ES2401812T3

ES2401812T3 - Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5

Info

Publication number: ES2401812T3
Application number: ES08163025T
Authority: ES
Inventors: Manoussos Perros; David Anthony Price; Blanda Luzia Christa Stammen; Anthony Wood
Original assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Ltd Great Britain; Pfizer Inc
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2021-05-09
Also published as: CN1437599A; JP4854970B2; EE200200656A; NO20025227L; CY2022009I1; HUP0302474A3; EA005382B1; RS51436B; HK1054927A1; NL300338I2; HRP20020938B1; NO2010007I2; EG24137A; KR100523501B1; CZ20023806A3; ME00555B; PA8517101A1; HK1078573A1; JP2005194283A; AU2001252482C1

Abstract

Una Forma A polimórfica de N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo,obtenido usando una longitud de onda de 1,54178 Å:

Description

Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5

La presente invención se refiere a polimorfos de un derivado de tropano útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos, incluyendo aquellos en los que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Más

5 particularmente, la presente invención se refiere a polimorfos de un derivado de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano y a composiciones que los contienen y a los usos de tales polimorfos. Los trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante los presentes polimorfos incluyen infecciones por VIH y las infecciones retrovíricas relacionadas genéticamente (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA), y enfermedades inflamatorias.

10 Los polimorfos de la presente invención son moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores CCR5 de quimiocinas. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos inflamatorios y en el tratamiento de la infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. El nombre "quimiocina" es una contracción de "citocinas quimiotácticas". Las quimiocinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características

15 estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como factores quimiotácticos de leucocitos, las quimiocinas desempeñan una función indispensable en la atracción de los leucocitos hacia diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial tanto en la inflamación como en la respuesta del cuerpo a la infección. Debido a que las quimiocinas y sus receptores son centrales en la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos a la hora de modular, preferentemente, antagonizar, la actividad de las

20 quimiocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de tales enfermedades inflamatorias e infecciosas.

El receptor de quimiocinas CCR5 tiene una importancia particular en el contexto del tratamiento de las enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor de quimiocinas, especialmente de las proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP), denominadas MIP-1a y MIP-1p, y de la proteína que se regula tras la activación y

25 que es expresada y secretada por linfocitos T normales (RANTES).

Ha habido una investigación sustancial de diferentes clases de moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas, especialmente de la del receptor CCR5 de quimiocinas, por ejemplo, el documento WO 98/25617 se refiere a piperazinas sustituidas con arilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.

Los presentes polimorfos se divulgan de forma general en el documento WO 00/38680 pero ninguno es, 30 específicamente, puesto como ejemplo en dicho documento.

La presente invención se refiere a formas polimórficas A y B del compuesto, N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, que es un compuesto de fórmula (I),

35 en la que R1 es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquilmetilo C3-6 opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y

R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; y también un compuesto de fórmula (IA),

40 en la que R1 representa cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6

opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

En la definición de R1, "alquilo C1-6" incluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. "Cicloalquilo C3-6" significa ciclopropilo, 5 ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro básico y se forman sales de adición de ácidos adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge y col., J.

10 Pharm. Sci., 66,1-19,1977.

Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de polimorfos.

Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más 15 formas estereoisoméricas.

La separación de los diastereoisómeros se puede conseguir por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse a partir de un compuesto intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por

20 HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base adecuado ópticamente activo, según sea lo apropiado.

La invención también incluye los compuestos marcados con isótopos de las formas polimórficas descritas antes.

Preferentemente, R1 o bien es cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o alquilo C1-4 25 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor.

Preferentemente, R1 o bien es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3,3-trifluoropropilo.

Preferentemente, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de flúor.

Preferentemente, R2 es fenilo o monofluorofenilo.

Preferentemente, R2 es fenilo o 3-fluorofenilo.

30 Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclobutano

carboxamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}ciclopentano

carboxamida;

35 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida;

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; y

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,440 difluorociclohexanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por los siguientes procedimientos generales en los que R1 y R2 son como se define previamente para un compuesto de fórmula (I), a no ser que se indique de otro modo.

1. Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

con un compuesto de fórmula: R1CO2H (III) en condiciones de acoplamiento convencionales. 5 Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, Nbencil-N’-ciclohexilcarbodiimida (que puede estar unida a un polímero), o hidrato de hidroxibenzotriazol y metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) aproximadamente a temperatura ambiente, en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción, por ejemplo, diclorometano. Condiciones de acoplamiento adecuadas adicionales se describen en el Procedimiento 2 más adelante. 10 Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o se preparan usando técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1 a continuación.

2. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1

15 en el que P es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo y los compuestos de fórmula (II) y (VII) están en la forma exo. En un procedimiento típico, cuando P es t-butiloxicarbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula (IV) con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de un aceptor básico tal como hidróxido sódico y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.

La amina protegida de fórmula (V) se puede reducir a un aldehído de fórmula (VI) usando un agente reductor adecuado, por ejemplo, usando hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano por debajo de -70 ºC. La reacción de aminación reductora del aldehído de fórmula (VI) con una amina de la fórmula (en la forma exo):

produce un compuesto de fórmula (VII). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un exceso de un agente 5 reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un sistema disolvente prótico, por ejemplo, ácido acético o en diclorometano o en 1,1,1-tricloroetano, a temperatura ambiente.

La desprotección de un compuesto de fórmula (VII) se puede llevar a cabo usando condiciones convencionales. Cuando P es t-butiloxicarbonilo, esto puede se conseguir usando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso en un disolvente tal como diclorometano o metanol a temperatura ambiente.

10 Se puede convertir un compuesto de fórmula (II) preparado en un compuesto de fórmula (I) por reacción con un compuesto de fórmula:

R1COZ (VIB)

en la que Z es un grupo activador de ácido carboxílico tal como cloro o 1H-imidazol-1-il, usando condiciones convencionales, por ejemplo, usando N,N’-carbonildiimidazol, trietilamina y diclorometano.

15 De preferencia, un compuesto de fórmula (VIB) se genera in situ a partir de un compuesto de fórmula (III) usando una carbodiimida tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1-etilcarbodiimida o N-bencil-N’-ciclohexilcarbodiimida unida a un polímero, en presencia, opcionalmente, de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (II). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetato de etilo, en presencia, opcionalmente, de una base tal como una amina terciaria, por

20 ejemplo, trietilamina o N-etildiisopropilamina, a, aproximadamente, temperatura ambiente.

De forma alternativa, el ácido de fórmula (III) se puede activar primero con hexafluorofosfato de benzotiazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PYBrOP), o p-toluenosulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) en presencia de un exceso de N-metilmorfolina, trietilamina o Netildiisopropilamina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo, a

25 temperatura ambiente, proporcionando un compuesto de fórmula (VIB) y éste se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II).

De forma alternativa, un cloruro ácido de fórmula (VIB) en la que Z es cloro se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (II), en presencia, opcionalmente, de una base adecuada por ejemplo, trietilamina, Netildiisopropilamina, carbonato sódico, carbonato potásico o bicarbonato sódico, y en un disolvente adecuado tal

30 como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, a temperatura ambiente.

Se apreciará que la transformación de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (I) a través de un compuesto de fórmula (II) se puede llevar a cabo en un "procedimiento en un recipiente" por desprotección/acoplamiento usando procedimientos similares a los descritos previamente.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (VIA) como se muestra en el esquema 2.

Esquema 2

en el que P1 es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo o bencilo y los compuestos de fórmulas (X), 5 (XI) y (XII) están en la forma exo.

Se puede preparar una oxima de fórmula (IX) por la condensación de una cetona de fórmula (VIII) con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo, piridina, y en un disolvente adecuado, de forma típica, etanol. De forma típica, la reacción se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente.

Cuando P1 es t-butiloxicarbonilo o bencilo, la reducción de una oxima de fórmula (IX) se puede conseguir usando

10 sodio en presencia de un alcohol, de forma típica, pentanol, o por reducción electroquímica, proporcionando una amina de fórmula (X).

Se puede preparar una amida de fórmula (XI) por acoplamiento de la amina protegida de fórmula (X) con ácido 2metilpropanoico, o un derivado activado del mismo. El acoplamiento se puede conseguir usando técnicas convencionales de formación de enlaces amídicos, como las descritas en los Procedimientos 1 y 2 anteriores. De 15 forma típica, el ácido se puede activar primero usando una carbodiimida tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, en presencia, opcionalmente, de 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de una base, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropilamina y, a continuación, haciéndolo reaccionar con la amina de fórmula (X). De modo alternativo, la reacción se puede llevar a cabo usando cloruro de 2-metilpropanoilo en presencia de una base tal como carbonato sódico y un

20 disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano.

Se puede preparar un triazol de fórmula (XII) con un procedimiento en dos etapas en "recipiente único", acoplando primero una amida de fórmula (XI) con hidracida acética seguido de ciclo-condensación in situ. De forma típica, la amida se activa primero con oxicloruro fosforoso en un disolvente tal como cloroformo y en presencia de una base, por ejemplo, piridina, a 0 ºC, haciéndose reaccionar, seguidamente, con hidracida acética en un disolvente

25 adecuado, por ejemplo, cloroformo, y la reacción se calienta a reflujo. La reacción puede seguirse hasta su conclusión en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, y en un disolvente adecuado tal como tolueno a una elevada temperatura (por ejemplo, 110 ºC).

La desprotección del compuesto de fórmula (XII) usando una metodología convencional proporciona la amina de fórmula (VIA). De forma típica, cuando P1 es bencilo, la desprotección se realiza por hidrogenación catalítica tal como usando hidróxido de paladio (II) como catalizador en un disolvente adecuado, por ejemplo, etanol, en presencia de formiato de amonio a 70 ºC. De forma alternativa, la desprotección se puede llevar a cabo por hidrogenación catalítica usando paladio sobre carbón vegetal como catalizador en un disolvente adecuado tal como metanol, en presencia, opcionalmente, de un ácido adecuado tal como el ácido p-toluenosulfónico.

3. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema 3.

Esquema 3

10 en el que R3 es H o alquilo C1-6.

Se puede formar una amida de fórmula (XIV) por técnicas convencionales de formación de enlaces amídicos, tales como activando primero un ácido de fórmula (XIII) (en la que R3 es H), bien como un cloruro ácido, o bien usando otros procedimientos como se describe anteriormente en los Procedimientos 1 y 2, seguido de reacción con la amina de fórmula (VIA). De forma alternativa, se puede hacer reaccionar un éster de fórmula (XIII) (en el que R3 es alquilo 15 C1-6) directamente con la amina o con una sal metálica de la misma. De este modo, el cloruro de ácido y la amina, o la sal de la misma, se pueden hacer reaccionar en presencia de un exceso de una base adecuada, por ejemplo, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De forma alternativa, el ácido se puede activar con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WCDI), CDI (1,1’-carbonildiimidazol) o 20 DCC (1,3-diciclohexilcarbodiimida) y HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) o HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), y hacerlo reaccionar con la amina en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno. Además, el éster y la amina o una sal metálica de la misma se pueden hacer reaccionar juntos en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. De forma alternativa, el

25 éster, la amina y un catalizador enzimático se pueden hacer reaccionar juntos en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como codisolvente. Preferentemente, el cloruro de ácido, la amina y Na2CO3 se hacen reaccionar juntos en diclorometano y agua, o el ácido se trata con N,N’carbonildiimidazol para formar el imidazolido y, a continuación, se hace reaccionar con la amina en diclorometano en presencia de trietilamina.

30 La amida de fórmula (XIV) se puede reducir, tal como usando un reactivo de hidruro nucleófilo o un reactivo de hidruro electrófilo, o por hidrogenación catalítica, o usando un alquil o aril-silano con un catalizador de metal de transición adecuado, proporcionando un compuesto de fórmula (I). Las condiciones típicas incluyen el uso de Red-Al® (hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio) en THF o tolueno, o borano en THF.

4. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema 4.

35 Esquema 4

en el que Y es -CO2R4, -CN o -C(O)NHR4, siendo R4, H o alquilo C1-6.

La reacción para preparar un aldehído de fórmula (XVI) se puede llevar a cabo por reducción de un éster, nitrilo, amida o ácido (por ejemplo, activado por un reactivo adecuado) de fórmula (XV), con un agente reductor de hidruro en un disolvente adecuado. De forma alternativa, la reducción de un éster, nitrilo o ácido (activado por un reactivo adecuado) de fórmula (XV) se puede conseguir con un catalizador de metal de transición adecuado, una fuente de hidrógeno y en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen reducir el éster, nitrilo o amida con un hidruro de aluminio o boro tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), Red-Al®, LiAl(O(t-Bu))3 o

5 (Me2CHCH(Me))2BH en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno; o reducir el cloruro ácido con un catalizador de metal de transición tal como Pd/C o Pd/BaSO4, en hidrógeno con un modificador tal como 2,4dimetilpiridina y en un disolvente tal como THF o tolueno. Las condiciones preferidas incluyen reducir el éster con DIBAL en diclorometano o tolueno.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) por aminación reductora usando el aldehído de fórmula (XVI) y la

10 amina de fórmula (VIA), o una sal de los mismos. De forma típica, la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el aldehído con 0,8-1,5 equivalentes molares de la amina, o una sal de la misma, en presencia, opcionalmente, de 0,1-3 equivalentes molares de un ácido prótico, o bien con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o usando un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o rodio y una fuente de hidrógeno tal como hidrógeno molecular o formiato de amonio, en un

15 disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, etanol o 2-propanol. Preferentemente, el aldehído se hace reaccionar con la sal tosilato de la amina en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y una cantidad mínima de ácido acético en diclorometano a temperatura ambiente.

También se puede preparar un aldehído de fórmula (XVI) a partir de un alcohol de fórmula:

20 por técnicas de oxidación convencionales, por ejemplo, usando un agente oxidante tal como DMSO/complejo de trióxido de azufre-piridina, DMSO con (COCl)2, MnO2 o CrO3, con o sin una base, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tolueno, acetona o acetonitrilo; usando un catalizador de metal de transición tal como Rh o Ru, con o sin una base, y un aceptor de hidruro tal como una cetona, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo; o usando un oxidante catalítico tal como TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) o

25 TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre), con o sin un portador sólido, con un reoxidante estequiométrico para el catalizador tal como NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), oxígeno o hipoclorito o hipobromito sódico, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo. Las condiciones preferidas incluyen el uso de DMSO, complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en diclorometano, o TEMPO, KBr, NaOCl, agua y diclorometano.

: 30 5. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por aminación reductora de un compuesto de fórmula (XV) en la que Y es -CN y una amina de fórmula (VIA), o una sal de la misma. La reducción se puede llevar a cabo usando un catalizador de metal de transición, en presencia, opcionalmente, de un ácido, y una fuente de hidrógeno, en un disolvente adecuado. En un procedimiento típico se usan paladio sobre carbón u óxido de platino (IV) y un disolvente tal como metanol, ácido acético o 2-propanol.

: 35 6. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por alquilación de una amina de fórmula (VIA), o una sal (de adición de ácidos o sal metálica) de la misma, usando un compuesto de fórmula:

en la que Z1 es un grupo saliente tal como halo, alcanosulfoniloxi C1-4, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, en presencia, opcionalmente, de una base y/o un catalizador de transferencia de fases.

40 De forma típica, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como trietilamina o N,Ndiisopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno); o una base inorgánica tal como Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 o Cs2CO3; en presencia, opcionalmente, de un catalizador de transferencia de fases, y en un disolvente tal como acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetil sulfóxido), 1,4-dioxano, THF o tolueno. De forma alternativa, se puede hacer reaccionar una sal metálica de la amina (es decir, una forma desprotonada) con un

45 compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado tal como THF, DMF o 1,4-dioxano. Preferentemente, la reacción se lleva cabo haciendo reaccionar la amina y un compuesto de fórmula (XVII) con DBU en acetonitrilo o con K2CO3 y 18-corona-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) en THF.

7. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema 5.

Esquema 5

Se puede preparar un compuesto de fórmula (XVIII) por la reacción de Mannich de un compuesto de fórmula:

R2COCH3 (XX)

con un compuesto de fórmula (VIA), o una sal del mismo, formaldehído o un equivalente del mismo, con o sin presencia de un ácido, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen hacer reaccionar la amina y la

10 cetona con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético, y paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF; o hacer reaccionar la sal de amina (tal como la sal clorhidrato, sulfato o tosilato) con la cetona y el paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol o DMF.

De modo alternativo, un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse haciéndose reaccionar un compuesto de 15 fórmula (VI A), o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula:

R2COCH2CH2Z2 (XXI)

en la que Z2 es un grupo saliente como se define previamente para Z1, usando condiciones de alquilación convencionales tales como las descritas en el procedimiento 6 anterior.

Se puede preparar una enamida de fórmula (XIX) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con una 20 amida de fórmula:

R1CONH2 (XXII)

en condiciones de deshidratación, con o sin un catalizador ácido presente, y en un disolvente adecuado; o por reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con hidroxilamina, o una sal de la misma, y, a continuación, haciendo reaccionar el producto intermedio con un anhídrido ácido de fórmula:

25 (R1CO)2O (XXIII)

un catalizador de metal de transición, y un ácido en un disolvente adecuado; o por reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) primero con amonio, o una sal del mismo, y, a continuación, haciendo reaccionar el producto intermedio con un ácido de fórmula (III) o un derivado activado del mismo, en condiciones convencionales. De forma típica, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) con una amida de fórmula (XXII) en presencia de una

30 cantidad catalítica de ácido con eliminación azeotrópica de agua o eliminación de agua usando un agente de deshidratación tal como tamices moleculares.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) por reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XIX), usando 0,001-0,1 equivalentes molares de un metal de transición tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir o Ti, 0,001-0,2 equivalentes molares de un ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)

35 1,1’-binaftilo), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno) o Penn-Phos (P,P’-1,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7fosfabiciclo[2.2.1]heptano), un donante de hidrógeno tal como hidrógeno molecular, fenilsilano, 2-propanol o formiato de amonio, y un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, 2-propanol o THF, de 0 ºC a temperatura de reflujo y, opcionalmente, a una elevada presión.

8. Se puede preparar un compuesto de fórmula (I) como se muestra en el esquema 6.

Esquema 6

Se puede convertir una cetona de fórmula (XVIII) en una amina racémica de fórmula (IIA) por aminación reductora 5 en condiciones convencionales usando amonio, o un equivalente del mismo, y un agente reductor en un disolvente adecuado.

La amina racémica de fórmula (IIA) se puede resolver proporcionando una amina de fórmula (II) por técnicas convencionales tales como las técnicas de resolución clásicas, cinéticas o dinámicas.

La amina de fórmula (II) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) por medio de las vías descritas en los 10 procedimientos 1 y 2.

De forma alternativa, se puede convertir una amina racémica de fórmula (IIA) en un compuesto de fórmula (I) usando un compuesto de fórmula (III), o un derivado activado adecuado del mismo, un catalizador quiral, usando, opcionalmente, un catalizador para la racemización del isómero presente no deseado, y un disolvente adecuado.

La amina de fórmula (II), o una sal metálica de la misma (es decir, una forma desprotonada), también se puede 15 convertir en un compuesto de fórmula (I) por reacción con un éster de fórmula:

R1CO2R5 (XXIV)

en la que R5 es un grupo formador de ésteres tal como un alquilo C1-6. de forma típica, la reacción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el éster y la amina, o una sal metálica de la misma, con un exceso de una base tal como trietilamina y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o

20 sin presencia de agua como codisolvente; o haciendo reaccionar el éster y la amina en presencia de un catalizador enzimático en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin presencia de agua como codisolvente.

Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de los nuevos materiales que se usan en los procedimientos precedentes son reactivos convencionales y apropiados y las condiciones de reacción para su rendimiento o

25 preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica en referencia a la bibliografía precedente y a sus Ejemplos y Preparaciones.

Se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) fácilmente mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o puede recogerse por evaporación del disolvente.

30 Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles porque tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo los seres humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5. Las enfermedades que se pueden citar incluyen la infección por VIH, una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria. Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden

35 administrar solos o como parte de una terapia de combinación.

Los compuestos de esta invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos respiratorios, que incluyen el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. Otras afecciones que se pueden tratar son las que desencadenan, influyen en o están de cualquier otro modo relacionadas con el tráfico de linfocitos 40 T en los diferentes órganos. Se espera que los compuestos de esta invención sean útiles en el tratamiento de tales

afecciones y en particular, pero sin quedar limitados a las siguientes, para las que se ha establecido una relación con CCR5 o quimiocinas CCR5: enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, en particular, pero no limitado a, los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica,

5 trastornos pulmonares inflamatorios o insuficiencia cardíaca crónica. Véase Cascieri, M.A., and Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (agosto de 2000).

La utilidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la infección por VIH se puede demostrar por una cualquiera o más de las metodologías conocidas en la técnica, tales

10 como los ensayos de microcultivo de VIH descritos por Dimitrov y col., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), y el ensayo testigo del VIH pseudotipado de Connor y col., Virology, 206 (2), 935-44 (1995).

La capacidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, de modular la actividad del receptor de quimiocinas se demuestra por la metodología conocida en la técnica, tal como el uso del ensayo de unión de CCR5 seguido de los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Laukoc. Biol., 60, 147-52 (1996);

15 y/o por el uso de ensayos de movilización intracelular del calcio como describen los mismos autores. Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen las que expresan de un modo natural el receptor, tales como PM-1, o los linfocitos de sangre periférica estimulados por IL-2 (PBL), o una línea celular modificada para expresar un receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 o HEK-293.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar solos aunque, en general, se administrarán mezclados con un

20 excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuado seleccionado con respecto a la vía deseada de administración y a la práctica farmacéutica habitual.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar oralmente, por colocación en las mejillas o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, en multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones

o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación

25 inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar como formas farmacéuticas de dispersión rápida o disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en la forma revestida o no revestida, según se desee.

Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como

30 celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferentemente, almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como glicolato sódico de almidón, croscarmelosa de sodio y determinados silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico,

35 behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo general

De forma típica, una formulación de un comprimido puede contener de 0,01 mg a 500 mg del compuesto activo mientras que el peso del comprimido lleno puede variar de 50 mg a 1000 mg. A continuación se ilustra un ejemplo

de una formulación de un comprimido de 10 mg:

Ingrediente % p/p

Compuesto de fórmula (I) o su sal: 10,000*

Lactosa: 64,125

Almidón: 21,375

Croscarmelosa de sodio: 3,000

Estearato de magnesio: 1,500

* cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco

Los comprimidos se elaboran por procedimientos convencionales, por ejemplo, procedimientos de compresión directa o granulación por vía húmeda o seca. Los núcleos de los comprimidos se pueden revestir con revestimientos apropiados.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar para rellenar cápsulas de gelatina o HPMC. A 45 este respecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones y/o elixires acuosos, los compuestos de fórmula (I) se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vías intravenosa, 5 intrarterial, intraperitoneal, por punción lumbar, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular

o subcutánea, o se pueden administrar por técnicas de infusión intravenosa o inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer a la solución isotónica con respecto a la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferentemente, a un pH de 3 a 9), si fuera

10 necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración oral

o parenteral a pacientes humanos los niveles de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, variarán de 0,01 a 30 mg/kg (en dosis únicas o divididas) y, preferentemente, variarán de 0,01 a 15 mg/kg. De este modo, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0,5 g del compuesto para la

15 administración única o dos o más a un tiempo, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que será más adecuada para cada paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales que merezcan intervalos de dosificación mayores o menores y éstos están dentro del ámbito de esta invención.

20 La administración oral es la preferida. Preferentemente, la administración tiene lugar poco antes de que se requiera un efecto.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se administran oportunamente en la forma de un polvo seco para inhalar o en forma de una presentación de aerosol para pulverizar desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin uso de un propulsor 25 adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [nombre comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [nombre comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar disponiendo una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del

30 compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que, adicionalmente, puede contener un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones en aerosol o polvo seco se disponen, preferentemente, para que cada dosis medida o "descarga"

35 contenga de 1 Ig a 10 mg de un compuesto de fórmula (I) para administrar al paciente. La dosis diaria total con un aerosol variará de 1 Ig a 20 mg que se puede administrar en una dosis única o, más normalmente, en dosis divididas a lo largo del día.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo. Los

40 compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, por el uso de un parche para la piel. También se pueden administrar a través de las vías pulmonar o rectal.

También se pueden administrar por vía ocular, en particular, para el tratamiento de las afecciones o enfermedades inflamatorias del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril

45 isotónica con pH ajustado, opcionalmente, en combinación con un conservante tal como un cloruro de benzalconio. De forma alternativa, se pueden formular en una pomada tal como vaselina neutra.

Para la aplicación tópica en la piel, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y

50 polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las

55 ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de un fármaco. Por lo general, los complejos de fármaco-ciclodextrina son útiles para la mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Como alternativa a la formación directa del complejo con el fármaco, la ciclodextrina se puede usar en forma de un aditivo auxiliar, por ejemplo, en forma de un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas a, p y y son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados se describen en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.

Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un inicio de acción más rápido, son más potentes, son más estables, son más resistentes al 5 metabolismo, o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior.

Incluidas dentro del alcance de la presente invención están las realizaciones que comprenden la coadministración de, y las composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo, otros agentes terapéuticos e ingredientes activos. Frecuentemente, estas pautas de administración multifarmacológicas que se denominan tratamiento de combinación, se pueden usar en el tratamiento y prevención 10 de cualquiera de las enfermedades o afecciones mediadas o asociadas con la modulación del receptor CCR5 de quimiocinas, particularmente, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, VIH. El uso de tales combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de la infección y multiplicación del virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, y de los retrovirus patógenos relacionados, dentro de un paciente en necesidad de tratamiento o en uno con riesgo de convertirse en un paciente. La capacidad

15 de tales patógenos retrovíricos de evolucionar en un periodo de tiempo relativamente corto hacia cepas resistentes a cualquier monotratamiento que haya sido administrado a dicho paciente es bien conocida en la bibliografía.

Además del requerimiento de una eficacia terapéutica que puede necesitar el uso de agentes activos además de los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimiocinas de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, puede haber fundamentos adicionales que exijan o recomienden en alto grado el uso de combinaciones 20 de fármacos que impliquen ingredientes activos que representen un tratamiento con adyuvantes, es decir, que complemente y enriquezca la función realizada por los compuestos moduladores del receptor CCR5 de quimiocinas de la presente invención. Tales agentes terapéuticos complementarios usados con el fin de un tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en vez de tratar o prevenir directamente una enfermedad o afección mediada o asociada con la modulación del receptor CCR5 de quimiocinas, tratan enfermedades o afecciones que provienen directamente o 25 acompañan indirectamente la enfermedad o afección básica o subyacente modulada por el receptor CCR5 de quimiocinas. Por ejemplo, cuando la enfermedad o afección básica modulada por el receptor CCR5 de quimiocinas es una infección y multiplicación de VIH, puede ser necesario o, al menos, deseable, tratar las infecciones oportunistas, neoplasias, y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmunodeprimido del paciente que está siendo tratado. Se pueden usar otros agentes activos con los compuestos de fórmula (I), y sus

30 sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, proporcionando una estimulación inmunitaria o para tratar el dolor y la inflamación que acompañan a la infección inicial y fundamental por VIH.

De este modo, los procedimientos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de monotratamiento, pero dichos procedimientos y composiciones también se pueden usar en la forma de terapia

35 múltiple en la que uno o más compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se coadministran en combinación con uno o más agentes terapéuticos conocidos como los descritos adicionalmente en detalle en el presente documento.

Las combinaciones preferentes de la presente invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más inhibidores de la proteasa 40 del VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, preferentemente, seleccionados de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa que no son nucleósidos (NNRTI), que incluyen, pero sin quedar limitados a, nevirapina, delavirdina y efavirenz; de los inhibidores que son nucleósidos/nucleótidos, que incluyen, pero sin quedar limitados a, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir y dipivoxil; y de los inhibidores de la proteasa, que incluyen, pero sin quedar limitados a, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, 45 lopinavir y amprenavir. Otros agentes útiles en las combinaciones de la realización preferente descrita antes de la presente invención incluyen fármacos bajo investigación actuales y por ser descubiertos de cualquiera de las clases anteriores de inhibidores, que incluyen, pero sin quedar limitados a, FTC, PMPA, fozivudina tidoxil, talviralina, S1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 y KNI-764. También se incluyen dentro del alcance de las realizaciones preferentes de la presente invención las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), 50 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente terapéutico complementario usado con el fin de un tratamiento auxiliar, en las que dicho agente terapéutico complementario comprende uno o más miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en inhibidores de la proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, por ejemplo, sargramostim, y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de fusión, por ejemplo, AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 y otros

55 agonistas/antagonistas del receptor de quimiocinas; moduladores del receptor de la taquicinina, por ejemplo, antagonistas NK1; inhibidores de la integrasa, por ejemplo, AR177; inhibidores de la ribonucleasa H; inhibidores de la transcripción y replicación del ARN víricas; y otros agentes que inhiben la infección vírica o mejoran el estado o resultado de los individuos infectados por VIH por medio de diferentes mecanismos.

Los procedimientos de tratamiento preferentes de la presente invención para la prevención de la infección por VIH, o

60 tratamiento de los sujetos avirémicos o asintomáticos potencial o efectivamente infectados con VIH, incluyen, pero sin quedar limitados a, la administración de un miembro seleccionado, independientemente, del grupo que consiste en: (i) un compuesto dentro del ámbito de fórmula (I) como se divulga en el presente documento; (ii) un NNRTI además de un compuesto de (i); (iii) dos NRTI además de un compuesto de (i); (iv) un NRTI además de la combinación de (ii); y (v) un compuesto seleccionado de la clase de los inhibidores de la proteasa usados en lugar de un NRTI en las combinaciones (iii) y (iv).

5 Los procedimientos preferentes de la presente invención para el tratamiento de los individuos infectados por VIH con viremia o recuentos de CD4 anormalmente bajos incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (vi) tratamiento de acuerdo con (i) anterior además de las pautas iniciales convencionales recomendadas en la terapia de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; tales pautas convencionales incluyen, pero no quedan limitadas a, un agente de la clase de los inhibidores de la proteasa en

10 combinación con dos NRTI; y (vii) una pauta inicial convencional recomendada en el tratamiento de las infecciones por VIH establecidas, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en la que, el componente inhibidor de la proteasa o uno o ambos NRTI se sustituyen por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) según se divulga en el presente documento.

Los procedimientos preferentes de la presente invención para el tratamiento de los individuos infectados por VIH con

15 deficiencia en el tratamiento antivírico incluyen, adicionalmente, un miembro a ser seleccionado de: (viii) tratamiento de acuerdo con (i) anterior, además de la pauta convencional recomendada para tratamiento de tales pacientes, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html; y (ix) una pauta inicial convencional recomendada para el tratamiento de pacientes con deficiencia en el tratamiento antirretrovírico, por ejemplo, véase http://hivatis.org/trtgdlns.html, en el que, uno de los componentes inhibidores de la proteasa o uno o ambos de los NRTI se sustituyen por un compuesto

20 dentro del alcance de fórmula (I) según se divulga en el presente documento.

En las combinaciones de las realizaciones preferentes de la presente invención descritas antes, el compuesto de fórmula (I) y otros agentes activos terapéuticos se pueden administrar en términos de formas farmacéuticas por separado o uno junto con otro, y en términos de su tiempo de administración, en serie o de forma simultánea. De este modo, la administración de un agente componente puede ser antes de, concurrente con, o después de la

25 administración del otro u otros agentes componentes.

Debe apreciarse que todas las referencias en el presente documento al tratamiento incluyen tratamientos curativos, paliativos y profilácticos. Así, la invención proporciona:

formas polimórficas A y B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida;

30 una composición farmacéutica que incluye una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para uso como medicamento;

35 una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;

una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para el tratamiento de infección por

40 VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria;

una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para el tratamiento de un trastorno respiratorio que incluye el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica;

45 una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, que incluye enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyendo alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;

50 el uso de una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que está implicada la modulación de los receptores CCR5;

el uso de una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para la fabricación de un medicamento 55 para el tratamiento de infección por VIH, de una infección retrovírica genéticamente relacionada con el VIH,

SIDA, o una enfermedad inflamatoria; el uso de una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno respiratorio, que incluye el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto

5 (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica; el uso de una forma polimórfica A o B del compuesto N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8

azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, que incluye enfermedad de Crohn o colitis

10 ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a los trasplantes, incluyendo los alotrasplantes de riñón y pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica;

En los siguientes ejemplos, se pueden usar las siguientes abreviaturas: amoníaco 0,88 = solución concentrada de hidróxido amónico, 0,88 SG

15 h = hora min = minutos EM = espectro de masas RMN = resonancia magnética nuclear Me = metilo

20 Ejemplo 1 N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenilpropil}ciclobutan– carboxamida

Se añadió N-bencil-N’-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (1,15 g, 0,88 mmol) a una solución del compuesto del

25 epígrafe de la Preparación 11 (250 mg, 0,68 mmol) y ácido ciclobutanocarboxílico (130 Il, 1,37 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® (coadyuvante de filtración) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol: amoníaco 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 200 mg.

30 Encontrado: C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89%

C27H39N5O; CH2Cl2 0,2; requiere C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,63 (4 H, m), 1,85-2,45 (14 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (2 H, m), 3,39 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,35 (1 H, m), 7,15-7,40 (5 H, m).

EMBR: m/z 450,3 (MH+)

35 [a]D -34,0º (c = 0,10, MeOH)

Ejemplo 2

N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–

fenilpropil}ciclopentanocarboxamida

Se añadió ácido ciclopentanocarboxílico (115 Il, 1,06 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 (300 mg, 0,82 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (10 mg, 74 Imol) y metyoduro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,07 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se agitó a

5 temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato sódico (50 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 330 mg.

10 Encontrado: C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09%

C28H41N5O; CH2Cl2 0,25; requiere C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,35 (6 H, d), 1,51-2,04 (16 H, m), 2,17 (2 H, m), 2,39 (2 H, m), 2,45 (4 H, m), 2,95 (1 H, m), 3,36 (2 H, s), 4,25 (1 H, m), 5,09 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 7,20-7,33 (5 H, m).

EMBR: m/z 464,8 (MH+)

15 [a]D -29,21º (c = 0,10, MeOH)

Punto de fusión [ºC]: 68-70

Ejemplo 3

N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenilpropil}–4,4,4–

trifluorobutanamida

Se añadió N-bencil-N’-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (370 mg, 0,336 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 (100 mg, 0,27 mmol) y ácido 4,4,4-trifluorobutanocarboxílico (45 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice

25 usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 75 mg.

Encontrado: C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62%

C26H36N5OF3; CH2Cl2 0,25; requiere C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,65 (5 H, m), 1,98 (2 H, m), 2,07 (2 H, m), 2,15-2,29 (2 H, m), 30 2,43 (5 H, m), 2,52 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,94 (1 H, m), 7,28 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)

EMBR: m/z 492,3 (MH+)

[a]D -32,41º (c = 0,10, MeOH)

Ejemplo 4

N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenilpropil}–4,4– difluorociclohexanocarboxamida

5 Se añadió N-bencil-N’-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (500 mg, 0,545 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 11 (100 mg, 0,27 mmol) y ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (50 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen)

10 proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 67 mg.

Encontrado: C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65%

C29H41N5OF2; H2O 1,36; requiere C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,61-2,18 (19 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,85 (1 H, m), 3,36 (2 H, d ancho), 4,28 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 6,48-6,61 (1 H, m a), 7,23 (3 H, m), 7,36 (2 H, m)

15 EMBR: m/z 514,4 (MH+)

El análisis PXRD mostró que el producto era una mezcla de polimorfos denominados “Forma A” y “Forma B”. Los cristales únicos de la forma A y la forma B puras podrían identificarse y separarse a partir de la mezcla. Los datos PXRD de las formas A y B se enumeran en el apéndice 1.

Ejemplo 5

20 N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–(3–fluorofenil)propil}– 4,4–difluorociclohexanocarboxamida

El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 13 (200 mg, 0,52 mmol) y ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (128 mg, 0,79 mmol) usando un procedimiento similar al descrito en el 25 ejemplo 4, 160 mg.

Encontrado: C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53%

C29H40N5OF3; H2O 0,7; requiere C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,60-2,35 (19 H, m), 2,42-2,60 (2 H, m), 2,55 (3 H, s), 2,98 (1 H, m), 3,40 (2 H, d ancho), 4,32 (1 H, m), 5,14 (1 H, m), 6,79 (1 H, m a), 6,97 (2 H, m), 7,05 (1 H, m), 7,31 (1 H, m).

EMBR: m/z 532 (MH+).

Ejemplo 6

Se disolvió el compuesto del epígrafe de la Preparación 20 (176 g, 0,48 mol) en diclorometano (1,76 l). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (1,76 l) y agua (1,76 l). Se observó exotermia y la mezcla se enfrió hasta 15 ºC. Se añadió una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 (131,6 g, 0,72 mol) en tolueno (500 ml) a la mezcla de reacción y se observó exotermia. La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a 10 temperatura ambiente. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había llegado a finalización. Se añadieron agua (1 l) y diclorometano (1 l) para facilitar la separación de fases. Las fases se separaron y el pH de la fase acuosa fue pH = 11. La fase acuosa se lavó con diclorometano (1,76 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (1,76 l) y, a continuación, con agua (1,76 l). La fase orgánica se concentró y se añadió acetato de etilo (700 ml). Se dejó granular la mezcla a temperatura ambiente

15 durante una noche. El sólido blanco se separó por filtración y el producto se lavó con acetato de etilo (60 ml) y se secó en un horno a vacío durante 12 horas a 40 ºC proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 146 g (59%).

La RMN de 1H fue idéntica a la del compuesto del epígrafe del Ejemplo 4.

El análisis PXRD mostró que el producto era un polimorfo único denominado “Forma B”. Los datos PXRD de la 20 Forma B se presentan en el Apéndice 1.

Se determinó que el punto de fusión de la Forma B era 197 ºC (pico de temperatura) usando un T.A. Instruments 2100 DSC. La exploración se hizo a 20 ºC/minuto, (ambiente a 300 ºC) con flujo de nitrógeno gaseoso.

Ejemplo 7

N–{(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenilpropil}–4,4– 25 difluorociclohexanocarboxamida

Se suspendió el compuesto del epígrafe de la Preparación 9 en diclorometano (9 ml) y se añadió una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 17 (1,58 g, 5,35 mmol) en tolueno (3,2 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (0,3 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,36 g, 6,24 mmol) en 30 porciones a la solución resultante. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se analizó una muestra por HPLC y TLC y se consideró la reacción concluida. Se añadió agua (10 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido potásico 2 M (10 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido potásico 1 M (10 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida proporcionando una espuma marrón claro con la que se

volvió a formar una suspensión en acetato de etilo (10 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. El sólido blanco se separó por filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40 ºC durante 4 horas proporcionando el compuesto del epígrafe que es idéntico al compuesto del epígrafe del ejemplo 4, 2,05 g, rendimiento del 75%.

Las siguientes Preparaciones ilustran la preparación de determinadas sustancias intermedias usadas en los Ejemplos anteriores.

Preparación 1 (3S)-3-Amino-3-fenilpropanoato de metilo

Se calentó una solución de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de terc-butilo (5,04 g, 22,9 mmol) en cloruro de

10 hidrógeno metanólico 2,25 M (100 ml) a reflujo durante dos horas y media. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se basificó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico hasta pH 8 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (4 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe, 3,97 g.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,70 (2 H, s), 2,66 (2 H, d), 3,68 (3 H, s), 4,43 (1 H, t), 7,25-7,40 (5 H, m).

15 EMBR: m/z 180,3 (MH+).

Preparación 2

(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil) amino]-3-fenilpropanoato de metilo

Se agitó una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 (5,38 g, 30 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo

20 (8,72 g, 40 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) y una solución acusa de hidróxido sódico 2 N (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 8,39 g.

25 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,41 (9 H, s), 2,84 (2 H, m), 3,61 (3 H, s), 5,10 (1 H, s ancho), 5,41 (1 H, s ancho), 7,22-7,36 (5 H, m).

EMBR: m/z 279,7 (MH+).

Preparación 3

(1S)-3-Oxo-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo

Se enfrió hasta -78 ºC hidruro de un diisobutilamonio (1 M en diclorometano, 60 ml, 60 mmol) y se añadió gota a

gota a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 (8,39 g, 30 mmol) en diclorometano (150 ml) a -78 ºC. La reacción se agitó durante 90 minutos y, a continuación, se añadió metanol (enfriado con antelación hasta 78 ºC, 40 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas

5 combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 6,72 g.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,42 (9 H, s), 2,86-3,00 (2 H, m), 5,06 (1 H, s ancho), 5,20 (1 H, s ancho), 7,22-7,38 (5 H, m), 9,75 (1 H, s).

EMBR: m/z 250,1 (MH+).

10 Preparación 4

8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

Se enfrió hasta 0 ºC una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 0,025 M (160 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmol), ácido 15 cetomalónico (55 g, 377 mmol) y una solución acuosa de acetato sódico (300 ml, 0,69 M) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se calentó hasta 50 ºC durante 90 minutos más, seguidamente, se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron a presión reducida. El aceite marrón residual se destiló a presión

20 reducida (126 ºC/0,4 kPa) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanquecino, 37,81 g,

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,64 (2 H, m), 2,06-2,14 (2 H, m), 2,18 (1 H, s), 2,23 (1 H, s), 2,68 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 3,48 (2 H, s), 3,73 (2 H, s), 7,20-7,29 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,42 (2 H, d).

EMBR: m/z 216,3 (MH+).

Preparación 5

25 Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

Se calentó una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (17,72 g, 82 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (5,72 g, 82 mmol) y piridina (7,2 ml, 89 mmol) a reflujo en etanol (500 ml) durante 20 horas. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato

30 sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, se separaron las fases y, a continuación, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido marrón claro, 18,10 g.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,45-1,56 (1 H, m), 1,60-1,67 (1 H, m), 1,96-2,07 (2 H, m ancho), 2,12 (1 H,

35 m), 2,21 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,64 (2 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,21-7,28 (1 H, m), 7,32 (2 H, m), 7,38 (2 H, d).

EMBR: m/z 231,2 (MH+).

Preparación 6

8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina

Se calentó una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (18,10 g, 79 mmol) en pentanol (500 ml) a reflujo. Se añadió sodio (22,0 g, 957 mmol) en varias porciones a lo largo de 2,5 horas. Seguidamente, la reacción se calentó a reflujo durante dos horas más y, a continuación, se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se añadió

5 agua hasta que dejó de emitir hidrógeno gaseoso. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico acuoso 6 N y se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 6 N (3 x), los extractos acuosos reunidos se basificaron hasta pH 12 con pellas de hidróxido sódico (400 g) y, a continuación, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron la presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe, 15,65 g.

10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,20-1,40 (2 H, m ancho), 1,48 (2 H, m), 1,58 (2 H, d), 1,64-1,76 (2 H, m ancho), 2,00 (2 H, m ancho), 2,95 (1 H, m), 3,19 (2 H, s ancho), 3,57 (2 H, s), 7,18-7,26 (1 H, m), 7,30 (2 H, m), 7,37 (2 H, d).

EMBR: m/z 217,3 (MH+).

Preparación 7

15 N-(8-Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-exo)-2-metilpropanamida

Se añadió trietilamina (9 ml, 66,8 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 6 (13 g, 60,1 mmol), ácido isobutírico (5,6 ml, 60,5 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,6 g, 60,4 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después 20 de lo cual se añadieron ácido isobutírico (1,4 ml, 15 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (2,9 g, 15,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días después de lo cual se añadieron ácido isobutírico (2,6 ml, 28 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26 mmol) y trietilamina (3 ml, 22,3 mmol). La reacción se agitó durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano (2 x). Las

25 fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 97:3:0,3, en volumen) proporcionando compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco, 9,2 g.

Encontrado: C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82%

30 C18H26N2O requiere C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78%

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,10 (6 H, d), 1,47 (2 H, tr), 1,60 (2 H, s), 1,70 (2 H, m), 1,80 (2 H, m), 2,02 (2 H, m), 2,27 (1 H, m), 3,20 (2 H, s), 4,10 (1 H, m), 5,15 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).

EMBR: m/z 287,4 (MH+)

Punto de fusión [ºC]: 138-140

35 Preparación 8

8–Bencil–3–(3–isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]octano

Se añadió oxicloruro de fósforo (9 ml, 96,9 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 (9,2 g, 32 mmol) y piridina (16 ml, 196 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0 ºC. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se evaporó a 5 presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (40 ml) y se añadió hidracida acética (3,6 g, 48,6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato sódico (250 ml) a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. Se añadieron tolueno (200 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (100 mg, 53 mmol) al residuo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 95:5:0,5, en volumen) proporcionando el producto bruto. La sustancia bruta se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 6 N (40 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas, después de lo cual se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 N (4 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó por

15 la adición de una solución acuosa saturada de carbonato potásico (200 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de dilución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 96:4:0,4, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco, 3,12 g.

20 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,40 (6 H, d), 1,70 (4 H, m), 2,15-2,40 (4 H, m), 2,60 (3 H, s), 3,07 (1 H, m), 3,37 (3 H, s), 3,60 (2 H, s), 4,30 (1 H, m), 7,25-7,40 (5 H, m).

EMBR: m/z 325,3 (MH+)

Preparación 9

3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]octano

Se añadió formiato de amonio (6 g, 92 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 8 (3,12 g, 9,6 mmol) e hidróxido del paladio (II) (500 mg) en etanol (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se añadió una solución de amoníaco 0,88 (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se dejó que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y se filtró a través de ArbocelTM (coadyuvante de

30 filtración). El disolvente se evaporó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 1,91 g.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,37 (6 H, d), 1,70-2,25 (8 H, m), 2,50 (3 H, s), 3,05 (1 H, m), 3,70 (2 H, m), 4,32 (1 H, m).

EMBR: m/z 235,0 (MH+).

35 Punto de fusión [ºC]: 150-154

Preparación 10

(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenilpropilcarbamato de terc-butilo

Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,7 g, 8,02 mmol) y ácido acético glacial (1 ml, 17,5 mmol) a una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 (1,6 g, 6,84 mmol) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 3 (2 g, 8,03 mmol) en diclorometano (40 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2

5 horas. La mezcla se basificó con una solución acuosa de carbonato potásico al 10% peso/peso y se extrajo con diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida. El residuo se por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano : metanol : amoníaco 0,88 (1:0:0 a 97,5:2,5:0,25, en volumen) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 2,5 g.

10 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,40 (15 H, m), 1,70 (4 H, m), 1,80-2,15 (4 H, m), 2,30 (2 H, m), 2,40 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 3,00 (1 H, m), 3,40 (2 H, m), 4,30 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 6,20 (1 H, m), 7,20-7,40 (5 H, m).

EMBR: m/z 468,4 (MH+).

Preparación 11

(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–fenil–1–propanamida

Se calentó una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 (2,5 g, 5,35 mmol), ácido clorhídrico acuoso 2,25 M y metanol (70 ml) a reflujo durante 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó por la adición de una solución acuosa saturada de carbonato sódico (150 ml) y se extrajo con diclorometano

20 (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 1,80 g.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,37 (6 H, m), 1,42 (4 H, m), 1,85 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,20 (2 H, m), 2,42 (5 H, m), 3,00 (1 H, m), 3,37 (2 H, m), 4,10 (1 H, m), 4,30 (1 H, m), 7,30 (5 H, m).

[a]D +15,0º (c = 0,10, MeOH)

25 Preparación 12

(1S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3

fluorofenil)propilcarbamato de terc-butilo

El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 9 (1,0 g, 4,27 mmol) y (1S)-3-oxo-1-(3-fluorofenil) propilcarbamato de terc-butilo (documento EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmol) usando un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 10, 0,76 g.

EMBR: m/z 486 (MH+).

Preparación 13

(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]–1–(3–fluorofenil)–1– propanamida

10 El compuesto del epígrafe se preparó a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 12 (760 mg, 1,57 mmol) usando un procedimiento similar al que se describe en la Preparación 11, 200 mg.

EMBR: m/z 386,2 (MH+).

Preparación 14

Cloruro de 4,4-difluorociclohexanocarbonilo

Se disolvió ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (118,2 g, 0,72 mol) en tolueno (296 ml). Se añadió cloruro de tionilo (261 ml, 3,6 mol) a la solución aclarada y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se tomó una muestra y se concentró y la RMN de 1H indicó la conversión completa hacia el compuesto el título. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se eliminó el cloruro de tionilo a presión reducida y se sustituyó por tolueno

20 proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un concentrado de tolueno a un volumen total de 591 ml.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 2,29 (1 H, m), 2,20-1,70 (8 H, m).

Preparación 15

(3S)–3–{[(4,4–Difluorociclohexil)carbonil]amino}–3–fenilpropanoato de etilo

Se suspendió clorhidrato de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de etilo (10 g, 43,6 mmol) en diclorometano (100 ml) y se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato sódico (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 14 (7,96 g, 43,6 mmol) en tolueno (36 5 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción había llegado a la finalización. Se separaron las fases. El pH de la fase acuosa fue pH = 9. La fase acuosa se lavó con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y, a continuación, con ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 ml) seguido de un lavado con agua (100 ml). La fase orgánica se concentró hasta un aceite marrón y el aceite se granuló en acetato de etilo:

10 heptano 1:2, en volumen (50 ml) durante 4 horas. El sólido blanco se separó por filtración y se desecó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40 ºC proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 10,9 g, rendimiento del 66%.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,76 (1 H, d ancho), 5,40 (1 H, m), 4,08 (2 H, q), 2,95-2,75 (2 H, m), 2,30-1,65 (9 H, m), 1,15 (3 H, t).

15 EMBR: m/z 388 (M-).

Preparación 16

(1S)–4,4–Difluoro–N–(3–hidroxi–1–fenilpropil)ciclohexanocarboxamida

Se disolvió (3S)-3-amino-3-fenilpropanol (30,9 g, 0,20 mol) en diclorometano (300 ml) y se añadió una solución

20 acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml). La mezcla bifásica resultante se enfrió hasta 5 ºC y se añadió el compuesto del epígrafe de la Preparación 14 en forma de un concentrado de tolueno (37,3 g, 0,20 moles, 224 ml), manteniendo a temperatura por debajo de 10 ºC. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos a 5 ºC. El análisis por HPLC de una muestra indicó que la reacción había llegado a la conclusión. Se añadió agua (310 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con diclorometano (300 ml) y las

25 fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (300 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida hasta un sólido marrón. Se hizo una suspensión con el sólido en tolueno (120 ml) que dio como resultado una suspensión blanca espesa. Se añadió éter metil-terc-butílico (240 ml) proporcionando una pasa fluida blanca móvil. La pasa fluida se agitó a 0 ºC durante 1 hora y el sólido blanco se separó por filtración. El sólido se secó en un horno a presión reducida durante 12 horas a 40 ºC

30 proporcionando el compuesto del epígrafe, 53,9 g, rendimiento del 89%.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 7,30 (5 H, m), 6,18 (1 H, d ancho), 5,20 (1 H, m), 3,75-3,50 (2 H, m), 3,05 (1 H, s ancho), 2,18 (4 H, m), 2,00-1,62 (7 H, m).

EMBR: m/z 297 (M-).

Se suspendió complejo de trióxido de azufre y piridina (80,3 g, 0,50 mol) en diclorometano (175 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetil sulfóxido (175 ml) y la solución resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió lentamente una solución del compuesto de la Preparación 16, trietilamina (70 ml, 0,50 mol) y dimetil sulfóxido (88 ml) en diclorometano (88 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC. La solución 10 amarilla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 horas hasta que una muestra para TLC indicó que todo el material de partida se había consumido. Se añadió agua (750 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (750 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (750 ml) y con salmuera (750 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta un sólido marrón que se llevó al Ejemplo 7 sin purificación adicional. Se purificó una muestra del sólido por granulación en acetato de etilo: éter metil

15 terc-butílico (1:5, 4 ml/g).

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 9,78 (1 H, s), 7,30 (5 H, m), 6,15 (1 H, d ancho), 5,50 (1 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,18 (3 H, m), 2,00-1,55 (6 H, m).

EMBR: m/z 295 (M-).

Preparación 18

20 (1S)-3-Oxo-1-fenilpropilcarbamato de bencilo

Se suspendió complejo de trióxido de azufre y piridina (965 g, 6,1 mol) en diclorometano (2 l) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetil sulfóxido (2 l) y la solución resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió lentamente una 25 solución de (1S)-3-hidroxi-1-fenilpropilcarbamato de bencilo (577 g, 2,0 mol), trietilamina (845 ml, 6,1 mol) y dimetil sulfóxido (1 l) en diclorometano (1 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC. La solución amarilla resultante se agitó a 0 ºC durante 2,5 horas. Se analizó una muestra por TLC indicando que todo el material de partida se había consumido. Se añadió agua (8,6 l) y se obtuvo una mezcla bifásica. La mezcla se diluyó con tolueno (8,6 l) y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró a presión reducida proporcionando una

30 espuma marrón, que se llevó a la Preparación 19 sin purificación adicional.

EMBR: m/z 283.

Preparación 19

(1S)–3–[3–(3–Isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8–azabiciclo[3.2.1]oct–8–il]fenilpropilcarbamato de bencilo

Se suspendió el compuesto del epígrafe de la Preparación 9 (13,5 g, 32 mmol) en diclorometano (27 ml) y se añadieron una solución del compuesto de la Preparación 18 (9,93 g, 35 mmol) en tolueno (50 ml) y diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción seguido de adición de ácido acético (2,7 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de 10 sodio (8,1 g, 78 mmol) a la solución resultante en porciones. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se analizó una muestra por HPLC y TLC y se consideró que la reacción había finalizado. Se añadió agua (27 ml) seguido de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (27 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH 11-12 mediante adición de hidróxido sódico acuoso 10 M y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 M (27 ml) y con salmuera (27 ml). La fase orgánica se concentró a

15 presión reducida proporcionando una espuma marrón claro, 13,3 g, 76%.

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 5 [ppm] 1,39 (6 H, d), 1,55-1,75 (4 H, m), 1,84 (2 H, m), 2,05 (2 H, m), 2,15-2,45 (6 H, m), 2,97 (1 H, m), 3,36 (1 H, s ancho), 3,45 (1 H, s ancho), 4,25 (1 H, m), 4,93 (1 H, s ancho), 5,10 (2 H, m), 7,107,40 (10 H, m).

EMBR: m/z 502.

20 Preparación 20

Se disolvió el compuesto del epígrafe de la Preparación 19 (309 g, 0,62 mol) en metanol (3,1 l). Se añadió hidróxido

25 de paladio (II) (31 g) y la suspensión resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa durante 12 horas. Se tomó una muestra y se analizó por TLC y HPLC y se consideró que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se filtró a través de ArbocelTM (coadyuvante de filtración) y la almohadilla del filtro se lavó con metanol (500 ml). La solución metanólica se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma blanca, 176 g, 78%.

30 RMN de 1H idéntica a la del compuesto del epígrafe de la Preparación 11.

Preparación 21

Oxima de 8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona

Se disolvió una mezcla del compuesto del epígrafe de la Preparación 4 (50 g, 0,23 mol) en alcohol metílico industrial (250 ml). Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17,8 g, 0,26 mol) en agua (250 ml) dando como

5 resultado una exotermia. Se añadió bicarbonato sódico (23,4 g, 0,28 mol) y se apreció una pequeña endotermia y espumación. La solución resultante se agitó durante 12 horas. Se formó un sólido blanco, se recogió por filtración y se secó en un horno a presión reducida durante cuatro horas a 50 ºC proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco, 43,1 g, rendimiento del 81%.

Preparación 22

10 Bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-exo-amina

Se añadió sodio metálico limpio (24,3 g, 1,06 mol) en fragmentos a tolueno (300 ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió lentamente una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 5 (20,0 15 g, 87 mmol) en tolueno (200 ml) y pentanol (120 ml) a lo largo de 15 minutos a la reacción en reflujo. Durante este tiempo se observó generación de gas. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas para asegurar el consumo completo del sodio. Se formó una suspensión blanca espesa. La reacción se enfrió hasta 80 ºC y se añadió alcohol isopropílico (200 ml). Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se añadió agua (700 ml). La fase acuosa se ajustó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (140 ml) (se 20 observó exotermia). La reacción se agitó durante 15 minutos y se separaron las fases. Se añadió acetato de etilo (700 ml) a la fase acuosa que se ajustó a pH 12 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 10 M (40 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se concentró a presión reducida proporcionando un aceite amarillo claro. El pentanol atrapado en el aceite se eliminó por destilación azeotrópica con agua (200 ml) y el residuo de agua se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno (200 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un

25 aceite amarillo claro que contiene restos de tolueno, 18,0 g, rendimiento del 95%.

Preparación 23

Exo–N–(8–bencil–8–azabiciclo[3.2.1]oct–3–il)–2–metilpropanamida

30 Se cargó un equipo fijo de 20 litros con diclorometano (5 l), carbonato sódico (900 g), agua (8,7 l) y el compuesto del epígrafe de la Preparación 6 (1200 g, 5,56 mol). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió cloruro de isobutirilo (700 ml, 6,67 mol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC. La mezcla resultante se agitó de 0 ºC a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se consideró concluida después de 2 horas por análisis por HPLC. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1,5 l). La fase

35 acuosa tuvo un pH = 8. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M (1,5 l), el diclorometano se separó por destilación y se añadió acetato de etilo proporcionando un volumen final de 3 litros. La mezcla resultante se calentó a reflujo proporcionando una solución marrón claro. La solución se enfrió hasta 25 ºC durante 1,5 horas y, a continuación, hasta 2 ºC durante 1 hora y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco que se formó se separó por filtración y se añadió el filtrado al reactor para movilizar el sólido estancado en el fondo. Se mantuvo la temperatura a 2 ºC. Se añadió la suspensión resultante a la torta del filtro. Se añadió acetato de etilo (0,6 l) al reactor para recuperar el sólido que quedaba y se añadió la suspensión a la torta del filtro. El sólido se secó en un horno a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe, 936 g,

5 rendimiento del 59%. Se evaporaron los líquidos a presión reducida hasta un volumen total de 1,5 litros y la solución marrón resultante se enfrió hasta 10 ºC proporcionando una suspensión. El sólido blanco se separó por filtración y se secó en un horno a presión reducida proporcionando una segunda tanda del compuesto del epígrafe, 144 g, 9%. Rendimiento total: 1080 g, 68%.

Preparación 24

10 8-Bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Se cargó un equipo fijo con diclorometano (7 l) y PCl5 (719 g, 3,45 mol). La suspensión resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió una solución del compuesto del epígrafe de la Preparación 7 (760 g, 2,66 mol) en diclorometano (2,5 l) a lo largo de 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10 ºC. La solución resultante se agitó de 0 ºC 15 a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución amarilla clara resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió lentamente una solución de hidracida acética (315 g, 4,27 mol) en 2-metil-2-butanol (aproximadamente 1,5 l) (preparada disolviendo la hidracida acética en acetonitrilo (1 l) y 2-metil-2-butanol (2 l) y eliminando el acetonitrilo y 500 ml de 2-metil-2-butanol), manteniendo la temperatura por debajo del 10 ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción se consideró finalizada por análisis por HPLC después de 30 20 minutos pero se mantuvo aquí por conveniencia. La mezcla se enfrió hasta 0 ºC y se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (7,5 l), manteniendo la temperatura por debajo de 20 ºC. La fase acuosa se ajustó a pH 9 con una solución acuosa de hidróxido sódico 10 M (aproximadamente 0,5 l). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con diclorometano (1 l). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron la presión reducida proporcionando un concentrado en 2-metil-2-butanol (aproximadamente 2,5 l). Se añadieron acetato de etilo (1,5 l) y ácido acético (200 25 ml). La solución resultante se calentó hasta 80 ºC durante 30 minutos. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente durante una noche. La solución se enfrió hasta 0 ºC y la mezcla se basificó hasta pH 12 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M (2 l). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (1 l). Las fases orgánicas combinadas se concentraron hasta aproximadamente 2 litros a presión reducida, se añadió heptano (2 l) y la mezcla se evaporó hasta aproximadamente 3 litros a presión reducida. Se añadieron heptano (1,5 l) y

30 acetato de etilo (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución se enfrió hasta 20 ºC durante 1 hora y hasta 0 ºC durante 2 horas. Se formó un sólido blanco que se separó por filtración y se secó en un horno a presión reducida a 40 ºC durante una noche proporcionando el compuesto del epígrafe, 622 g, rendimiento del 72%.

Preparación 25

Sal del ácido para–toluenosulfónico de 3–(3–isopropil–5–metil–4H–1,2,4–triazol–4–il)-exo-8– 35 azabiciclo[3.2.1]octano

Se disolvieron el compuesto del epígrafe de la Preparación 8 (600 g, 1,85 mol) y ácido para-toluenosulfónico monohidratado (351 g, 1,85 mol) en metanol (3 l). Se añadió paladio sobre carbón al 10% peso/peso (60 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 345 kPa y temperatura ambiente durante 12 horas. Se tomó una 40 muestra y el análisis por HPLC mostró que la reacción había concluido. La mezcla de reacción se filtró a través de ArbocelTM (coadyuvante de filtración) y la membrana del filtro se lavó con metanol (500 ml). El metanol se evaporó a

presión reducida y el aceite marrón resultante se disolvió en alcohol isopropílico caliente (1,8 l). Se dejó que la solución granulara a temperatura ambiente durante 12 horas y, a continuación, a 0 ºC durante 2 horas. El sólido blanco se separó por filtración y se secó en un horno a vacío durante 12 horas proporcionando el compuesto del epígrafe, 623 g, rendimiento del 83%.

5 Actividad biológica

Los compuestos de los Ejemplos 1-5 se analizaron en un ensayo de unión a CCR5 siguiendo los procedimientos descritos por Combadiere y col., J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996) (citado antes). Se encontró que todos los compuestos de ensayo tenían un valor de CI50 menor de 10 nM.

Apéndice 1

10 Datos PXRD de los polimorfos de la Forma A y la Forma B aisladas en los Ejemplos 4 y 6

Se encontró que la N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-fenilpropil)4,4-difluorociclohexanocarboxamida, preparada por los procedimientos de los Ejemplos 4 y 6, existe en 2 formas polimórficas denominadas Forma A y Forma B. La simulación del patrón PXRD (difracción de rayos X de polvo) que implica espaciamiento de intensidades relativas se calculó a partir de estructuras de monocristal usando el módulo

15 Difracción-cristal Cerius2. Los parámetros de la simulación fueron:

Longitud de onda = 1,54178 Å

Factor de polarización = 0,5

Tamaño del cristal = 500 x 500 x 500 Å

Forma de pico de Lorentz

20 Los picos principales (en grados 2-teta) de los patrones PXRD simulados se enumeran en las siguientes tablas.

Se apreciará por los expertos en la técnica que mientras que las intensidades relativas de los diversos picos en las tablas pueden variar debido a diversos factores que incluyen los efectos de orientación de los cristales respecto al haz de rayos X, la pureza de la muestra que está siendo examinada o el grado de cristalización de la muestra, las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente según se define en las tablas.

25 El experto en la técnica también apreciará que las medidas tomadas usando una longitud de onda diferente del haz de rayos X darán como resultado diferentes desplazamientos de la posición del pico de acuerdo con la ecuación de Bragg. Se consideran tales patrones PXRD generados usando diferentes longitudes de onda como representaciones alternativas de los patrones PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención y, de este modo, deben incluirse en el alcance de la misma.

30 Listado de los picos de la Forma A

Ángulo 2-Teta Intensidad %
Ángulo 2-Teta Intensidad %
Ángulo 2-Teta Intensidad %
Ángulo 2-Teta Intensidad %

7,926 12,8: 18,081 87,7 25,420 7,4 34,133 2,9

8,350 100,0: 18,410 26,1 27,152 18,7 35,210 2,8

9,497 18,6: 18,866 24,6 27,689 13,0 35,712 2,3

10,743 9,2: 20,052 14,1 27,827 10,2 36,363 3,7

10,852 12,6: 20,368 37,9 28,492 3,2 36,584 3,3

11,652 20,3: 20,675 7,8 28,788 5,2 37,112 6,6

13,457 29,4: 21,301 5,2 29,562 8,6 37,552 4,5

13,705 26,7: 21,998 45,4 30,018 6,6 38,777 3,8

14,116 25,8: 22,439 57,0 30,390 9,5 40,755 4,1

14,249 50,5: 22,724 12,9 30,638 6,9 41,480 4,6

15,194 6,7: 23,268 16,9 31,262 5,1 42,142 4,4

15,959 14,5: 23,718 10,2 31,454 4,6 42,916 2,7

16,536 33,4: 23,903 8,3 32,280 5,2 43,888 4,8

16,658 21,0: 24,051 6,2 33,052 2,9 44,260 5,0

17,125 22,7: 25,003 11,2 33,315 3,6 44,779 4,8

17,637 36,9: 25,280 7,0 33,680 4,2

Listado de picos de la Forma B

Ángulo 2-Teta: Intensidad % Ángulo 2-Teta Intensidad % Ángulo 2-Teta Intensidad % Ángulo 2-Teta Intensidad %

7,622: 1,4 20,712 13,1 29,009 9,6 36,634 8,0

9,561: 5,0 21,697 8,5 29,588 3,2 36,986 4,0

9,992: 43,3 22,406 23,8 30,137 6,6 37,635 2,9

11,194: 47,6 23,037 27,3 30,373 6,3 38,255 4,5

11,528: 24,0 23,138 27,5 30,726 9,2 38,442 4,8

12,619: 47,9 23,826 4,4 31,338 8,9 39,064 5,1

14,156: 44,8 23,983 4,1 31,824 14,2 39,391 3,4

15,052: 51,2 24,484 5,3 32,351 4,5 39,792 3,9

15,28: 27,0 24,691 6,4 33,105 2,4 40,540 2,1

16,041: 64,8 25,181 10,3 33,470 2,5 40,985 6,5

16,371: 40,6 25,358 8,7 33,685 2,5 42,126 3,7

17,070: 36,1 25,928 10,6 34,032 6,7 42,397 4,3

17,360: 78,0 26,390 7,2 34,447 2,5 42,983 2,5

18,046: 66,6 26,696 13,2 35,131 9,0 43,328 3,4

18,946: 23,9 27,301 3,5 35,643 3,9 44,219 3,6

19,202: 16,1 27,864 5,1 35,812 4,0 44,690 5,5

20,088: 100,0 28,498 10,8 36,239 4,0

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Una Forma A polimórfica de N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido usando una longitud de onda de 1,54178 Å:
2.

Una Forma B polimórfica de N-{(1S)-3-[3-(3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida, que tiene el siguiente patrón de difracción de rayos X en polvo, obtenido usando una longitud de onda de 1,54178 Å:
3.

Una composición farmacéutica que incluye un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4.

Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso como medicamento.

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

7,926

18,081 25,420 34,133

8,350

18,410 27,152 35,210

9,497

18,866 27,689 35,712

10,743

20,052 27,827 36,363

10,852

20,368 28,492 36,584

11,652

20,675 28,788 37,112

13,457

21,301 29,562 37,552

13,705

21,998 30,018 38,777

14,116

22,439 30,390 40,755

14,249

22,724 30,638 41,480

15,194

23,268 31,262 42,142

15,959

23,718 31,454 42,916

16,536

23,903 32,280 43,888

16,658

24,051 33,052 44,260

17,125

25,003 33,315 44,779

17,637

25,280 33,680

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

Ángulo 2-Teta

7,622

20,712 29,009 36,634

9,561

21,697 29,588 36,986

9,992

22,406 30,137 37,635

11,194

23,037 30,373 38,255

11,528

23,138 30,726 38,442

12,619

23,826 31,338 39,064

14,156

23,983 31,824 39,391

15,052

24,484 32,351 39,792

15,28

24,691 33,105 40,540

16,041

25,181 33,470 40,985

16,371

25,358 33,685 42,126

17,070

25,928 34,032 42,397

17,360

26,390 34,447 42,983

18,046

26,696 35,131 43,328

18,946

27,301 35,643 44,219

19,202

27,864 35,812 44,690

20,088

28,498 36,239
5. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno en el que 5 está implicada la modulación de los receptores CCR5.
6.

Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de VIH, una infección retrovíral relacionada genéticamente con el VIH, SIDA, o una enfermedad inflamatoria.
7.

Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno

respiratorio que incluye el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, 10 enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica.
8. Un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, que incluye enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, incluyendo un alotrasplante de riñón o pulmón, endometriosis, diabetes tipo I, una enfermedad renal, pancreatitis crónica, un trastorno pulmonar inflamatorio o insuficiencia cardíaca crónica.

15 9. Uso de un polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la fabricación de un medicamento para su uso como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.