EA007737B1 - ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ- И 2-ПИРИМИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА - Google Patents

ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ- И 2-ПИРИМИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА Download PDF

Info

Publication number
EA007737B1
EA007737B1 EA200400936A EA200400936A EA007737B1 EA 007737 B1 EA007737 B1 EA 007737B1 EA 200400936 A EA200400936 A EA 200400936A EA 200400936 A EA200400936 A EA 200400936A EA 007737 B1 EA007737 B1 EA 007737B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
tetrahydropyrimido
ylmethyl
pyridin
dimethyl
Prior art date
Application number
EA200400936A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400936A1 (ru
Inventor
Алистер Локхид
Ален Неделек
Мурад Саади
Филипп Йеш
Original Assignee
Санофи-Авентис
Мицубиси Фарма Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP02290485A external-priority patent/EP1340758A1/en
Priority claimed from EP02290486A external-priority patent/EP1348708A1/en
Application filed by Санофи-Авентис, Мицубиси Фарма Корпорейшн filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200400936A1 publication Critical patent/EA200400936A1/ru
Publication of EA007737B1 publication Critical patent/EA007737B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному пиримидона, представленному формулой (I), или его соли, где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С-алкильную группу и атом водорода; Y представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу или возможно замещенную метиленовую группу; R1 представляет собой возможно замещенное 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо; R2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы (II), имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 5-9 атомов углерода, R3 представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, гидроксигруппу, C-алкоксигруппу или атом галогена; R4 представляет собой атом водорода, С-алкильную группу, С-алкоксигруппу или атом галогена. Изобретение относится также к лекарственному средству, содержащему указанное производное или его соль в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания, вызванного аномальной активностью GSK3β или GSK3β и cdk5/p25, такого как болезнь Альцгеймера.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые используют в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальными активностями только Ο8Κ3β или комбинированными эффектами Ο8Κ3β и сбк5/р25.
Предшествующий уровень техники
Ο8Κ3β (гликогенсинтазакиназа 3β) является пролиннаправленной серин/треонинкиназой, которая играет важную роль в регуляции метаболизма, дифференцировке и выживании. Она была впервые идентифицирована в качестве фермента, способного фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликогенсинтазу. Позже обнаружили, что Ο8Κ3β была идентична тау-протеинкиназе 1 (ТРК1), ферменту, который фосфорилирует тау-белок в эпитопах, которые, как также было обнаружено, гиперфосфорилируются при болезни Альцгеймера и при некоторых тауопатиях. Интересно, что фосфорилирование протеинкиназой В (АКТ) киназы Ο8Κ3β приводит к потере ее киназной активности, и предположили, что это ингибирование может опосредовать некоторые эффекты нейротрофических факторов. Кроме того, фосфорилирование с помощью ^8Κ3β-катенина, белка, вовлеченного в клеточное выживание, приводит к его деградации убиквитинзависимым протеасомным путем.
Таким образом, судя по всему, ингибирование активности Ο8Κ3β может привести к нейротрофической активности. Более того, существует доказательство, что литий - неконкурентный ингибитор Ο8Κ3β - усиливает нейритогенез в некоторых моделях, а также увеличивает выживание нейронов благодаря индукции факторов выживания, таких как Вс1-2, и ингибирование экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах. Недавние исследования показали, что β-амилоид увеличивает активность Ο8Κ3β и фосфорилирование таубелка. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические эффекты β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК к Ο8Κ3β. Эти наблюдения строго предполагают, что Ο8Κ3β может быть связующим звеном между двумя основными патологическими процессами в болезни Альцгеймера: процессингом аномального АРР (белка-предшественника амилоида) и гиперфосфорилированием тау-белка.
Хотя гиперфосфорилирование тау приводит к дестабилизации нейронного цитоскелета, патологические последствия аномальной активности Ο8Κ3β обусловлены, по всей вероятности, не только патологическим фосфорилированием тау-белка, поскольку, как указано выше, избыточная активность этой киназы может влиять на выживание посредством модуляции экспрессии апоптотических и антиапоптотических факторов. Более того, было показано, что β-амилоидиндуцированное увеличение активности Ο8Κ3β приводит к фосфорилированию и, следовательно, ингибированию пируватдегидрогеназы, ключевого фермента в производстве энергии и синтезе ацетилхолина.
Сбк5/р25, также известная как тау-протеинкиназа 2 (ТР1<2). является пролиннаправленной, 8ет/Тйткиназой, необходимой для развития центральной нервной системы, и в частности для нейронной миграции и роста нейритов. Сбк5 является гомологом циклинзависимых киназ и экспрессируется практически везде. Ее активатор р35 (белок из 305 а.к.) или укороченная форма р25 (208 а.к., отсутствующий Ν-концевой пролинбогатый домен не требуется для активности) избирательно экспрессируются в нейронах, ограничивая активность киназы сбк5 по существу ЦНС. Сбк5 полностью не активна в отсутствие р35 или р25. Термин сбк5/р25 будет использоваться здесь для активного фермента, поскольку существует доказательство, которое дает возможность предположить, что р25 и в меньшей степени р35 могут быть вовлечены в патологические процессы.
Физиологические субстраты для сбк5/р25 включают ΌΑΚΡΡ-32, Мипс-18, РАК1, синапсин 1 и, возможно, некоторые другие. Кроме того, теперь хорошо установлено, что сбк5/р25 фосфорилирует эпитопы тау-белка, которые гиперфосфорилированы при болезни Альцгеймера. Совсем недавно в мозге пациентов, страдающих от болезни Альцгеймера, была обнаружена повышенная активность сбк5/р25, неправильная локализация сбк5 и увеличение количества активатора р25. Интересно, что предварительное фосфорилирование тау-белка с помощью сбк5/р25 существенно усиливает фосфорилирование тау-белка с помощью Ο8Κ3β по другим эпитопам, которые, как было обнаружено, также гиперфосфорилируются при болезни Альцгеймера. Кроме того, нейрофибриллярные пучки - признак болезни Альцгеймера - метятся антисывороткой к Ο8Κ3β и сбк5, но не к Ο8Κ3α и МАР-киназе; Ο8Κ3β и сбк5 также связаны с микротрубочками, и обе, более чем РКА и СК, вносят вклад в ΑΌ-подобное фосфорилирование тау-белка. Взятые вместе, эти результаты дают возможность предположить, что смешанные ингибиторы Ο8Κ3β и сбк5/р25 были бы эффективны в защите тау-белка от гиперфосфорилирования. Поэтому они могли бы использоваться для лечения любого патологического расстройства, связанного с аномальным фосфорилированием тау-белка, в частности болезни Альцгеймера, а также других тауопатий (например, лобно-височной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича).
Сбк5/р25 связана с апоптозом и нейродегенерацией в более общих чертах. Ее сверхэкспрессия индуцирует апоптоз в культивируемых нейронах, в мозговой ткани апоптотические клетки демонстрируют сильную иммунореактивность к сбк5. Нейротоксические агенты, включая Аβ(1-42), повреждение нейронов, ишемия или удаление ростовых факторов приводят к активации и неправильной локализации сбк5/р25, аномальному фосфорилированию субстратов сбк5, нарушению цитоскелета и клеточной смер- 1 007737 ти. Кроме того, фосфорилирование с помощью сбк5/р25 превращает ΏΑΚΡΡ-32 в ингибитор протеинкиназы А, восстанавливающий трансдукцию сигнала в полосатом теле с очевидными последствиями в случае болезни Паркинсона. О роли сс.1к5 в ΑΙΑ (боковой амиотрофический склероз) также предположили, основываясь на ее способности фосфорилировать нейрофиламенты. Совсем недавно в мышиной модели бокового амиотрофического склероза обнаружили отмену контроля сбк5.
Взятые вместе, эти экспериментальные наблюдения указывают, что ингибиторы Ο8Κ3β могут найти применение в лечении нейропатологических последствий и дефицитов внимания и когнитивных функций, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Они включают, но не ограничиваются, болезнь Паркинсона, тауопатии (например, лобно-височную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; инсульты (например, старческую дегенерацию желтого пятна); травму спинного или головного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукому.
Кроме того, ингибирование Ο8Κ3β может найти применение в лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная легочная карцинома, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вирус-индуцированные опухоли.
Следовательно, как Ο8Κ3β, так и сбк5/р25 играют главную роль в индукции апоптоза в нервных клетках; комбинированное ингибирование этих двух ферментов может найти применение в лечении не только болезни Альцгеймера и других вышеупомянутых тауопатий, но также множества других нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза; других деменций, включая сосудистую деменцию; острого инсульта и других травматических повреждений; инсультов (например, старческой дегенерации желтого пятна); травмы спинного или головного мозга; периферических нейропатий; ретинопатий и глаукомы.
Кроме того, смешанные ингибиторы ТРК1/ТРК2 могут найти свое применение в лечении других расстройств, таких как прекращение курения и другие абстинентные синдромы, эпилепсия.
АО 02/18386 раскрывает производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или их сольват, или их гидрат:
(I)
И более подробно следующие соединения: 9-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он; 9-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он; 1-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он или 1-[3-(1 Н-индол-3-ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а] пиримидин-5(1 Н)-он.
Подробное описание изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, особенно нейродегенеративных заболеваний. Более конкретно, цель состоит в том, чтобы предложить новые соединения, полезные в качестве активного ингредиента лекарственного средства, которое позволяет осуществлять профилактику и/или лечение нейродегенеративного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера.
Итак, изобретатели настоящего изобретения идентифицировали соединения, обладающие ингибирующей активностью против Ο8Κ3β. В результате этого они обнаружили, что соединения, представленные следующей формулой (I), имели желаемую активность и были полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения вышеупомянутых заболеваний.
Таким образом, в настоящем изобретении предложены производные пиримидона, представленные формулой (I), или их соли, их сольваты, или их гидраты:
- 2 007737 где X представляет собой два атома водорода или С1-2-алкильную группу и атом водорода;
Υ представляет собой связь или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6-алкильной группы, гидроксигруппы или С1-4-алкоксигруппы;
К1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С3-6-циклоалкильной группой, С1-4-алкильной группой, С1-4-алкоксигруппой или атомом галогена;
К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и имеющее 5-9 атомов углерода, формулы где А, В, С и Ό, каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота, и А представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное циклическое кольцо, включающее от 0 до 2 гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы или атом азота; причем группа К2 может быть замещена по атому углерода или, если возможно, по атому азота одним или двумя атомами или группами, выбранными из атома галогена, С1-6-алкильной группы, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, бензольного кольца, пиридинового кольца или группы -ΝΚ6Κ7;
КЗ представляет собой атом водорода, С1-6-алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4-алкоксигруппу или атом галогена;
К4 представляет собой атом водорода, С1-6-алкильную группу, С1-4-алкоксигруппу или атом галогена;
К5 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К6 и К7 вместе с атомом азота представляют собой пирролидиновое кольцо;
если т равно 0, то р равно 1, 2 или 3, если т равно 1, то р равно 0, 1 или 2, если т равно 2, то р равно 0 или 1;
если т равно 3, то р равно 0; и η равно от 0 до 3;
при условии, что производное формулы (I) не представляет собой:
9-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он; 9-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он;
1-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он или 1-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он.
В частности, настоящее изобретение относится к производным пиримидона, или его солям, или их сольватам, или их гидратам, где К1 представляет собой незамещенную пиридинильную группу или незамещенное 4-пиримидиновое кольцо.
Настоящее изобретение относится также к производным пиримидона, представленным формулой (I), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо, выбранным из группы, включающей соединения из табл. 1А:
№ 1 (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он, № 2 (-)-(68)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он, № 3 (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 4 (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 5 (+)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 6 (-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]-пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 7 (+/-)-9-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 8 9-(фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 9 9-(бензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 10 (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 11 (+/-)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[2-(пиридин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он, № 12 (+/-)-7,7-диметил-9-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он,
- 3 007737 № 13 (+/-)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[2-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6илметил] -6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 14 (+/-)-7,7-дифтор-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 15 9-((+)-(6К)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-(+/-)-7-метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, или их соли, или их сольваты, или их гидраты.
Настоящее изобретение относится также к производным пиримидона, представленным формулой (I), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо, выбранным из группы, включающей соединения из табл. 2А:
№ 1 9-хроман-2-илметил-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 2 9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 3 9-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 4 9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 5 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 6. 9-хроман-2-илметил-8,8-диметил-2-пиридин-2-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 7. 9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 8. 9-(8-фтор-5-метоксихроман-3-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 9 9-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он, № 10 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 11 9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 12 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, или их соли, или их сольваты, или их гидраты.
Настоящее изобретение относится также к производным пиримидона, представленным формулой (I), где К.1 представляет собой пиримидиновое кольцо, выбранным из группы, включающей соединения из табл. 1В:
№ 1 9-(6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметил)-7,7-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 2 (+/-)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 3 (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 4 (+/-)-9-(хроман-3-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 5 (+/-)-9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 6 (-)-(8)-9-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 7 (+/-)-9-(8-фтор-5-метоксихроман-3-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 8 (+/-)-9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он, № 9 (+/-)-9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 10 (-)-(68)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 11 (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 12 9-(2-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 13 9-бензофуран-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он, № 14 (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он,
- 4 007737 или их соли, или их сольваты, или их гидраты.
Настоящее изобретение относится также к производным пиримидона, представленным формулой (I), где К.1 представляет собой пиримидин, включающим соединения из табл. 2В:
№ 1 9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он, № 2 9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 3 9-хроман-2-илметил-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-те1рагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 4 9-(5-фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он, № 5 9-(5-фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 6 9-хроман-2-илметил-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-те1рагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-он, № 7 9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 8 9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 9 9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 10 9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, № 11 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 12 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 13 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 14 9-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а] пиримидин-4-он, № 15 9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он, № 16 9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он, или их соли, или их сольваты, или их гидраты.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предложено лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона, представленных формулой (I), и их физиологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов. В качестве предпочтительных воплощений лекарственного средства предложено вышеупомянутое лекарственное средство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, и вышеупомянутое лекарственное средство, которое используют для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, а также других заболеваний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; прекращение курения и другие абстинентные синдромы, эпилепсия; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная легочная карцинома, рак щитовидной железы, Т-или В-клеточная лейкемия и некоторые вирус-индуцированные опухоли.
В качестве дополнительных предпочтительных воплощений в настоящем изобретении предложены вышеупомянутое лекарственное средство, где заболевания представляют собой нейродегенеративные заболевания и выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, тауопатий (например, лобно-височной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича) и других деменций, включая сосудистую деменцию; острого инсульта и других травматических повреждений; инсультов (например, старческой дегенерации желтого пятна); травмы спинного или головного мозга; периферических нейропатий; ретинопатий и глаукомы, и вышеупомянутое лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей указанное выше вещество в качестве активного ингредиента вместе с одной или более чем одной фармацевтической добавкой.
В настоящем изобретении дополнительно предложен ингибитор активности Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, содержащий в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производных пиримидона формулы (I) и их солей, их сольватов и их гидратов.
Согласно другим аспектам в настоящем изобретении предложено применение производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов для изготовле- 5 007737 ния лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и ейк5/р25; применение производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов для изготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, например таких, как упомянуто выше; а также применение производных пиримидона формулы (I) и их физиологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов для изготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета, ожирения, маниакально-депрессивного психоза, шизофрении, алопеции, прекращения курения, эпилепсии или видов рака, таких как рак молочной железы, немелкоклеточная легочная карцинома, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия или вирус-индуцированная опухоль.
При использовании здесь,
С1-б-алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, третбутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и тому подобное;
С1-4-алкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и тому подобное;
атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.
Уходящая группа представляет собой группу, которая может быть легко отщеплена и замещена, такой группой может быть, например, тозилокси, мезилокси, бромид и тому подобное.
Соединения, представленные вышеуказанной формулой (I), могут образовывать соль. При наличии кислой группы, примеры солей включают соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, магний и кальций; соли аммиака и амины, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, Ы,М-бис(гидроксиэтил)пиперазин, 2-амино-2-метил-1-пропанол, этаноламин, Ν-метилглюкамин и Ь-глюкамин; или соли с основными аминокислотами, такими как лизин, δ-гидроксилизин и аргинин. Соли присоединения оснований для кислых соединений получают стандартными способами, хорошо известными в данной области.
При наличии основной группы, примеры включают соли с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как метансульфокислота, бензолсульфокислота, паратолуолсульфокислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюкуроновая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и салициловая кислота; или соли с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Соли добавления кислот для основных соединений получают стандартными способами, хорошо известными в данной области, которые включают, но не ограничиваются этим, растворение свободного основания в водном спиртовом растворе, содержащем подходящую кислоту, и выделение соли путем выпаривания раствора или путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе, и в этом случае соль выделяют непосредственно, или осаждают вторым органическим растворителем, или она может быть получена путем концентрирования раствора. Кислоты, которые могут быть использованы для получения солей добавления кислот, включают предпочтительно кислоты, которые дают в сочетании со свободным основанием фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, чьи анионы являются относительно безвредными для животного организма в фармацевтических дозах солей, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не дискредитируются побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя приемлемые с медицинской точки зрения соли основных соединений являются предпочтительными, все соли добавления кислот также находятся в рамках настоящего изобретения.
Кроме производных пиримидона, представленных вышеуказанной формулой (I), и их солей, их сольваты и гидраты также находятся в рамках настоящего изобретения. Производные пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), могут иметь один или более асимметричных атомов углерода. Что касается стереохимии таких асимметричных атомов углерода, то они независимо могут находиться как в (В)-, так и в (8)-конфигурации, и производное пиримидона может существовать в виде стереоизомеров, таких как оптические изомеры или диастереоизомеры. Любые стереоизомеры в чистом виде, любые смеси стереоизомеров, рацематов и тому подобное находятся в рамках настоящего изобретения.
Примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 1А, 2 А,
1В и 2В ниже. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими соединениями.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают также соединения, где:
(1) К1 представляет собой 3- или 4-пиридиновое кольцо, и более предпочтительно 4-пиридиновое
- 6 007737 кольцо, или 4- или 5-пиримидиновое кольцо, и более предпочтительно 4-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С1-2-алкильной группой, С1-2-алкоксигруппой или атомом галогена; и/или (2) X представляет собой два атома водорода или С1-2-алкильную группу и атом водорода;
(3) Υ представляет собой связь или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-3-алкильной группы или гидроксигруппы; и/или (4) К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и 5-9 атомов углерода, формулы
где каждый А, В, С и Ό независимо представляет собой атом углерода или атом азота, и Ш представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное циклическое кольцо, включающее от 0 до 2 гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы или атом азота; группа К2 может быть замещена по атому углерода или, если возможно, по атому азота одним или двумя атомами или группами, выбранными из атома галогена, С1-6-алкильной группы, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, бензольного кольца, пиридинового кольца или группы -ΝΚ6Κ7; при условии, что, если К1 представляет собой пиридиновое кольцо и К2 представляет собой индольное кольцо, КЗ, К4 и К5 не являются атомами водорода и (т+р) отличается от 1 или 2.
Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (I), включают также соединения, где:
(1) К1 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо или 4-пиримидиновое кольцо; и/или (2) X представляет собой два атома водорода; и/или (3) Υ представляет собой связь; и/или (4) КЗ и К4, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-2-алкильную группу; и/или (5) К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы
где каждый А, В, С и Ό независимо представляет собой атом углерода или атом азота, и каждый Т и и независимо представляет собой атом углерода или гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы или атом азота, и 8 равно 0 или 1; или
К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы
где каждый А, В, С и Ό независимо представляет собой атом углерода или атом азота, и каждый Т и и независимо представляет собой атом углерода или гетероатом, такой как атом кислорода или атом серы; или гетероциклическое кольцо, представленное К2, представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы
где каждый А, В, С и Ό независимо представляет собой атом углерода или атом азота, и каждый Т и и независимо представляет собой атом углерода или гетероатом, такой как атом азота, при условии, что, если К1 представляет собой пиридиновое кольцо и К2 представляет собой индольное кольцо, КЗ, К4 и К5 не являются атомами водорода и (т+ р) отличается от 1 или 2;
предпочтительно К2 представляет собой группу циклопентапиразин; 6,7-дигидроциклопентапиразин; бензофуран, 2,3-дигидробензофуран; 1,4-бензодиоксан; 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин; хроман; изохроман; хиноксалин; хиназолин; фуропиридин; пириндин или 6,7-дигидропириндин; предпочтительно группу 6,7-дигидроциклопентапиразин, 6,7-дигидропириндин, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, хроман, 2,3дигидробензо[1,4] диоксин или фуропиридин; и более предпочтительно соединения, где К1 и X, и Υ, и К3, и К4, и К2 такие, как они определены выше.
В качестве дополнительного объекта настоящее изобретение относится также к способам получения соединений, представленных вышеуказанной формулой (I). Эти соединения могут быть получены, например, согласно способам, описанным ниже.
Способ получения
Соединения пиримидона, представленные вышеуказанной формулой (I), могут быть получены согласно схеме 1.
- 7 007737
(На указанной выше схеме определения К1, К2, КЗ, К4, К5, X, Υ, р, т и η такие же, как те, которые уже описаны для соединения формулы (I).)
Производное пиримидинона, представленное вышеуказанной формулой (III), где К1 такой, как определено для соединения формулы (I), подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидин, Ν,Ν-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до 130°С, в токе воздуха, затем с соединением формулы (II), где К2, X, Υ и η такие, как определено для соединения формулы (I), и Б представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или мезилоксигруппу, добавляют для получения соединения вышеуказанной формулы (I).
Соединение формулы (II) имеется в продаже или может быть синтезировано в соответствии с хорошо известными специалистам в данной области способами.
Например, соединения формулы (II) могут быть получены аналогично способу, описанному в И8 5559256.
В качестве другого примера, соединения формулы (II), где
X представляет собой два атома водорода,
Б представляет собой уходящую группу, η равно 1,
Υ представляет собой связь, и
К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы
могут быть получены аналогично способу, описанному в И8 4957928 или И8 5137901; или где К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо формулы
где
А, В, С и Ό такие, как определено выше, каждый Т и и представляет собой атом углерода и 8 равно 0;
могут быть получены аналогично способу, описанному в АО 99/02517 или представленному на схеме 2.
Согласно способу, представленному на схеме 2, дикислоту формулы (XI) сначала этерифицируют,
- 8 007737 например, под действием тионилхлорида в спиртовом растворителе, таком как этанол, и затем сразу же восстанавливают под действием боргидрида натрия в присутствии карбоната кальция с получением соединения формулы (X). Соединение (X) подвергают взаимодействию с тионилхлоридом с получением соответствующего дихлоридного соединения формулы (IX), которое затем превращают в диэфир формулы (VIII) путем взаимодействия с натрийдианионным производным диэтилмалоната в растворителе, таком как этанол. Соединение (VIII) затем омыляют под действием концентрированного гидроксида калия в спиртовом растворителе, таком как этанол, нейтрализуют путем добавления концентрированной соляной кислоты, декарбоксилируют путем нагревания и затем этерифицируют путем обработки раствором соляной кислоты в этаноле с получением соединения (VII). Эфир (VII) может быть разделен на его энантиомеры с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, ферментативный путь или химическое разделение.
Эфир формулы (VII) затем может быть восстановлен до спирта формулы (VI) с помощью, например, алюмогидрида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Гидроксигруппу превращают в уходящую группу. Например, спирт подвергают взаимодействию с трифенилфосфина дибромидом в растворителе, таком как диоксан, с получением соединения (II), как определено выше, где Ь представляет собой бромид.
Соединение формулы (III) может быть получено согласно способу, представленному на схеме 3.
Схема 3
(В указанной выше схеме определения К1, КЗ, К4, К5, р и т такие же, как уже описано выше.)
Согласно этому способу 3-кетоэфир формулы (IV), где К1 и К5 такие, как определено для соединения формулы (I), и К представляет собой алкильную группу, такую как, например, метил или этил, подвергают взаимодействию с соединением формулы (V). Реакцию можно выполнять в присутствии карбоната калия в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобное, или без него, при соответствующей температуре в диапазоне от 25 до 140°С, в токе воздуха.
Альтернативно, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом водорода, могут быть галогенированы для получения соединений формулы (III), где К5 представляет собой атома галогена, такой как атом брома или атом хлора. Реакцию можно выполнять в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида, или хлорсукцимида, или брома.
Кроме того, соединения формулы (III), где К5 представляет собой атом фтора, могут быть получены аналогично способу, описанному в Тейайебгоп Ьейегз, νοί. 30, Νο. 45, рр. 6113-6116, 1989.
Соединения формулы (V) или (IV) имеются в продаже или могут быть синтезированы в соответствии с хорошо известными способами специалистами в данной области.
Например, соединения формулы (IV), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо или пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С1-4-алкильной группой, С1-4-алкоксигруппой или атомом галогена, могут быть получены путем взаимодействия соответственно изоникотиновой кислоты или пиримидинкарбоновой кислоты, возможно замещенной С1-4-алкильной группой, С1-4-алкоксигруппой или галогеном, с соответствующим моноэфиром малоновой кислоты. Реакция может быть выполнена с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, например в присутствии связывающего агента, такого как 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от 20 до 70°С.
Соединения формулы (I) также могут быть получены, исходя из другого соединения формулы (I), специалистом в данной области с помощью хорошо известных способов.
В упомянутых выше реакциях иногда может быть необходима защита или удаление защиты функциональной группы. Подходящая защитная группа Рд может быть выбрана в зависимости от типа функциональной группы, и может использоваться способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способов защиты и удаления защиты даны, например, в Рго!ес1ще Сгоирз ΐη Отдашс 8уп1йе818, Сгеепе е! а1., 2ηά Εά. (.ΙοΙιη \\'Пеу & 8опз, Ыс., Α\ν Уогк).
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении Ο8Κ3β. Следовательно, соединения по настоящему изобретению полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, которое дает возможность осуществлять профилактическое и/или терапевтическое лечение заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, и особенно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Кро
- 9 007737 ме того, соединения по настоящему изобретению также полезны в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, тауопатии (например, лобно-височная деменция, кортикобазальная дегенерация, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич) и другие деменции, включая сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения; острые нарушения мозгового кровообращения (например, старческая дегенерация желтого пятна); травма спинного или головного мозга; периферические нейропатии; ретинопатии и глаукома; и другие заболевания, такие как инсулиннезависимый сахарный диабет (такой как диабет II типа) и ожирение; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; прекращение курения и другие абстинентные синдромы, эпилепсия; виды рака, такие как рак молочной железы, немелкоклеточная легочная карцинома, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточная лейкемия и некоторые вирус-индуцированные опухоли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сйк5/р25, и вышеупомянутых заболеваний, при котором в организм животного, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения формулы (I).
В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может быть использовано вещество, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеуказанной формулой (I), и его фармакологически приемлемых солей, их сольватов и их гидратов. Вещество, рег зе, может быть введено в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению, однако, желательно вводить это лекарственное средство в форме фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое вещество в качестве активного ингредиента и одну или более чем одну фармацевтическую добавку. В качестве активного ингредиента лекарственного средства по настоящему изобретению может быть использована комбинация двух или более вышеупомянутых веществ. Вышеуказанная фармацевтическая композиция может быть дополнена активным ингредиентом другого лекарственного средства для лечения вышеупомянутых заболеваний. Тип фармацевтической композиции конкретно не ограничивается, и композиция может быть предложена в виде любой лекарственной формы для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме фармацевтических композиций для перорального введения, таких как гранулы, мелкие гранулы, порошки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и тому подобное, или в форме фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекции для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения, капельные инфузии, препараты для трансдермального введения, препараты для введения через слизистую, капли в нос, ингаляции, суппозитории и тому подобное. Инъекции или капельные инфузии могут быть приготовлены в форме порошкообразных препаратов, например в форме лиофилизированных препаратов, и могут использоваться непосредственно перед применением путем растворения в подходящей водной среде, такой как физиологический солевой раствор. Препараты с замедленным высвобождением, такие как препараты, покрытые полимером, могут непосредственно вводиться интрацеребрально.
Типы фармацевтических добавок, использующихся для производства фармацевтической композиции, соотношения содержания фармацевтических добавок относительно содержания активного ингредиента и способы приготовления фармацевтической композиции могут быть соответственно выбраны специалистами в данной области. В качестве фармацевтических добавок могут быть использованы неорганические или органические вещества, твердые или жидкие вещества. В основном, фармацевтические добавки можно включать в соотношении, варьирующем от 1 до 90 вес.% на основе веса активного ингредиента.
Примеры эксципиентов, использованных для приготовления твердых фармацевтических композиций, включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и тому подобное. Для приготовления жидких композиций для перорального введения могут быть использованы стандартные инертные растворители, такие как вода или растительное масло. Жидкая композиция может содержать, кроме инертного растворителя, вспомогательные вещества, такие как увлажняющие агенты, суспензирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Жидкую композицию можно вводить в капсулы, сделанные из абсорбируемого вещества, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, использующихся для приготовления композиций для парентерального введения, например инъекций, суппозиториев, включают воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат, лецитин и тому подобное. Примеры основных веществ, использующихся для суппозиториев, включают, например, масло какао, эмульгированное масло какао, лауриновый жир, витепсол.
Доза и частота введения лекарственного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничены, и они соответственно могут быть выбраны в зависимости от условий, таких как цель профилактического и/или терапевтического лечения, вид заболевания, вес тела или возраст пациента, тяжесть заболевания и тому подобное. Обычно суточная доза для перорального введения взрослому может составлять от 0,01 до 1000 мг (вес активного ингредиента), и эта доза может вводиться 1 раз в день, или не
- 10 007737 сколько раз в день в виде раздельных порций, или 1 раз в несколько дней. Если лекарственное средство используют в виде инъекции, введения предпочтительно осуществляют непрерывно или периодически в суточной дозе от 0,001 до 100 мг (вес активного ингредиента) для взрослого.
Химические примеры
Настоящее изобретение будет объяснено более подробно со ссылкой на следующие основные примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Часть А. К1=пиридиновое кольцо (табл. 1А и 2А).
Пример 1 (соединение № 1 из табл. 1А). (+)-(6Я)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
1.1 7,7-Диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 5,9 г (30,55 ммоль) этил-3-(4-пиридил)-3-оксопропионата, 5,0 г (30,55 ммоль) 5,5-диметил-
1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина моногидрохлорида (полученного аналогично патенту И8 4262122) и 6,33 г (45,82 ммоль) карбоната калия в 60 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлажденную суспензию фильтровали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органическую фазу сушили и упаривали с получением 6,30 г (80%) продукта в виде бежевого твердого вещества. Т.пл.: 152-154°С.
1.2 (-)-(6Я,5Я)-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)-(10,10-диметил-3,3-диокса-3-тиа-4-аза-трицикло [5.2.1.0<1,5>]дец-4 -ил] метанон.
Суспензию 12 г (73,56 ммоль) (+/-)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично XVО 99/02517) в 85 мл безводного диметилформамида обрабатывали 13,36 г (82,39 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и полученную смесь нагревали при 45°С в течение 1 ч. Добавляли 15,84 г (73,56 ммоль) (-)-10,2-камфосультама (Е1ика) и 11,2 г (73,56 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч.
Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили, получая 20,8 г (79%) продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 270-272°С. [α]π20=-151° (с=1, СНС13).
1.3 (+)-(6Я)-6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновая кислота.
К раствору 20,6 г (57,15 ммоль) (-)-(6Я,5Я)-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)-(10,10-диметил-3,3диокса-3-тиа-4-аза-трицикло[5.2.1.0<1,5>]дец-4-ил]метанона в 300 мл смеси тетрагидрофуран/вода в соотношении 2:1 добавляли 2,88 г (68,6 ммоль) гидроксида лития. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли уксусной кислотой до рН 6. Полученный осадок фильтровали и сушили с получением 7,5 г (81%) белого твердого вещества. Т.пл.: 236-237°С. |α|υ 20=+5.4° (с=0,5, диметилформамид).
1.4 (+)-(6Я)-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол.
К раствору 3,26 г (20 ммоль) (+)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты в 100 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли 1,14 г (30 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток алюмогидрида лития гидролизовали 4,56 мл воды и 1,14 мл гидроксида натрия (15%). Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, фильтрат упаривали с получением 2,88 г (97%) продукта в виде масла. [а]с 20=+6,2° (с=0,75, СН2С12).
1.5 6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметиловый эфир метансульфокислоты.
К раствору 895 мг (6 ммоль) (+)-(6Я)-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанола в 50 мл безводного дихлорметана при -15°С добавляли 0,918 мл (6,6 ммоль) триэтиламина и 0,465 мл (6 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем смесь разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали с получением 1,4 г (100%) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметилового эфира метансульфокислоты.
1.6 (+)-(6К)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 0,51 г (2 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида обрабатывали 96 мг (2 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли 0,455 г (2 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметилового эфира метансульфокислоты в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол/диэтиламин в соотношении 98/2/0,2 с получением 0,383 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 182-184°С. [а]с 20=+9,15° (с=0,5, СН2С12).
Пример 2 (соединение № 2 из табл. 1А). (-)-(68)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
- 11 007737
2.1 Аналогично способу, описанному в примере 1, используя (+)-10,2-камфосультам (Ника) вместо (-)-10,2-камфосультама на стадии 1.2, получали соединение в виде свободного основания. Т.пл.: 182185°С. [α]π20=-6,6° (с=0,5, СЩСЕ).
Пример 3 (соединение № 3 из табл. 1А). (+)-(6К.)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
3.1 2-(Пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 8,98 г (46,5 ммоль) этил-3-(4-пиридил)-3-оксопропионата и 8,0 г (46,5 ммоль) 2-амино-
3,4,5,6-тетрагидропиримидина дигидрохлорида (полученного согласно 1. Огд. СНсш. 1955, 20, 829), и 19,3 г (139,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч.
Раствор охлаждали и упаривали для удаления растворителя. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и упаривали с получением 8,0 г (75%) продукта в виде белого порошка. Т.пл.: 219°С.
3.2 (+)-(6К.)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 0,46 г (2 ммоль) 2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4она в 10 мл безводного диметилформамида обрабатывали 96 мг (2 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли 0,455 г (2 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметилового эфира метансульфокислоты в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 18 ч.
Раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол/аммиак в соотношении 90/10/1 с получением 0,373 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 174-175°С. [а]с 20=+10,5° (с=1, СН2С12).
Пример 4 (соединение № 4 из табл. 1А). (+/-)-7,7-Диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному в примере 1, используя (+/-)2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновую кислоту вместо (+/-)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты, получали соединение в виде свободного основания. Т.пл.: 140-141°С.
Пример 5 (соединение № 5 из табл. 1А). (+)-7,7-Диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
180 мг (0,45 ммоль) (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 4) выделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (СНЖАЕСЕЕ ΟΌ 250x20), элюируя смесью гептан/этанол/диэтиламин в соотношении 85/15/0,1 с получением 0,071 г чистого продукта в форме свободного основания. 1К: 12,48 мин. Т.пл.: 94-96°С. [а]с 20=+6,79° (с=0,5, СН2С12).
Пример 6 (соединение № 6 из табл. 1А). (-)-7,7-Диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
180 мг (0,45 ммоль) (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение № 4) выделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (СНЖАЕСЕЕ ΟΌ 250x20), элюируя смесью гептан/этанол/диэтиламин в соотношении 85/15/0,1 с получением 0,075 г чистого продукта в форме свободного основания. 1к: 17,25 мин. Т.пл.: 94-96°С. [а]с 20=-5,61° (с=0,5, СН2С12).
Пример 7 (соединение № 7 из табл. 1А). (+/-)-9-(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 0,51 г (2 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида обрабатывали 96 мг (2 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 40 мин. Добавляли 0,52 г (2 ммоль) (+/-)-2-йодметил-2,3-дигидробензофурана (полученного согласно 8уп111сы5 1997, (1), 23-25) в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин.
Раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 99/1/0,1-98/2/0,2 с получением 0,171 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 147-149°С.
Пример 8 (соединение № 8 из табл. 1А). 9-(Фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
8.1 Фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии 1.5, используя фуро[3,2-Ь]пиридин2-ил-метанол (И8 5559256 или ЕР 580402), и использовали как таковой на следующей стадии.
8.2 9-Фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
- 12 007737
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.6, используя фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания. Т.пл.: 170-171°С.
Пример 9 (соединение № 10 из табл. 1А). (+/-)-9-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-
7.7- диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
9.1 (+/-)-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол.
К раствору 1,83 г (9,26 ммоль) (+/-)-2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично способу, описанному в АО 99/02517) в 50 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли 0,52 г (13,89 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лития гидролизовали 2,13 мл воды и 0,53 мл гидроксида натрия (15%). Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, фильтрат упаривали с получением 1,61 г (95%) продукта в виде масла.
9.2 (+/-)-2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил-метиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии 1.5, используя (+/-)-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
9.3 (+/-)-9-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.6, используя (+/-)-2-хлор-6,7дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил-метиловый эфир метансульфокислоты. Соединение получали в форме свободного основания. Т.пл.: 180-181°С.
Пример 10 (соединение № 11 из табл. 1А). (+/-)-7,7-Диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[2-(пиридин-4-ил)-
6.7- дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Раствор 0,22 г (0,521 ммоль) (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного толуола и 0,5 мл этанола обрабатывали 0,625 мл (2 М раствор в воде) карбоната натрия, 36 мг (0,03 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,096 г (0,781 ммоль) пиридин-4-бороновой кислоты. После перемешивания в течение 24 ч при 140°С добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 99/1/0,1 с получением 0,049 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 170-171°С.
Пример 11 (соединение № 13 из табл. 1А). (+/-)-7,7-Диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[(2-пирролидин-1ил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Раствор 0,2 г (0,474 ммоль) (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 20 мл безводного пирролидина обрабатывали 0,216 г (0,664 ммоль) карбоната цезия, 8,85 мг (0,142 ммоль) (8)-(-)-2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила и 6,5 мг (0,07 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0). После перемешивания при температуре кипения в течение 24 ч добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 99/1/0,1 с получением 0,184 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 170171°С.
Пример 12 (соединение № 14 из табл. 1А). (+/-)-7,7-Дифтор-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:2).
12.1 5,5-Дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин.
Продукт получали аналогично способу, описанному в патенте И8 4262122, используя 2,2-дифтор1,3-пропандиамин (Тс1га11сбгоп (1994) 50(29), 8617-8632), и использовали как таковой на следующей стадии.
12.2 7,7-Дифтор-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Продукт получали аналогично стадии № 3.1, используя 5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин, полученный на стадии 12.1. Т.пл.: 239-240°С.
12.3 (+/-)-7,7-Дифтор-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:2).
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.6, получали соединение в форме свободного основания, которое превращали в гидрохлоридную соль. Т.пл.: 236-238°С.
Пример 13 (соединение № 15 из табл. 1А). 9-((+)-(6-К)-6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
13.1 5-Метил-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина гидрохлорид.
К раствору, содержащему 6,7 г (41,6 ммоль) 2-метил-1,3-пропандиамина гидрохлорид (Тс1гаНсбгоп (1994) 50(29), 8617-8632) в 50 мл метанола, добавляли 83 мл раствора метилата натрия в метаноле (1 ммоль/мл) и полученную смесь обрабатывали 3,97 г (41,6 ммоль) гуанидин гидрохлорида. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 3 ч. Раствор фильтровали, растворитель упаривали и полученный остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
13.2 (+/-)-7-Метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Продукт получали аналогично стадии № 3.1, используя промежуточное соединение, полученное на
- 13 007737 стадии № 13.1.
13.3 9-((+)-(6-К)-6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.6, используя (+/-)-7-метил-2(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Соединение получали в форме свободного основания. Т.пл.: 156-157°С.
Пример 14 (соединение № 10 из табл. 2А). 9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
14.1 8-Метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 6 г (31,0 ммоль) этил 3-(пиридин-4-ил)-3-оксопропионата, 4,6 г (31,0 ммоль) 6-метил-1,4,5,6тетрагидропиримидин-2-иламина гидрохлорида (полученного согласно 1. Огд. Сйет., 20, 1955, 829-838) и 6,44 г (46,0 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок собирали фильтрацией с получением 3,85 г (51%) продукта. Т.пл.: 245-247°С.
14.2 9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
К раствору 0,15 г (0,62 ммоль) 8-метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,032 г (0,81 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Добавляли 0,184 г (0,81 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметилового эфира метансульфокислоты и продолжали перемешивание при 85°С в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали смесью трихлорметан/метанол, 90/10. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением грубого продукта. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле, элюция смесью этилацетат/этанол в соотношении 100/0-74/26 дает 0,14 г (60%) соединения в форме свободного основания. Т.пл.: 164-166°С.
Пример 15 (соединение № 5 в табл. 2А). 9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
15.1 8,8-Диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь 7,68 г (39,8 ммоль) этил-3-(пиридин-4-ил)-3-оксопропионата, 7,9 г (37,9 ммоль) 6,6-диметил-
1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидробромида (полученного согласно Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д., 1950, 59, 573-587) и 11 г (79,5 ммоль) карбоната калия в 80 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч.
Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок собирали фильтрацией с получением 3,21 г (33%) продукта.
15.2 9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
К раствору 0,226 г (0,88 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,040 г (0,97 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле), и смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Добавляли 0,20 г (0,88 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметилового эфира метансульфокислоты и продолжали перемешивание при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Эту смесь экстрагировали смесью трихлорметан/метанол, 90/10. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением грубого продукта. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле, элюция смесью этилацетат/этанол в соотношении 100/070/20 дает 0,197 г (58%) соединения в форме свободного основания. Т.пл.: 202-204°С.
Перечень химических структур и физических данных для соединений указанной выше формулы (I), где К1 представляет собой пиридиновое кольцо, иллюстрирующий настоящее изобретение, приведен в табл. 1А и 2А. Соединения получены согласно способам, описанным в примерах.
В таблицах:
(гас.) означает рацемическую смесь (-) означает левый изомер (+) означает правый изомер (К) означает абсолютную К-конфигурацию (8) означает абсолютную 8-конфигурацию
В табл. 1А и 2А К1 представляет собой незамещенное 4-пиридиновое кольцо (4-ру); в колонке X, если X представляет собой два атома водорода, указывается один Н, и для соединений формулы (I) т и р равно 1.
- 14 007737
Таблица 1А
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Т.пл.’С соль
1 Η связь <+)-(«) СН3 СНз Н 0 182-184 Свободное основание
2 Η связь Со- (-)-(8) СНз СНз н 0 182-185 Свободное основание
3 Η связь ох (+)-(«) Н Н н 0 174-175 Свободное основание
4 Η связь (Рас.) СНз СНз н 0 140-141 Свободное основание
5 Η связь ДР- (+) СНз СНз н 0 94-96 Свободное основание
6 Η связь и,Хс+ (-) СНз СНз н 0 94-96 Свободное основание
7 Η связь (Нас.) СНз СНз н 0 147-149 Свободное основание
8 Η связь ¢0- СНз СН3 н 0 170-171 Свободное основание
9 Η связь 00- СНз СНз н 0 176-177 Свободное основание
10 Η связь оХХУ (Рас.) СНз СНз н 0 180-181 Свободное основание
11 Η связь (Вас.) СНз СНз н 0 170-171 Свободное основание
12 Η связь (Нас.) СНз СНз н 0 165-168 Свободное основание
13 Η связь (Нас.) СНз СНз н 0 170-171 Свободное основание
14 Η связь к.=ХХ+ (Нас.) Е Е н 0 236-238 (1:2) гидрохлорид
15 Η связь (+)-(К) Н т ί го О Щ н 0 156-157 Свободное основание
- 15 007737
Таблица 2 А
№ X Υ К2 КЗ Р4 К5 η Т.пл.’С соль
1 н связь оа. (Нас.) н СНз (Рас.) Н 0 178-180 Свободное основание
2 н связь ςα „0 Н3С (Нас.) н СНз (Рас.) н 0 258-260 (1:1) гидрохлорид
3 н связь αλ (Нас.) н СНз (Рас.) н 0 164-166 Свободное основание
4 н связь о'сн» άα (Нас.) н СНз (Рас.) н 0 146-148 Свободное основание
5 н связь О® (К) СНз СНз н 0 202-204 Свободное основание
6 н связь са (Нас.) СНз СНз н 0 169-171 (1:1) гидрохлорид
7 н связь оа (Нас.) СНз СНз н 0 151-153 Свободное основание
8 н связь о'СН= Фа Р (Нас.) СНз СНз н 0 211-213 Свободное основание
9 н связь Ос Н СНз (Рас.) н 0 137-139 (2:1) гидрохлорид
10 н связь (К) Н СНз (Рас.) н 0 164-166 Свободное основание
11 н связь о (Нас.) Н СНз (Рас.) н 0 146-148 Свободное основание
12 н связь О>..... (5) Н СНз (Рас.) н 0 173-175 Свободное основание
- 16 007737
Часть В. К1=пиримидиновое кольцо (табл. 1В и 2В).
Пример 1 (соединение № 1 из табл. 1В). 9-(6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4 -ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4 -он.
1.1 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Смесь, содержащую 5,15 г (26,52 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученной аналогично способу, описанному в патенте ЭЕ 2705582), 4,34 г (26,52 ммоль) 5,5-диметил-1,4,5,6тетрагидро-2-пиримидинамина моногидрохлорида (полученного аналогично способу, описанному в патенте И8 4262122) и 3,66 г (26,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл метанола, кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали и добавляли воду. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 4,86 г (71%) продукта. Т.пл.: 194-196°С.
1.2 (6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-ил)метанол.
К раствору 4,5 г (23,4 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6 карбоновой кислоты этилового эфира (полученного аналогично способу, описанному в \УО 99/02517) в 90 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли 1,33 г (35,1 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира при 0°С и обрабатывали избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Затем добавляли твердый сульфат натрия и органическую фазу фильтровали для удаления солей. Растворитель упаривали досуха с получением 3,3 г (94%) продукта в виде масла.
1.3 6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметиловый эфир метансульфокислоты.
К раствору 1,3 г (8,7 ммоль) (6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-ил)метанола в 15 мл безводного дихлорметана при -15°С добавляли 1,33 мл (9,52 ммоль) триэтиламина и 0,74 мл (9,52 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали с получением 1,73 г (88%) 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметилового эфира метансульфокислоты.
1.4 9-(6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 0,5 г (1,94 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида обрабатывали 155 мг (3,89 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин при 50°С. Добавляли 0,888 г (3,89 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметилового эфира метансульфокислоты в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношении 100/1-95/5 с получением 80 мг чистого продукта в форме свободного основания, которое превращали в гидрохлоридную соль. Т.пл.: 193-195°С.
Пример 2 (соединение № 11 из табл. 1 В). (+)-(6В)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
2.1 (-)-(6К.,5В)-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)-(10,10-диметил-3,3-диокса-3-тиа-4-аза-трицикло [5.2.1.0<1,5>]дец-4 -ил] метанон.
Суспензию 12 г (73,56 ммоль) (+/-) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично способу, описанному в \УО 99/02517) в 85 мл безводного диметилформамида обрабатывали 13,36 г (82,39 ммоль) 1,1'-карбонилдиимидазола и полученную смесь нагревали при 45°С в течение 1 ч. Добавляли 15,84 г (73,56 ммоль) (-)-10,2-камфосультама (Е1ика) и 11,2 г (73,56 ммоль) 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ена и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 18 ч.
Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрацией, промывали этилацетатом, диэтиловым эфиром и сушили, получая 20,8 г (79%) продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 270-272°С. [α]π20=-151° (с=1, СНС13).
2.2 (+)-(6В)-6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновая кислота.
К раствору 20,6 г (57,15 ммоль) (-)-(6В,5В)-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)-(10,10-диметил-3,3диокса-3-тиа-4-аза-трицикло[5.2.1.0<1,5>]дец-4-ил]метанона в 300 мл смеси тетрагидрофуран/вода в соотношении 2:1 добавляли 2,88 г (68,6 ммоль) гидроксида лития. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли воду и эту реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли уксусной кислотой до рН 6. Полученный осадок фильтровали и сушили с получением 7,5 г (81%) белого твердого вещества. Т.пл.: 236-237 [а]с 20=+5,4° (с=0,5, диметилформамид).
2.3 (+)-(6В)-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол.
К раствору 3,26 г (20 ммоль) (+)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты в 100 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли 1,14 г (30 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток алюмогидрида лития гидролизовали 4,56 мл воды и 1,14 мл гидроксида натрия (15%). Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, фильтрат упаривали с получением 2,88 г (97%) продукта в виде масла. |α|υ 20=+6.2°
- 17 007737 (с=0,75, СН2С12).
2.4 6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметиловый эфир метансульфокислоты.
К раствору 895 мг (6 ммоль) (+)-(6В)-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанола в 50 мл безводного дихлорметана при -15°С добавляли 0,918 мл (6,6 ммоль) триэтиламина и 0,465 мл (6 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем эту смесь разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали с получением 1,4 г (100%) метансульфокислоты 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметилового эфира.
2.5 (+)-(6В)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он.
Суспензию 0,514 г (2 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида обрабатывали 96 мг (2 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли 0,455 г (2 ммоль) 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметилового эфира метансульфокислоты в 2 мл безводного диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч.
Раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол/диэтиламин в соотношении 98/2/0,2 с получением 0,338 г чистого продукта, полученного в форме свободного основания. Т.пл.: 156-185°С. [α]Β 20=+13,6° (с=0,5, СН2С12).
Пример 3 (соединение № 10 из табл. 1В). (-)-(68)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному в примере 2, но заменяя (-)-10,2-камфосультам (+)-10,2-камфосультамом (Ийка), получали соединение в виде свободного основания. Т.пл.: 156-185°С. |α|2 20=-14.1° (с=0,5, СН2С12).
Пример 4 (соединение № 3 из табл. 1В). (+/-)-9-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
4.1 (+/-)-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол.
К раствору 1,83 г (9,26 ммоль) (+/-)-2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-карбоновой кислоты (полученной аналогично способу, описанному в ΑΘ99/02517) в 50 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляли 0,52 г (13,89 ммоль) алюмогидрида лития. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лития гидролизовали 2,13 мл воды и 0,53 мл гидроксида натрия (15%). Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром, фильтрат упаривали с получением 1,61 г (95%) продукта в виде масла.
4.2 (+/-)-2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил-метиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии 2.4, используя (+/-)-(2-хлор-6,7дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
4.3 (+/-)-9-(2-Хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 2.5, используя (+/-)-2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил-метиловый эфир метансульфокислоты вместо 6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин6-илметилового эфира метансульфокислоты. Соединение получали в форме свободного основания. Т.пл.: 186-187°С.
Пример 5 (соединение № 2 из табл. 1В). (+/-)-7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-фенил-6,7дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Раствор 0,22 г (0,52 ммоль) (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного толуола и 0,5 мл этанола обрабатывали 0,625 мл (2 М раствор в воде) карбоната натрия, 36 мг (0,03 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,095 г (0,780 ммоль) фенилбороновой кислоты. После перемешивания в течение 24 ч при 140°С добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 99/1/0,1 с получением 0,133 г чистого продукта в форме свободного основания. Т.пл.: 209-211°С.
Пример 6 (соединение № 4 из табл. 1В). (+/-)-9-(Хроман-3-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
6.1 (+/-)-Хроман-3-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, используя (+/-)-хроман-3-илметанол (И8 4957928, Еиг. 1. Мей. СЕет., 1987, 22(6), 539-544). Соединение использовали как таковое на следующей стадии.
6.2 (+/-)-9-Хроман-3-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя (+/-)хроман-3-илметиловый эфир ме
- 18 007737 тансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания. Т.пл.: 84-86°С.
Пример 7 (соединение № 5 из табл. 1В). (+/-)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
7.1 (+/-)-(6,7-Дигидро-5Н-[2]пириндин-6-ил)метанол.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.2, используя этиловый эфир (+/-)6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-карбоновой кислоты (полученный аналогично способу, описанному в νθ99/02517), и использовали как таковой на следующей стадии.
7.2 (+/-)-6,7-Дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, используя (+/-)-(6,7-дигидро5Н-[2]пириндин-6-ил)метанол, полученный на стадии № 3.1. Соединение использовали как таковое на следующей стадии.
7.3 (+/-)-9-(6,7-Дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя (+/-)-6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6илметиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания. Т.пл.: 169-171°С.
Пример 8 (соединение № 6 из табл. 1В). (-)-(5)-9-(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он оксалат (1:1).
8.1 (-)-(8)-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)метанол.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.2, и используя (-)-(8)-2,3дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту (полученную аналогично способу, описанному в 1. Меб. Сйет., 1983, 26(3), 328-334), и использовали как таковой на следующей стадии.
8.2 2,3-Дигидробензофуран-2-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, используя (-)-(8)-(2,3дигидробензофуран-2-ил)метанол, полученный на стадии № 8.1, и использовали как таковой на следующей стадии.
8.3 (-)-(5)-9(2,3-Дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она оксалат (1:1).
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя 2,3-дигидробензофуран-2илметиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания, которое превращали в оксалатную соль. Т.пл.: 168-170°С. [а]с 20=-1,4° (с=0,5, СН3ОН).
Пример 9 (соединение № 7 из табл. 1В). (+/-)-9-(5-Фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-7,7-диметил2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
9.1 (+/-)-(5-Фтор-8-метокси-3,4,4а,8а-тетрагидро-2Н-хромен-2-ил)метанол.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.2, и используя эфир (+/-)-5фтор-8-метокси-3,4,4а,8а-тетрагидро-2Н-хромен-2-карбоновой кислоты (полученный аналогично способу, описанному в И8 5137901). Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
9.2 (+/-)-5-Фтор-8-метокси-3,4,4а,8а-тетрагидро-2Н-хромен-2-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, и используя (+/-)-(5-фтор-8метокси-3,4,4а,8а-тетрагидро-2Н-хромен-2-ил)метанол, полученный на стадии № 9.1. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
9.3 (+/-)-9-(5-Фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2-а] пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя (+/-)-5-фтор-8-метокси-3,4,4а,8атетрагидро-2Н-хромен-2-илметиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания. Т.пл.: 136-138°С.
Пример 10 (соединение № 8 из табл. 1В). (+/-)-9-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-7,7диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
10.1 (+/-)-2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, и используя (+/-)-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанол от А1бпс11. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
10.2 (+/-)-9-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя (+/-)2,3-дигидробензодиоксан-2илметиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания. Т.пл.: 105-107°С.
Пример 11 (соединение № 12 из табл. 1В). 9-(2-Фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этил)-7,7-диметил-2(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
11.1 Этиловый эфир фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-уксусной кислоты.
К суспензии 0,325 г (8,14 ммоль) гидрида натрия (50%-ная суспензия в минеральном масле) в 8 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 0,1 мл 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазина и 1,81 г (8,14 ммоль)
- 19 007737 триэтилфосфоноацетат (АШисЬ) в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали при 0°С и добавляли 1 г (7,4 ммоль) фуро[2,3Ь]пиридин-3-она (полученного согласно I. Ме!. СЬет. 1986, 23, 1465-1469). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч добавляли воду, смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и упаривали с получением грубого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан в соотношении 40/60 с получением 0,73 г чистого продукта.
11.2 2-Фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этанол.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.2, и используя этиловый эфир фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-уксусной кислоты, полученный на стадии № 11.1. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
11.3 2-Фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этиловый эфир метансульфокислоты.
Продукт получали аналогично способу, описанному на стадии № 1.3, и используя 2-фуро[2,3Ь]пиридин-3-ил-этанол, полученный на стадии № 11.2. Продукт использовали как таковой на следующей стадии.
11.4 9-(2-Фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она гидрохлорид (1:1).
Аналогично способу, описанному на стадии № 1.4, используя 2-фуро[2,3-Ь]пиридин-3-ил-этиловый эфир метансульфокислоты, получали соединение в форме свободного основания, которое превращали в гидрохлоридную соль. Т.пл.: 181-183°С.
Пример 12 (соединение № 14 из табл. 1В). (+/-)-7,7-Диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил метил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он.
Аналогично способу, описанному в примере 1, используя (+/-)-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанол вместо (+/-)-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-ил)метанола, получали соединение в виде свободного основания. Т.пл.: 163-164°С.
Перечень химических структур и физических данных для соединений вышеуказанной формулы (I), где К1 представляет собой пиримидиновое кольцо, иллюстрирующий настоящее изобретение, представлен в табл. 1 В и 2В. Соединения были получены согласно способам, описанным в примерах.
В таблицах:
(гас.) означает рацемическую смесь, (-) означает левый изомер, (+) означает правый изомер, (К) означает абсолютную К-конфигурацию и (8) означает абсолютную 8-конфигурацию.
В табл. 1В и 2В К1 представляет собой незамещенное 4-пиримидиновое кольцо; в колонке X, если
- 20 007737
Таблица 1В
№ X Υ К2 КЗ К4 К5 η Т.пл.°С соль
1 н связь сх> СНз СНз Н 0 193-195 Г идрохлорид (1:1)
2 н связь СН3 СНз н 0 209-211 Свободное
основание
' (Вас.)
3 н связь Аул СНз СНз н 0 186-187 Свободное
основание
(Рас.)
4 н связь <γγ СНз СНз н 0 84-86 Свободное
основание
(Рас.)
5 н связь ίΓν\— СНз СНз н 0 169-171 Свободное
основание
(Рас.)
6 н связь СНз СНз н 0 168-170 Оксалат
(1:1)
(-)45)
7 н связь Го СНз СНз н 0 136-138 Свободное
гтг основание
р (Рас.)
8 н связь (Τ^νθν' СНз СНз н 0 105-107 Свободное
основание
(Рас.)
9 н связь ιί№Υ СНз СНз н 0 162-164 Свободное
уЧг основание
осн.
(Рас.)
10 н связь ΑΥΛ. СНз СНз н 0 156-185 Свободное
ζΛ?...... основание
Ж8)
11 н связь ОУ N СНз СНз н 0 156-185 Свободное основание
(+НЮ
12 н связь У СНз СНз н 1 181-183 Г идрохлорид (1:1)
13 н связь СНз СНз н 0 155-156 Свободное
основание
14 н связь СНз СНз н 0 163-164 Свободное
ЛА/ Н3<г основание
(Рас.)
- 21 007737
Таблица 2В
№ X Υ К2 КЗ Н4 К5 η Т.пл.’С соль
1 2 3 4 н н н н связь связь связь связь О^СНз бу (Нас.) (Нас.) ОУ (Нас.) ХСН, 0 3 Р (Нас.) х δ 1 1 СНз (Рас.) СНз СНз (Нас.) СНз (Рас.) Н н н н 0 0 0 0 173-175 181-183 117-119 211-213 (1:1) Г идрохлорид Свободное основание (1:1) Г идрохлорид Свободное основание
5 н связь 0^Снз δσ Р (Нас.) СН3 СНз н 0 191-193 Свободное основание
6 н связь (Нас.) СНз СНз н 0 161-163 Свободное основание
7 н связь О'СНз А (Нас.) СНз СНз н 0 228-230 Свободное основание
8 н связь (Нас.) Н СНз (Рас.) н 0 159-161 Свободное основание
9 н связь ду НзС0 (Нас.) Н СНз (Рас.) н 0 188-190 Свободное основание
- 22 007737
10 Н связь X 1 41 о о а СНз СНз Н 0 196-198 Свободное основание
11 Н связь Оа N (К) Н СНз (Пас.) Н 0 130-132 Свободное основание
12 Н связь оа (В) СНз СНз Н 0 160-162 Свободное основание
13 Н связь соN (δ) СНз СНз Н 0 156-158 Свободное основание
14 Н связь .Ν. оа Н СНз (Пас.) Н 0 177-179 Свободное основание
15 Н связь а>...... (δ) Н СНз (Пас.) Н 0 125-127 Свободное основание
16 Н связь Со- (Нас.) Н СНз (Нас.) Н 0 161-163 Свободное основание
Тест-пример. Ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению против Ο8Κ3β.
Могут быть использованы два разных протокола.
В первом протоколе: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного 081 пептида и 10 мкМ АТФ (содержащего 300000 срт (импульсов в минуту) 33Р-АТФ) инкубировали в буфере, содержащем 25 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 0,6 мМ ДТТ, 6 мМ МдС12, 0,6 мМ ЭГТА, 0,05 мг/мл БСА, в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β (общий объем реакции: 100 мкл).
Во втором протоколе: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного 081 пептида и 42 мкМ АТФ (содержащего 260000 срт 33Р-АТФ) инкубировали в буфере, содержащем 80 мМ МеаХаОН, рН 6,5, 1 мМ Мд ацетата, 0,5 мМ ЭГТА, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Т\тееп 20, 10% глицерина, в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии Ο8Κ3β.
Ингибиторы растворяли в ДМСО (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали с помощью 100 мкл раствора, содержащего 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4, Н2О до 500 мл, и затем разбавляли до 1:100 перед использованием. Затем аликвоту реакционной смеси переносили на катионообменные фильтры АНаНпап Р81 и промывали раствором, описанным выше. Включенную 33Р-радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
Фосфорилированный 08-1 пептид имел следующую последовательность:
ХН2-¥ККЛЛУРР8Р8Е8КН88РНр8(Р)ЕПЕЕ-СООН.
С8К3в-ингибирующая активность соединений по настоящему изобретению выражена в 1С50, и в качестве иллюстрации диапазона значений 1С50 соединений:
в табл. 1А - от 5 наномолярных до 2 микромолярных концентраций;
в табл. 2 А - от 70 наномолярных до 2 микромолярных концентраций;
в табл. 1В - от 5 наномолярных до 2 микромолярных концентраций;
в табл. 2В - от 15 наномолярных до 2 микромолярных концентраций.
В качестве примера, соединение 4 из табл. 1А демонстрирует 1С50 8 нМ и соединение 8 из табл. 2В 1С50 15 нМ.
Тест-пример 2. Ингибирующая активность лекарственного средства по настоящему изобретению против сбк5/р25.
Может быть использован следующий протокол.
0,4 мг/мл гистона Н1 и 10 мкМ АТФ (содержащего 300000 срт 33Р-АТФ) инкубировали в буфере,
- 23 007737 содержащем 50 мМ Нерез, рН 7,2, 1 мМ ДТТ, 1 мМ МдС12, 1 мМ ЭГТА, 0,02% Т^ееп 20, в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии сбк5/р25 (общий объем реакции: 100 мкл).
Ингибиторы растворяли в ДМСО (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%).
Реакцию останавливали с помощью 100 мкл раствора, содержащего 25 г полифосфорной кислоты (85% Р2О5), 126 мл 85%-ной Н3РО4, Н2О до 500 мл (разбавляли до 1:100 перед использованием). Затем аликвоту реакционной смеси переносили на катионообменные фильтры %1кПтап Р81 и промывали раствором, описанным выше. Включенную 33Р-радиоактивность определяли с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.
сбк5/р25-ингибирующая активность соединений по настоящему изобретению выражена в виде значений Κ%. Обычно используют 3-кратные последовательные разведения ингибитора в пределах по меньшей мере 1000-кратного диапазона концентраций.
В качестве иллюстрации диапазона значений Κ\:, соединений:
в табл. 1 А - от 50 наномолярных до 2 микромолярных концентраций;
в табл. 2 А - > 1 микромолярной концентрации;
в табл. 1 В - от 200 наномолярных до 5 микромолярных концентраций;
в табл. 2В - >1 микромолярной концентрации.
Пример лекарственных форм (1).
(1) Таблетки.
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и прессовали с помощью стандарт ного аппарата.
Соединение из примера 1 30 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Кукурузный крахмал 100 мг
Лактоза 200 мг
Стеарат магния 4 мг (2) Мягкие капсулы.
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом и вводили в мягкие капсулы.
Соединение из примера 1 30 мг
Оливковое масло 300 мг
Лецитин 20 мг (3) Парентеральные препараты.
Ингредиенты, указанные ниже, смешивали обычным способом для приготовления инъекций, содержащихся в ампуле на 1 мл.
Соединение из примера 1 3 мг
Хлорид натрия 4 мг
Дистиллированная вода для инъекций 1 мл
Промышленная применимость
Соединения по настоящему изобретению обладают Ο8Κ3β- или Ο8Κ3β- и сбк5/р25-ингибирующей активностью и полезны в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, и, в частности, нейродегенеративных заболеваний.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное пиримидона, представленное формулой (I), или его соль, или их сольват, или их гидрат где X представляет собой два атома водорода или С1-2-алкильную группу и атом водорода;
    Υ представляет собой связь или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из С1-6-алкильной группы, гидроксигруппы или С1-4-алкоксигруппы;
    К1 представляет собой 2-, 3- или 4-пиридиновое кольцо или 2-, 4- или 5-пиримидиновое кольцо, которое может быть замещено С3-6-циклоалкильной группой, С ι-4-алкильной группой, С ι-4-алкоксигруппой
    - 24 007737 или атомом галогена;
    К2 представляет собой гетероциклическое бициклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и имеющее 5-9 атомов углерода, формулы где А, В, С и Ώ, каждый независимо, представляет собой атом углерода или атом азота и \ представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное циклическое кольцо, включающее от 0 до 2 гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы или атом азота; причем группа К2 может быть замещена по атому углерода или, если возможно, по атому азота одним или двумя атомами или группами, выбранными из атома галогена, С1-6-алкильной группы, гидроксигруппы, С1-4-алкоксигруппы, бензольного кольца, пиридинового кольца или группы -ΝΚ6Κ7;
    К3 представляет собой атом водорода, С1-6-алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4-алкоксигруппу или атом галогена;
    К4 представляет собой атом водорода, С1-6-алкильную группу, С1-4-алкоксигруппу или атом галогена;
    К5 представляет собой атом водорода или атом галогена;
    К6 и К7 вместе с атомом азота представляют собой пирролидиновое кольцо;
    если т равно 0, р равно 1, 2 или 3, если т равно 1, р равно 0, 1 или 2, если т равно 2, р равно 0 или 1, если т равно 3, р равно 0; и η равно от 0 до 3;
    при условии, что производное формулы (I) не представляет собой
    9-[2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо [1,2-а]пиримидин-4-он,
    9-[3-(1Н-индол-3-ил)пропил]-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4он,
    1-[2-(1 Н-индол-3 -ил)этил]-7-пиридин-4-ил-2,3 -дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1 Н)-он или
    1-[3-(1 Н-индол-3 -ил)пропил]-7-пиридин-4-ил-2,3-дигидроимидазо [1,2-а]пиримидин-5(1 Н)-он.
  2. 2. Производное пиримидона, или его соль, или их сольват, или их гидрат по п.1, где К1 представляет собой незамещенную пиридинильную группу или незамещенное 4-пиримидиновое кольцо.
  3. 3. Производное пиримидона, выбранное из группы, состоящей из (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9- тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (-)-(68)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(2,3-дигидро-бензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(фуро[3,2-Ь)]пиридин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-(бензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[2-(пиридин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил]6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-9-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-2-(пиридин-4-ил)-9-[2-(пирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6илметил]-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-дифтор-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-((+)-(6-К)-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-(+/-)-7-метил-2-(пиридин-4-ил)-6,7,8,9- 25 007737 тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, или его соли, или их сольвата, или их гидрата.
  4. 4. Производное пиримидона, выбранное из группы, состоящей из
    9-хроман-2-илметил-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-хроман-2-илметил-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(8-фтор-5-метоксихроман-3-илметил)-8,8-диметил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8-метил-2-пиридин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, или его соли, или их сольвата, или их гидрата.
  5. 5. Производное пиримидона, выбранное из группы, состоящей из
    9-(6,7-дигидро-5Н-циклопентапиразин-6-илметил)-7,7-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-9-(2-фенил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(2-хлор-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(хроман-3-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо [1,2а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (-)-(8)-9-(2,3-дигидробензофуран-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(5-фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+/-)-9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (-)-(68)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]иириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(ииримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, (+)-(6К)-9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2-фуро[2,3-Ь]ииридин-3-ил-этил)-7,7-диметил-2-(ииримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-бензофуран-2-илметил-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она, (+/-)-7,7-диметил-9-(2-метил-6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-илметил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, или его соли, или их сольвата, или их гидрата.
  6. 6. Производное пиримидона, выбранное из группы, состоящей из
    9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-ииримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-ииримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    - 26 007737
    9-хроман-2-илметил-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4она,
    9-(5-фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(5-фтор-8-метоксихроман-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-хроман-2-илметил-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин4-она,
    9-(8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(5-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(К)-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она,
    9-фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2а]пиримидин-4-она,
    9-(6,7-дигидро-5Н-[1]пириндин-6-(8)-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она или
    9-(6,7-дигидро-5Н-[2]пириндин-6-илметил)-8-метил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она, или его соли, или их сольвата, или их гидрата.
  7. 7. Лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента вещество, выбранное из группы, состоящей из производного пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, или их сольвата, или их гидрата по пп.1-6.
  8. 8. Ингибитор Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25, выбранный из группы производного пиримидона, представленного формулой (I), или его солей, или их сольвата, или их гидрата по пп.1-6.
  9. 9. Применение соединения по пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью Ο8Κ3β или Ο8Κ3β и сбк5/р25.
  10. 10. Применение соединения по пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения нейродегенеративного заболевания.
  11. 11. Применение соединения по п.10, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тауопатий, сосудистой деменции; острого инсульта, травматических повреждений; инсультов, травмы головного мозга, травмы спинного мозга; периферических нейропатий; бокового амиотрофического склероза; ретинопатий или глаукомы.
  12. 12. Применение соединения по пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения инсулиннезависимого диабета, ожирения, маниакальнодепрессивного психоза, шизофрении, алопеции, прекращения курения, эпилепсии или видов рака.
  13. 13. Применение по п.12, где рак представляет собой рак молочной железы, немелкоклеточную легочную карциному, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточную лейкемию или вирус-индуцированную опухоль.
EA200400936A 2002-02-28 2003-02-26 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ- И 2-ПИРИМИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА EA007737B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02290485A EP1340758A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Heteroaryl substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP02290486A EP1348708A1 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Heteroaryl substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
PCT/EP2003/002651 WO2003072579A1 (en) 2002-02-28 2003-02-26 HETEROARYL SUBSTITUTED 2-PYRIDINYL AND 2-PYRIMIDINYL -6,7,8,9- TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400936A1 EA200400936A1 (ru) 2005-02-24
EA007737B1 true EA007737B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=27767034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400936A EA007737B1 (ru) 2002-02-28 2003-02-26 ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ- И 2-ПИРИМИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7232827B2 (ru)
EP (1) EP1480983B1 (ru)
JP (1) JP4458851B2 (ru)
KR (1) KR101030629B1 (ru)
CN (1) CN1315832C (ru)
AR (1) AR038619A1 (ru)
AT (1) ATE309247T1 (ru)
AU (1) AU2003221500B9 (ru)
BR (1) BR0308109A (ru)
CA (1) CA2474823C (ru)
DE (1) DE60302221T2 (ru)
DK (1) DK1480983T3 (ru)
EA (1) EA007737B1 (ru)
ES (1) ES2250883T3 (ru)
IL (1) IL163287A (ru)
MX (1) MXPA04008364A (ru)
NO (1) NO329805B1 (ru)
NZ (1) NZ534466A (ru)
PL (1) PL372465A1 (ru)
SI (1) SI1480983T1 (ru)
TW (1) TWI303637B (ru)
WO (1) WO2003072579A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1454910A1 (en) 2003-03-07 2004-09-08 Sanofi-Synthelabo Substituted pyrimidinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
DE602004022784D1 (de) * 2003-03-07 2009-10-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Substituierte 2-(diazabicycloalkyl)pyrimidonderivate
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
WO2005083105A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3b)
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
HUE034503T2 (en) 2009-07-02 2018-02-28 Sanofi Sa 2,3-Dihydro-1-imidazo [1,2-a] pyrimidin-5-one derivatives, their preparation process and their use in medicine
FR2947550B1 (fr) * 2009-07-02 2012-05-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
FR2947551B1 (fr) * 2009-07-02 2012-05-18 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a)pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb)
ES2487623T3 (es) * 2009-07-02 2014-08-22 Sanofi Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-4-ona, su preparación y su aplicación farmacéutica
CN102715186A (zh) * 2012-06-15 2012-10-10 王学权 一种增效除草组合物
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
EP3126361B1 (en) * 2014-04-01 2019-11-06 Pfizer Inc Chromene and 1,1a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators
US20170165230A1 (en) 2014-04-09 2017-06-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
ES2968804T3 (es) * 2017-05-24 2024-05-14 Abbisko Therapeutics Co Ltd Derivado de azaarilo, método de preparación del mismo y uso farmacéutico del mismo

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018758A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidone derivatives
WO2002018386A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Sanofi-Synthelabo 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW520362B (en) * 1996-12-05 2003-02-11 Amgen Inc Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018758A1 (en) * 1998-09-25 2000-04-06 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidone derivatives
WO2002018386A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Sanofi-Synthelabo 2-PYRIDINYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE AND 7-PYRIDINYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)ONE DERIVATI VES

Also Published As

Publication number Publication date
DK1480983T3 (da) 2006-03-27
US7232827B2 (en) 2007-06-19
JP4458851B2 (ja) 2010-04-28
KR101030629B1 (ko) 2011-04-20
CN1315832C (zh) 2007-05-16
CA2474823A1 (en) 2003-09-04
CN1649871A (zh) 2005-08-03
EP1480983A1 (en) 2004-12-01
SI1480983T1 (sl) 2006-04-30
AU2003221500A1 (en) 2003-09-09
EP1480983B1 (en) 2005-11-09
TW200402421A (en) 2004-02-16
WO2003072579A1 (en) 2003-09-04
DE60302221D1 (de) 2005-12-15
ES2250883T3 (es) 2006-04-16
NZ534466A (en) 2006-04-28
DE60302221T2 (de) 2006-08-03
NO329805B1 (no) 2010-12-20
ATE309247T1 (de) 2005-11-15
KR20040087333A (ko) 2004-10-13
AR038619A1 (es) 2005-01-19
IL163287A (en) 2009-12-24
EA200400936A1 (ru) 2005-02-24
AU2003221500B2 (en) 2008-02-14
US20070225300A1 (en) 2007-09-27
PL372465A1 (en) 2005-07-25
BR0308109A (pt) 2005-01-04
NO20043565L (no) 2004-11-25
JP2005519086A (ja) 2005-06-30
US20050222172A1 (en) 2005-10-06
US7465737B2 (en) 2008-12-16
MXPA04008364A (es) 2005-07-26
CA2474823C (en) 2011-02-22
TWI303637B (en) 2008-12-01
AU2003221500B9 (en) 2008-11-20
AU2003221500C1 (en) 2008-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465737B2 (en) Heteroaryl substituted 2-pyridinyl and 2-pyrimidinyl -6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
JP5501355B2 (ja) 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体
KR101070075B1 (ko) 치환된8-퍼플루오로알킬-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
EP2593450A1 (en) Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
EA006859B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 2-ПИРИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА И 7-ПИРИДИНИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА
EP4308564A1 (en) Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
EP1295885A1 (en) Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
JP5501354B2 (ja) 神経変性疾患に対する置換三環式誘導体
EA007459B1 (ru) Производные 1-[алкил]-, 1-[(гетероарил)алкил]- и 1-[(арил)алкил]-7-(пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин-5(1h)-она
EP1348708A1 (en) Heteroaryl substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1340758A1 (en) Heteroaryl substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
HK1137750A (en) Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido [1,2-a]pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-one derivatives
HK1088893B (en) SUBSTITUTED 8-PERFLUOROALKYL-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIMIDO[1,2-a] PYRIMIDIN-4-ONE DERIVATIVES
HK1086012A1 (en) 8-substituted-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
HK1086012B (en) 8-substituted-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
HK1232540A1 (en) Indoloquinolone compounds as anaplastic lymphoma kinase (alk) inhibitors
HK1232540B (en) Indoloquinolone compounds as anaplastic lymphoma kinase (alk) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU