ES2316607T3 - Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor. - Google Patents

Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores vainilloides para el tratamiento de dolor. Download PDF

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Abstract

El compuesto N-(2-bromofenil)-N''-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Description

Compuestos de urea activos como antagonistas de los receptores Vainilloides para el tratamiento de dolor.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto, que es un derivado de urea que tiene actividad farmacológica, a un procedimiento para su preparación, a composiciones que contienen el compuesto y al uso del compuesto en medicina, especialmente en el tratamiento de diferentes trastornos.
Los Vainilloides son una clase de compuestos naturales y sintéticos que se caracterizan por la presencia de un grupo vainillilo (4-hidroxi-3-metoxibencilo) o un grupo funcionalmente equivalente. El receptor Vainilloide (VR-1), cuya función es modulada por dichos compuestos, se ha estudiado ampliamente y es revisada exhaustivamente por Szallasi y Blumberg (The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2).
Se conocen en la técnica una gran variedad de compuestos Vainilloides de diferentes estructuras, por ejemplo los descritos en las Solicitudes de Patente Europea números EP 0 347 000 y EP 0 401 903, Solicitud de Patente de Reino Unido número GB 2226313 y Solicitud de Patente Internacional, número de publicación WO 92/09285. Ejemplos particularmente notables de compuestos Vainilloides o moduladores del receptor Vainilloide son la capsaicina o trans 8-metil-N-vainillil-6-nonenamida, que se aísla del pimentero, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) y olvanilo o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595).
Las Patentes de EE.UU. números US 3.424.760 y US 3.424.761, describen ambas una serie de 3-ureidopirrolidinas que se dice que presentan actividad analgésica, en el sistema nervioso central y psicofarmacológica. Estas patentes describen específicamente los compuestos 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-fenilurea y 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil)urea respectivamente.
Las Solicitudes de Patente Internacional, números de publicación WO 02/08221, WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/16319 describen cada una ciertos antagonistas del receptor Vainilloide y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor Vainilloide.
La Solicitud de Patente Internacional en tramitación junto con la presente número PCT/EP02/04802 describe una serie de derivados de urea y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor Vainilloide.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto N-(2-bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula:
1
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la invención puede existir en diferentes formas tautómeras y se entiende que la invención abarca todas dichas formas tautómeras.
Como se ha indicado antes, los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son las que se usan convencionalmente en la técnica, e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácido.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen las sales de adición de ácido.
Entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas se incluyen las sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ortofosfórico o ácido sulfúrico, o con ácidos orgánicos, tales como por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido maleico, ácido glicerofosfórico o ácido acetilsalicílico.
Las sales y/o solvatos del compuesto de la invención que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como productos intermedios para preparar sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención, o el propio compuesto, y como tales forman otro aspecto de la presente invención.
El compuesto de la invención se puede preparar en forma cristalina o no cristalina, y si es cristalina, opcionalmente puede estar hidratado o solvatado. Esta invención incluye en su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Entre los solvatos adecuados se incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos.
Los solvatos incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende acoplar el isocianato de 2-bromofenilo con la (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina, y opcionalmente después preparar una sal o solvato del compuesto así formado
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido adecuado.
El compuesto de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad de antagonista del receptor Vainilloide (VR1) y se cree que tienen uso potencial para el tratamiento o profilaxis de ciertos trastornos, o tratamiento del dolor asociado con ellos, tal como: dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico post-reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del canal carpiano, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, ataque de apoplejía, dolor posterior al ataque de apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), bronco-constricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, ardor de estómago, metaplasia de Barrett, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, psoriasis, pruritos, emesis (en lo sucesivo denominados "Trastornos de la invención").
De acuerdo con esto, la invención también proporciona el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar como una sustancia terapéutica activa, en particular en el tratamiento y/o profilaxis de los Trastornos de la invención.
En particular, la invención proporciona el compuesto o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento o profilaxis del dolor.
La invención proporciona además un método para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que el antagonismo del receptor Vainilloide (VR1) es beneficioso, en particular de los Trastornos de la invención, en mamíferos incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso del compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que es beneficioso un antagonista del receptor Vainilloide (VR1), particularmente de los Trastornos de la invención.
Con el fin de usar los compuestos de la invención en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente para éste, farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezclamiento, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral, rectal o administración intravesical en la vejiga, y como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o para infusión, suspensiones o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones que se pueden administrar vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes de formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes de emulsión, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y si conviene, aromas o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitaria fluida se preparan usando un compuesto de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Cuando se preparan soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de llenar un vial o ampolla adecuado y sellar. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento. Para potenciar la estabilidad, la composición se puede congelar antes de llenar el vial y eliminar el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspender en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, de material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos antes mencionados, variará de la forma usual con la gravedad de los trastornos, el peso del que lo padece, y otros factores similares. Para administración sistémica, son útiles en el tratamiento del dolor niveles de dosificación de 0,01 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal. Sin embargo, como una guía general, dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 20, de 20 a 250, o de 0,1 a 500,0 mg, por ejemplo de 0,2 a 5 y de 0,1 a 250 mg; y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces diarias, de forma que la dosificación diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 1000 mg; y dicha terapia se puede extender durante una serie de semanas o meses.
No se indican efectos toxicológicos inaceptables con los compuestos de la invención, cuando se administran de acuerdo con la invención.
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Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Abreviaturas
MgSO_{4} - Sulfato magnésico
DCM - diclorometano
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Descripción 1
Éster terc-butílico del ácido [(R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbámico (D1)
A una solución de 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (7,3 g, 0,04 moles) y 3R-(+)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina (7,5 g, 0,04 moles) en dimetilformamida seca (100 ml), se añadió carbonato potásico en polvo (6,6 g, 0,05 moles) y la reacción se calentó a 100ºC durante 7 h y se enfrió. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La separación del disolvente a presión reducida dio un sólido. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y DCM (elución con gradiente, máximo 20%) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
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Descripción 2
(R)-1-(5-Trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina (D2)
Una solución de D1 (11,5 g, 0,04 moles) en DCM (80 ml) se enfrió (baño de hielo) y se añadió ácido trifluoroacético (exceso, 50 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 h y se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico acuoso. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. La separación del disolvente a presión reducida dio el producto bruto en forma de un aceite amarillo. La destilación con tubo de bolas a presión reducida dio inicialmente el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó al reposar.
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Ejemplo 1
N-(2-Bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea (E1) 
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2 
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Una solución de isocianato de 2-bromofenilo (Aldrich Chemical Company) (27,4 ml, 0,222 moles) en éter dietílico seco (65 ml) se añadió gota a gota en 0,5 h a una solución eficazmente agitada de D2 (51,4 g, 0,222 moles) en éter dietílico seco (0,8 litros), en atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 h, un precipitado blanco se filtró y se lavó con éter dietílico seco (2 x 150 ml). El sólido se trituró en un polvo fino y después se volvió a agitar con éter dietílico (470 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. El producto insoluble se filtró, se lavó con éter dietílico (100 ml) y se secó a 50ºC/vacío/24 h para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 1,94-1,98 (1H, m), 2,19-2,28 (1H, m), 3,31-3,41 (1H, m), 3,56 (2H, s ancho), 3,67-3,71 (1H, m), 4,34-4,36 (1H, m), 6,62 (1H, d, J 9,0 Hz), 6,89 (1H, t, J 7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J 8,5), 7,47 (1H, d, J 6,7 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,76-7,79 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J 8,3, 1,4 Hz), 8,41 (1H, s). MH^{+} 429, 431.
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Datos farmacológicos (a) Ensayo in vitro
Como se ha hecho referencia antes, el compuesto de la invención es un antagonista del receptor Vainilloide (VR1) y por lo tanto tiene útiles propiedades farmacéuticas. La actividad de antagonista del receptor Vainilloide (VR1) se puede confirmar y demostrar para cualquier compuesto particular usando métodos convencionales, por ejemplo los descritos en los textos de referencia estándar tales como D. Le Bars, M. Gozarin y S.W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652] u otros textos mencionados aquí.
La selección usada para los compuestos de esta invención se basó en un ensayo de calcio basado en FLIPR, similar al descrito por Smart et al., (British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230). Se sembraron células 1321N1 de astrocitoma transfectadas, que expresan VR1 humano de forma estable, en placas FLIPR con 25.000 células/pocillo (placa de 96 pocillos) y se cultivaron toda la noche.
Posteriormente las células se cargaron en medio que contenía Fluo-3 AM 4 \muM (Molecular Probes) durante 2 horas, a temperatura ambiente, en la oscuridad. Después, las placas se lavaron 4 veces con Tyrode que contenía calcio 1,5 mM, sin probenecida. Las células se incubaron previamente con compuesto o testigo de tampón a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añadió capsaicina (Sigma) a las células. Se identificaron los compuestos que tenían actividad antagonista frente a VR1 humano, detectando las diferencias en fluorescencia cuando se midieron después de adición de capsaicina, comparadas con testigos de tampón sin compuesto. Así, por ejemplo, en el testigo de tampón la adición de capsaicina da como resultado un aumento del calcio intracelular que da como resultado fluorescencia. Un compuesto que tiene actividad antagonista bloquea la unión de la capsaicina al receptor, no se produce señal y por lo tanto no aumentan los niveles de calcio intracelular y por consiguiente disminuye la fluorescencia. Los valores de pKb se generan a partir de los valores de CI_{50} usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Todos los compuestos ensayados por la metodología anterior tenían pKb > 6, teniendo los compuestos preferidos un pKb > 7,0.
(b) Hiperalgesia inducida por FCA en cobayas
Se inyectaron 100 \mul de FCA 1 mg/ml vía intraplantar en la pata izquierda de 4 grupos de 8 cobayas Dunkin Hartley machos (lote: 6282434, peso medio 340 g). 24 horas después los compuestos se administraron vía oral con 0 (vehículo), 3, 10, 30 mg/kg con vehículo tal como metilcelulosa al 1%, y siendo el volumen de dosificación 2 ml/kg y dosificando directamente en el estómago. La metilcelulosa se añadió gradualmente al compuesto en la mano de mortero y el mortero y se trituraron juntos.
Se obtuvieron las lecturas de comportamiento de hiperalgesia mecánica antes de administrar FCA (lectura simple), después de FCA pero antes de administrar el fármaco (lectura predosis) y 1 hora después de administrar el fármaco. La lectura usada fue presión en la pata (Randall-Sellito) y el punto final era la retirada de la pata. El equipo de presión de la pata también tenía un disco de plata puesto en el punto para aumentar las marcas por un factor 2.
Los compuestos que tenían un pKb > 7,0 in vitro, de acuerdo con el modelo (a) anterior, se ensayaron en este modelo y mostraron que eran activos.

Claims (7)

1. El compuesto N-(2-bromofenil)-N'-[((R)-1-(5-trifluorometil-2-piridil)pirrolidin-3-il)]urea, que tiene la fórmula:
3
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar como una sustancia terapéutica activa.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento y/o profilaxis del dolor.
5. Uso del compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos en los que el antagonismo del receptor Vainilloide (VR1) es beneficioso.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que dichos trastornos se seleccionan de dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor artrítico post-reumatoide, dolor osteoartrítico, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, algesia, neuralgia, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, neuropatías, síndrome del canal carpiano, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia post-herpética, fibromialgia, neuritis, ciática, daño nervioso, isquemia, neurodegeneración, ataque de apoplejía, dolor posterior al ataque de apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, asma, tos, EPOC, bronco-constricción, trastornos inflamatorios, esofagitis, ardor de estómago, metaplasia de Barrett, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras de estómago y duodenal, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis, enfermedad de Crohn, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, cólico renal, incontinencia urinaria, cistitis, quemaduras, picor, psoriasis, pruritos y emesis.
7. Un procedimiento para preparar el compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende acoplar el isocianato de 2-bromofenilo con la (R)-1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)pirrolidin-3-ilamina, y opcionalmente después preparar una sal o solvato del compuesto así formado.
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