депротонированная форма) может также быть превращен в соединение формулы (I) взаимодействием со сложным эфиром формулы
К1СО2К5 (XXIV), где К5 означает образующую сложный эфир группу, такую как С1-С6-алкил.
Обычно реакцию осуществляют путем взаимодействия сложного эфира и амина или его соли с металлом, с избытком основания, такого как триэтиламин, и необязательным катализатором в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя; или взаимодействием сложного эфира и амина в присутствии фермента-катализатора в растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат, ТГФ или толуол, в присутствии или в отсутствие воды в качестве сорастворителя.
Все вышеуказанные взаимодействия и способы получения новых исходных материалов с использованием приведенных выше способов являются общепринятыми, и соответствующие реагенты и реакционные условия их выполнения или получения, равно как способы выделения целевых продуктов, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области, это касается материалов, приведенных в литературе, а также в примерах и препаративных примерах данного описания.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) легко может быть получена смешиванием растворов соединения формулы (I) и требуемой кислоты. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или выделена упариванием растворителя.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью в отношении животных, включая людей. В частности, они полезны при лечении нарушения, при котором вовлекается модуляция ССК5 рецепторов. Заболевания, которые могут быть упомянуты, включают НТУ, ретровирусную инфекцию, генетически связанную с ШУ, СПИД или воспалительное заболевание. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены отдельно или как часть комбинированной терапии.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения респираторных нарушений, включающих респираторный дистресс-синдром у взрослых, бронхит, хронический бронхит,
- 7 005382 хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит. Другими состояниями, которые можно лечить, являются те, которые вызываются, затрагиваются или каким-либо другим образом регулируются перемещением Т-лимфоцитов в различные органы. Ожидается, что соединения по изобретению могут быть полезны для лечения указанных состояний, и в частности, но не в порядке ограничения, следующих состояний, для которых установлена взаимосвязь с ССК5 или ССК5 хемокинами: воспалительного заболевания кишечника, включающего болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, в частности но не как ограничение, аллотрансплантатов почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких или хронической сердечной недостаточности. Последний обзор возможных применений блокаторов хемокинов и рецепторов хемокинов смотри Сакаеп, М.А., аиб 8рппдег, М.8., ТЬе сйетокте/сйетокше гесер!ог £атбу: ро!епба1 апб ртодгекк £от Шегареибс т!егуеп!юп, Сигг. Ορίη. СЬет. ΒίοΙ., 4(4), 420-7 (Аидш! 2000).
Применимость соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибиторов Ηΐν инфекции может быть продемонстрирована любой одной или большим числом приемов, известных в данной области, таких как применение анализа на Ηΐν микрокультуру, описанного в Οίιηί1гоу е! а1., 1. С1ш. М1сгоЬю1., 28, 734-737 (1990), и методики из отчета по испытанию на псевдотипичный Ηΐν, описанной в Соппог е! а1., ^то1оду, 206 (2) 935-44 (1995).
Способность соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей модулировать активность хемокин-рецепторов демонстрируется известным в данной области методологическим подходом, таким как испытание на ССК.5 связывание согласно методикам, описанным в СотЬаб1еге е! а1., 1. Ьеикос. Вю1., 60, 147-52 (1996); и/или испытания в отношении мобилизации внутриклеточного кальция, описанных теми же авторами. Клеточные линии, экспрессирующие рассматриваемый рецептор, включают клетки, природно экспрессирующие рецептор, такие как РМ-1 или 1Ь-2 стимулированные периферические лимфоциты крови (РВЬ), или созданные с помощью биоинженерии клетки для экспрессии рекомбинантного рецептора, такие как СНО, 300.19, Ь1.2 или НЕК-293.
Соединения формулы (I) могут быть введены как таковые, но обычно их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Например, соединения формулы (I) могут быть введены перорально, трансбуккально или подъязычно в форме таблеток, капсул, мультичастиц, гелей, пленок, овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригенты или красители, для употребления посредством немедленного, задержанного, умеренного, замедленного, прерывистого или регулируемого высвобождения. Соединения формулы (I) могут также быть введены в виде быстродиспергируемых или быстрорастворимых лекарственных форм, или в форме высококонцентрированной дисперсии, либо в виде покрытых оболочкой частиц. Подходящие составы соединений формулы (I) могут быть в оболочке либо без оболочки, по желанию.
Указанные твердые фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный крахмал или тапиока), дезинтеграторы, такие как гликоллят крахмала натрия, натрийкросскармелоза и некоторые комплексные силикаты, и гранулирующие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС-ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (НРС-ГПЦ), сахароза, желатин и сок акации. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Общий пример
Состав таблетки обычно может включать от 0,01 до 500 мг активного соединения, тогда как масса таблетки с наполнителем может быть в пределах от 50 до 1000 мг. Ниже иллюстрируется пример состава таблетки массой 10 мг.
Ингредиент % м/м
Соединение формулы (I) или соль 10,000*
Лактоза 64,125
Крахмал 21,375
Натрийкросскармелоза 3,000
Стеарат магния 1,500 * Количество, устанавливаемое в соответствии с активностью лекарственного средства.
Таблетки изготавливают стандартным способом, например прямым прессованием или способом мокрой или сухой грануляции. На сердцевины таблеток могут быть нанесены покрытия.
Твердые композиции подобного типа могут также использоваться как наполнители для желатиновых и ГПМЦ капсул. Предпочтительные в этом отношении наполнители включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть объединены с различными подсластителями или корри
- 8 005382 гентами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин и их комбинации.
Соединения формулы (I) могут также быть введены парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, подоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно и подкожно, или они могут быть введены путем инфузии или безыгольной инъекции. Для такого парентерального введения указанные соединения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу в количестве, достаточном, чтобы сделать раствор изотоническим в отношении крови. При необходимости в водные растворы следует добавлять соответствующий буферный раствор (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение соответствующих парентеральных составов в стерильных условиях легко осуществимо стандартными фармацевтическими методиками, хорошо известными специалисту в данной области. Для перорального и парентерального введения больным людям уровни суточных доз соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей составляют от 0,01 до 30 мг/кг (в виде разовой или разделенной общей дозы) и, предпочтительно, находятся в пределах от 0,01 до 15 мг/кг. Так, таблетки содержат от 1 мг до 0,5 г соединения для разового приема либо приема за 2 или более раз, по обстоятельствам. В любом случае, врач определяет фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого отдельного пациента, и эта доза меняется в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются иллюстративными примерами усредненного случая. Конечно же, возможны частные случаи, при которых устанавливаются большие или меньшие пределы доз, и указанные случаи входят в объем изобретения и приложенных пунктов.
Пероральное введение предпочтительно. Преимущественно прием осуществляют незадолго до ожидаемого момента возникновения потребности в лекарственном воздействии.
Соединения формулы (I) могут также быть введены через нос или путем ингаляции и удобны для выпуска в форме ингалятора с сухим порошком или аэрозольного спрея, подаваемого из контейнера под давлением, контейнера с накачкой, пульверизатора, аэроионизатора или распылителя с либо без подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΑ 134А [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (ΗΡΑ 227ЕА [торговая марка]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением унифицированная доза может быть определена благодаря наличию клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, контейнер с накачкой, пульверизатор, аэроионизатор или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с применением смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы или картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения, например, в ингаляторе или инсуффляторе могут быть формулированы так, что содержат порошковую смесь соединения формулы (I) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Аэрозольные или сухие порошковые составы предпочтительно компонованы так, что каждая отмеряемая доза или пуф (выброс при однократном нажатии) содержат от 1 мкг до 10 мг соединения формулы (I), доставляемого пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем должна быть в пределах от 1 мкг до 20 мг, которые могут быть введены в виде разовой дозы или, обычно, в виде разделенных доз в течение дня.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть введены в форме суппозитория или пессария, или они могут применяться местно (наружно) в форме геля, гидрогеля, лосьона, крема, мази или присыпки. Соединения формулы (I) могут также быть введены дермально или трансдермально, например путем применения пластыря на кожу. Указанные соединения могут быть также введены легочным или ректальным путем.
Указанные соединения могут также быть введены окулярным способом, в особенности, для лечения воспалений или заболеваний глаз. Для глазного применения соединения могут быть формулированы в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с доведенным до требуемой величины рН, стерильном растворе соли или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с доведенным до требуемой величины рН, стерильном растворе соли, необязательно, с консервантом, таким как бензилалконийхлорид. Альтернативно, указанные соединения могут также быть формулированы в мазь, такую как вазелин.
Для наружного применения на коже соединения формулы (I) могут быть формулированы в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более веществ, выбранных из группы, включающей следующее: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, смесь полиоксиэтилен-полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, указанные соединения могут быть формулированы в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси с одним или более веществ, выбранных из группы, включающей следующее: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, парафин из сложных эфиров цетилового спирта, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения формулы (I) могут также применяться в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения или невключения с молекулами лекарственного сред
- 9 005382 ства. Образование комплекса лекарство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биологическую доступность и/или характеристику стабильности молекулы лекарства. Комплексы лекарство-циклодекстрин обычно полезны для большинства лекарственных форм и способов ведения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплекса с лекарством циклодекстрин может быть использован как вспомогательная добавка, например, в качестве носителя, разбавителя или растворителя. Большей частью используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описаны в νθ-Ά-91/11172, νθ-Ά-94/02518 и νθ-Ά-98/55148.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают тем преимуществом, что они являются более селективными, более быстро начинают действовать и являются более эффективными, более стабильными и более устойчивыми к метаболизму либо обладают другими более желательными свойствами по сравнению с соединениями, известными из уровня техники.
В объем настоящего изобретения входит в качестве варианта выполнения совместное введение композиции, которая кроме соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента содержит дополнительные терапевтические средства и активные ингредиенты. Такие схемы применения множества лекарственных средств, часто называемые комбинированной терапией, могут быть использованы при лечении и профилактике любого заболевания или состояния из числа опосредованных или связанных с модуляцией ССВ5 хемокин-рецептора, в частности инфекции, вызванной вирусом иммунного дефицита человека, Ηΐν. Применение указанных комбинаций терапевтических средств, в особенности, используется при лечении или предупреждении инфекции и многочисленных вирусов иммунного дефицита человека, Ηΐν, и родственных патогенных ретровирусов у нуждающегося в лечении пациента или пациента групп риска. Из литературы общеизвестна способность таких ретровирусных патогенных микроорганизмов превращаться за сравнительно короткий период времени в штаммы, устойчивые к любой монотерапии, которая была назначена указанному пациенту.
Кроме требования терапевтической эффективности лекарственного средства, которое может сделать необходимым применение активных агентов в дополнение к модулирующим ССВ5 хемокин-рецептор соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, может быть дополнительная необходимость применения комбинации лекарственных средств, включающих активные ингредиенты, представляющие вспомогательную терапию, т.е. завершающие и дополняющие функцию, выполняемую модулирующими ССВ5 хемокин-рецептор соединениями по настоящему изобретению. Указанные вспомогательные терапевтические агенты, используемые для дополнительного лечения, включают лекарства, которые, вместо непосредственного лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредованного или связанного с модуляцией ССВ5 хемокин-рецептора, лечат болезни или состояния, прямо вызываемые или косвенно сопровождающие основное заболевание, или скрытые заболевания или состояния, связанные с модуляцией ССВ5 хемокин-рецептора. Например, когда основным заболеванием или состоянием, связанным с модуляцией ССВ5 хемокин-рецептора, является Ηΐν инфекция и ее распространение, может быть необходимо или, по меньшей мере, желательно лечить условно-патогенные инфекции, опухоли и другие состояния, возникающие как результат иммунно-компромиссного состояния проходящего лечение пациента. Другие активные агенты могут быть использованы с соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, например, с целью обеспечения иммунной стимуляции или снятия боли и воспаления, которые сопровождают исходную и основную Ηΐν инфекцию.
Итак, в способах лечения и фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут использоваться соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для монотерапии, но указанные способы и композиции могут также применяться и в форме комплексной терапии, при которой одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей назначается в сочетании с одним или более известными терапевтическими средствами, такими, как подробно описаны здесь далее.
Предпочтительные комбинации по настоящему изобретению включают одновременное или последовательное лечение соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и одним или более ингибиторами Ж'’ протеазы и/или ингибиторов Ш\;’ обратной транскриптазы, предпочтительно выбранными из класса ингибиторов ненуклеозидной обратной транскриптазы (ΝΝΚ.ΤΊ), включающих, но не ограничивающих, невирапин, делавирдин и эфавиренз, из числа нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов, включающих, но не ограничивающих, зидовудин, диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, адефовир и дипивоксил; и из числа ингибиторов протеазы, включающих, но не ограничивающих, индинавир, ритонавир, сахинавир, нелфинавир, лопинавир и ампренавир. Другие агенты, полезные для вышеуказанных предпочтительных вариантов осуществления комбинаций по настоящему изобретению, включают современные и находящиеся в разработке лекарственные средства любого из указанных выше классов ингибиторов, включающих, но не ограничивающих, ЕТС, РМРА, фозивудинтидоксил, талвиралин, 8-1153, МКС-442, М8С-204, Μ8Η-372, ΌΜΡ450, ΡΝυ-140690, АВТ-378 и ΚΝΕ764. Также в объем предпочтительных вариантов выполнения настоящего изобретения входят комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и вспомогательного терапевтического средства, применяемого в целях дополнительного лечения, где указанное вспомогательное терапевтическое средство включает один или более препаратов, независимо выбранных из группы, включающей ингиби
- 10 005382 торы пролиферации, например гидроксимочевину; иммунномодуляторы, например сарграмостим и различные формы интерферона или производных интерферона; ингибиторы слияния, например ΆΜΌ3100, Т-20, РВО-542, АО-349, ВВ-10010 и другие агонисты/антагонисты хемокин-рецептора; модуляторы рецептора тахикинина, например ΝΚ1 антагонисты; ингибиторы интегразы, например АВ177; ВЫакеН ингибиторы; ингибиторы вирусной транскрипции и ВNА (РНК) репликации и другие агенты, ингибирующие вирусную инфекцию или улучшающие состояние или исход болезни Ηΐν-инфицированных индивидуумов по различным механизмам.
Предпочтительные способы лечения по настоящему изобретению для предупреждения Ηΐνинфекции или лечения авиремных и асимптоматических субъектов, потенциально или фактически инфицированных Ηΐν, включают, но не в порядке ограничения, введение компонентов по одному из пунктов, независимо выбранных из группы, включающей (ί) соединение в объеме формулы (I), как указано здесь; (ίί) один ΝΝΒΤΙ в дополнение к соединению по (ί); (ΐΐΐ) два ΝΒΤΙ в дополнение к соединению по (ί); (ίν) один ΝΒΤΙ в дополнение к комбинации по (и); и (ν) соединение, выбранное из класса ингибиторов протеазы, используемое вместо ΝΒΤΙ в комбинациях (ΐΐΐ) и (ίν).
Предпочтительные способы лечения по настоящему изобретению для терапии Ηΐνинфицированных индивидуумов с выявляемыми виремией или аномально низкими количествами СЭ4 дополнительно включают способы, выбранные из группы, включающей (νί) лечение по вышеуказанному (ί) в дополнение к стандартным рекомендованным исходным схемам терапевтического лечения выявленных Ηΐν-инфекций, например, смотри ΙιΙΙρΧ/ΙιίναΙίδ.ΟΓβ/ΙιΙβάΙηδ.ΙιΙιηΙ. Указанные стандартные схемы лечения включают, но не в порядке ограничения, агент из класса ингибиторов протеазы в комбинации с двумя ΝΕΤΕ-ηπι; и (νίί) стандартные рекомендованные исходные схемы терапевтического лечения выявленных Ηΐν-инфекций, например, смотри ΙιΙΙρΧ/ΙιίναΙίδ.ΟΓβ/ΐΓίβάΙπδ.ΙιΙιηΙ. где либо компонент ингибитора протеазы, либо один или оба ΝΒΤΐα заменены соединением в объеме формулы (ΐ), как указано здесь.
Предпочтительные способы терапевтического лечения Ηΐν-инфицированных индивидуумов, для которых антивирусная терапия оказалась неудачной согласно настоящему изобретению, дополнительно включают способ, выбираемый из группы, включающей (νίίί) лечение по вышеуказанному (ί) в дополнение к стандартным рекомендованным схемам терапевтического лечения указанных пациентов, например, смотри ΙιΙΙρΧ/ΙιίναΙίδ.ΟΓβ/ΐΓίβάΙηδ.Ιιΐιηΐ; и (1х) стандартные рекомендованные исходные схемы терапевтического лечения пациентов, для которых антивирусная терапия оказалась неудачной, например, смотри НирХ/ЫуаШ.огд/ШдШщ.Ытк где либо один из компонентов ингибитора протеазы, либо один или оба ΝΒΤΐα заменены соединением в объеме формулы (ΐ), как указано здесь.
В вышеуказанных предпочтительных вариантах осуществления комбинаций по настоящему изобретению соединение формулы (ΐ) и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в виде лекарственных форм, либо раздельно, либо совместно и либо серийно, либо одновременно. То есть введение одного составляющего агента можно осуществлять перед, одновременно или после введения другого составляющего агента (агентов).
Подразумевается, что все ссылки здесь на лечение включают лечебное, временно облегчающее и профилактическое лечение.
Итак, изобретением представлены соединение формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;
способ получения соединения формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата;
фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (ΐ) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем;
соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или их содержащая композиция, пригодная в качестве лекарственного средства;
соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или их содержащая композиция для лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССВ5 рецепторов;
соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или их содержащая композиция для лечения Ηΐν, генетически связанной с Ηΐν ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания;
соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или их содержащая композиция для лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресс-синдром у взрослых (АВО8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит;
соединение формулы (ΐ), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, или их содержащая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа ΐ, заболевания почек, хронического панкреатита, воспаления состояния легких или хронической сердечной недостаточности;
- 11 005382 применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССВ5 рецепторов;
применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения ШУ, генетически связанной с ШУ ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания;
применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресс-синдром у взрослых (АКВ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит;
применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительного состояния легких или хронической сердечной недостаточности;
способ лечения нарушения у млекопитающего, при котором вовлекается модуляция ССВ5 рецепторов, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции;
способ лечения ШУ, генетически связанной с НГУ ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции;
способ лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресс-синдром у взрослых (АВО8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит или хронический синусит у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции;
способ лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительного состояния легких или хронической сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции; и промежуточные соединения формул (II), (ИА), (VII), (УА), (XII), (XIV), (ХУШ) и (XIX).
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, в которых используются следующие обозначения:
0,88 аммиак = концентрированный раствор гидроокиси аммония, 0,88 80 ч = час мин = минута
МС = масс-спектр
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
Ме = метил
Пример 1. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 -фенилпропил} циклобутанкарбоксамид.
Полимерно связанный №бензил-№-циклогексилкарбодиимид (1,15 г, 0,88 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (250 мг, 0,68 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (130 мкл, 1,37 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют через СеШе® (ускоритель фильтрования) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0-95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 200 мг.
Найдено С, 69,98; Н, 8,67; Ν, 14,89%
- 12 005382
Ο27Η39Ν5Ο; 0,2 СН2С12; рассчитано С, 70,01; Н, 8,51; Ν, 15,01% 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,40 (6Н, д), 1,63 (4Н, м), 1,85-2,45 (14Н, м), 2,52 (3Н, с), 3,00 (2Н, м), 3,39 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,35 (1Н, м), 7,15-7,40 (5Н, м). БКМ8: м/ζ 450,3 (МН+) [α]π-34,0° (с=0,10, МеОН)
Пример 2. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]- 1-фенилпропил } циклопентанкарбоксамид.
Циклопентанкарбоновую кислоту (115 мкл, 1,06 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (300 мг, 0,82 ммоль), гидроксибензотриазолгидрата (10 мг, 74 мкмоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидметиодида (300 мг, 1,07 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К смеси добавляют насы щенный водный раствор карбоната натрия (50 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол:0,88 аммиак (1:0:0-96:4:0,4, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 330 мг.
Найдено С, 69,73; Н, 9,00; Ν, 14,09%
Ο28Η41Ν5Ο; 0,25 ОДСЦ рассчитано С, 69,98; Н, 8,63; Ν, 14,44% 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,35 (6Н, д), 1,51-2,04 (16Н, м), 2,17 (2Н, м), 2,39 (2Н, м), 2,45 (4Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,36 (2Н, с), 4,25 (1Н, м), 5,09 (1Н, м), 6,12 (1Н, м), 7,20-7,33 (5Н, м).
БКМ8: м/ζ 464,8 (МН+) [α]η-29,21° (с=0,10, МеОН)
Температура плавления [°С]: 68-70
Пример 3. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1 - фенилпропил }-4,4,4-трифторбутанамид.
Полимерносвязанный №бензил-П'-циклогексилкарбодиимид (370 мг, 0,336 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (100 мг, 0,27 ммоль) и 4,4,4трифторбутанкарбоновой кислоты (45 мг, 0,32 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют через Сей1е® и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (1:0:0-95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 75 мг.
Найдено С, 61,55; Н, 7,46; Ν, 13,62%
С2бН36^0Т3; 0,25 СЩСЬ; рассчитано С, 61,48; Н, 7,17; Ν, 13,66% 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,65 (5Н, м), 1,98 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 2,15-2,29 (2Н,
7,36 (2Н, м). I ЕМС: м/ζ 492,3 (МН+) [α]π-32,41° (с=0,10, МеОН) Пример 4. №{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.
- 13 005382
Полимерносвязанный Ν-бензил-Л'-циклогексилкарбодиимид (500 мг, 0,545 ммоль) добавляют к раствору указанного в заглавии соединения по препаративному примеру 11 (100 мг, 0,27 ммоль) и 4,4дифторциклогексанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтруют через СеШе® и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0-95:5:0,5, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 67 мг.
Найдено С, 64,68; Н, 7,88; Ν, 12,65%
С29Н41Л5ОР2; 1,36 Н2О; рассчитано С, 64,72; Н, 8,19; Ν, 13,01% 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,61-2,18 (19Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,85 (1Н, м), 3,36 (2Н, уш.д), 4,28 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 6,48-6,61 (1Н, уш.м), 7,23 (3Н, м), 7,36 (2Н, м).
БКМ8: м/ζ 514,4(МН+)
РХКБ-ПДРЛ анализ показывает, что продукт является смесью полиморфных форм, обозначенных форма А и форма В. Отдельные кристаллы чистых формы А и формы В могут быть идентифицированы и выделены из смеси. ПДРЛ данные для формы А и формы В приведены в приложении 1.
Пример 5. Л-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-(3-фторфенил)пропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.
Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 13 (200 мг, 0,52 ммоль) и 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (128 мг, 0,79 ммоль), используя методику, описанную в примере 4, 160 мг.
Найдено С, 64,25; Н, 7,67; Ν, 12,53%
С29Н40Л5ОР3; 0,7 Н2О; рассчитано С, 64,00; Н, 7,67; Ν, 12,87% 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,60-2,35 (19Н, м), 2,42-2,60 (2Н, м), 2,55 (3Н, с), 2,98 (1Н, м), 3,40 (2Н, уш.д), 4,32 (1Н, м), 5,14 (1Н, м), 6,79 (1Н, уш.м), 6,97 (2Н, м), 7,05 (1Н, м), 7,31 (1Н, м).
БКМ8: м/ζ 532 (ΜΗ+)
Пример 6. Л-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 20 (176 г, 0,48 моль), растворяют в дихлорметане (1,76 л). Добавляют раствор насыщенного водного карбоната натрия (1,76 л) и воды (1,76 л). Наблюдается экзотермическая реакция, и смесь охлаждают до 15°С. К реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 14 (131,6 г, 0,72 моль), в толуоле (500 мл), наблюдается экзотермическая реакция. Полученную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ анализ реакционной смеси показывает, что взаимодействие завершено. Добавляют воду (1 л) и дихлорметан (1 л), что способствует разделению фаз. Фазы разделяют, рН водной фазы имеет значение рН=11. Водную фазу промывают дихлорметаном (1,76 л). Объединенные органические фазы промывают 0,5М водным гидроксидом натрия (1,76 л) и затем водой (1,76 л). Органическую фазу кон- 14 005382 центрируют и добавляют этилацетат (700 мл). Смесь оставляют гранулироваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Белое твердое вещество фильтруют и продукт промывают этилацетатом (60 мл) и сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч при 40°С, что дает указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества 146 г (59%).
1Н-ЯМР идентичен спектру соединения, указанного в заглавии примера 4.
ПДРЛ анализ показывает, что продукт является отдельной полиморфной формой, обозначенной форма В. ПДРЛ данные для формы В приведены в приложении 1.
Температура плавления формы В, равная 197°С (температура пика), определена с применением Т.А. 1п81гишеп18 2100 ВВС. Сканирование осуществляют при 20°С/мин, (от температуры окружающей среды до 300°С) в токе азота.
Пример 7. Х-{(18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид.
Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 9, суспендируют в дихлорметане (9 мл) и к реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера
лученному раствору добавляют порциями натрийтриацетоксиборогидрид (1,36 г, 6,24 ммоль). Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образец анализируют ВЭЖХ и ТСХ, реакция считается завершенной. Добавляют воду (10 мл) с последующим добавлением
2М водного раствора гидроксида натрия (10 мл) и слои разделяют. Водную фазу промывают дихлорметаном (10 мл) и объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (10 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая слегка коричневатую пену, которую ресуспендируют в этилацетате (10 мл) в течение 12 ч при комнатной температуре. Белое твердое вещество фильтруют и сушат в вакуумном сушильном шкафу при пониженном давлении и 40°С в течение 4 ч, что дает указанное в заглавии соединение, которое идентично соединению, указанному в заглавии примера 4, 2,05 г, 75% выход.
Следующие препаративные примеры иллюстрируют получение некоторых промежуточных соединений, используемых в приведенных выше примерах.
Препаративный пример 1. Метил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноат.
Η,Ν.
Раствор трет-бутил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноата (5,04 г, 22,9 ммоль) в 2,25М метанольной соляной кислоты (100 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН 8 и разделяют фазы. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (4х). Объединенные органические растворы промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§ВО4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 3,97 г.
м).
БКМ8: м/ζ 180,3 (МН+)
Препаративный пример 2. Метил-(38)-[3-(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропаноат.
Смесь указанного в заглавии соединения препаративного примера 1 (5,38 г, 30 ммоль), ди-третбутилдикарбоната (8,72 г, 40 ммоль), тетрагидрофурана (50 мл) и 2н водного раствора гидроксида натрия (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют этил ацетатом, слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические
- 15 005382 растворы промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 8,39 г.
1ЯМР (400 МГц, СВС13): δ [м.д.] 1,41 (9Н, с), 2,84 (2Н, м), 3,61 (3Н, с), 5,10 (1Н, уш.с), 5,41 (1Н, уш.с), 7,22-7,36 (5Н, м).
БКМ8: м/ζ 279,7 (МН+)
Препаративный пример 3. трет-Бутил-(18)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамат.
Диизобутилалюмогидрид (1М в дихлорметане, 60 мл, 60 ммоль) охлаждают до -78°С и добавляют по каплям к раствору указанного в заглавии соединения препаративного примера 2 (8,39 г, 30 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают 90 мин, затем добавляют метанол (предварительно охлаж-денный до -78°С, 40 мл). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и выливают в 2М водную соляную кислоту (200 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушат (Мд804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 6,72 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ [м.д.] 1,42 (9Н, с), 2,86-3,00 (2Н, м), 5,06 (1Н, уш.с), 5,20 (1Н, уш.с), 7,22-7,38 (5Н, м), 9,75 (1Н, с).
БКМ8: м/ζ 250,1 (МН+)
Препаративный пример 4. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он.
Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана (50 г, 378 ммоль) в 0,025 М водной соляной кислоте (160 мл) охлаждают до 0°С и перемешивают 16 ч. Добавляют бензиламингидрохлорид (65 г, 453 ммоль), кетомалоновую кислоту (55 г, 377 ммоль) и водный раствор ацетата натрия (300 мл, 0,69М) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревают до 50°С еще 90 мин, затем охлаждают на ледяной бане и подщелачивают до рН 12 с помощью 2н водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы промывают водой, сушат (М§804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло перегоняют при пониженном давлении (126°С/0,4 кПа), получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества, 37,81 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ [м.д.] 1,64 (2Н, м), 2,06-2,14 (2Н, м), 2,18 (1Н, с), 2,23 (1Н, с), 2,68 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,73 (2Н, с), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,42 (2Н, д).
БКМ8: м/ζ 216,3 (МН+)
Препаративный пример 5. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-оноксим.
Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 4 (17,72 г, 82 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (5,72 г, 82 ммоль) и пиридина (7,2 мл, 89 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в этаноле (500 мл) в течение 20 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и разбавляют насыщенным водным раствором карбоната натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном и водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-коричневого твердого вещества, 18,10 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ [м.д.] 1,45-1,56 (1Н, м), 1,60-1,67 (1Н, м), 1,96-2,07 (2Н, уш.м), 2,12 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,57 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,64 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,21-7,28 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,38 (2Н, д).
БКМ8: м/ζ 231,2 (МН+)
Препаративный пример 6. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-экзоамин.
Раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 5 (18,10 г, 79 ммоль), в пентаноле (500 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют порциями, за 2,5 ч, натрий (22,0 г, 957 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обрат
- 16 005382 ным холодильником еще 2 ч и охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют воду до прекращения выделения газообразного водорода. Смесь подкисляют, используя 6н водную соляную кислоту, и разделяют фазы. Органический слой экстрагируют 6н водной соляной кислотой (3х), объединенные водные экстракты подщелачивают до рН 12 с помощью таблеток гидроксида натрия (400 г) и водный раствор экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические растворы сушат (М§8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 15,65 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟΤ): δ [м.д.] 1,20-1,40 (2Н, уш.м), 1,48 (2Н, м), 1,58 (2Н, д), 1,64-1,76 (2Н, уш.м), 2,00 (2Н, уш.м), 2,95 (1Н, м), 3,19 (2Н, уш.с), 3,57 (2Н, с), 7,18-7,26 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,37 (2Н, д).
ЬКМ8: м/ζ 217,3 (МН+)
Препаративный пример 7. №(8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илэкзо)-2-метилпропанамид.
Триэтиламин (9 мл, 66,8 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 6 (13 г, 60,1 ммоль), изомасляной кислоты (5,6 мл, 60,5 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (11,6 г, 60,4 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и по прошествии этого времени добавляют изомасляную кислоту (1,4 мл, 15 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (2,9 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня, после чего добавляют изомасляную кислоту (2,6 мл, 28 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (5 г, 26 ммоль) и триэтиламин (3 мл, 22,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (300 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (1:0:0-97:3:0,3, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белого порошка, 9,2 г.
Найдено С, 75,43; Н, 9,30; Ν, 9,82%
С18Н26^О; рассчитано С, 75,48; Н, 9,15; Ν, 9,78% 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,10 (6Н, д), 1,47 (2Н, т), 1,60 (2Н, с), 1,70 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,27 (1Н, м), 3,20 (2Н, с), 4,10 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).
ЬКМ8: м/ζ 287,4 (МН+)
Температура плавления [°С]: 138-140
Препаративный пример 8. 8-Бензил-3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] октан.
Оксихлорид трехвалентного фосфора (9 мл, 96,9 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 7 (9,2 г, 32 ммоль), и пиридина (16 мл, 196 ммоль) в хлороформе (20 мл) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (40 мл) и добавляют уксусный гидразид (3,6 г, 48,6 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляют к смеси насыщенный водный раствор карбоната натрия (250 мл) и продукт экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол (200 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (100 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0-95:5:0,5, по объему), что дает сырой продукт. Сырой материал суспендируют в 6н водной соляной кислоте (40 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 12 ч, по прошествии этого времени добавляют 12н водную соляную кислоту (4 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают, добавляя насыщенный водный раствор карбоната калия (200 мл), и продукт экстрагируют дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (М§8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем
- 17 005382 при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0-96:4:0,4, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белого порошка, 3,12 г.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,40 (6Н, д), 1,70 (4Н, м), 2,15-2,40 (4Н, м), 2,60 (3Н, с), 3,07 (1Н, м), 3,37 (2Н, с), 3,60 (2Н, с), 4,30 (1Н, м), 7,25-7,40 (5Н, м).
БКМ8: м/ζ 325,3 (МН+)
Препаративный пример 9. 3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1] октан.
Формиат аммония (6 г, 92 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 8 (3,12 г, 9,6 ммоль), и гидроксида палладия(П) (500 мг) в этаноле (400 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавляют 0,88 раствор аммиака (2 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и фильтруют через АгЬоее1™ (ускоритель фильтрования). Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, в виде белого твердого вещества, 1,91 г.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,37 (6Н, д), 1,70-2,25 (8Н, м), 2,50 (3Н, с), 3,05 (1Н, м), 3,70 (2Н, м), 4,32 (1Н, м).
БКМ8: м/ζ 235,0 (МН+)
Температура плавления [°С]: 150-154
Препаративный пример 10. трет-Бутил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропилкарбамат.
Натрийтриацетоксиборогидрид (1,7 г, 8,02 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (1 мл, 17,5 ммоль) добавляют к раствору соединения, указанного в заглавии препаративного примера 9 (1,6 г, 6,84 ммоль), и соединения, указанного в заглавии препаративного примера 3 (2 г, 8,03 ммоль), в дихлорметане (40 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают 10% м/м водным раствором карбоната калия и экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при градиенте элюирования дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (1:0:0-97,5:2,5:0,25, по объему), что дает указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 2,5 г.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,40 (15Н, м), 1,70 (4Н, м), 1,80-2,15 (4Н, м), 2,30 (2Н, м), 2,40 (2Н, м), 2,58 (3Н, с), 3,00 (1Н, м), 3,40 (2Н, м), 4,30 (1Н, м), 4,85 (1Н, м), 6,20 (1Н, м), 7,20-7,40 (5Н, м).
БКМ8: м/ζ 468,4 (МН+)
Препаративный пример 11. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенил-1-пропанамин.
Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 10 (2,5 г, 5,35 ммоль), 2,25М водной соляной кислоты и метанола (70 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 5 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и упаривают при пониженном давлении. Остаток подщелачивают, добавляя насыщенный водный раствор карбоната натрия (150 мл), и экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 1,80 г.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,37 (6Н, м), 1,42 (4Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,42 (5Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,37 (2Н, м), 4,10 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 7,30 (5Н, м).
- 18 005382 [α]π+15,0° (с=0,10, МеОН)
Препаративный пример 12. трет-Бутил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] -1-(3- фторфенил)пропилкарбамат.
Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 9 (1,0 г, 4,27 ммоль), и трет-бутил-(18)-3-оксо-1-(3-фторфенил)пропилкарбамата (ЕР-А-1013276) (2,2 г, 8,23 ммоль), используя методику, аналогичную описанной в препаративном примере 10, 0,76 г.
ЬКМ8: т/ζ 486 (МН+)
Препаративный пример 13. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)-1 -пропанамин.
Указанное в заглавии соединение получают из соединения, указанного в заглавии препаративного примера 12 (760 мг, 1,57 ммоль), используя методику, аналогичную описанной в препаративном примере 11, 200 мг.
ЬКМ8: т/ζ 386,2 (МН+)
Препаративный пример 14. 4,4-Дифторциклогексанкарбонилхлорид.
4,4-Дифторциклогексанкарбоновую кислоту (118,2 г, 0,72 моль) растворяют в толуоле (296 мл). К прозрачному раствору добавляют тионилхлорид (261 мл, 3,6 моль) и полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Отбирают пробу и концентрируют, 1НЯМР подтверждает полноту завершения конверсии до указанного в заглавии соединения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и тионилхлорид удаляют при пониженном давлении и заменяют толуолом, получая указанное в заглавии соединение в виде толуольного концентрата с общим объемом 591 мл.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 2,29 (1Н, м), 2,20-1,70 (8Н, м).
Препаративный пример 15. Этил-(38)-3-{[(4,4-дифторциклогексил)карбонил]амино}-3-фенилпропаноат.
Этил-(38)-3-амино-3-фенилпропаноатгидрохлорид (10 г, 43,6 ммоль) суспендируют в дихлорметане (100 мл) и добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (100 мл) и воду (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С и к реакционной смеси добавляют раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 14 (7,96 г, 43,6 ммоль), в толуоле (38 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. ВЭЖХ анализ реакционной смеси показывает, что реакция завершилась. Слои разделяют. Значение рН водной фазы равно рН=9. Водный слой промывают дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (100 мл) и затем 1М водной соляной кислотой (100 мл), после чего промывают водой (100 мл). Органический слой концентрируют до коричневого масла и масло гранулируют в смеси этилацетат: гептан 1:2, по объему (50 мл) в течение 4 ч. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 12 ч при 40°С, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 10,9 г, 66% выход.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 7,30 (5Н, м), 6,76 (1Н, уш.д), 5,40 (1Н, м), 4,08 (2Н, кв), 2,95-2,75 (2Н, м), 2,30-1,65 (9Н, м), 1,15 (3Н, т).
- 19 005382
БКМЗ: м//=338 (М)
Препаративный пример 16. (13)-4,4-Дифтор-Ы-(3-гидрокси-1-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид.
(33)-3-Амино-3-фенилпропанол (30,9 г, 0,20 моль) растворяют в дихлорметане (300 мл) и добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия (300 мл). Полученную двухфазную смесь охлаждают до 5°С и добавляют соединение, указанное в заглавии препаративного примера 14, в виде толуольного концентрата (37,3 г, 0,20 моль, 224 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 15 мин при 5°С. ВЭЖХ анализ образца показывает, что реакция завершилась. Добавляют воду (310 мл) и получают двухфазную смесь. Слои разделяют, водный слой промывают дихлорметаном (300 мл) и объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (300 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении до твердого коричневого вещества. Твердое вещество суспендируют в толуоле (120 мл), что приводит к густой белой суспензии. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (240 мл), получают подвижную белую суспензию. Суспензию перемешивают при 0°С в течение 1 ч и белое твердое вещество фильтруют. Твердый продукт сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 12 ч при 40°С, получая указанное в заглавии соединение, 53,9 г, 89% выход.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 7,30 (5Н, м), 6,18 (1Н, уш.д), 5,20 (1Н, м), 3,75-3,50 (2Н, м), 3,05 (1Н, уш.с), 2,18 (4Н, м), 2,00-1,62 (7Н, м).
ЬКМЗ: м//=297(М+)
Препаративный пример 17. (13)-4,4-Дифтор-Ы-(3-оксо-1-фенилпропил)циклогексанкарбоксамид.
Комплекс триоксид серы-пиридин (80,3 г, 0,50 моль) суспендируют в дихлорметане (175 мл) в атмосфере азота. Добавляют диметилсульфоксид (175 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Раствор соединения по препаративному примеру 16, триэтиламина (70 мл, 0,50 моль) и диметилсульфоксида (88 мл) в дихлорметане (88 мл) медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшийся желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, пока образец ТСХ не покажет, что исходные материалы израсходованы. Добавляют воду (750 мл) и получают двухфазную смесь. Смесь разбавляют толуолом (750 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают 0,5М водной соляной кислотой (750 мл) и насыщенным раствором соли (750 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении до твердого коричневого вещества, которое используют для примера 7 без дополнительной очистки. Образец твердого вещества очищают грануляцией в смеси этилацетат: метилтрет-бутиловый эфир (1:5, 4 мл/г).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 9,78 (1Н, с), 7,30 (5Н, м), 6,15 (1Н, уш.д), 5,50 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,18 (3Н, м), 2,00-1,55 (6Н, м).
БКМЗ: м/г=295 (М+)
Препаративный пример 18. Бензил-(13)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамат.
Комплекс триоксид серы-пиридин (965 г, 6,1 моль) суспендируют в дихлорметане (2 л) в атмосфере азота. Добавляют диметилсульфоксид (2 л) и полученный раствор охлаждают до 0°С. Раствор бензил(13)-3-гидрокси-1-фенилпропилкарбамата (577 г, 2,0 моль), триэтиламина (845 мл, 6,1 моль) и диметилсульфоксида (1 л) в дихлорметане (1 л) медленно добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру ниже 10°С. Образовавшийся желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Образец анализируют ТСХ, который показывает, что исходные материалы израсходованы. Добавляют воду (8,6 л)
- 20 005382 и получают двухфазную смесь. Смесь разбавляют толуолом (8,6 л) и слои разделяют. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая коричневую пену, которую используют для препаративного примера 19 без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 9,78 (1Н, с), 7,30 (5Н, м), 6,15 (1Н, уш.д), 5,50 (1Н, м), 3,05 (2Н, м), 2,18 (3Н, м), 2,00-1,55 (6Н, м).
БКМ8: м/ζ 283 (М+).
Препаративный пример 19. Бензил-(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло [3.2.1 ] окт-8-ил]-1 -фенилпропилкарбамат.
Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 9 (13,5 г, 32 ммоль), суспендируют в дихлорметане (27 мл) и к реакционной смеси добавляют раствор соединения по препаративному примеру 18 (9,93 г, 35 ммоль) в толуоле (50 мл) и дихлорметане (50 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (2,7 мл). К полученному раствору добавляют порциями натрийтриацетоксиборогидрид (8,1 г, 38 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Образец анализируют ВЭЖХ и ТСХ, подтверждающими завершение реакции. Добавляют воду (27 мл), с последующим добавлением 2М водного раствора гидроксида натрия (27 мл). Водный слой подщелачивают до рН 11-12 добавлением 10М водного гидроксида натрия и слои разделяют. Органический слой промывают 1М водным гидроксидом натрия (27 мл) и насыщенным раствором соли (27 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая светло-коричневую пену 13,3 г, 76%.
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ [м.д.] 1,39 (6Н, д), 1,55-1,75 (4Н, м), 1,84 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 2,15-2,45 (6Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,36 (1Н, уш.с), 3,45 (1Н, уш.с), 4,25 (1Н, м), 4,93 (1Н, уш.с) 5,10 (2Н, м), 7,10-7,40 (10Н, м).
БКМ8: м/ζ 502 (М+).
Препаративный пример 20. (18)-3-[3-(3-Изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенил-1 -пропанамин.
Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 19 (309 г, 0,62 моль), растворяют в метаноле (3,1 л). Гидроксид палладия(П) (31 г) добавляют к полученной суспензии при перемешивании и в атмосфере водорода при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) в течение 12 ч. Отбирают образец для ТСХ и ВЭЖХ анализов, подтверждающих завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через АгЪосе1™ (ускоритель фильтрования) и плотный осадок на фильтре промывают метанолом (500 мл). Метанольный раствор концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в виде белой пены, 176 г, 78%. 1Н-ЯМР идентичен спектру соединения, указанного в заглавии препаративного примера 11.
Препаративный пример 21. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-оноксим.
Смесь соединения, указанного в заглавии препаративного примера 4 (50 г, 0,23 моль), растворяют в промышленном метилированном спирте (250 мл). Добавляют раствор гидроксиламингидрохлорида (17,8 г, 0,26 моль) в воде (250 мл), что приводит к экзотермической реакции. Добавляют бикарбонат натрия (23,4 г, 0,28 моль), отмечаются незначительная эндотермическая реакция и вспенивание. Полученный раствор перемешивают в течение 12 ч. Образуется белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении в течение 4 ч при 50°С, получают указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества, 43,1 г, 81% выход.
Препаративный пример 22. Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-экзоамин.
Очищенный металлический натрий (24,3 г, 1,06 моль) добавляют кусочками в толуол (300 мл) при комнатной температуре и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. К кипящей реакционной смеси медленно добавляют за 15 мин раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 5 (20,0 г, 87 ммоль), в толуоле (200 мл) и пентаноле (120 мл). В течение этого времени наблюдается выделение газа. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение
- 21 005382 ч, для уверенности в полном израсходовании натрия. Образуется густая белая суспензия. Реакционную смесь охлаждают до 80°С и добавляют изопропиловый спирт (200 мл). Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и добавляют воду (700 мл). Значение рН водного слоя доводят до рН 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты (140 мл), (наблюдается экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и слои разделяют. Этилацетат (700 мл) добавляют к водному слою, значение рН которого доводят до рН 12 путем добавления 10М водного гидроксида натрия (40 мл). Слои разделяют и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая светло-желтое масло. Удержанный в масле пентанол удаляют азеотропной перегонкой с водой (200 мл) и остаток воды удаляют азеотропной перегонкой с толуолом (200 мл), получают указанное в заглавии соединение в виде светложелтого масла, содержащего следы толуола, 18,0 г, 95% выход.
Препаративный пример 23. Экзо-№-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метилпропанамид.
Стационарную установку на 20 л заполняют дихлорметаном (5 л), карбонатом натрия (900 г), водой (8,7 л) и соединением, указанным в заглавии препаративного примера 6 (1200 г, 5,56 моль). Полученную смесь охлаждают до 0°С. Изобутирилхлорид (700 мл, 6,67 моль) добавляют за 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре от 0°С до комнатной. Согласно ВЭЖХ анализу взаимодействие завершается за 2 ч. Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (1,5 л). Водный слой имеет рН 8. Объединенные органические слои промывают 1М водным раствором гидроксида натрия (1,5 л), дихлорметан отгоняют и добавляют этилацетат до конечного объема 3 л. Образовавшуюся смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, получая прозрачный коричневый раствор. Раствор охлаждают до 25°С за 1,5 ч и затем до 2°С за 1 ч и выдерживают при этой температуре 30 мин. Образовавшийся беглый твердый продукт отделяют фильтрованием и фильтрат вносят в реактор, чтобы привести в движение прилипающее ко дну твердое вещество. Температуру выдерживают при 2°С. Образовавшуюся суспензию добавляют к плотному осадку на фильтре. В реактор добавляют этилацетат (0,6 л) для выделения оставшегося твердого вещества и суспензию добавляют к плотному осадку на фильтре. Твердое вещество сушат в сушильной камере при пониженном давлении, получая указанное в заглавии соединение, 936 г, 59% выход. Жидкости упаривают при пониженном давлении до общего объема 1,5 л и образовавшийся коричневый раствор охлаждают до 10°С, получая суспензию. Белое твердое вещество фильтруют и сушат в сушильной камере при пониженном давлении, получая вторую порцию указанного в заглавии соединения, 144 г, 9%. Общий выход: 1080 г, 68%.
Препаративный пример 24. 8-Бензил-3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]октан.
Стационарную установку заполняют дихлорметаном (7 л) и РС15 (719 г, 3,45 моль). Полученную суспензию охлаждают до 0°С. Раствор соединения, указанного в заглавии препаративного примера 7 (760 г, 2,66 моль), в дихлорметане (2,5 л) добавляют за 30 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный раствор перемешивают при температуре от 0°С до комнатной в течение 2 ч. Образовавшийся светло-желтый раствор охлаждают до 0°С. Раствор уксусного гидразида (315 г, 4,27 моль) в 2-метил-2бутаноле (около 1,5 л, полученный растворением уксусного гидразида в ацетонитриле (1 л) и 2-метил-2бутаноле (2 л) и отгонкой ацетонитрила и 500 мл 2-метил-2-бутанола) медленно добавляют, поддерживая температуру ниже 10°С. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Согласно ВЭЖХ анализу реакция завершается за 30 мин, но для гарантии выдерживают время. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2М водный раствор гидроксида натрия (7,5 л), поддерживая температуру ниже 20°С. Значение рН водного слоя доводят до рН 9 с помощью 10М водного раствора гидроксида натрия (около 0,5 л). Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (1 л). Объединенные органические слои упаривают при пониженном давлении, получая концентрат в 2-метил-2-бутаноле (ок. 2,5 л). Добавляют этилацетат (1,5 л) и уксусную кислоту (200 мл). Полученный раствор нагревают до 80°С в течение 30 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Раствор охлаждают до 0°С и смесь подщелачивают до рН 12 с помощью 2М водного раствора гидроксида натрия (2 л). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (1 л). Объединенные органические слои концентрируют примерно до 2 л при пониженном давлении и добавляют гептан (2 л), смесь упаривают примерно до 3 л при пониженном давлении. Добавляют гептан (1,5 л) и этилацетат (300 мл) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают до 20°С в течение 1 ч и до 0°С за 2 ч. Образуется белый твердый продукт, который фильтруют и сушат в сушильной камере при пониженном давлении и при 40° в течение ночи, что дает указанное в заглавии соединение, 622 г, 72% выход.
- 22 005382
Препаративный пример 25. Соль 3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло [3.2.1]октан-паратолуолсульфокислоты.
Соединение, указанное в заглавии препаративного примера 8 (600 г, 1,85 моль) и моногидрат паратолуолсульфокислоты (351 г, 1,85 моль) растворяют в метаноле (3 л). Добавляют 10% м/м палладий-на-угле (60 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при 345 кПа (50 фунт/кв.дюйм) и при комнатной температуре в течение 12 ч. Образец, отобранный на ВЭЖХ анализ, показывает, что реакция завершилась. Реакционную смесь фильтруют через АтЬоее1™ (ускоритель фильтрования) и фильтровальную пробку промывают метанолом (500 мл). Метанол упаривают при пониженном давлении и полученное коричневое масло растворяют в горячем изопропиловом спирте (1,8 л), раствор оставляют гранулироваться при комнатной температуре на 12 ч и затем при 0°С на 2 ч. Белый твердый продукт отфильтровывают и сушат в вакуумной печи в течение 12 ч, получая указанное в заглавии соединение, 623 г, 83% выход.
Биологическая активность
Соединения по примерам 1-5 испытаны на ССК5 связывание согласно методикам, описанным в СошЬаЛеге е! а1., I. Ьеикое. Бю1., 60, 147-52 (1996) (упомянутым выше). Установлено, что все испытуемые соединения имеют значение 1СМ ниже 10 нМ.
Приложение 1. ПДРЛ данные для полиморфных формы А и формы В, выделенных по примерам 4 и 6.
Найдено, что У-{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид, полученный по способам примеров 4 и 6, существует в 2 полиморфных формах, обозначенных как форма А и форма В. Моделирование ПДРЛ порошковой рентгенограммы включает ά-межплоскостное расстояние и сравнительные интенсивности рассчитаны из отдельных кристаллических структур с применением Сегшз2 О1££гае11оп-Сгуз1:а1 Моби1е. Параметры моделирования:
Длина волны = 1,54178 А
Фактор поляризации = 0,5
Размер кристаллита = 500х500х500 А
Форма пика по Ьогеп1^1ап'у
Основные пики (в градусах 2-тета) моделированных порошковых рентгенограмм приведены в следующих таблицах.
Для квалифицированного специалиста очевидно, что, хотя сравнительные интенсивности различных пиков в таблице могут меняться в зависимости от ряда факторов, включающих эффекты ориентации кристаллов в пучке рентгеновских лучей, чистоту исследуемого образца или степень кристалличности образца, положения пиков будут оставаться, в основном, такими, как указано в таблицах.
Квалифицированному специалисту понятно также, что измерения, полученные с использованием различной длины волны пучка рентгеновских лучей, будут приводить к различным сдвигам в положении пиков согласно уравнению Вгадд'а. Считается, что такие порошковые рентгенограммы, полученные с применением различных длин волн, служат альтернативными представлениями ПДРЛ порошковых рентгенограмм кристаллических материалов по настоящему изобретению и поэтому входят в объем настоящего изобретения.
Перечень пиков для формы А
Угол Интенсивность 2-тета % Угол Интенсивность 2-тета % Угол Интенсивность 2-тета % Угол Интенсивность 2-тета %
7.926 12.8 18.081 87.7 25.420 7.4 34.133 2.9
8.350 100.0 18.410 26.1 27.152 18.7 35.210 2.8
9.497 18.6 18.866 24.6 27.689 13.0 35.712 2.3
10.743 9.2 20.052 14.1 27.827 10.2 36.363 3.7
10.852 12.0 20.368 37.9 28.492 3.2 36.584 3.3
11.652 20.3 20.675 7.8 28.788 5.2 37.112 6.6
13.457 29.4 21.301 5.2 29.562 8.6 37.552 4.5
13.705 26.7 21.998 45.4 30.018 6.6 38.777 3.8
14.116 25.8 22.439 57.0 30.390 9.5 40.755 4.1
14.249 50.5 22.724 12.9 30.638 6.9 41.480 4.6
15.194 6.7 23.268 16.9 31.262 5.1 42.142 4.4
15.959 14.5 23.718 10.2 31.454 4.6 42.916 2.7
16.536 33.4 23.903 8.3 32.280 5.2 43.888 4.8
16.658 21.0 24.051 6.2 33.052 2.9 44.260 5.0
17.125 22.7 25.003 11.2 33.315 3.6 44.779 4.8
17.637 36.9 25.280 7.0 33.680 4.2
- 23 005382
Перечень пиков для формы В
Угол 2-тета Интенсивность % Угол . 2-тета Интенсивность % Угол 2-тета Интенсивность % Угол 2-тета Интенсивность %
7.622 1.4 20.712 13.1 29.009 9.6 36.634 8.0
9.561 5.0 21.697 8.5 29.588 3.2 36.986 4.0
9.992 43.3 22.406 23.8 30.137 6.6 37.635 2.9
11.194 47.6 23.037 27.3 30.373 6.3 38.255 4.5
11.528 24.0 23.138 27.5 30.726 9.2 38.442 4.8
12.619 47.9 23.826 4.4 31.336 8.9 39.064 5.1
14.156 44.8 23.983 4.1 31.824 14.2 39.391- 3.4
15.052 51.2 24.464 5.3 32.351 4.5 39.792 3.9
15.28 27.0 24.691 6.4 33.105 2.4 40.540 2.1
16.041 64.8 25.181 10.3 33.470 2.5 40.985 6.5
16.371 40.6 25.356 8.7 33.685 2.5 42.126 3.7
17.070 36.1 25.928 10.6 34.032 6.7 42.397 4.3
17.360 78.0 26.390 7.2 34.447 2.5 42.983 • 2.5
18.048 66.6 26.696 13,2 35.131 9.0 43.328 3.4
18.946 23.9 27.301 3.5 35.643 3.9 44.219 3.6
19.202 16.1 27.864 5.1 35.В12 4.0 44.690 5.5
20.088 100.0 28.498 10.8 36.239 4.0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где К1 означает С3-6-циклоалкил. необязательно замещенный одним или более атомами фтора. или С1-6алкил. необязательно замещенный одним или более атомами фтора. или С3-6-циклоалкилметил. необязательно замещенный по кольцу одним или более атомами фтора. и
    К2 означает фенил. необязательно замещенный одним или более атомами фтора;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы где К1 означает либо С3-6-циклоалкил. необязательно замещенный одним или более атомами фтора. или С1-6-алкил. необязательно замещенный одним или более атомами фтора. или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  3. 3. Соединение по п.1. где К1 означает либо С4-6-циклоалкил. необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора. либо С1-4-алкил. необязательно замещенный одним-тремя атомами фтора.
  4. 4. Соединение по п.3. где К1 означает либо циклобутил. циклопентил. 4.4-дифторциклогексил. либо 3.3.3-трифторпропил.
  5. 5. Соединение по пп.1. 3 или 4. где К2 означает фенил. необязательно замещенный 1 или 2 атомами фтора.
  6. 6. Соединение по п.5. где К2 означает фенил или монофторфенил.
  7. 7. Соединение по п.6. где К2 означает фенил или 3-фторфенил.
  8. 8. Соединение по п.1. которое выбирают из группы. включающей №{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенил- пропил } циклобутанкарбоксамид;
    №{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил} циклопентанкарбоксамид;
    №{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил }-4.4.4-трифторбутанамид;
    №{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил }-4.4-дифторциклогексанкарбоксамид и №{(18)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1.2.4-триазол-4-ил)экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3фторфенил)пропил}-4.4-дифторциклогексанкарбоксамид;
    или фармацевтически приемлемая соль или сольват любого из них.
    - 24 005382
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из предшествующих пунктов, вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по одному из пп.1-8 в качестве лекарственного средства.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по одному из пп.1-8 для промышленного получения лекарственного средства для лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССВ5 рецепторов.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по одному из пп.1-8 для промышленного получения лекарственного средства для лечения ШУ, генетически связанной с ШУ ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по одному из пп.1-8 для промышленного получения лекарственного средства для лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресс-синдром у взрослых (АВБ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата по одному из пп.1-8 для промышленного получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительного состояния легких или хронической сердечной недостаточности.
  15. 15. Способ лечения нарушения, при котором вовлекается модуляция ССВ5 рецепторов у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции по одному из пп.1-8 и 9, соответственно.
  16. 16. Способ лечения ШУ, генетически связанной с ШУ ретровирусной инфекции, СПИДа или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции по одному из пп.1-8 и 9, соответственно.
  17. 17. Способ лечения респираторного нарушения, включающего респираторный дистресс-синдром у взрослых (АВЭ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции по одному из пп.1-8 и 9, соответственно.
  18. 18. Способ лечения воспалительного заболевания кишечника, включая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, множественного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантат почек и легких, эндометриоза, диабета типа I, заболевания почек, хронического панкреатита, воспалительного состояния легких или хронической сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, или их содержащей композиции по одному из пп.1-8 и 9, соответственно.
  19. 19. Соединение формулы
    - 25 005382
    12 1 где К и К принимают вышеуказанные по п.1 значения, Р означает защитную группу, Р означает защитную группу;
    или соль соединения формулы (ΊΑ), предпочтительно п-толуолсульфонат.
  20. 20. Соединение формулы
    12 1 где К и К принимают вышеуказанные по п.1 значения, Р означает защитную группу, Р означает защитную группу;
    или соль соединения формулы (ΊΑ), предпочтительно п-толуолсульфонат.
  21. 21. Соединение по п.19, где К2 означает фенил.
  22. 22. Соединение по п.19, где Р1 означает бензил.
  23. 23. Соединение по п.19 или 21, где Р означает трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
  24. 24. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы п
    с карбоновой кислотой формулы или ее производной формулы (ΊΒ)
    К1С02 (III) (ΊΒ), где К1 и К2 принимают вышеуказанные для соединения формулы (I) значения; или
    Ζ означает активирующую карбоновую кислоту группу;
    с последующим необязательным превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  25. 25. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает восстановление соединения формулы (ХМ Ме где К1 и К2 принимают вышеуказанные для соединения формулы (I) значения;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает гидроаминирование, используя соединение формулы (XV) где Υ является группой СНО или ΟΝ, где К1 и К2 принимают вышеуказанные для соединения формулы (I) значения; и соединение формулы
    Ме (Υ1Α) или его соли;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает алкилирование соединения формулы (ΊΑ) или его соли соединением формулы
    - 26 005382 (XVII) где Ζ1 означает уходящую группу и К1 и К2 принимают вышеуказанные для соединения формулы (I) значения;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает асимметричное восстановление соединения формулы где К1 и К2 принимают вышеуказанные для соединения формулы (I) значения;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  29. 29. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие соединения формулы (II) или его соли с металлом с соединением формулы
    К1СО2К5 (XXIV), где К1 принимает вышеуказанные для соединения формулы (I) значения и К5 означает образующую сложный эфир группу;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает взаимодействие соедине- ния формулы либо с соединением формулы (III) в условиях сочетания, либо с соединением формулы (νΊΒ) и в присутствии хирального катализатора;
    с необязательным последующим превращением соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль.
EA200201141A 2000-05-26 2001-05-09 Производные тропана, полезные для терапии EA005382B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0014046A GB0014046D0 (en) 2000-05-26 2000-05-26 Compounds useful in therapy
GB0015835A GB0015835D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB2001/000806 WO2001090106A2 (en) 2000-05-26 2001-05-09 Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201141A1 EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
EA005382B1 true EA005382B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=26244452

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401056A EA007580B1 (ru) 2000-05-26 2001-05-09 Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии
EA200201141A EA005382B1 (ru) 2000-05-26 2001-05-09 Производные тропана, полезные для терапии

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401056A EA007580B1 (ru) 2000-05-26 2001-05-09 Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии

Country Status (50)

Country Link
EP (3) EP1284974B1 (ru)
JP (2) JP3693957B2 (ru)
KR (2) KR100523501B1 (ru)
CN (2) CN100355753C (ru)
AP (1) AP1965A (ru)
AR (2) AR028622A1 (ru)
AT (2) ATE407134T1 (ru)
AU (2) AU2001252482B2 (ru)
BG (1) BG65966B1 (ru)
BR (1) BRPI0110955B8 (ru)
CA (1) CA2408909C (ru)
CR (1) CR10145A (ru)
CU (1) CU23288B7 (ru)
CY (3) CY2008006I1 (ru)
CZ (1) CZ299102B6 (ru)
DE (3) DE122008000011I1 (ru)
DK (2) DK1284974T3 (ru)
DZ (1) DZ3464A1 (ru)
EA (2) EA007580B1 (ru)
EE (1) EE05110B1 (ru)
EG (1) EG24137A (ru)
ES (3) ES2311126T3 (ru)
FR (1) FR08C0007I2 (ru)
GE (1) GEP20063799B (ru)
HR (1) HRP20020938B1 (ru)
HU (1) HU225810B1 (ru)
IL (2) IL152531A0 (ru)
IS (1) IS2511B (ru)
LT (1) LTC1284974I2 (ru)
LU (1) LU91417I2 (ru)
MA (1) MA26902A1 (ru)
ME (1) ME00555B (ru)
MX (1) MXPA02011631A (ru)
MY (3) MY156920A (ru)
NL (1) NL300338I2 (ru)
NO (3) NO327892B1 (ru)
NZ (1) NZ521477A (ru)
OA (1) OA12264A (ru)
PA (1) PA8517101A1 (ru)
PE (1) PE20011371A1 (ru)
PL (1) PL200551B1 (ru)
PT (2) PT1526134E (ru)
RS (2) RS50904B (ru)
SI (2) SI1526134T1 (ru)
SK (1) SK286129B6 (ru)
TN (1) TNSN01077A1 (ru)
TR (1) TR200400541T4 (ru)
TW (1) TWI230160B (ru)
UY (1) UY26727A1 (ru)
WO (1) WO2001090106A2 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100355753C (zh) * 2000-05-26 2007-12-19 辉瑞大药厂 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体
KR20040007672A (ko) * 2001-06-12 2004-01-24 에스케이 주식회사 신규한 페닐알킬디아민 및 아미드 유사체
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200919D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0208071D0 (en) * 2002-04-08 2002-05-22 Pfizer Ltd Tropane derivatives useful in therapy
PL372968A1 (en) * 2002-04-08 2005-08-08 Pfizer Inc. Tropane derivatives as ccr5 modulators
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
CA2485825A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Inc. Method for identification of a ligand whereby receptor residence time is measured
WO2004054581A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10336274A1 (de) * 2003-08-07 2005-03-10 Honeywell Specialty Chemicals Verfahren zur Herstellung von geminalen Difluoralkanen
US7825147B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
WO2005023810A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
KR100777885B1 (ko) * 2003-10-03 2007-11-28 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 및 염증 치료를 위한 ｃｃｒ5 수용체 길항제 활성을갖는 이미다조피리딘 치환된 트로판 유도체
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE382623T1 (de) 2004-06-09 2008-01-15 Hoffmann La Roche Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln
WO2006055660A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and uk-427, 857
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
CA2616189C (en) 2005-07-22 2019-03-26 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing viral load in hiv-1-infected patients
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
MX2008014296A (es) * 2006-06-12 2009-03-06 Pfizer Prod Inc Antagonista de ccr5 para mejorar la restitucion inmunitaria y tratar la infeccion oportunista en pacientes con vih.
RU2451676C2 (ru) 2006-08-16 2012-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
WO2008063600A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Concert Pharmaceuticals Inc. Triazolyl tropane derivatives
MX2009005881A (es) 2006-12-13 2009-06-12 Hoffmann La Roche Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi o fenilamino-pirimidina como inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosida.
US20080146605A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of ccr5 inhibitors
US20080207659A1 (en) 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008132128A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Solvay (Société Anonyme) Synthesis of a pharmaceutically active compound
RU2368613C1 (ru) * 2008-02-19 2009-09-27 Институт молекулярной генетики Российской Академии наук (ИМГ РАН) (Статус Государственного учреждения) Равномерно меченный тритием 4,4-дифтор-n-{(1s)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4н-1,2,4-триазол-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}циклогексан карбодиимид
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
CN101712679B (zh) * 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2011011652A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
CN102140104B (zh) * 2010-02-03 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 1-(3-(s)-氨基丙基)-哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
MA34215B1 (fr) 2010-04-02 2013-05-02 Phivco 1 Llc Traitement d'association comprenant un antagoniste du récepteur ccr5, un inhibiteur de la protéase du vih-1 et un accélérateur pharmacocinétique
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CZ306455B6 (cs) 2013-04-26 2017-02-01 Zentiva, K.S. Nový způsob syntézy Maravirocu
CN103497164B (zh) * 2013-09-23 2015-12-23 西安近代化学研究所 一种蒽衍生物及其制备方法
CN104304248B (zh) * 2014-10-23 2016-08-10 西北农林科技大学 3-芳基丙酸酯类化合物作为制备杀螨药物的应用
CN104402883B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 艾琪康医药科技（上海）有限公司 4，4-二氟金刚烷甲酰胺衍生物、药物组合物及其制备方法和用途
CN104387379B (zh) * 2014-11-26 2017-01-11 扬州氟药科技有限公司 一种二氟亚甲基哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN104860946A (zh) * 2015-05-14 2015-08-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Ccr5拮抗剂的制备方法
CN107879963A (zh) * 2016-09-29 2018-04-06 中国科学院上海药物研究所 新型手性配体、金属螯合物、多种非天然氨基酸、马拉维诺及其关键中间体的合成方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0630887A1 (en) * 1993-05-24 1994-12-28 Zeneca Limited 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
WO1997019060A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Zeneca Limited 3-(4-subst.-piperidinyl-1)-1-(3,4-dichlorophenyl)propyl carbamates and ureas and derivatives as novel neurokinin antagonists
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
EP0903349A2 (en) * 1997-08-18 1999-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR-3 receptor antagonists
WO1999017773A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO1999037617A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1999037619A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2000038680A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Pfizer Limited Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5648511A (en) * 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
FR2676444B1 (fr) * 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
DE69527839T2 (de) * 1994-04-19 2003-01-02 Neurosearch A/S, Ballerup Tropan-2-aldoximderivate als neurotransmitter "reuptake" inhibitoren
DE19546462A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Bayer Ag Diarylacetylenketone
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
CN100355753C (zh) * 2000-05-26 2007-12-19 辉瑞大药厂 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0630887A1 (en) * 1993-05-24 1994-12-28 Zeneca Limited 4-(aryl-substituted)-piperidines as neurokinin receptor antagonists
WO1997019060A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Zeneca Limited 3-(4-subst.-piperidinyl-1)-1-(3,4-dichlorophenyl)propyl carbamates and ureas and derivatives as novel neurokinin antagonists
WO1997024325A1 (en) * 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1998002151A2 (en) * 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998025617A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1999004794A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
EP0903349A2 (en) * 1997-08-18 1999-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR-3 receptor antagonists
WO1999017773A1 (en) * 1997-10-07 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO1999037617A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1999037619A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO2000038680A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Pfizer Limited Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CR10145A (es) 2008-08-19
IL152531A0 (en) 2003-05-29
ATE260914T1 (de) 2004-03-15
RS20090438A (sr) 2010-05-07
AU5248201A (en) 2001-12-03
BG65966B1 (bg) 2010-07-30
PE20011371A1 (es) 2002-01-18
NL300338I1 (nl) 2008-05-01
FR08C0007I1 (ru) 2008-04-25
TNSN01077A1 (fr) 2005-11-10
DZ3464A1 (ru) 2001-11-29
HK1054927A1 (en) 2003-12-19
AP2002002663A0 (en) 2002-12-31
NO20025227L (no) 2002-10-31
JP3693957B2 (ja) 2005-09-14
UY26727A1 (es) 2001-12-28
HK1090836A1 (en) 2007-01-05
CY2022009I1 (el) 2022-05-27
CZ299102B6 (cs) 2008-04-23
KR20050046743A (ko) 2005-05-18
HUP0302474A3 (en) 2007-05-29
EP1526134A3 (en) 2006-11-29
HU225810B1 (en) 2007-10-29
JP4854970B2 (ja) 2012-01-18
CY1108451T1 (el) 2014-04-09
ES2401812T3 (es) 2013-04-24
LU91417I9 (ru) 2019-01-02
CN100355753C (zh) 2007-12-19
HRP20020938B1 (en) 2011-05-31
JP2005194283A (ja) 2005-07-21
CY2008006I2 (el) 2009-11-04
SI1526134T1 (sl) 2008-12-31
RS51436B (sr) 2011-04-30
DE122008000011I1 (de) 2008-06-05
EE200200656A (et) 2004-06-15
LTC1284974I2 (lt) 2020-11-10
FR08C0007I2 (fr) 2009-01-15
KR100548854B1 (ko) 2006-02-02
PA8517101A1 (es) 2002-10-24
CY2008006I1 (el) 2009-11-04
AR028622A1 (es) 2003-05-14
PT1526134E (pt) 2008-10-28
ES2311126T3 (es) 2009-02-01
EP1990341A1 (en) 2008-11-12
TWI230160B (en) 2005-04-01
CU23288B7 (es) 2008-06-30
ME00555A (en) 2011-12-20
EE05110B1 (et) 2008-12-15
DE60102233T2 (de) 2005-01-27
NL300338I2 (nl) 2008-06-02
EG24137A (en) 2008-08-06
WO2001090106A2 (en) 2001-11-29
SK16432002A3 (sk) 2004-01-08
ES2215129T3 (es) 2004-10-01
HRP20020938A2 (en) 2005-02-28
CN1279040C (zh) 2006-10-11
NO20025227D0 (no) 2002-10-31
EP1284974A2 (en) 2003-02-26
EA007580B1 (ru) 2006-12-29
BG107140A (bg) 2003-05-30
BRPI0110955B8 (pt) 2021-05-25
NZ521477A (en) 2004-07-30
LU91417I2 (fr) 2008-04-22
DK1284974T3 (da) 2004-06-07
IS6565A (is) 2002-09-24
NO2010007I2 (no) 2013-09-09
CN1437599A (zh) 2003-08-20
NO2010007I1 (no) 2010-04-08
SK286129B6 (sk) 2008-04-07
ATE407134T1 (de) 2008-09-15
KR20030004417A (ko) 2003-01-14
JP2003534343A (ja) 2003-11-18
AR060159A2 (es) 2008-05-28
CA2408909A1 (en) 2001-11-29
MY153023A (en) 2014-12-31
OA12264A (en) 2003-11-10
BR0110955A (pt) 2003-06-03
EP1526134A2 (en) 2005-04-27
WO2001090106A3 (en) 2002-03-28
KR100523501B1 (ko) 2005-10-25
SI1284974T1 (en) 2004-08-31
EA200201141A1 (ru) 2003-04-24
MXPA02011631A (es) 2003-03-27
DE60135685D1 (de) 2008-10-16
EP1284974B1 (en) 2004-03-03
CY2022009I2 (el) 2022-05-27
HK1078573A1 (en) 2006-03-17
DE60102233D1 (de) 2004-04-08
AU2001252482B2 (en) 2006-01-19
LTPA2008004I1 (lt) 2020-07-27
GEP20063799B (en) 2006-04-25
CN1680371A (zh) 2005-10-12
ME00555B (me) 2011-12-20
NO327892B1 (no) 2009-10-12
YU82202A (sh) 2005-11-28
HUP0302474A2 (hu) 2003-11-28
DK1526134T3 (da) 2008-11-17
RS50904B (sr) 2010-08-31
MY156920A (en) 2016-04-15
EP1990341B1 (en) 2013-01-23
EA200401056A1 (ru) 2005-04-28
PT1284974E (pt) 2004-06-30
TR200400541T4 (tr) 2004-04-21
CZ20023806A3 (cs) 2004-01-14
IS2511B (is) 2009-05-15
AP1965A (en) 2009-03-04
MA26902A1 (fr) 2004-12-20
PL200551B1 (pl) 2009-01-30
BRPI0110955B1 (pt) 2016-06-28
MY131019A (en) 2007-07-31
CA2408909C (en) 2006-06-27
NO2020019I1 (no) 2020-06-30
PL359267A1 (en) 2004-08-23
EP1526134B1 (en) 2008-09-03
AU2001252482C1 (en) 2001-12-03
IL152531A (en) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005382B1 (ru) Производные тропана, полезные для терапии
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
AU2004278158B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
AU2001252482A1 (en) Triazolyl Tropane Derivatives as CCR5 Modulators
TW200403242A (en) Tropane derivatives useful in therapy
UA73170C2 (en) Tropan derivatives useful in therapy, method for obtaining thereof and intermediate compounds
HK1078573B (en) Tropane derivatives useful in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM RU