EA007731B1 - N-(2-бромфенил)-n'-[((r)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, ее соли или сольваты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, применение и способ лечения и/или профилактики - Google Patents

N-(2-бромфенил)-n'-[((r)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, ее соли или сольваты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, применение и способ лечения и/или профилактики Download PDF

Info

Publication number
EA007731B1
EA007731B1 EA200400432A EA200400432A EA007731B1 EA 007731 B1 EA007731 B1 EA 007731B1 EA 200400432 A EA200400432 A EA 200400432A EA 200400432 A EA200400432 A EA 200400432A EA 007731 B1 EA007731 B1 EA 007731B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pain
disorders
pharmaceutically acceptable
neuropathy
formula
Prior art date
Application number
EA200400432A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400432A1 (ru
Inventor
Харшад Кантилал Рами
Мервин Томпсон
Пол Эдриан Вайман
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0122156A external-priority patent/GB0122156D0/en
Priority claimed from GB0130505A external-priority patent/GB0130505D0/en
Priority claimed from GB0130547A external-priority patent/GB0130547D0/en
Priority claimed from GB0130503A external-priority patent/GB0130503D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA200400432A1 publication Critical patent/EA200400432A1/ru
Publication of EA007731B1 publication Critical patent/EA007731B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Предложено соединение, описываемое формулой (I), либо его фармацевтически приемлемая соль, либо сольват, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и применение в медицине.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, в частности к производному мочевины, обладающему фармакологической активностью, к способу его получения, к композициям, его содержащим, и к его применению в медицине, в частности при лечении различных нарушений.
Ванилоиды представляют собой класс природных и синтетических соединений, которые характеризуются наличием ванилил(4-гидрокси-3-метоксибензильной)группы или группы, функционально эквивалентной. Обширные исследования проводились в отношении ванилоидного рецептора (УК-1), функцию которого модулируют такие соединения, о чем подготовлен содержательный обзор авторов §7а11аз1 и В1итЬегд (ТЬе Лшепсап 8ос1е!у £ог Рйагшасо1о§у аий Ехрепшеп1а1 Тйегареийсз, 1999, Уо1. 51, Νο. 2).
На современном уровне техники известен широкий ассортимент ванилоидных соединений с различными структурами, это, например, те, которые описываются в европейских патентных заявках с номерами ЕР 0 347 000 и ЕР 0 401 903, патентной заявке ОБ 2226313 и международной патентной заявке АО 92/09285. В особенности примечательными примерами ванилоидных соединений или модуляторов ванилоидного рецептора являются капсаицин или транс-8-метил-Аванилил-6-ноненамид, который выделяют из водяного перца, капсазепин (ТеЕакейгоп, 53, 1997, 4791) и ольванил или А(4-гидрокси-3метоксибензил)олеамид (1. Мей. Сйеш., 36, 1993, 2595).
Патенты США И8 3,424,760 и И8 3,424,761, оба, описывают серию 3-уреидопирролидинов, которые, как считается, проявляют анальгетическую активность, активность в отношении центральной нервной системы и психофармакологическую активность. Данные патенты конкретно описывают соединения 1-(1-фенил-3-пирролидинил)-3-фенилмочевину и 1-(1-фенил-3-пирролидинил)-3-(4-метоксифенил)мочевину, соответственно.
Каждая из международных патентных заявок АО 02/08221, АО 02/16317, АО 02/16318 и АО 02/16319 описывает некоторые антагонисты ванилоидного рецептора и их использование при лечении заболеваний, связанных с активностью ванилоидного рецептора.
Одновременно находящаяся на рассмотрении международная патентная заявка РСТ/ЕР02/04802 описывает серию производных мочевины и их использование при лечении заболеваний, связанных с активностью ванилоидного рецептора.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается А(2-бромфенил)-У-[((К_)1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, описываемая формулой (I)
или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Указанное соединение, описываемое формулой (I), может образовывать соли, в частности фармацевтически приемлемые соли. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые обычно используются на современном уровне техники и которые включают те соединения, которые описываются в 1. Рйагш. 8ст, 1977, 66, 1-19, такие, как аддитивные соли кислот.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают аддитивные соли кислот.
Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот включают соли, полученные с использованием неорганических кислот, таких, например, как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, ортофосфорная кислота или серная кислота, или с использованием органических кислот, таких, например, как метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, глицерофосфорная кислота или ацетилсалициловая кислота.
Соли и/или сольваты соединений, описываемых формулой (I), которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов соединений, описываемых формулой (I), или самих соединений, описываемых формулой (I), и как таковые они образуют еще один аспект настоящего изобретения.
Соединения, описываемые формулой (I), можно получать в кристаллической или некристаллической форме, и в случае кристаллической формы они необязательно могут быть гидратированы или сольватированы. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды.
Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты.
Сольваты включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты.
Настоящее изобретение также относится к способу получения А(2-бромфенил)-У-[((К_)-1-(5-три- 1 007731 фторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевины, описываемой формулой (I)
или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата, включающему взаимодействие 2бромфенилизоцианата с (К)-1-((5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)амином, с последующим, при необходимости, получением соли или сольвата полученного соединения.
Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир или ацетонитрил.
Альтернативным способом синтеза несимметричных производных мочевины, в частности, описываемой формулой (I), является синтез, исходя из диарилкарбоната через соответствующий карбамат. Такую методику описывают Тгеег е! а1. (ЗупШейс Сошшитсайопз, 26(2), 331-349, 1996). Для специалиста в соответствующей области техники понятно, что такую методику можно легко приспособить для получения других подобных соединений.
Специалистам в соответствующей области понятно, что при реализации данной методики может оказаться необходимой защита некоторых реакционноспособных заместителей. Можно использовать стандартные методики защиты и снятия защиты, такие как те, что описываются в работе Сгеепе Т.^. Рго!есйуе дгоирз ίπ огдашс зупРеыз, Ке\\; Уогк, Ю1еу (1981). Например, первичные амины можно защищать, получая фталимидные, бензильные, бензилоксикарбонильные или трифенилметильные производные. Группы карбоновых кислот можно защищать, получая сложные эфиры. Группы альдегидов или кетонов можно защищать, получая ацетали, кетали, тиоацетали или тиокетали. Снятия защиты с таких групп добиваются при использовании обычных методик, хорошо известных на современном уровне техники.
Фармацевтически приемлемые соли можно обычно получать в результате проведения реакции с подходящими кислотой или производным кислоты.
Соединение, описываемое формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соли обладают активностью антагониста ванилоидного рецептора (УК1), и, как полагают, они пригодны при лечении или профилактике определенных нарушений либо при лечении болей, сопутствующих им, таких как боль, хроническая боль, невропатическая боль, послеоперационная боль, боль при постревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральная боль, боль при раке, повышенная чувствительность к боли, невралгия, зубная боль, головная боль, мигрень, невропатии, невропатия, синдром канала запястья, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия, неврит, ишиас, повреждение нерва, ишемия, нервная дистрофия, инсульт, постинсультная боль, рассеянный склероз, заболевания органов дыхания, астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхостеноз, воспалительные нарушения, воспаление пищевода, изжога, метаплазия Барретта, затрудненное глотание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительная болезнь кишечника, колит, гранулематозная болезнь, гиперчувствительность в тазовой области, боль в тазовой области, менструальная боль, почечная колика, недержание мочи, цистит, ожоги, зуд, псориаз, кожный зуд, рвота (называемые далее в настоящем документе «нарушениями в соответствии с изобретением»).
Соответственно изобретение также относится к соединению, описываемому формулой (I), или его фармацевтически приемлемым солям или сольватам для использования в качестве активного терапевтического средства, в частности, при лечении и/или профилактике нарушений в соответствии с изобретением.
В частности, изобретение касается соединения, описываемого формулой (I), либо его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для использования при лечении или профилактике боли.
Изобретение, кроме того, касается способа лечения или профилактики нарушений, в которых благоприятное действие будет оказывать антагонизм к ванилоидному рецептору (УК1), в частности нарушений согласно изобретению у млекопитающих, в том числе у человека, который включает введение млекопитающему, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества соединения, описываемого формулой (I), либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
Изобретение касается применения соединения, описываемого формулой (I), либо его фармацевтически приемлемых солей или сольватов при получении лекарства для лечения или профилактики нарушений, в которых благоприятное действие будет оказывать антагонист ванилоидного рецептора (УК1), в частности нарушений согласно изобретению.
Соединение настоящего изобретения, используемое в терапии, обычно используют для приготовления фармацевтической композиции в соответствии со стандартной практикой фармацевтики. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит со
- 2 007731 единение, описываемое формулой (I), либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемые носитель или фармацевтический наполнитель для нее.
Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением получают путем смешивания, в подходящем случае при комнатной температуре и атмосферном давлении, и обычно переводят в препаративную форму, пригодную для перорального, парентерального, ректального введения или внутрипузырного введения в мочевой пузырь, и как таковая она может иметься в виде таблеток, капсул, жидких композиций для перорального введения, порошков, гранул, пастилок, ресуспендируемых порошков, инъецируемых или вливаемых растворов, суспензий или суппозиториев. В общем случае предпочтительны композиции, принимаемые перорально.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут иметься в виде лекарственной формы с унифицированной дозой, и они могут содержать обычно используемые фармацевтические наполнители, такие как связующие компоненты, наполнители, смазывающие вещества для производства таблеток, дезинтеграторы и приемлемые смачивающие реагенты. На таблетки может быть нанесено покрытие в соответствии со способами, хорошо известными в обычной практике фармацевтики.
Жидкие композиции для перорального введения могут находиться в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, либо они могут находиться в виде сухого продукта для ресуспендирования в воде или в другой подходящей среде для лекарства перед использованием. Такие жидкие композиции могут содержать обычно используемые добавки, такие как суспендирующие вещества, эмульгирующие вещества, неводные среды для лекарства (которые могут включать пищевые масла), консерванты и, при желании, обычно используемые вкусовые ароматизирующие вещества или красители.
Для парентерального введения получают текучие лекарственные формы с унифицированной дозой, используя соединение в соответствии с изобретением либо его фармацевтически приемлемую соль и стерильную среду для лекарства. Соединение в зависимости от использованных среды для лекарства и концентрации можно либо суспендировать, либо растворить в среде для лекарства. При приготовлении растворов соединение можно растворить для получения инъекционного раствора и стерилизовать посредством фильтрования, перед заполнением в подходящие склянку или ампулу и запаиванием. В выгодном случае в среде для лекарства растворяют адъюванты, такие как вещества для местного обезболивания, консерванты и буферные добавки. Для увеличения стабильности композицию после заполнения ею ампулы можно заморозить, а воду удалить в вакууме. Суспензии для парентерального введения получают, по существу, тем же самым способом, за исключением того, что соединение суспендируют в среде для лекарства, а не растворяют, и стерилизации нельзя добиться при использовании фильтрования. Соединение можно стерилизовать, подвергнув его воздействию этиленоксида до того, как суспензия окажется в стерильной среде для лекарства. С целью облегчения однородного распределения соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающий реагент.
Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного вещества в зависимости от способа введения.
Доза соединения, используемого при лечении упомянутых выше нарушений, будет обычным образом варьироваться в зависимости от серьезности нарушений, массы пациента и других подобных факторов. При систематическом введении для лечения боли подходящими являются уровни дозировки в диапазоне от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела. Однако в порядке общего руководства подходящими могут быть унифицированные дозы в диапазоне от 0,05 до 1000 мг, более подходящими в диапазоне от 0,05 до 20, от 20 до 250 либо от 0,1 до 500,0 мг, например от 0,2 до 5 и от 0,1 до 250 мг; и введение таких унифицированных доз можно проводить более 1 раза в день, например 2 или 3 раза в день, так чтобы совокупная дневная доза находилась в диапазоне приблизительно от 0,5 до 1000 мг; и такая терапия может проводиться в течение нескольких недель или месяцев.
Соединения в соответствии с изобретением при их введении пациенту не проявляют никаких неприемлемых токсикологических эффектов.
Все публикации, в том числе, без ограничения только ими, патенты и патентные заявки, процитированные в данном описании, включаются в настоящее описание в качестве ссылки.
Следующие описания и примеры иллюстрируют получение соединений изобретения.
Аббревиатуры
ΒΙΝΑΡ - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография
Мд§О4 - сульфат магния
ТФУ - трифторуксусная кислота
ЭСМ - дихлорметан
Описание 1. (К)-1-(5-Трифторметилпиридин-2-ил)пирролидин-3-иламин (Ό2).
Раствор Ό1 (11,5 г, 0,04 моль) в ЭСМ (80 мл) охлаждали (баня со льдом) и добавляли трифторуксусную кислоту (избыток, 50 мл). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 ч и распределяли между этилацетатом и водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли, высушивали (Мд§О4) и фильтровали. Удаление растворителя при понижен
- 3 007731 ном давлении позволяло получить неочищенный продукт в виде желтого масла. Перегонка (по каплям) при пониженном давлении в начальной фракции позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Пример 1. №(2-Бромфенил)-№-[((К)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина (Е1).
Раствор 2-бромфенилизоцианата (А1бпсй Сйеш1са1 Сотрапу) (27,4 мл, 0,222 моль) в сухом диэтиловом эфире (65 мл) в течение 0,5 ч по каплям добавляли к эффективно перемешанному раствору Э2 (51,4 г, 0,222 моль) в сухом диэтиловом эфире (0,8 л) в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч отфильтровывали и промывали при помощи сухого диэтилового эфира (2х150 мл) белый осадок. Твердую фазу измельчали до получения тонкоизмельченного порошка и после этого его повторно перемешивали с диэтиловым эфиром (470 мл) в течение 4 ч при комнатной температуре. Нерастворимый продукт отфильтровывали, промывали при помощи диэтилового эфира (100 мл) и высушивали при 50°С/вакуум/24 ч, что позволяло получить указанное в заголовке соединение в виде твердой фазы белого цвета.
'Н ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 1,94-1,98 (1Н, м), 2,19-2,28 (1Н, м), 3,31-3,41 (1Н, м), 3,56 (2Н, уш.с), 3,67-3,71 (1Н, м), 4,34-4,36 (1Н, м), 6,62 (1Н, д, I 9,0 Гц), 6,89 (1Н, т, I 7,8 Гц), 7,28 (1Н, т, I 8,5 Гц), 7,47 (1Н, д, I 6,7 Гц), 7,55 (1Н, дд, I 8,0, 1,4 Гц), 7,76-7,79 (2Н, м), 8,12 (1Н, дд, I 8,3, 1,4 Гц), 8,41 (1Н, с). МН+ 429,431.
Данные фармакологии (a) Анализ ίη νίίτο.
Как уже упоминалось выше, соединения настоящего изобретения представляют собой антагонисты ванилоидного рецептора (УК1), и, таким образом, они обладают полезными фармацевтическими свойствами. Активность антагониста ванилоидного рецептора (УК1) можно подтвердить и продемонстрировать активность данного соединения при использовании обычных способов, например тех, что описываются в текстах стандартных ссылок, таких как I). Бе Багз, М. Со/апп апб 8.\У Саббеп, Рйагтасо1ощса1 Ке\1е\\з, 2001, 53(4), 597-652, или других таких текстах, упомянутых в настоящем документе.
Выборочный контроль, использованный для соединений данного изобретения, базировался на анализе кальция на основе системы РБ1РК («Будущая лицензия реестра интеллектуальной собственности»), подобном тому, что описывается в работе у 8таг1 е1 а1. (Впйзй 1оита1 о£ Рйагтасо1о§у, 2000, 129, 227230). Делали посев трансфектированных клеток астроцитомы 1321Ν1, стабильно проявляющих наличие УК1 человека, в планшеты системы РБ1РК при 25000 клеток/лунка (96-луночный планшет) и их выращивали в течение ночи.
После этого клетки при комнатной температуре в темноте загружали в среду, содержащую 4 мкМ Р1ио-3 АМ (от компании Мо1еси1аг РгоЬез), на 2 ч. Затем планшеты промывали 4 раза раствором Тироде, содержащим 1,5 мМ кальция, без пробенецида. Клетки предварительно инкубировали с соединением или буферным контрольным раствором при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого к клеткам добавляли капсаицин (от компании 8щта). Соединения, обладающие активностью антагониста к УК.1 человека, идентифицировали, детектируя различия во флуоресценции при измерении после добавления капсаицина в сравнении с буферными контрольными растворами, не содержащими соединения. Таким образом, например, в буферном контрольном растворе добавление капсаицина в результате приводило к увеличению концентрации внутриклеточного кальция, что в результате вызывало флуоресценцию. Соединение, обладающее активностью антагониста, блокирует связывание капсаицина с рецептором, подачи сигнала не происходит, и поэтому не возникает увеличения уровней содержания внутриклеточного кальция, и, следовательно, имеет место меньший уровень флуоресценции. Из величин 1С50 при помощи уравнения Чэна-Прусоффа получали значения рКЬ.
№(2-Бромфенил)-№-[((К)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, протестированная с использованием приведенной выше методологии, имела рКЬ>6, предпочтительные соединения при этом имели рКЬ>7,0.
(b) Вызванная полным адъювантом Фрейнда (РСА) гипералгезия у морской свинки.
100 мкл раствора РСА с концентрацией 1 мг/мл интраплантарно инъецировали в левую лапу 4 групп 8 самцов морских свинок линии Эипкт НаП1еу (партия: 6282434, средняя масса 340 г). По истечении 24 ч перорально вводили соединения при дозе 0 (среда для лекарства), 3, 10, 30 мг/кг, где средой для лекарства была 1%-ная метилцеллюлоза, а объем дозы составлял 2 мл/кг, и дозу вводили прямо в желудок. Метилцеллюлозу добавляли к соединению постепенно, используя пестик и ступку и проводя
- 4 007731 совместное измельчение.
Показания поведенческой реакции при механической гипералгезии получали до введения РСА (данные в интактном случае), после введения РСА, но перед введением лекарственного препарата (данные перед введением дозы) и по истечении 1 ч после введения лекарственного препарата. Использованным показанием было давление лапы (КапйаИ-8е1111о), а конечной точкой было отдергивание лапы. Оборудование для определения давления лапы также имело один серебряный диск, расположенный на стрелке для увеличения разметки в 2 раза.
Соединение имеет рКЬ>7,0 ίη νότο в соответствии с моделью (а), приведенной выше, было протестировано в данной модели и показало себя активным.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Х-(2-Бромфенил)-№-[((К)-1-(5 -трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)] мочевина, описываемая формулой (I) или ее фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 2. Способ получения Х-(2-бромфенил)-№-[((К)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3ил)]мочевины, описываемой формулой (I), или ее фармацевтически приемлемой соли по п.1, включающий взаимодействие 2-бромфенилизоцианата с (К)-1-((5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3ил)амином с последующим, при необходимости, получением соли или сольвата полученного соединения.
  3. 3. Способ лечения и/или профилактики нарушений, в которых благоприятное действие будет оказывать антагонизм к ванилоидному рецептору (УК1), у млекопитающих, в том числе у человека, который включает введение млекопитающему, требующему лечение, терапевтически эффективного количества соединения, описываемого формулой (I), либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
  4. 4. Способ по п.3, где упомянутыми нарушениями являются нарушения, такие как боль, хроническая боль, невропатическая боль, послеоперационная боль, боль при постревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральная боль, боль при раке, повышенная чувствительность к боли, невралгия, зубная боль, головная боль, мигрень, невропатии, невропатия, синдром канала запястья, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия, неврит, ишиас, повреждение нерва, ишемия, нервная дистрофия, инсульт, постинсультная боль, рассеянный склероз, заболевания органов дыхания, астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхостеноз, воспалительные нарушения, воспаление пищевода, изжога, метаплазия Барретта, затрудненное глотание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительная болезнь кишечника, колит, гранулематозная болезнь, гиперчувствительность в тазовой области, боль в тазовой области, менструальная боль, почечная колика, недержание мочи, цистит, ожоги, зуд, псориаз, кожный зуд, рвота.
  5. 5. Применение соединения, описываемого формулой (I), либо его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при получении лекарственного препарата для лечения или профилактики нарушений, в которых благоприятное действие будет оказывать антагонизм к ванилоидному рецептору (УК1).
  6. 6. Применение по п.5, где упомянутыми нарушениями являются нарушения, такие как боль, хроническая боль, невропатическая боль, послеоперационная боль, боль при постревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральная боль, боль при раке, повышенная чувствительность к боли, невралгия, зубная боль, головная боль, мигрень, невропатии, невропатия, синдром канала запястья, диабетическая невропатия, невропатия, связанная с ВИЧ, постгерпетическая невралгия, фибромиалгия, неврит, ишиас, повреждение нерва, ишемия, нервная дистрофия, инсульт, постинсультная боль, рассеянный склероз, заболевания органов дыхания, астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхостеноз, воспалительные нарушения, воспаление пищевода, изжога, метаплазия Барретта, затрудненное глотание, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительная болезнь кишечника, колит, гранулематозная болезнь, гиперчувствительность в тазовой области, боль в тазовой области, менструальная боль, почечная колика, недержание мочи, цистит, ожоги, зуд, псориаз,
    - 5 007731 кожный зуд, рвота.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, описываемое формулой (I), либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват по п.1 и фармацевтически приемлемые носитель или фармацевтический наполнитель для нее.
EA200400432A 2001-09-13 2002-09-13 N-(2-бромфенил)-n'-[((r)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, ее соли или сольваты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, применение и способ лечения и/или профилактики EA007731B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0122156A GB0122156D0 (en) 2001-09-13 2001-09-13 Novel compounds
GB0130505A GB0130505D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130547A GB0130547D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
GB0130503A GB0130503D0 (en) 2001-12-20 2001-12-20 Novel compounds
PCT/GB2002/004206 WO2003022809A2 (en) 2001-09-13 2002-09-13 Urea-compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400432A1 EA200400432A1 (ru) 2004-12-30
EA007731B1 true EA007731B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=27447989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400432A EA007731B1 (ru) 2001-09-13 2002-09-13 N-(2-бромфенил)-n'-[((r)-1-(5-трифторметил-2-пиридил)пирролидин-3-ил)]мочевина, ее соли или сольваты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, применение и способ лечения и/или профилактики

Country Status (31)

Country Link
US (1) US8063078B2 (ru)
EP (3) EP2298757A3 (ru)
JP (2) JP4463552B2 (ru)
KR (3) KR20100082390A (ru)
CN (1) CN1247568C (ru)
AP (1) AP1818A (ru)
AR (1) AR038786A1 (ru)
AT (1) ATE420083T1 (ru)
AU (1) AU2002329397B2 (ru)
BR (1) BR0212468A (ru)
CA (1) CA2458632C (ru)
CY (1) CY1109449T1 (ru)
DE (1) DE60230773D1 (ru)
DK (1) DK1425277T3 (ru)
EA (1) EA007731B1 (ru)
ES (1) ES2316607T3 (ru)
HU (1) HUP0401923A3 (ru)
IL (2) IL160755A0 (ru)
MA (1) MA26216A1 (ru)
MX (1) MXPA04002379A (ru)
MY (1) MY138086A (ru)
NO (3) NO327009B1 (ru)
NZ (1) NZ531137A (ru)
OA (1) OA12659A (ru)
PE (1) PE20030417A1 (ru)
PL (1) PL213639B1 (ru)
PT (1) PT1425277E (ru)
SI (1) SI1425277T1 (ru)
TW (1) TWI283665B (ru)
UY (1) UY27446A1 (ru)
WO (1) WO2003022809A2 (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY138086A (en) * 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
DK1472225T3 (da) 2002-02-01 2010-08-09 Euro Celtique Sa 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
ES2300613T3 (es) 2002-06-28 2008-06-16 Euro-Celtique S.A. Derivados terapeuticos de piperacina utiles para tratar el dolor.
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0221157D0 (en) * 2002-09-12 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Novel treatment
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004052846A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
GB0229808D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ES2330107T3 (es) 2003-03-06 2009-12-04 Glaxo Group Limited Derivados de urea heterociclicos para el tratamiento del dolor.
WO2004078744A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
GB0305426D0 (en) * 2003-03-08 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
EP1493438A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-05 Bayer HealthCare AG Vanilloid receptor (VR) inhibitors for treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV)-mediated pain states
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0319151D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005040119A1 (en) * 2003-10-01 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
EP1679296A4 (en) 2003-10-14 2007-12-26 Ajinomoto Kk DERIVE ETHERE
JP2007509846A (ja) * 2003-10-15 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
EP1685112B1 (en) 2003-11-08 2011-07-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vr1 antagonists
WO2005095327A1 (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Ajinomoto Co., Inc. アニリン誘導体
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
JP2008508190A (ja) 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
WO2007046867A2 (en) * 2005-05-19 2007-04-26 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
EP1889830A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators
EP1882687A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-30 Amorepacific Corporation Heterocyclic compounds useful as vanilloid receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
PL2054411T3 (pl) * 2006-07-27 2015-02-27 Amorepacific Corp Nowe związki, ich izomery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako antagoniści receptora waniloidowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
TW200824687A (en) 2006-08-25 2008-06-16 Abbott Lab Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof
US8030504B2 (en) 2006-12-20 2011-10-04 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
MX2010010262A (es) 2008-03-20 2010-12-06 Abbott Lab Metodos para la elaboracion de agentes para el sistema nervioso central que son antagonistas del trpv1.
EP2264031B1 (en) 2008-04-18 2015-04-15 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. A novel benzoxazine benzimidazole derivative, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
US8367835B2 (en) 2008-05-07 2013-02-05 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2010026128A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Glaxo Group Limited N-(3-methyl-5-isoquinolinyl)-n'-((3r)-1-[5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-3-pyrrolidinyl) urea for the treatment of rhinitis
JP2012501315A (ja) * 2008-09-02 2012-01-19 グラクソ グループ リミテッド 鼻炎を治療するためのｔｒｐｖｌアンタゴニストｓｂ−７０５４９８
JP2013028536A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン−１−カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO2012045729A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Glaxo Group Limited Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2012072512A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine or -pyrazolopyridine carboxamides as trpv1 antagonists
GB201101517D0 (en) * 2011-01-28 2011-03-16 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2697221A1 (en) 2011-04-11 2014-02-19 Glaxo Group Limited N- cyclobutyl - imidazopyridine - methylamine as trpv1 antagonists
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424760A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US4001422A (en) * 1974-07-25 1977-01-04 Pfizer Inc. 4-aminoquinazoline cardiac stimulants
WO1992019618A1 (en) * 1991-05-03 1992-11-12 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
EP0790240A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenol-derivatives having pharmaceutical activity and process for preparing the same
WO1999000128A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO2001028987A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-26 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
WO2002090326A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic ureas, their preparation and their use as vanilloid receptor antagonists

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68918991T2 (de) 1988-06-17 1995-04-27 Procter & Gamble Anwendung von Vanillin-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herpes simplex-Infektion.
HU206082B (en) 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2017383A1 (en) 1989-06-08 1990-12-08 Raymond R. Martodam Use of vanilloids for the treatment of respiratory diseases or disorders
WO1992009285A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 The Procter & Gamble Company Combinations of vanilloid compounds and phosphonate antiviral compounds for treatment of herpes infections
JP2000080085A (ja) 1997-09-01 2000-03-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６，７−非対称ジ置換キノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
WO2000050387A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Pacific Corporation Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
HUP0202248A3 (en) 1999-03-12 2006-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2002008221A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
WO2002016318A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
WO2002016317A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Pacific Corporation Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
DE60120421T2 (de) 2000-08-21 2006-12-28 Pacific Corp. Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
JP2002080073A (ja) 2000-09-07 2002-03-19 Kyokuto Kobunshi Kk 電子レンジ用自動開孔袋
MY138086A (en) * 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
AU2003247772A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-19 Schering Aktiengesellschaft Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists
AU2003270199A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Urea compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
CA2563494A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as antagonists of the vanilloid receptor (vr1)

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3424761A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US3424760A (en) * 1966-03-07 1969-01-28 Robins Co Inc A H 3-ureidopyrrolidines
US4001422A (en) * 1974-07-25 1977-01-04 Pfizer Inc. 4-aminoquinazoline cardiac stimulants
WO1992019618A1 (en) * 1991-05-03 1992-11-12 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
EP0790240A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenol-derivatives having pharmaceutical activity and process for preparing the same
WO1999000128A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999000121A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO2001028987A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-26 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002088073A (ja) * 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
WO2002090326A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic ureas, their preparation and their use as vanilloid receptor antagonists

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; TANIGUCHI, NOBUAKI ET AL.: "Preparation of heterocyclic moiety-containing benzonitrile derivatives as antiandrogen agents", retrieved from STN Database accession no. 136:279475, XP002225002, CAS RN: 405907-66-6; 405907-67-7, abstract & JP 2002088073 A (YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD., JAPAN), 27 March 2002 (2002-03-27), examples 6-1,6-2 *
HELSLEY G. C. ET AL.: "SYNTHESIS AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF SOME 1-SUBSITUTED 3-PYRROLIDINYLUREAS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 11, no. 5, September 1968 (1968-09), pages 1034-1037, XP001095126, ISSN: 0022-2623, examples 38, 40; table III *
MASTERS JOHN J. ET AL.: "Non-Amidine-Containing 1,2-Dibenzamidobenzene Inhibitors of Human Factor Xa with Potent Anticoagulant and Antithrombotic Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (2000), 43(11), 2087-2092, XP002238143, abstract, examples 13, 15, 18, 20, 22-25 *
PAN P.-C. ET AL.: "Soluble Polymer-Supported Synthesis of Arylpiperazines", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 39, no. 51, 17 December 1998 (1998-12-17), pages 9505-9508, XP004144238, ISSN: 0040-4039, example 10C *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ531137A (en) 2006-08-31
EP2036902A3 (en) 2009-05-06
DK1425277T3 (da) 2009-03-16
KR20090026369A (ko) 2009-03-12
AP1818A (en) 2008-01-07
JP2010100632A (ja) 2010-05-06
UY27446A1 (es) 2003-04-30
HUP0401923A2 (hu) 2005-01-28
WO2003022809A3 (en) 2003-07-17
HK1066534A1 (en) 2005-03-24
PE20030417A1 (es) 2003-08-06
ES2316607T3 (es) 2009-04-16
EP1425277A2 (en) 2004-06-09
AP2004002982A0 (en) 2004-03-31
AR038786A1 (es) 2005-01-26
CY1109449T1 (el) 2014-08-13
EP1425277B1 (en) 2009-01-07
NO20041003L (no) 2004-06-04
IL160755A0 (en) 2004-08-31
CN1553905A (zh) 2004-12-08
DE60230773D1 (de) 2009-02-26
WO2003022809A2 (en) 2003-03-20
MA26216A1 (fr) 2004-07-01
MY138086A (en) 2009-04-30
US8063078B2 (en) 2011-11-22
BR0212468A (pt) 2004-10-19
SI1425277T1 (sl) 2009-04-30
PT1425277E (pt) 2009-03-05
TWI283665B (en) 2007-07-11
NO327009B1 (no) 2009-04-06
CA2458632C (en) 2011-08-23
EP2036902A2 (en) 2009-03-18
PL213639B1 (pl) 2013-04-30
US20090163506A1 (en) 2009-06-25
KR20100082390A (ko) 2010-07-16
KR101063679B1 (ko) 2011-09-07
CN1247568C (zh) 2006-03-29
JP2005504074A (ja) 2005-02-10
AU2002329397B2 (en) 2006-04-27
EP1425277B8 (en) 2009-04-01
PL369026A1 (en) 2005-04-18
JP4463552B2 (ja) 2010-05-19
NO20085077L (no) 2004-06-04
ATE420083T1 (de) 2009-01-15
HUP0401923A3 (en) 2012-09-28
KR100955967B1 (ko) 2010-05-04
IL160755A (en) 2009-09-01
NO20085078L (no) 2004-06-04
EA200400432A1 (ru) 2004-12-30
EP2298757A2 (en) 2011-03-23
KR20040041610A (ko) 2004-05-17
MXPA04002379A (es) 2004-05-31
EP2298757A3 (en) 2011-12-28
CA2458632A1 (en) 2003-03-20
OA12659A (en) 2006-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1425277B1 (en) Urea-compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
US10227295B2 (en) Selective histone deactylase 6 inhibitors
ES2489645T3 (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
JP5699152B2 (ja) リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
EP1664005B1 (en) Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
KR101721025B1 (ko) 테트라하이드로벤조티오펜 화합물
ES2293993T3 (es) Inhibidores de produccion de tnf-alfa.
US20040082661A1 (en) Urea derivatives having vanilloid receptor (vr1) antagonist activity
ES2617878T3 (es) Inhibidores de tubulina basados en la pirazina
JP2004527571A (ja) 複素環ウレア、それらの製造およびバニロイド受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2014260605A1 (en) Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0712397B1 (en) Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
CA3090233A1 (en) Compounds for inhibiting tnik and medical uses thereof
AU2008323026B2 (en) Drug active in neuropathic pain
DE69411589T2 (de) Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung
RU2361855C2 (ru) Аминобензофеноны
ES2494765T3 (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
EP1603899B1 (en) Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
AU2023309042A1 (en) Antihistamine compound, and preparation method therefor and use thereof
CA3130529A1 (en) Urea derivative
JPWO2005035471A1 (ja) エーテル誘導体
CA2393027A1 (en) Inhibitors of interleukin 5 gene expression
US20250214945A1 (en) Thiobenzimidazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof
HK1066534B (en) Urea-compounds active as vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU