EA008151B1 - Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции - Google Patents
Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции Download PDFInfo
- Publication number
- EA008151B1 EA008151B1 EA200300478A EA200300478A EA008151B1 EA 008151 B1 EA008151 B1 EA 008151B1 EA 200300478 A EA200300478 A EA 200300478A EA 200300478 A EA200300478 A EA 200300478A EA 008151 B1 EA008151 B1 EA 008151B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- hydrogen
- substituents
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 title 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 249
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 227
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 424
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 424
- -1 furanyl (furyl) Chemical group 0.000 claims description 373
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 209
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 171
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 129
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 129
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 103
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 97
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 96
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 54
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 202
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 44
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 43
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 32
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 31
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 22
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 15
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-(furan-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=COC=1 NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-thiophen-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=CSC=1 RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)ethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C)C=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N (8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-(3-thiophen-3-yloxiran-2-yl)methanone Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C1OC1C=1C=CSC=1 GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(COC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(2,2-dimethylpropanoylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C(=O)OC)N=C21 KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 2
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 2
- WSMHBCYEVQTHKF-UHFFFAOYSA-N n-(7-acetyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C(=O)C)C=CN2C(C)=C(C)N=C21 WSMHBCYEVQTHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CO)N=C21 HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(methoxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(COC)N=C21 WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRZUWMNLBDGED-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydroindol-7-ide Chemical compound N1C=CC2=CC=C[C-]=C12 RWRZUWMNLBDGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CCCN2C(C)=C(C)N=C21 DMTADULPJIAIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylethanol Chemical compound [O]CCO QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CCCN2C(C=O)=C(C)N=C21 PUQHMQYTXQHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CN21 IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-en-1-one Chemical group CC(C)=C=O VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical class OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- BJZRPPPHLTTXMO-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enal Chemical group O=CC=C=O BJZRPPPHLTTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(COC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(Cl)CC(=O)C2=NC(C)=CN21 DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CC(Cl)CN2C(C=O)=C(C)N=C21 ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)=C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)=C[Mg+] BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)OCC Chemical compound [CH2]C(=O)OCC ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ODZHLDRQCZXQFQ-UHFFFAOYSA-N chlorferron Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C(Cl)=C2C ODZHLDRQCZXQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(C)Br HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEPKOQKGZWVCH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminopyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN=C1N DQEPKOQKGZWVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CCl)N=C21 YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к имидазопиридинам определенной формулы 1, в которой заместители и символы имеют значения, указанные в описании. Соединения обладают ингибирующими желудочную секрецию свойствами.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым соединениям, которые применяются в фармацевтической промышленности в качестве активных соединений для производства лекарственных средств.
Предшествующий уровень техники
Патент И8 4468400 описывает трициклические имидазо[1,2-а]пиридины, содержащие различные кольцевые системы, сопряженные с имидазопиридиновыми родственными структурами, которые должны быть пригодны для лечения пептических язв. В международных заявках на патенты АО 98/42707, АО 98/54188, АО 00/17200, а также в международных заявках на патенты АО 00/63211, АО 01/72756, АО 01/72754, АО 01/72755 и АО 01/72757 раскрыты производные трициклических имидазопиридинов, имеющие очень специфический характер замещения, которые также должны быть применимы для лечения желудочных и кишечных заболеваний.
Краткое описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы 1
где
В1 означает водород, (С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4) алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
В2 означает водород, (С1-С4)алкил, арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1С4)алкоксикарбонил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил,
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ИК31К32,
ВЗЪ означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ИВ31В32, где
В31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил и
В32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или где
В31 и В32 означают вместе (включая атом азота, с которым они связаны) радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей В4а и В4Ъ означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси, полностью или в основном галоидзамещенный (С1С4)алкокси, радикал В41 или радикал В42, или где
В4а и В4Ъ означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где
В41 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, и где
В42 означает -О-(СН2)т-8(О)п-В6, -8(О)п-(СН2)т-ОН, -8(О)п-(СН2)т-О-В6, -8(О)п-(СН2)т-8(О)р-В6, -О-Л1к1-8(О)П-В6, -8(О)п-В6, -8(О)п-Л1к1-ОН, -8(ОД- А1к1-О-В6 или -8(ОД- А1к1-8(О)р-В6, где
В6 означает (С1-С7)алкил, галоид(С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил или ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, арил или арил(С1-С4)алкил, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино и нитро,
А1к1 означает (С2-С7)алкилен или (С3-С4)алкенилен, замещенный (С1-С4)алкилом, гидроксилом, оксо, карбоксилом, галоидом, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино или фенилом, т означает целое число 2-7, п означает число 0, 1 или 2, и р означает число 0, 1 или 2, один из заместителей В5а и В5Ъ означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1
- 1 008151
С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3С7)циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси, полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, радикал К51 или радикал К52, где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где
К51 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, и где
К52 означает -О-(СН2)Ч-8(О)Г-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч-ОН, -8(О)Г-(СН2)Ч-О-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч-8(О>-К.7, -ОА1к2-8(О)Г-К7, -8(О)Г-К7, -8(О)Г-А1к2-ОН, -8(О)Г-А1к2-О-К7 или -8(О)Г-А1к2-8(О)1-К7, где
К7 означает (С1-С7)алкил, галоид(С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил или ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, арил или арил(С1-С4)алкил, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителя, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино и нитро,
А1к2 означает (С2-С7)алкилен или (С3-С4)алкенилен, замещенный (С1-С4)алкилом, гидроксилом, оксо, карбоксилом, галоидом, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино или фенилом, ц означает целое число 2-7, г означает число 0, 1 или 2, и ΐ означает число 0,1 или 2, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, который при необходимости является полностью или частично галоидзамещенным,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С2-С4)алкенилокси, (С1С4)алкилкарбонил, карбоксил, (С1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, галоид, гидрокси, арил, арил(С1-С4)алкил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкилкарбониламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или сульфонил,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, галоид, трифторметил или гидроксил,
К10 означает водород, (С1-С4)алкил или галоид, и
К11 означает водород, (С1-С4)алкил или галоид, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителя из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, карбоксила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидроксила и циано,
X означает кислород или XII, и их соли, за исключением тех соединений, которые описаны в формулах изобретения в международных заявках на патенты АО 98/42707, АО 98/54188, АО 00/17200, АО 00/26217, АО 00/63211, АО 01/72756, АО 01/72754, АО 01/72755 и АО 01/72757.
Подробное описание изобретения
Более конкретно изобретение относится к соединениям формулы 1
где
К1 означает водород, (С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4) алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
- 2 008151
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1С4)алкоксикарбонил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил,
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ЫК31К32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ЫК31К32, где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или где
К31 и К32 означают вместе (включая атом азота, с которым они связаны) радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3-С7) циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1С4)алкокси(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси(С1 -С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1 -С4) алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси, полностью или в основном галоидзамещенный (С1С4)алкокси, радикал К41 или радикал К42, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где
К41 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, и где
К42 означает -О-(СН2)т-8(О)п-К6, -8(О)п-(СН2)т-ОН, -8(О)п-(СН2)т-О-К6, -8(О)п-(СН2)т-8(О)р-К6, -О-А1к1-8(О)П-К6, -8(О)п-Я6, -8(О)п-А1к1-ОН, -8(О)п- А1к1-О-К6 или -8(О)п- А1к1-8(О)р-К6, где
К6 означает (С1-С7)алкил, галоид(С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил или ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, арил или арил(С1-С4)алкил, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителя, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино и нитро,
А1к1 означает (С2-С7)алкилен или (С3-С4)алкенилен, замещенный (С1-С4)алкилом, гидроксилом, оксо, карбоксилом, галоидом, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино или фенилом, т означает целое число 2-7, п означает число 0, 1 или 2, и р означает число 0, 1 или 2, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3С7)циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси, полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, радикал К51 или радикал К52, где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где
К51 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, и где
К52 означает -О-(СН2)Ч-8(О)Г-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч-ОН, -8(О)Г-(СН2)Ч-О-К7, -8(О)Г-(СН2)Ч-8(О)4-К7, -ОА1к2-8(О)Г-К7, -8(О)Г-К7, -8(О)Г-А1к2-ОН, -8(О)Г-А1к2-О-К7 или -8(О)Г-А1к2-8(О)ГК7, где
К7 означает (С1-С7)алкил, галоид(С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил или ди(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкил, арил или арил(С1-С4)алкил, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителя, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино и нитро,
А1к2 означает (С2-С7)алкилен или (С3-С4)алкенилен, замещенный (С1-С4)алкилом, гидроксилом, оксо, карбоксилом, галоидом, амино, (С1-С4)алкоксикарбониламино или фенилом,
с.| означает целое число 2-7, г означает число 0, 1 или 2, и означает число 0,1 или 2, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, который при необходимости является полностью или частично галоидзамещенным,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11,
- 3 008151 который выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С2-С4)алкенилокси, (С1С4)алкилкарбонил, карбоксил, (С1-С4)алкоксикарбонил, карбокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С4)алкил, галоид, гидрокси, арил, арил(С1-С4)алкил, арилокси, арил(С1-С4)алкокси, трифторметил, нитро, амино, моно- или ди(С1-С4)алкиламино, (С1-С4)алкилкарбониламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или сульфонил,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, галоид, трифторметил или гидроксил,
К10 означает водород, (С1-С4)алкил или галоид, и
К11 означает водород, (С1-С4)алкил или галоид, где арил означает фенил или замещенный фенил, содержащий один, два или три идентичных или разных заместителя из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, карбоксила, (С1-С4)алкоксикарбонила, галоида, трифторметила, нитро, трифторметокси, гидроксила и циано,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, где исключены следующие соединения:
(а) соединения формулы 1, в которых
К1 означает (С1-С4)алкил,
К2 означает (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
К3а означает водород или галоид, К3Ь означает водород или галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбониламино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино, К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид, К10 означает водород и К11 означает водород, X означает кислород или ΝΗ, и их соли, (б) соединения формулы 1, в которых К1 означает (С1-С4)алкил, К2 означает (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил, К3а означает водород или галоид, К3Ь означает водород или галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К42, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, где
К42 имеет приведенные выше значения, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К.52, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где
К52 имеет значения, приведенные выше,
Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбониламино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид, К10 означает водород, и К11 означает водород, X означает ΝΗ, и их соли, (в) соединения формулы 1, в которой
К1 означает водород, (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил, К2 означает водород (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил, К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
- 4 008151
К5а и К5Ь означают вместе кислород, с условием, что по крайней мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает полностью или в основном галоизамещенный алкоксил, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе полностью или частично галоидзамещенный радикал (С1-С4)алкилендиокси,
Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбониламино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид,
К10 означает водород, и
К11 означает водород, X означает ΝΗ, и их соли, (г) соединения формулы 1, в которой
К1 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1С4)алкил или радикал -ΟΘ-ΝΚ.31К32, где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где К41 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где
К51 означает радикал, из которого в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют вместе в каждом случае радикал (С1-С4)алкилендиокси, где один из заместителей К4а и К4Ь должен иметь значение К41, и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен иметь значение К51, и по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил, фен(С1-С4)алкил и/или либо К4а и К4Ь, либо К5а и К5Ь должны означать вместе (С1-С7)алкилиден, Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбониламино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид,
К10 означает водород, и
К11 означает водород,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, и также (д) соединения формулы 1, в которой
К1 означает метил,
К2 означает метил или гидроксиметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СОΝΚ31Κ32, где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где
К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
- 5 008151
Агот означает фенильный радикал,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
(С1-С4)Алкил представляет линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно привести, являются радикалы бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
(С3-С7)Циклоалкил представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.
(С3-С7)Циклоалкил(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше (С3-С7)циклоалкильных радикалов. Примерами, которые можно привести, являются радикалы циклопропилметил, циклогексилметил и циклогексилэтил.
(С1-С4)Алкокси представляет радикалы, которые, кроме атома кислорода, содержат линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода. Примерами, которые можно привести, являются радикалы бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пропокси, изопропокси и предпочтительно радикалы этокси и метокси.
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы метоксиметил, метоксиэтил и бутоксиэтил.
(С1-С4) Алкоксикарбонил (-СО-(С1-С4)алкокси) представляет карбонильную группу, с которой связан один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы метоксикарбонил (СН3О-С(О)-) и этоксикарбонил (СН3СН2О-С(О)-).
(С2-С4)Алкенил представляет линейные или разветвленные алкенильные радикалы, содержащие 2-4 атома углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются радикалы 2-бутенил, 3-бутенил,
1-пропенил и 2-пропенил (аллил).
(С2-С4)Алкинил представляет линейные или разветвленные алкинильные радикалы, содержащие 2-4 атома углерода. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются радикалы 2-бутинил, 3-бутинил и предпочтительно 2-пропинил (пропаргил).
Фтор(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен одним или несколькими атомами фтора. Примером, который можно привести, является радикал трифторметил.
Гидрокси(С1-С4)алкил представляет упомянутые выше (С1-С4)алкильные радикалы, которые замещены гидроксильной группой. Примерами, которые можно привести, являются радикалы гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил.
Галоид в контексте изобретения означает бром, хлор или фтор.
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси, который замещен другим радикалом (С1-С4)алкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы 2-(метокси)этокси (СН3-О-СН2-СН2-О-) и 2-(этокси)этокси (СН3-СН2-О-СН2-СН2-О-).
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше радикалов (С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, который замещен одним из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси. Примером, который можно привести, является радикал 2-(метокси)этоксиметил (СН3-О-СН2-СН2-О-СН2-).
Фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкил, который замещен радикалом фтор(С1-С4)алкокси. В данном случае фтор(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси, который полностью или в основном замещен фтором. Примерами полностью или в основном фторзамещенными (С1-С4)алкокси, которые можно привести, являются радикалы 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси, 2-трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутокси, 4,4,4-трифтор-1-бутокси, 2,2,3,3,3пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, особенно 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2трифторэтокси, трифторметокси и предпочтительно радикал дифторметокси.
(С1-С7)Алкил представляет линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие 1-7 атомов углерода. Примерами, которые можно привести, являются радикалы гептил, изогептил (5метилгексил), гексил, изогексил (4-метилпентил), неогексил (3,3-диметилбутил), пентил, изопентил (3метилбутил), неопентил (2,2-диметилпропил), бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
(С2-С7)Алкенил представляет линейные или разветвленные алкенильные радикалы, содержащие 2-7 атомов углерода. Примерами, которые можно привести, являются радикалы 2-бутенил, 3-бутенил, 1пропенил, 2-пропенил (аллил) и винил. Упомянутые выше (С2-С4)алкенильные радикалы являются предпочтительными.
Фен(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Предпочтительными являются радикалы фенетил и особенно бензил.
Оксозамещенный (С4-С4)алкокси представляет (С4-С4)алкоксигруппу, которая вместо метиленовой группы содержит карбонил. Примером, который можно привести, является 2-оксопропоксигруппа.
(С3-С7)Циклоалкокси представляет циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, цикло
- 6 008151 гексилокси и циклогептилокси, из которых предпочтительными являются циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси.
(Сз-С7)Циклоалкил(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси, который замещен одним из упомянутых выше (С3-С7)циклоалкильных радикалов. Примерами, которые можно привести, являются радикалы циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклогексилэтокси.
Гидрокси(С1-С4)алкокси представляет упомянутые выше радикалы (С1-С4)алкокси, которые замещены гидроксильной группой. Предпочтительным примером, который можно привести, является радикал 2-гидроксиэтокси.
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси, который замещен одним из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси. Предпочтительным примером, который можно привести, является радикал метоксиэтоксиэтокси.
(С3-С7)Циклоалкокси(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1С4)алкокси, который замещен одним из упомянутых выше радикалов (С3-С7)циклоалкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы циклопропоксиметокси, циклобутоксиметокси и циклогексилоксиэтокси.
(С3-С7)Циклоалкил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси представляет один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси, который замещен одним из упомянутых выше радикалов (С3-С7)циклоалкокси(С1С4)алкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы циклопропилметоксиэтокси, циклобутилметоксиэтокси и циклогексилэтоксиэтокси.
(С1-С4)Алкилкарбонил представляет радикал, который, кроме карбонильной группы, содержит один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов. Примером, который можно привести, является ацетильный радикал.
(С1-С4)Алкилкарбонилокси представляет (С1-С4)алкилкарбонильную группу, которая связана с атомом кислорода. Примером, который можно привести, является ацетоксирадикал (СН3СО-О-).
Полностью или в основном галоидзамещенными (С1-С4)алкокси, которые прежде всего могут быть упомянуты, являются хлор- и/или в особенности фторзамещенные (С1-С4)алкоксирадикалы. Примерами галоидзамещенного (С1-С4)алкокси, которые можно привести, являются радикалы 2,2,2-трихлорэтокси, гексахлоризопропокси, пентахлоризопропокси, 1,1,1-трихлор-3,3,3-трифтор-2-пропокси, 1,1,1-трихлор-2метил-2-пропокси, 1,1,1-трихлор-2-пропокси, 3-бром-1,1,1-трифтор-2-пропокси, 3-бром-1,1,1-трифтор-2бутокси, 4-бром-3,3,4,4-тетрафтор-1-бутокси, хлордифторметокси, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропокси, 2трифторметил-2-пропокси, 1,1,1-трифтор-2-пропокси, перфтор-трет-бутокси, 2,2,3,3,4,4,4-гептафтор-1бутокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси, в особенности 1,1,2,2тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, трифторметокси и предпочтительно дифторметокси.
(С1-С7) Алкилиден представляет один из упомянутых выше (С1-С7)алкильных радикалов, но который связан двойной связью. Примерами, которые можно привести, являются радикалы изопропилиден ((СН3)2С=) и в особенности метилен (Н2С=).
Радикалы К.41 или К51, из которых в физиологических условиях образуется гидроксильная группа, подразумеваются как означающие радикал -ОК', из которого группа К' удаляется гидролитически в организме человека или животного с образованием радикала -ОН и нетоксичного соединения К'ОН. Таким образом, радикал К' может означать также защитную группу гидроксила или «пролекарственный» радикал. Такие гидроксильные защитные группы или «пролекарственные» радикалы известны, в частности, из заявок на патенты и патентов ΌΕ 4308095, АО 95/14016, ЕР 694547, АО 95/11884, АО 94/05182 и И8 5432183. Примерами, которые можно привести, являются радикалы К', содержащие общую структуру -С(О)К, -СТОЩКаКЬ. -Р(О)ОКаОКЬ или -8(О)2ОК, где К, Ка и КЬ представляют любые требуемые органические радикалы или необязательно водород. В одном варианте воплощения изобретения К41 и К51 имеют общую гидроксильную защитную группу К', которая имеет, например, одну из структур -СКаКЬ-, -СКа(ОКЬ)-, -С(ОКа)(ОКЬ)- или -Р(О)ОК-. Группами, упоминаемыми в качестве радикалов К' и выделяемыми с помощью примеров в контексте изобретения, являются
-С(О)-ЛК12К13,
-С(О)-а1к-ЛК12К13, -С(О)-а1к-С(О)-ЛК12К13, -Р(О)(ОН)2,
-8(О)2ЫК12К13,
-С(О)-К12,
-С(О)-СбН3К14К15,
-С(О)-ОК12,
-С(О)-а1к-С(О)-К12, -С(О)-а1к-С(О)-ОК12, -С(О)-С(О)-К12, -С(О)-С(О)-ОК12 и -СН2-ОК12,
- 7 008151 где а1к означает (С1-С7)алкилен,
К12 означает водород, (С1-С7)алкил или (С1-С4)алкил, замещенный галоидом, карбоксилом, гидроксилом, сульфо (-8О3Н), сульфамоилом (-8Θ2ΝΗ2), карбамоилом (-СОИН2), (С1-С4)алкокси или (С1С4)алкоксикарбонилом,
К13 означает водород или (С1-С4)алкил,
К14 означает водород, галоид, нитро, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и
К15 означает водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси.
(С1-С7) Алкилен представляет линейные или разветвленные (С1-С7)алкиленовые радикалы, например радикалы метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен (-СН2СН2-СН2-СН2-), 1,2-диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2-С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1-метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-), гексаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2-) и гептаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2СН2СН2-).
Группами, упоминаемыми в качестве радикалов К' и особенно выделяемыми в этой связи с помощью примеров, являются -С(О)-ЩСН3)2, -С(О)-ЩС2Щ)2, -0(0)^^¾ -С(О)-С1 ΗΊΙΛΉ, -С(О)(СН;)АН, -С(О)-С(СНз)21\1Н2, -С(О)-СНЩСНз)2, -С(О)-СН^2)-СН(СНз)2, -С(О)-СН^2) СН(СНз)С2Н5, -С(О)-(СН2)бС(ОМСНз)СН2СН28ОзН, -Р(О)(ОН)2, -8(О^2, -С(О)-Н, -С(О)-С(СН3)3, -С(О)-СН2СН2СООН, -С(О)-СНз, -С(О)-С2Н5, -С(О)-СбН5, -С(О)-СбН4-4-^2, -С(О)-СбН4-3-^2, -С(О)С6Н4-4-ОСН3, -С(О)-СбН4-4-С(О)-ОСНз, -С(О)-ОСН3, -С(О)-О-ментил, -С(О)-СН2-С(О)-ОСНз, -С(О)СН2СН2-С(О)-ОСНз, -С(О)-С(О)-ОСНз, -С(О)-С(О)-ОС2Н5 и -СН2ОСН(СНз)2 или (если К41 и К51 имеют общую гидроксильную защитную группу) группы -С(СН3)2-, -Р(О)(ОН)- и -СН[С(СН3)3]-.
Что касается заместителей К42 и К52, теми, которые могут быть упомянуты в качестве типичных радикалов К6 и К7, являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, метоксикарбонилметил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил, фенил, бензил, 4-хлорфенил, 4-аминофенил, 4-хлорбензил, 4-дифторметоксифенил, 4трифторметоксифенил, 4-метилбензил, 3-метилбензил, 2,4-диаминофенил, 2-метил-4-трет-бутилфенил,
2-нитро-4-ацетилфенил, 4-фторбензил, 4-нитрофенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 2-метоксикарбониламино-6-метилфенил, 2-метоксиэтоксикарбониламино-6-метилфенил, 2-метоксикарбониламино-6-метилбензил и 2-метоксиэтоксикарбониламино-6-метилбензил.
Типичными алкиленовыми и алкениленовыми группами А1к1 и А1к2 в заместителях К42 и К52, которые могут быть упомянуты, являются 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, 1-фенилэтилен, 2-фенилэтилен,
1- пропилэтилен, 3-пропилпропилен, 2-аминопропилен, 2-трет-бутоксикарбониламинопропилен, 2-гидроксипропилен, 2-оксопропилен, 2-карбоксипропилен, 1-ацетил-1,2-диметилэтилен, 2-ацетил-1,2-диметилэтилен, 1,1-диметил-2-оксоэтилен, 1-оксо-2,2-диметилэтилен, 1,3-диоксобутилен, 2,4-диоксобутилен, 1,2диоксопропилен, 2,3-диоксопропилен, проп-1-енилен, проп-2-енилен, бут-1-енилен, бут-2-енилен, бут-3енилен, бут-4-енилен, бута-1,3-диенилен, бута-2,4-диенилен, 1-оксобут-2-енилен, 4-оксобут-2-енилен, 1оксо-2,2-дифторэтилен, 2-оксо-1,1-дифторэтилен, 1-оксопропилен, 3-оксопропилен, 1-карбоксиэтилен и
2- карбоксиэтилен.
Галоид(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, которые замещены одним из упомянутых выше атомов галоида. Примером, который можно привести, является радикал 3-хлорпропил.
Карбокси(С1-С4)алкил представляет, например, радикал карбоксиметил (-СН2СООН) или карбоксиэтил (-СН2СН2СООН).
(С1-С4)Алкоксикарбонил(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше (С1-С4)алкоксикарбонильных радикалов. Примером, который можно привести, является радикал этоксикарбонилметил (СН3СН2ОС(О)СН2-).
ди(С1-С4)Алкиламино представляет аминорадикал, который замещен двумя идентичными или разными радикалами из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов. Примерами, которые можно привести, являются радикалы диметиламино, диэтиламино и диизопропиламино.
ди(С1-С4)Алкиламино(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов, который замещен одним из упомянутых выше ди(С1-С4)алкиламинорадикалов. Примерами, кото рые можно привести, являются радикалы диметиламинометил, диметиламиноэтил и диэтиламиноэтил. Арил(С1-С4)алкил представляет один из упомянутых выше арилзамещенных (С1-С4)алкильных радикалов, где арил имеет приведенное выше значение. Примерами, которые можно привести, являются радикалы фенетил и бензил.
(С1-С4)Алкилкарбонил представляет радикал, который, кроме карбонильной группы, содержит один из упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикалов. Примером, который можно привести, является ацетильный радикал.
(С1-С4)Алкоксикарбониламино представляет аминорадикал, который замещен одним из упомянутых выше (С1-С4)алкоксикарбонильных радикалов. Примерами, которые можно привести, являются ра
- 8 008151 дикалы этоксикарбониламино и метоксикарбониламино.
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкоксикарбонил представляет карбонильную группу, с которой связан один из упомянутых выше радикалов (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси. Примерами, которые можно привести, являются радикалы 2-(метокси)этоксикарбонил (СН3-О-СН2СН2-О-СО-) и 2-(этокси)этоксикарбонил (СН3СН2-О-СН2СН2-О-СО-).
(С1-С4)Алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино представляет аминорадикал, который замещен одним из упомянутых выше (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбонильных радикалов. Примерами, которые можно привести, являются радикалы 2-(метокси)этоксикарбониламино и 2-(этокси)этоксикарбониламино.
(С2-С7)Алкилен представляет линейные или разветвленные (С2-С7)алкиленовые радикалы, например, радикалы этилен (-СН2-СН2-), триметилен (-СН2-СН2-СН2-), тетраметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-), 1,2диметилэтилен [-СН(СН3)-СН(СН3)-], 1,1-диметилэтилен [-С(СН3)2-СН2-], 2,2-диметилэтилен [-СН2С(СН3)2-], изопропилиден [-С(СН3)2-], 1-метилэтилен [-СН(СН3)-СН2-], пентаметилен (-СН2-СН2-СН2СН2-СН2-), гексаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-) и гептаметилен (-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-СН2СН2-).
(С3-С4)Алкенилен представляет линейные (С3-С4)алкениленовые радикалы, например радикалы 1пропенилен, 2-пропенилен, 2-бутенилен и 3-бутенилен.
(С1-С4) Алкилендиоксирадикалы, которые при необходимости полностью или частично замещены галоидом и которые могут быть упомянуты, являются незамещенными радикалами, например, метилендиокси (-ОСН2-О-), этилендиокси (-ОСН2-СН2О-), или пропилендиокси (-ОСН2-СН2-СН2О-), галоидзамещенными радикалами, в особенности фторзамещенным (С1-С2)алкилендиокси, например, дифторэтилендиокси (-О-СР2-СН2-О-), тетрафторэтилендиокси (О-СР2-СР2-О-) и особенно дифторметилендиокси (О-СР2-О-) и 1,1,2-трифторэтилендиокси (-О-СР2СНР-О-), а также может быть упомянут радикал хлортрифторэтилендиокси.
(С2-С4)Алкенилокси представляет радикал, который, кроме кислорода, содержит (С2-С4)алкенильный радикал. Примером, который можно привести, является радикал аллилокси.
Арил(С1-С4)алкил представляет арилзамещенный (С1-С4)алкильный радикал. Примером, который можно привести, является бензильный радикал.
Арил(С1-С4)алкокси представляет арилзамещенный радикал (С1-С4)алкокси. Примером, который можно привести, является радикал бензилокси.
Радикалы моно- или ди(С1-С4)алкиламино содержат, кроме атома азота, один или два упомянутых выше (С1-С4)алкильных радикала. Предпочтительным является ди(С1-С4)алкиламино и, в частности, диметил-, диэтил- или диизопропиламино.
(С1-С4)Алкилкарбониламино представляет аминогруппу, с которой связан радикал (С1С4)алкилкарбонил. Примерами, которые можно привести, являются радикалы пропиониламино (С3Н7С(О)ЯН-) и ацетиламино (ацетамидо) (СН3С(О)ПН-).
Радикалами Агот, которые могут упоминаться, являются, например, следующие заместители: 4ацетоксифенил, 4-ацетамидофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-бензилоксифенил, 4-бензилоксифенил, 3-бензилокси-4-метоксифенил, 4-бензилокси-3-метоксифенил, 3,5бис(трифторметил)фенил, 4-бутоксифенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-нитрофенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 3-(4-хлорфенокси)фенил, 2,4дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дигидроксифенил, 2,6-диметоксифенил, 3,4-диметокси-5-гидроксифенил, 2,5-диметилфенил, 3-этокси-4-гидроксифенил, 2-фторфенил, 4-фторфенил, 4-гидроксифенил,
2- гидрокси-5-нитрофенил, 3-метокси-2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 2,3,5-трихлорфенил, 2,4,6- тригидроксифенил, 2,3,4-триметоксифенил, 2-гидрокси-1-нафтил, 2-метокси-1-нафтил, 4-метокси-1нафтил, 1-метил-2-пирролил, 2-пирролил, 3-метил-2-пирролил, 3,4-диметил-2-пирролил, 4-(2метоксикарбонилэтил)-3-метил-2-пирролил, 5-этоксикарбонил-, 2,4-диметил-3-пирролил, 3,4-дибром-5метил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-фенил-3-пирролил, 5-карбокси-3-этил-4-метил-2-пирролил, 3,5диметил-2-пирролил, 2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-3-пирролил, 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-2-пирролил, 1-(2-нитробензил)-2-пирролил, 1-(2-фторфенил)-2-пирролил, 1-(4-трифторметоксифенил)-2-пирролил, 1-(2-нитробензил)-2-пирролил, 1-(4-этоксикарбонил)-2,5-диметил-3пирролил, 5-хлор-1,3-диметил-4-пиразолил, 5-хлор-1-метил-3-трифторметил-4-пиразолил, 1-(4-хлорбензил)-5-пиразолил, 1,3-диметил-5-(4-хлорфенокси)-4-пиразолил, 1-метил-3-трифторметил-5-(3трифторметилфенокси)-4-пиразолил, 4-метоксикарбонил-1-(2,6-дихлорфенил)-5-пиразолил, 5-аллилокси-
1- метил-3-трифторметил-4-пиразолил, 5-хлор-1-фенил-3-трифторметил-4-пиразолил, 3,5-диметил-1фенил-4-имидазолил, 4-бром-1-метил-5-имидазолил, 2-бутилимидазолил, 1-фенил-1,2,3-триазол-4-ил, 3индолил, 4-индолил, 7-индолид, 5-метокси-3-индолил, 5-бензилокси-3-индолил, 1-бензил-3-индолил, 2(4-хлорфенил)-3-индолил, 7-бензилокси-3-индолил, 6-бензилокси-3-индолил, 2-метил-5-нитро-3индолил, 4,5,6,7-тетрафтор-3-индолил, 1-(3,5-дифторбензил)-3-индолил, 1-метил-2-(4-трифторфенокси)-
3- индолил, 1-метил-2-бензимидазолил, 5-нитро-2-фурил, 5-гидроксиметил-2-фурил, 2-фурил, 3-фурил, 5(2-нитро-4-трифторметилфенил)-2-фурил, 4-этоксикарбонил-5-метил-2-фурил, 5-(2-трифторметоксифенил)-2-фурил, 5-(4-метокси-2-нитрофенил)-2-фурил, 4-бром-2-фурил, 5-диметиламино-2-фурил, 5-бром-
2- фурил, 5-сульфо-2-фурил, 2-бензофурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5
- 9 008151 бром-2-тиенил, 5-нитро-2-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 5-(4-метоксифенил)-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 3фенокси-2-тиенил, 5-карбокси-2-тиенил, 2,5-дихлор-3-тиенил, 3-метокси-2-тиенил, 2-бензотиенил, 3метил-2-бензотиенил, 2-бром-5-хлор-3-бензотиенил, 2-тиазолил, 2-амино-4-хлор-5-тиазолил, 2,4-дихлор5-тиазолил, 2-диэтиламино-5-тиазолил, 3-метил-4-нитро-5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 6-метил-2-пиридил, 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2-метил-4-пиридил, 2,6-дихлор-4-пиридил, 3хлор-5-трифторметил-2-пиридил, 4,6-диметил-2-пиридил, 4-(4-хлорфенил)-3-пиридил, 2-хлор-5метоксикарбонил-6-метил-4-фенил-3-пиридил, 2-хлор-3-пиридил, 6-(3-трифторметилфенокси)-3-пиридил, 2-(4-хлорфенокси)-3-пиридил, 2,4-диметокси-5-пиримидинил, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил, 2-хлор-3-хинолинил, 2-хлор-6-метокси-3-хинолинил, 8-гидрокси-2-хинолинил и 4-изохинолинил.
Возможные соли соединений формулы 1 в зависимости от замещения являются, главным образом, кислотно-аддитивными солями. Особо следует упомянуть фармакологически допустимые соли неорганических и органических кислот, обычно используемых в фармации. Такие соответствующие соли являются водорастворимыми и водонерастворимыми кислотно-аддитивными солями с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, где кислоты используются для получения соли в эквимолярном количественном соотношении или каком-либо другом, в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной.
Фармакологически недопустимые соли, которые первоначально могут быть образованы, например, в качестве продуктов реакции при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически допустимые соли способами, известными специалистам в этой области.
Специалистам известно, что соединения по изобретению и их соли, если, например, они выделены в кристаллическом виде, могут содержать различные количества растворителей. Поэтому изобретение включает также все сольваты и в особенности все гидраты соединений формулы 1, а также все сольваты и в особенности все гидраты солей соединений формулы 1.
Соединения формулы 1 имеют до трех хиральных центров в исходной структуре. Таким образом, изобретение относится ко всем возможным стереоизомерам при любом требуемом соотношении компонентов в смеси, включая чистые энантиомеры, которые являются предпочтительным предметом изобретения.
Одним вариантом воплощения изобретения (вариант воплощения 1) являются соединения формулы 1, где К1 означает водород, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, (СТ-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(СТ-С4)алкил или гидрокси(СТ-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (СТ-С4)алкокси, (СТ-С4)алкокси(СТ-С4)алкокси или (СТ-С4)алкилкарбонилокси, или К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К2, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 2) являются соединения, в которых
К1 означает водород, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(СТ-С4)алкил, (СТ-С4)алкокси, (СТ-С4) алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4) алкил или гидрокси(С1-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К42, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К52, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К42 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К52, и где К2, К3а, К3Ь, К42, К52, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 3) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкилкарбонилокси или радикал К42, или где
- 10 008151
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К52, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К42, и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К52,
X означает кислород, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К42, К52 и Агот имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 4) являются соединения формулы 1, где К.1 означает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, при условии, что по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе полностью или частично галоидзамещенный радикал (С1С4)алкилендиокси, и где
К2, К3а, К5Ь, Агот и X имеют значения указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариант воплощения 5) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, при условии, что по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе полностью или частично галоидзамещенный радикал (С1 -С4)алкилендиокси, X означает кислород, и где
К1, К2, К3а, К3Ь и Агот имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 6) являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкидиден, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К41 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К51, и где
К2, К3а, К3Ь, К41, К51, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 7) являются соединения формулы 1, где К1 означает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1- 11 008151
С4)алкилкарбонилокси или радикал Я51, или где
Я5а и Я5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, или где один из заместителей Я4а и Я4Ь с одной стороны и один из заместителей Я5а и Я5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей Я4а, Я4Ь, Я5а и Я5Ь должен означать (С1-С7)алкил, (С2-С7) алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил или где или Я4а и Я4Ь, или Я5а и Я5Ь должны означать вместе (С1С7)алкилиден, и где
Я2, Я3а, ЯЗЬ, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 8) являются соединения формулы 1, где
Я1 означает водород, (С2-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4) алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4) алкил или гидрокси(С1-С4)алкил, Я3а означает водород, ЯЗЬ означает галоид, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С2-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ИЯ31Я32, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где Я4а и Я4Ь означают вместе кислород, один из заместителей Я5а и Я5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
Я5а и Я5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей Я4а и Я4Ь с одной стороны и один из заместителей Я5а и Я5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
Я2, Я31, Я32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 9) являются соединения формулы 1, где Я2 означает водород, арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси или где
Я4а и Я4Ь означают вместе кислород, один из заместителей Я5а и Я5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
Я5а и Я5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей Я4а и Я4Ь с одной стороны и один из заместителей Я5а и Я5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
Я1, Я3а, Я3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Другим вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 10) являются соединения формулы 1, где Я2 означает водород, арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4) алкоксикарбонил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал Я42, или где
Я4а и Я4Ь означают вместе кислород, один из заместителей Я5а и Я5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал Я52, или где
Я5а и Я5Ь означают вместе кислород, где один из заместителей Я4а и Я4Ь должен быть радикалом Я42 и/или один из заместителей Я5а и Я5Ь должен быть радикалом Я52, и где
Я1, Я3а, Я3Ь, Я42, Я52, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 11) являются соединения формулы 1, где
Я2 означает арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фтор (С1-С4)алкил или цианометил, один из заместителей Я4а и Я4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
Я4а и Я4Ь означают вместе кислород, один из заместителей Я5а и Я5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
Я5а и Я5Ь означают вместе кислород, при условии, что по меньшей мере один из заместителей Я4а, Я4Ь, Я5а и Я5Ь означает полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
- 12 008151 один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случаев вместе полностью или частично галоидзамещенный радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К1, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 12) являются соединения формулы 1, где К.2 означает арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К41 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К51, и где
К1, К3а, К3Ь, К41, К51, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 13) являются соединения формулы 1, где К2 означает арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил или где либо К4а и К4Ь, либо К5а и К5Ь должны означать вместе (С1-С7)алкилиден, и где
К1, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 14) являются соединения формулы 1, где
К2 означает водород, (С2-С4)алкил, арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1С4)алкоксикарбонил, гидрокси(С2-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил,
К3а означает водород,
К3Ь означает галоид, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4) алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -ί.Ό-ΝΚ31Κ32.
один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К1, К31, К32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 15) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО^К31К32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1
- 13 008151
С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -ΟΘ-ΝΚ31Κ32, где по меньшей мере один из заместителей К3а и К3Ь должен иметь иное значение, чем водород и галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и
К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где К1, К2, К31, К32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли, тогда как исключаются соединения формулы 1, в которых К1 означает метил, К2 означает метил или гидроксиметил, К3а означает водород, К3Ь означает галоид, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил или радикал -ί.Ό-ΝΚ31Κ32. где К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
Агот означает фенильный радикал,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 16) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -00-ΝΚ31Κ32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -00-ΝΚ31Κ32, где по меньшей мере один из заместителей К3а и К3Ь должен иметь иное значение, чем водород и галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К42, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К52, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К42 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К52, и где
К1, К2, К31, К32, К42, К52, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 17) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -00-ΝΚ31Κ32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -00-ΝΚ31Κ32, где по меньшей мере один из заместителей К3а и К3Ь должен иметь иное значение, чем водород, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил и (С2-С4)алкинил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород,
- 14 008151 один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью либо в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, при условии, что по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе полностью или частично галоидзамещенный радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К1, К2, К31, К32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 18) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО^К31К32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ХК31К32, где, если
К3а означает водород, К3Ь должен иметь значение (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикала К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К41 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К51, и где
К1, К2, К31, К32, К41, К51, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 19) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО^К31К32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил,. (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ХК31К32,где, если
К3а означает водород, К3Ь должен иметь значение (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4) алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать (С1-С7)алкил, (С2-С7) алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, или где либо К4а и К4Ь, либо К5а и К5Ь вместе должны означать (С1-С7)алкилиден, и где
К1, К2, К31, К32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 20) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4) алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО^К31К32,
К3Ь означает водород, галоид, фтор(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО-(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1
- 15 008151
С4)алкокси(С1-С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-№К31К32, где, если
К3а означает водород, К3Ь должен означать трифторметил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2С4)алкинил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а иК5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К1, К2, К31, К32, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 21) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,
1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К8, К9, К10, К11 и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 22) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К42, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К52, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К42 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К52,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,
1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К42, К52, К8, К9, К10, К11 и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 23) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном галоидзамещенный (С1 -С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или полностью или в основном гало
- 16 008151 идзамещенный (С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, при условии, что по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает полностью или в основном галоидзамещенный (С1-С4)алкокси, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе полностью или частично замещенный радикал (С1-С4)алкилендиокси,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,
1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К8, К9, К10, К11 и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 24) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, где один из заместителей К4а и К4Ь должен быть радикалом К41 и/или один из заместителей К5а и К5Ь должен быть радикалом К51,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,
1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил,-(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К41, К51, К8, К9, К10, К11 и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 25) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К41, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонилокси или радикал К51, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород или (С1-С7)алкилиден, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать (С1-С7)алкил, (С2С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, или где либо К4а и К4Ь, либо К5а и К5Ь вместе должны означать (С1-С7)алкилиден,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила,
1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К8, К9, К10, К11 и X имеют значения, указанные вначале,
- 17 008151 и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 26) являются соединения формулы 1, где
К3а означает водород,
К3Ь означает галоид, трифторметил, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, карбоксил, -СО(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1С4)алкил, фтор(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или радикал -СО-ХК31К32, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь, с одной стороны, и один из заместителей К5а и К5Ь, с другой стороны, означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алккилендиокси,
Агот означает моно- или бициклический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, и К8, К9, К10 и К11 означают в каждом случае водород, и где
К1, К2, К8, К9, К10, К11 и Х имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 27) являются соединения формулы 1, где К1 означает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил, и где
К2, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь, К5а, К5Ь, Агот и Х имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 28) являются соединения формулы 1, где К2 означает арил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкоксикарбонил, фтор(С1-С4)алкил или цианометил, и где
К1, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь, К5а, К5Ь, Агот и Х имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 29) являются соединения формулы 1, где один из заместителей К4а и К4Ь и/или один из заместителей К5а и К5Ь означают оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси(С1-С4)алкокси или (С3-С7) циклоалкил(С1 -С4)алкокси(С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 30) являются соединения формулы 1, где
Агот означает моно- или бициклический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 1,2,3-триазолила, индолила, бензимидазолила, фуранила (фурила), бензофуранила (бензофурила), тиофенила (тиенила), бензотиофенила (бензотиенила), тиазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила и изохинолинила, за исключением тех соединений, в которых Агот означает фенил, замещенный Ка и КЬ, при Ка, означающем водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или трифторметил, и КЬ, означающем водород, галоид, (С1-С4) алкил или (С1-С4)алкокси, и где
К1, К2, К3а, К3Ь, К4а, К4Ь, К5а, К5Ь, К8, К9, К10, К11 и Х имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 31) являются соединения формулы 1, где
К2 означает водород или фтор(С1-С4)алкил, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где
- 18 008151 один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где
К1, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Дополнительным вариантом воплощения изобретения (вариантом воплощения 32) являются соединения формулы 1, где
К2 означает галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкилкарбонилокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, или где один из заместителей К4а и К4Ь с одной стороны и один из заместителей К5а и К5Ь с другой стороны означает в каждом случае водород, а другие заместители образуют в каждом случае вместе радикал (С1-С4)алкилендиокси, и где К1, К3а, К3Ь, Агот и X имеют значения, указанные вначале, и их соли.
Соединениями, которые следует выделить, являются соединения формулы 1, где
К1 означает водород, (С1-С4)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, арил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или фтор(С1-С4)алкил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, галоид, (С1-С4)алкил или радикал -СО-№К31К32, где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где
К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород или (С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкокси, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4) ал кокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород или (С1-С4)алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси, оксозамещенный (С1-С4)алкокси, (С3-С7)циклоалкоксм, (С3-С7)циклоалкил (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси (С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород,
Агот означает моно- или бициклический ароматический радикал, замещенный К8, К9, К10 и К11, который выбирают из группы, состоящей из фенила, фуранила (фурила) и тиофенила (тиенила), где К8 означает водород, (С1-С4)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилкарбонил, карбоксил, (С1-С4)алкоксикарбонил, галод, гидроксил, трифторметил, (С1-С4)алкилкарбониламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино или сульфонил,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, галоид, трифторметил или гидроксил,
К10 означает водород, и
К11 означает водород,
X означает кислород или ΝΉ, и их соли, тогда как исключаются следующие соединения:
(а) соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил,
К2 означает (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород или галоид, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород,
Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбонил
- 19 008151 амино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид,
К10 означает водород, и
К11 означает водород,
X означает кислород или ΝΉ, и их соли, (б) соединения формулы 1, где
К1 означает водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4) алкил, гидрокси(С1-С4)алкил, галоид, (С2-С4)алкенил или (С2С4)алкинил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, галоид, (С1-С4)алкил или радикал -ΟΘ-ΝΚ31Κ32, где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7) алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где
К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород или (С1-С4)алкил, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород или (С1-С4) алкил, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К5а и К5Ь означают вместе кислород, где по меньшей мере один из заместителей К4а, К4Ь, К5а и К5Ь должен означать (С1-С4)алкил,
Агот означает фенил, замещенный К8, К9, К10 и К11, где
К8 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, галоид, трифторметил, (С1-С4)алкоксикарбониламино или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксикарбониламино,
К9 означает водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси или галоид,
К10 означает водород, и
К11 означает водород,
X означает кислород или ΝΉ, и их соли, а также (в) соединения формулы 1, где
К1 означает метил,
КЗ означает метил или гидроксиметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает галоид или радикал -ί.Ό-ΝΚ31Κ32. где
К31 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, и
К32 означает водород, (С1-С7)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, или где
К31 и К32 означают вместе, включая атом азота, с которым они связаны, радикал пирролидино, пиперидино или морфолино, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
Агот означает радикал фенил, и
X означает кислород или ΝΉ, и их соли.
Соединениями, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, фенил, гидрокси(С1-С4)алкил или галоид,
К3а означает водород, К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси или (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΉ, и их соли, тогда как исключаются следующие соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил,
К2 означает (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
- 20 008151
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1 -С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фенил,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями варианта воплощения 28, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает фенил, К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси или (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями варианта воплощения 29, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, фенил, гидрокси(С1-С4)алкил или галоид,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь и/или один из заместителей К5а и К5Ь означает гидрокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси(С1 -С4)алкокси,
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями варианта воплощения 30, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, фенил, гидрокси(С1-С4)алкил или галоид,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой заместитель означает гидроксил, (С1С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями варианта воплощения 31, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой заместитель означает гидроксил, (С1С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
- 21 008151
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями варианта воплощения 32, которые должны быть особо выделены, являются соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4алкоксиС1-С4)алкил,
К2 означает галоид,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (СгС4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Среди соединений по изобретению, включая варианты воплощения 1-32 и соединения, которые должны быть выделены и выделены особо, предпочтительными являются оптически чистые соединения формулы 1*,
особенно предпочтительными являются те, в которых К5Ь означает водород.
Предпочтительными соединениями формулы 1* являются такие, где
К1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,
К2 означает водород, (С1-С4)алкил, фенил, гидрокси(С1-С4)алкил или галоид,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой заместитель означает гидроксил, (С1С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1С4)алкокси, или где
К5а означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, где исключаются следующие соединения:
соединения формулы 1, где
К1 означает (С1-С4)алкил,
К2 означает (С1-С4)алкил или гидрокси(С1-С4)алкил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой заместитель означает гидроксил, (С1С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где
К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,
Агот означает фенил,
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Соединениями с типичными заместителями, которые должны быть выделены особо, являются соединения формулы 1*, где
К1 означает водород, метил, циклопропил, метоксиметил или трифторметил,
К2 означает водород, метил, фенил, гидроксиметил, хлор, бром, этинил или трифторметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, фтор, метил, или радикал ^Θ-Ν^Η3)2, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси,
- 22 008151 пропокси, изопропокси, бутокси, гидроксиэтокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, метоксиэтоксиэтокси, 2-оксопропокси, циклопропилокси или циклопропилметокси,
К5а означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изпропокси, бутокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, метоксиэтоксиэтокси, 2-оксопропокси, циклопропилокси или циклопропилметокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает радикал фенил и
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, где следующие соединения исключаются:
(а) соединения формулы 1*, где
К1 означает метил,
К2 означает метил или гидроксиметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
К5а означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает радикал фенил, и
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, и (б) соединения формулы 1*, где
К1 означает метил,
К2 означает метил или гидроксиметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает фтор или радикал -СО-Н(СН3)2, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
К5а означает водород, гидроксил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метоксиэтокси или метоксипропокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает радикал фенил и
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Предпочтительными типичными соединениями формулы 1 * являются соединения, где
К1 означает метил или метоксиметил,
К2 означает водород, метил, фенил, гидроксиметил, хлор или бром,
К3а означает водород, К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси, гидроксиэтокси, метоксиэтокси или метоксиэтоксиэтокси,
К5а означает водород, гидроксил или метоксиэтокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает радикал фенил и
X означает кислород или ΝΗ, и их соли, где исключаются следующие соединения:
соединения формулы 1*, где
К1 означает метил,
К2 означает метил или гидроксиметил,
К3а означает водород,
К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, метокси, этокси или метоксиэтокси,
К5а означает водород, гидроксил или метоксиэтокси,
К5Ь означает водород,
Агот означает радикал фенил, и
X означает кислород или ΝΗ, и их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения, приведенные в примерах в качестве конечных продуктов, и их соли, включая те промежуточные соединения и их соли, которые охватываются объемом изобретения.
- 23 008151
Соединения по изобретению могут, таким образом, быть получены, как описано ниже в следующих примерах, или из соответствующих исходных соединений, используя аналогичные технологические этапы (см., например, ^О 98/42707, ^О 98/54188, ^О 00/17200 и ^О 00/26217), или как показано в общем виде на следующих схемах.
Схема 1. Получение соединений 1, где X означает ΝΗ, Я4а или Я4Ь означает гидроксил, Я5а/Я5Ь означают водород и любые требуемые заместители Я3а и Я3Ь
В приведенной выше схеме Рго! означает любую требуемую защитную группу, например, пивалоильную группу. Введение ацетильной группы, конденсация с альдегидом Агот-СНО, замыкание цикла и восстановление осуществляют известным, по существу, способом. При необходимости последующее получение производного (например, превращение гидроксильной группы в алкоксигруппу) также осуществляется известным, по существу, способом, например, как описано с помощью примера в международной заявке ^О 00/17200.
Схема 2. Получение соединений 1, где X означает ΝΗ, Я4а или Я4Ь означает гидроксил, Я5а/Я5Ь означают гидроксил и любые требуемые заместители Я3а и Я3Ь
7-Ацетил-8-аминоимидазопиридин, использованный в качестве исходного вещества, получали, как показано на схеме 1. Дополнительное эпоксидирование, по сравнению со схемой 1, также осуществляли, по существу, известным способом, например, используя в качестве эпоксидирующего агента перекись водорода. Альтернативно схемам 1 и 2 соединения, в которых X означает ΝΗ, могут быть также удобно получены согласно схеме 8 международной заявки ^О 98/4207 с защитой гидроксильной группы сложного эфира фенилизосерина, например, с использованием подходящей силильной группы, или, если требуются соединения, в которых К.5а/К.5Ь означают водород, с использованием соответствующего производного пропионовой кислоты без 2-гидроксигруппы.
В то время как соединения 1, где X означает кислород, Я4а или Я4Ь означает гидроксил, Я5а/Я5Ь означают водород, и любые требуемые заместители Я3а и Я3Ь, могут быть получены по аналогии со схемой 1, соединения, где X означает кислород, Я4а или Я4Ь означает гидроксил, Я5а или Я5Ь означает гидроксил, и любые требуемые заместители Я3а и Я3Ь, удобно получать согласно реакционной схеме 3, приведенной ниже.
- 24 008151
На приведенной выше схеме 3 в виде примера показан энантиоселективный синтез 7,8-диола (К4а или К4Ь и К5а или К5Ь означают в каждом случае гидроксил), который при необходимости может быть затем дополнительно алкилирован, или его гидроксильные группы могут быть дополнительно трансформированы соответствующим образом (например, этерифицированы или превращены в группы К41/К51 или К42/К52).
Группа Υ на схеме 3 означает соответствующую уходящую группу, например атом галоида, предпочтительно хлора, или (С1-С4)алкоксигруппу, предпочтительно метокси. Ацилирование осуществляют способом, привычным для специалистов в этой области, предпочтительно используя бис(триметилсилил) амид натрия или амид калия, если уходящей группой является атом хлора.
Окисление, следующее за ацилированием, также осуществляют в условиях, которые по своей сути являются обычными, используя хлоранил, кислород воздуха, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон или диоксид марганца в качестве окислителя. При последующем удалении защитных групп и циклизации, должны быть выполнены некоторые условия, касающиеся используемой дополнительно кислоты. Муравьиная кислота является предпочтительно используемой в качестве дополнительной кислоты.
Восстановление в диол осуществляют подобно тому, как и в случае восстановления согласно схеме 2, в качестве восстановителя пользуются, например, боргидридом натрия в стандартных условиях (смотри, например, Ж) 98/54188), при его применении упомянутый 7,8-транс-диол может быть получен с диастереомерной чистотой выше 90%. При необходимости этерификация, которая за этим следует и также осуществляется, по существу, известным способом, приводит к соединениям формулы 1* по изобретению, где К4а и К5Ь означают водород.
Для получения соединений формулы 1, в которой К5а и К5Ь означают водород, вместо диоксолана в схеме 3 исходными веществами, которые должны использоваться, являются производные 3гидроксипропионовой кислоты (соответственно защищенные по гидроксигруппе), в которых Υ (аналогично приведенной выше схеме) означает подходящую уходящую группу.
Введение «пролекарственного» радикала К' после синтеза с целью образования заместителей К41 и К51, осуществляемого согласно схемам 1-3, проводят по типу реакции ацилирования, исходя из соединений формулы 1, где по крайней мере один из радикалов К4а, К4Ь, К5а и К5Ь означает гидроксильную группу, взаимодействием с соединениями формулы К'-Ζ, в которой Ζ означает подходящую уходящую группу, например атом галоида. Реакцию проводят по сути известным способом в присутствии соответствующего дополнительного основания. Для получения соединений формулы 1, в которой К4а или К4Ь означает (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, и К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, где К4а или К4Ь означает (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, и К5а или К5Ь означает гидроксил, реагируют с соединениями К'-Ζ. Для получения соединений формулы 1, где К4а или К4Ь означает гидроксил, а К5а или К5Ь означает радикал К5', соединения формулы 1, где К4а и К4Ь означают вместе кислород, а К5а или К5Ь означает гидроксил, реагируют с соединением К'-Ζ. Затем кетогруппу восстанавливают в гидроксигруппу. Подобным образом получают соединения формулы 1, где «пролекарственный» радикал находится в положении 7, а гидроксигруппа или радикал (С1-С4)алкокси либо (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси находится в положении 8.
Алкилирование соединений, полученных согласно схемам 1-3, для получения соединений формулы
- 25 008151
1, где В4а, В4Ъ, В5а или В5Ъ означают (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил, может, как правило, осуществляться согласно схемам 4 и 5, приведенным ниже.
Схема 4. Схема 4 в целом описывает получение соединений 1, где В4а или В4Ъ означает (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил
К2 К2
Агот Агот
Введение радикала В4а или В4Ъ (названным для краткости В4) в положение 7 осуществляют взаимодействием с подходящим металлоорганическим (М означает металл) соединением (например, метиллитием, фениллитием, 2,2-диметилвинилмагнийбромидом и т.д.) известным по сути способом. Группа 8ОН необязательно должна быть защищена, например, с использованием соответствующего силильного радикала. Полученный продукт алкилирования при необходимости может затем реагировать далее, как описано, или известным, по существу, способом (этерификация, введение «пролекарственного» радикала и т.д.).
Схема 5. Схема 5 в целом описывает получение соединений 1, где В5а или В5Ъ означает (С1-С7)алкил, (С2-С7)алкенил, фенил или фен(С1-С4)алкил
Агот Агот
Введение радикала В5а или В5Ъ (сокращенного до В5) в положение 8 осуществляют, например, реакцией с соответствующим производным галоида (На1 означает галоид), таким как, например, метилйодид, бензилбромид и т.д., в подходящих условиях, предпочтительно основных, известным по сути способом. Успешно реакция может быть также осуществлена в условиях фазового переноса. Полученный продукт алкилирования при необходимости может затем реагировать далее, как описано, или известным, по существу, способом (восстановление 7-оксогруппы, этерификация, введение «пролекарственного» радикала и т.д.).
Что качается специфического получения и выделения чистых энантиомеров, можно сослаться, например, на соответствующие подробности в АО 00/17200.
Исходные соединения, представленные на схемах 1-3, известны (см., например, ЕР-А-299470, Каттзкх и др., I. Меб. СЬет. 1985, 28, 876-892, 1989, 32, 1686-1700 и 1991, 34, 533-541 и АпдеА. СЬет. 1996, 108, 589-591) или они могут быть получены способом, аналогичным таковому для получения известных соединений, например, согласно реакционной схеме 6, приведенной ниже.
Схема 6. Типичное получение исходных соединений, необходимых согласно схеме 3, где В1, В2 означают метил и различные заместители В3Ъ
- 26 008151
Реакции получения 8-бензилокси-6-бромимидазопиридинов осуществляют таким способом, который известен специалистам в этой области. Превращение атома брома в остаток сложного этилового эфира может осуществляться различными путями, например, с применением реакции Хека (использующей Рб(П), монооксид углерода и этанол) или замещение металлом водорода, непосредственно соединенного с углеродным атомом (например, литием или магнием), и последующей реакцией Гриньяра. Замещение водорода металлом дает возможность введения других требуемых групп К3Ь в положение 6, например фтора, хлора или карбоксильной группы. Исходя из сложноэфирной группировки, другие требуемые группы К3Ь могут быть введены в положение 6, например радикалы гидрокси(С1-С4)алкил (в особенности радикал гидроксиметил), путем восстановления сложноэфирной группировки с алюмогидридом лития, или радикалы (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил (в особенности (С1-С4)алкоксиметильные радикалы) с последующей этерификацией, как описано на схеме 6.
Дебензилирование/восстановление осуществляют также известным по сути способом, например, используя водород/Рб(0). Если требуются соединения, где К3Ь означает -СО-ЫК31К32, получение соответствующих производных может осуществляться известным по сути способом (превращением сложного эфира в амид) на стадии 8-бензилокси-6-этоксикарбонильного производного или после дебензилирования/восстановления, или альтернативно также в последний момент, например на стадии ацилоина (см. схемы 2 и 3).
Исходные соединения, содержащие различные заместители К1 и К2, известны или они могут быть получены, например, на основе схемы 6, известными способами по аналогии с известными соединениями. Альтернативно получение производных может также осуществляться на этапе соединения 1. Так, можно, например, исходя из соединений, где К2 означает водород, получить соединения, где К2 означает СН2ОН (с помощью реакции Вильсмайера и последующего восстановления), где К2 означает хлор или бром (хлорированием или бромированием), где К2 означает пропинил (из соответствующего бромпроизводного, используя реакцию Сонагаширы) или где К2 означает алкоксикарбонил (из соответствующего бромпроизводного с помощью карбонилирования по Хеку).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно, не ограничивая его. Более того, дополнительные соединения формулы 1, получение которых не описано подробно, могут быть синтезированы аналогичным способом или способом, известным по сути специалистам в этой области с использованием обычных технологических методик. Аббревиатура мин означает минуту(ы), ч означает час(ы) и ее означает «энантиомерный избыток».
Примеры
Конечные продукты
1. 8-Гидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-он.
Растворяли 1,1 г 8-амино-7-[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-тиенил)пропил]-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 20 мл гексафторизопропанола при комнатной температуре, растворитель удаляли через 19 ч и остаток очищали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 100:3). Получали 70 мг заглавного соединения с 1пл 222-25°С (диэтиловый эфир).
2. 7.8-Дигидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин.
Суспендировали 50 мг 8-гидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7] нафтиридин-7-она в 5 мл метанола и обрабатывали 100 г боргидрида натрия при комнатной температуре при энергичном перемешивании. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляли в вакууме, остаток покрывали слоем воды 5 мл, доводили рН смеси до 1 с несколькими каплями полунасыщенного водного раствора хлористого водорода и затем доводили рН до 8, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагировали метиленхлоридом, каждый раз по 20 мл, объединенные органические фазы концентрировали в вакууме досуха, остающееся твердое вещество очищали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 13/1). Получали 45 мг заглавного соединения с 1пл134-138°С.
3. 2,3-Диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-он.
Обрабатывали 2,6 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина при комнатной температуре с 20 мл 70% водной серной кислоты, через 90 мин выливали на смесь льда с водой (100 мл), нейтрализовали 6 н. водным раствором гидроксида натрия и трижды экстрагировали метиленхлоридом, каждый раз по 50 мл. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, остающееся желтое масло перемешивали с 15 мл диэтилового эфира. Полученное желтоватое твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Получали 1,8 г заглавного соединения с 1пл176-77°С (диэтиловый эфир).
4. 7-Гидрокси-2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин.
Суспендированный 1 г 2,3-диметил-9-(3-тиенил)-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-она в 10 мл метанола обрабатывали 500 мг боргидрида натрия, после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляли в вакууме, желтоватый остаток обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и смесь трижды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали небольшим количеством воды, сушили над сульфатом натрия, удаляли растворитель в вакууме. Остающийся твердый остаток перемешивали с небольшим
- 27 008151 количеством (15 мл) диэтилового эфира и затем отделяли фильтрованием. Получали 0,88 г заглавного соединения с 1пл192-94°С (диэтиловый эфир).
5. 9-(3-Фурил)-8-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
По аналогии с примером 1 получали 1,70 мг заглавного соединения нагреванием 460 мг 8-амино-7[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-фурил)пропил]-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина в гексафторизопропаноле.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,31 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 4,09-4,15 (м, 1Н), 4,62-4,67 (м, 1Н), 5,775,80 (д, 1ОН), 6,53-6,54 (м, 1Н), 6,95-6,98 (д, 1Н), 7,44-7,48 (д, 1Н), 7,55-7,63 (м, 4Н, включая 1ΝΗ).
6. 9-(3-Фурил)-2,3-диметил-7.8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
По аналогии с примером 3 получали 550 мг заглавного соединения обработкой 1,5 г 8-амино-2,3диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина с 70% серной кислотой.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,31 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,72-3,04 (м, 2Н), 4,85-4,92 (м, 1Η), 6,546,56 (м, 1Н), 6,94-6,98 (д, 1Н), 7,39-7,43 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,79-7,80 (д, 1ΝΗ).
7. 9-(3 -Фурил)-7-гидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
По аналогии с примером 4 получали 320 мг заглавного соединения с 1пл 221-22°С (диэтиловый эфир) взаимодействием 470 мг 9-(3-фурил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7она с боргидридом натрия в метаноле.
8. (7Я,8Я,9Я)-8-Гидрокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-11||1.7| нафтиридин.
Растворяли 5 г (7Я,8Я,9Я)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7]нафтиридина в 40 мл 2-(2-метоксиэтокси)этанола, прибавляли 3,2 г 98% серной кислоты, смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Затем выливали на лед, прибавляли 100 мл метиленхлорида и доводили рН смеси до 7, используя 8 н. водный раствор гидроксида натрия. После отделения органической фазы водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом по 50 мл каждый раз, объединенные органические фазы промывали 100 мл воды, сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (элюент диэтиловый эфир/2-пропанол 10/1). Получали 105 мг заглавного соединения.
!Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,25 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,32-3,47 (м, 6Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 3,97-4,07 (к, 1Н), 4,44-4,47 (м, 2Н), 5,18-5,21 (д, 1ОН), 5,85-5,86 (д, 1ΝΗ), 6,74-6,78 (д, 1Н), 7,197,45 (м, 6Н).
9. (78,8Я,9Я)-8-Гидрокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Получали 350 мг заглавного соединения хроматографической очисткой на колонке с силикагелем (элюент диэтиловый эфир/2-пропанол, 10/1) неочищенного продукта из приведенной выше реакции (7Я,8Я,9Я)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина с 2(2-метокси)этанолом.
!Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,26 (с, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 3,23 (с, 3Η), 3,39-4,01 (м, 8Н), 3,59-3,69 (м, 2Н), 4,25-4,26 (д, 1Н), 4,45-4,50 (м, 1Н), 4,64-4,68 (д, 1 ОН), 5,94-5,95 (д, 1 ΝΗ), 6,76-6,79 (д, 1Н), 7,247,44 (м, 6Н).
10. (8Я,9Я)-8-Гидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-он.
К 29,8 г (73,1 ммоля) (8Я,9Я)-8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она, растворенного в 30 мл метанола, прибавляли по каплям 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре. Метанол удаляли, рН остающегося раствора доводили до 10, используя 2 М раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагировали трижды по 30 мл дихлорметана каждый раз, объединенные дихлорметановые фазы промывали 30 мл воды, органическую фазу сушили над сульфатом магния. Осушающий агент отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали и остаток закристаллизовывали, используя диэтиловый эфир. Кристаллы отделяли фильтрованием с отсосом и сушили в вакууме при 50°С. Получали 12,2 г (57% теории) заглавного соединения.
11. (7Я,8Я,9Я)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-Фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
Суспендировали 6 г (20,5 ммоля) (8Я,9Я)-8-гидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она в 30 мл 2-пропанола и 2 мл 0,3% метилата натрия в метаноле. Прибавляли по каплям 0,4 г (10,2 ммоля) боргидрида натрия, растворенного в 5 мл 0,3% раствора метилата натрия в метаноле при 10°С в течение 10 мин. Реакционную смесь (суспензию) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (при этом образовался раствор). Реакционный раствор прибавляли к 90 мл воды и трижды экстрагировали, каждый раз 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали один раз водой и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле (этилацетат/2-пропанол, 95:5). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и кристаллизовали, используя диэтиловый эфир. Кристаллы отделяли фильтрованием с отсосом и сушили при 50°С в высоком вакууме. Получали 4,3 г
- 28 008151 (71% теории) заглавного соединения с 1пл119°С (разложение).
12. (78,8К,9К)- и (7К,8К,9К)-8-Гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин.
Вводили 6 г (20,3 ммоля) (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо |1.2-11||1.7|нафтиридина в 75 мл монометилового эфира этиленгликоля при 65°С, обрабатывали 4,9 г (50,8 ммоля) метансульфоновой кислоты и смесь перемешивали при 65°С в течение 1,5 ч. Реакционный раствор концентрировали на роторном испарителе и остаток обрабатывали 50 мл дихлорметана и 50 мл воды. Доводили рН водной фазы до 8 посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали дважды, используя каждый раз 20 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые фазы концентрировали, остаток разделяли хроматографией на силикагеле (этилацетат/2-пропанол/концентрированный водный аммиак, 98:2:0,1). Фракции, содержащие индивидуальные вещества, концентрировали, вещества сушили при 50°С в высоком вакууме. Получали 1,7 г (23% теории) (78,8В,9В)-8-гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридина (12а) с 1,,., 149-152°С и 0,9 г (13% теории) (7В,8К.,9В)-8-гидрокси-2-метил-7-(2метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина (12Ъ) с 1пл108-110°С.
13. (7К,8К,9К)-Бром-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
Суспензию 3,30 г (5,90 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3-бром-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, 1,00 мл (6,00 ммолей) 6н. водного раствора гидроксида калия и 2,00 мл (51,40 ммоля) гидразин-гидрата в метаноле перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Метанол удаляли в вакууме, реакционную смесь разбавляли водой. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт . очищали колоночной хроматографией (толуол/диоксан/уксусная кислота, 8:1:1). Получали 1,50 г (3,47 ммоля, 59%)заглавного соединения в виде светло-желтого твердого вещества с 1пл153-154°С (ацетон).
14. (7К,8К,9К)-3-Хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин.
Суспензию 0,27 г (0,53 ммоля) (7В,8В,9В)-10-ацетил-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, 0,10 мл (0,60 ммоля) 6 н. водного раствора гидроксида калия и 0,20 мл (5,14 ммоля) гидразин-гидрата в метаноле перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Метанол удаляли в вакууме, реакционную смесь разбавляли водой. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (толуол/диоксан/уксусная кислота, 8:1:1), получая 0,34 г (0,88 ммоля, 51%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1ил 123-126°С (ацетон).
15. (7В,8В,9В)-3-Бром-7-гидрокси-8-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Ь][1,7] нафтиридин.
Суспензию 0,30 г (0,54 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3-бром-8-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил7-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, 0,10 мл (0,60 ммоля) 6 н. водного раствора гидроксида калия и 0,20 мл (5,14 ммоля) гидразин-гидрата в метаноле перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Метанол удаляли в вакууме, реакционную смесь разбавляли водой. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (толуол/диоксан/уксусная кислота, 8:1:1), получая 0,12 г (0,28 ммоля, 52%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
!Н-ЯМР (200 МГц, 66-ДМСО, δ): 2,30 (с, 1Н), 3,09 (с, 1Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 3,45-3,70 (м, 2Н), 4,48 (д, 1Н), 4,68 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,20-7,51 (м, 5Н), 7,58 (д, 1Н).
16. (7В,8В,9В)-3-Хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-1Н-8,9-дигидропирано [2,3 -с] имидазо [1,2-а] пиридин.
Суспензию 0,70 г (1,48 ммоля) (7В,8В,9К.)-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина и 0,10 г (0,72 ммоля) карбоната калия в метаноле перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат), получая 0,45 г (1,16 ммоля, 78%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 148°С (ацетон).
17. (7В,8В,9В)-8-Гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо[1,2-а]пиридин.
Суспензию 1,00 г (2,28 ммоля) (7В,8В,9В)-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси7Н-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина и 0,10 г (0,72 ммоля) карбоната калия в метаноле перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органи
- 29 008151 ческие слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат), получая 0,55 г (1,55 ммоля, 68%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,26 (с, 3Н), 3,28 (с, 3Н), 3,48-3,53 (м, 2Н), 3,80-3,96 (м, 2Н), 3,984,18 (м, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 5,04 (д, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,32-7,53 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н).
18. (7В,8К,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропирано [2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
К суспензии 0,46 г (1,43 ммоля) (8К,9К)-8-формилокси-2-метил-9-фенил-7Н-8,9-дигидропиран-7она[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в метаноле прибавляли 60 мг (1,50 ммоля) боргидрида натрия и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 13:1), получая 0,31 г (1,05 ммоля, 73%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 252-254°С (ацетон).
19. (78,8В,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
К охлажденному до 0°С и перемешиваемому раствору бромистоводородной кислоты прибавляли 1,00 г (3,39 ммоля) (7Н,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридина. Через 0,5 ч реакцию прекращали добавлением льда и водного раствора аммиака до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигало 9,8. Осажденное твердое вещество отделяли, промывали водой и сушили в вакууме при 60°С с целью получения заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,30 (с, 3Н), 3,84 (м, 1Н), 4,34 (т, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 7,56 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н).
20. (7К,8В,9К)-8-Гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
К суспензии 0,62 г (2,10 моля) (78,8В,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в диметоксипропане прибавляли 0,51 г (26,2 ммоля) п-толуолсульфокислоты и ацетон (4,0 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С и 96 ч при 25°С. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 100:3), получая 0,12 г (0,34 ммоля, 16%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества. 1Н-ЯМР (200 МГц, бб-ДМСО, δ): 2,29 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 4,05 (к, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,47 (дд, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 7,19-7,46 (м, 5Н), 7,54 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н).
21. (78,8В,9К)-8-Гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин.
К суспензии 0,62 г (2,10 ммля) (78,8В,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в диметоксипропане прибавляли 0,51 г (26,2 ммоля) п-толуолсульфокислоты и ацетон (4,0 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С и 96 ч при 25°С. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 100:3), получая 0,18 г (0,52 ммоля, 25%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 2,28 (с, 3Н), 3,30 (с, 1Н), 3,09-4,03 (м, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,49 (дд, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 7,22-7,44 (м, 5Н), 7,54 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н).
22. (7К,8В,9К)-3-Гидроксиметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Суспензию 0,60 г (1,10 ммоля) (7К,8В,9К)-10-ацетил-3-гидроксиметил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,30 г (2,10 ммоля) карбоната калия в аминоэтаноле перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 13:1), получая 0,20 г (0,52 ммоля, 47%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 180-183°С (диэтиловый эфир).
(7К,8В,9К)-3-Гидроксиметил-8-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,910-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
Суспензию 0,17 г (0,30 ммоля) (7В,8К,9К)-10-ацетил-3-гидроксиметил-7-(2-гидроксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 0,30 г (2,10 ммоля)
- 30 008151 карбоната калия в аминоэтаноле перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакцию прекращали нанесением смеси непосредственно на колонку с силикагелем с целью очистки хроматографией (дихлорметан/метанол, 13:1), получали 0,02 г (0,06 ммоля, 19%) заглавного соединения в в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, й6-ДМСО, δ): 2,29 (с, 1Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,46-3,65 (м, 2Н), 4,01 (к, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 6,79 (д, 1Н), 7,20-7,43 (м, 5Н), 7,63 (Д, 1Н).
24. (7К,8К,9К)-2,3-Диметил-8-гидрокси-7-(2-гидроксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридин.
К суспензии 2,00 г (6,40 ммоля) (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина в 2-метоксиэтаноле (100 мл) прибавляли 1,26 г (12,8 ммоля) серной кислоты и смесь перемешивали в течение 3 ч при 55°С. Потом реакцию выливали в охлажденный до 0°С 2н. водный раствор гидроксида натрия. Смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали четыре раза водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/2-пропанол, 10:1), получая 0,35 г (0,99 ммоля, 16%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 107-109°С (диэтиловый эфир).
25. (7К,8К,9К)-3,9-Дифенил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
Суспензию 1,14 г (2,05 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-3,9-дифенил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-8пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина и 2,28 г (16,5 ммоля) карбоната калия в аминоэтаноле перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир, 7:3), получая 0,52 г (1,21 ммоля, 60%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 190-192°С (диэтиловый эфир).
26. (8К,9К)-8-Гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридин-7-он.
Прибавляли 7,1 г 7-[(2К,3§)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-2-метоксиметил-3метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина к 95 мл 70% серной кислоты при охлаждении льдом. По окончании прибавления баню со льдом убирали и перемешивание продолжали в течение 3 суток при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали на 200 г размельченного льда и доводили рН примерно до 9 прибавлением 10% раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме и остаток оставляли кристаллизоваться из ацетона/диэтилового эфира, получая 3,2 г (65%) твердого вещества (ΒΥΚ236888, 1пл168-173°С).
27. (7В,8К,9К)-7,8-Дигидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,211| [1,7]нафтиридин.
Суспендировали 6,0 г (8К,9К)-8-гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридин-7-она в 40 мл метанола и прибавляли 0,6 г боргидрида натрия небольшими порциями в течение 30 мин. После выдержки в течение 1 ч при температуре окружающей среды реакционную массу выливали в смесь 60 мл охлажденной льдом воды и 2 г хлористого аммония. Органический слой отделяли, водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент дихлорметан/метанол, 100:1). Кристаллизация из диэтилового эфира дала 4,7 г (78%) заглавного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (ΒΥΚ237362, 1пл 102-104°С).
28. (7§,8К,9К) и (7В,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й] [ 1,7] нафтиридин.
Растворяли 2,0 г (7В,8В,9К.)-7,8-дигидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2][1,7]нафтиридина в 50 мл 2-метоксиэтанола и медленно прибавляли 1 мл метансульфоновой кислоты. Реакцию нагревали при 55°С в течение 3 ч и затем выливали в 80 мл охлажденной льдом воды и 100 мл дихлорметана. Органический слой отделяли, водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Два диастереомера разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (элюент диэтиловый эфир), получая 850 мг (36%) (7§,8В,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил-3-метил-9фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2][1,7]нафтиридина (28а, 1пл63-65°С) и 400 мг (17%) (7В,8В,9В)-8гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метоксиметил-3 -метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридина (28б, 1пл 50-53°С).
29. (7§,8К,9К)- и (7В,8В,9К)-7-этокси-8-гидрокси-2-метоксиметил-3-метил-9-фенил-7,8,9,10- тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7] нафтиридин.
Заглавное (7§,8К,9К)-соединение (29а) с 1пл 145-47°С (диэтиловый эфир, ацетон) и заглавное
- 31 008151 (7К,8К,9К)-соединение (29б) с 1пл 188-90°С (ацетон) получали аналогично примеру 28.
30. (8К,9К)-8-Гидрокси-2-метил-9-фенил-7Η-8,9-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридин.
К охлажденной до 0°С суспензии 2,08 г (6,50 ммоля) (8К,9К)-8-формилокси-2-метил-9-фенил-7Η8,9-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в метаноле (40 мл) прибавляли 0,20 г (1,44 ммоля) карбоната калия и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией из ацетона, получая 1,50 г (5,10 ммоля, 78%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл173175°С (ацетон).
Промежуточные и исходные соединения.
A. 7-Ацетил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин.
Энергично перемешиваемый раствор 65,4 г 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 1,4 л диэтилового эфира обрабатывали по каплям при -78°С в атмосфере аргона 500 мл коммерчески доступного 1,5 М раствора трет-бутиллития в н-пентане таким образом, чтобы температура не поднималась выше -70°С. Затем смесь охлаждали до -90°С в течение 15 мин и к темно-красной суспензии прибавляли по каплям 54 мл ацетилхлорида. Затем смеси давали нагреться до -40°С (30 мин), обрабатывали 60 мл метанола, содержимое колбы выливали в 1 л охлажденной льдом воды, водную фазу трижды экстрагировали метиленхлоридом, каждый раз по 150 мл. Объединенные органические фазы трижды промывали по 100 мл воды каждый раз, сушили над сульфатом натрия и растворитель отгоняли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (элюент этилацетат/петролейный эфир, 3:7). Получали 23,2 г заглавного соединения.
Б. 7-Ацетил-8-амино-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Охлажденный раствор 80,4 г 7-ацетил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 720 мл метанола обрабатывали 496 мл концентрированной серной кислоты и нагревали при кипении в течение 2,5 ч. Затем выливали в 1 л охлажденной льдом воды, прибавляли 400 мл метиленхлорида и доводили рН смеси до 7 с 10н. раствором гидроксида натрия при охлаждении. После разделения фаз водную фазу снова экстрагировали дважды 300 мл метиленхлорида каждый раз, органические фазы вместе промывали 1 л воды, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Твердый остаток очищали на силикагеле (элюент этилацетат). Получали 22,5 г заглавного соединения с 1пл195-97°С (диэтиловый эфир).
B. 8-Амино-2,3-диметил-7-[3 -(3-тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо [1,2-а]пиридин.
Смесь 5 г 7-ацетил-8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 2,9 г тиофен-3-карбоксальдегида, 1,6 г гидроксида натрия и 100 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем концентрировали в вакууме до половины объема, выливали в 100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония и трижды экстрагировали по 100 мл метиленхлорида каждый раз. Объединенные органические фазы промывали небольшим количеством воды, растворитель удаляли в вакууме и остаток перемешивали в этиловом эфире. После фильтрования и высушивания в вакууме получали 4,6 г заглавного соединения.
Г. 8-Амино-7-[2,3-эпокси-1 -оксо-3 -(3-тиенил)пропил]-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Суспензию 2,6 г 8-амино-2,3-диметил-7-[3-(3-тиенил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина в 80 мл этанола обрабатывали последовательно 5,2 мл 6 н. водного раствора гидроксида натрия и 5 мл 30% водной перекиси водорода, перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, выливали в 200 мл охлажденной льдом воды и доводили рН смеси до 7-8 полунасыщенной водной хлористоводородной кислотой. Затем смесь трижды экстрагировали по 100 мл дихлорметана каждый раз, объединенные органические фазы промывали один раз насыщенным раствором тиосульфата натрия и один раз 100 мл дистиллированной воды, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 100:3). Получали 1,2 г заглавного соединения с 1пл 186-89°С (диэтиловый эфир).
Д. 8-Амино-2,3-диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридин.
Получали 4,6 г заглавного соединения взаимодействием 5 г 7-ацетил-8-амино-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридина с 2,9 г фуран-3-карбальдегида аналогично примеру В.
Е. 8-Амино-7-[2,3-эпокси-1-оксо-3-(3-фурил)пропил]-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2а]пиридин.
Аналогично примеру Г получали 0,7 г заглавного соединения взаимодействием 2,4 г 8-амино-2,3диметил-7-[3-(3-фурил)-1-оксо-2-пропенил]имидазо[1,2-а]пиридина с перекисью водорода (30% водная).
Ж. 2-Метил-6,7-дигидро-5Η-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
Гидрировали 60 г (251,8 ммоля) 8-бензилокси-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (Катткк! и др., 1. Мей. СНет. 1985, 28, 876-892) с катализатором Рй/С в 400 мл метанола при давлении 55 бар и 70°С. По окончании гидрирования катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Остаток (38 г) растворяли в дихлорметане и раствор обрабатывали порциями диоксида марганца (109,5 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч и затем фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали досуха и кристаллическую массу
- 32 008151 сушили в вакууме при 60°С. Получали 25,13 г (66% теории) заглавного соединения.
З. (8К,9К)-8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-5,6,7,8,9,10-гексагидроимидазо[1,211||1.7|нафтиридин-7-он.
Нагревали при кипении 19,4 г (128,3 ммоля) 2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она, 42,07 г (130, 2 ммоля) этилового эфира (2К,3К)-3-амино-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3фенилпропионовой кислоты и 0,65 г моногидрата η-толуолсульфоновой кислоты в 100 мл абсолютного толуола с водоотделителем. Раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем к реакционному раствору прибавляли по каплям 154 мл 2 М раствора ЬОА (диизопропиламида лития) в ТГФ при охлаждении до -25°С. После прибавления БОА температуре давали подняться до 0°С и смесь перемешивали далее при 0°С в течение 1 ч. Реакционный раствор промывали один раз при комнатной температуре 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония, один раз 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония и один раз водой. Органическую фазу концентрировали и хроматографировали на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, 2:1). Сконцентрированные фракции, содержащие продукт, сушили в высоком вакууме. Получали 50,8 г (97% теории) заглавного соединения.
И. (8К,9К)-8-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2Б][1,7]нафтиридин-7-он.
Обрабатывали 50,7 г (123,8 ммоля) (8К,9К)-8-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метил-9-фенил-
5,6,7,8,9,10-гексагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-она при 5-10°С 35,6 г (153,5 ммоля) 2,3-дихлор5,6-циано-п-бензохинона порциями. По окончании прибавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь экстрагировали 150 мл раствора гидроксида натрия, отделенную щелочную фазу экстрагировали 150 мл толуола, объединенные толуольные фазы промывали 150 мл воды. Органическую фазу концентрировали и остаток сушили в течение ночи в высоком вакууме. Закристаллизовавшееся таким образом твердое вещество перемешивали в диизопропиловом эфире, отделяли фильтрованием с отсосом и сушили в вакууме при 50°С. Получали 10,1 г (20% теории) заглавного соединения.
К. 6,8-Дибром-2,3 -диметилимидазо [1,2-а] пиридин.
Смесь 31,8 г 2-амино-3,5-дибромпиридина, 22 г 3-бром-2-бутанона и 350 мл тетрагидрофурана нагревали при кипении в течение 9 суток, образующийся осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Затем его суспендировали в 1 л воды и доводили рН до 8, используя 6 М водный раствор гидроксида натрия. Образовавшийся при этом осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Получали 28 г заглавного соединения с 1пл выше 90°С (мокание).
Л. 8-Бензилокси-6-бром-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Прибавляли по каплям 34,8 мл бензилового спирта при охлаждении льдом к суспензии 13,5 г гидрида натрия (60% суспензия в парафине) в 510 мл диметилфорамида и смесь перемешивали в течение 1 ч до прекращения выделения газа. Затем небольшими порциями вводили 51,2 г 6,8-дибром-2,3диметилимидазо[1,2-а]пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Затем смесь выливали в 1 л охлажденной льдом воды, экстрагировали трижды дихлорметаом, по 100 мл каждый раз, объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлористого аммония и дважды водой, концентрировали досуха в вакууме, и остаток перемешивали с небольшим количеством этилацетата. Полученный при этом осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме. Получали 43,2 г заглавного соединения с 1||;| 151-3°С (этилацетат).
М. 8-Бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин Смесь 4 г 8-бензилокси-6бром-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 0,4 г палладий(11)ацетата, 1,33 г трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 50 мл этанола нагревали в атмосфере монооксида углерода в автоклаве (5 бар) в течение 16 ч, летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (элюент этилацетат). Получали 2,4 г заглавного соединения с 1||;| 140-1°С (диэтиловый эфир).
Н. 6-Эгоксикарбонил-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Суспензию 3 г 8-бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 50 мл этанола обрабатывали 0,5 г 10% Р6/С и гидрировали под давлением 50 бар в течение 20 ч при температуре масляной бани 75°С. После охлаждения катализатор отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме до 1/5 объема, и образовавшийся при этом бесцветный осадок отделяли фильтрованием. Полученный фильтрат упаривали досуха и остаток хроматографировали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 100:3). Получали 0,32 г 6-этоксикарбонил-8-гидрокси-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина. Для превращения в заглавное соединение его растворяли в хлороформе, обрабатывали 1,6 г диоксида марганца и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха в вакууме, и полученный остаток очищали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 13:1). Получали 0,2 г заглавного соединения с 1||;|138-40°С (диэтиловый эфир).
О. 8-Бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо [1,2-а]пиридин.
Раствор 1,2 г 8-бензилокси-6-этоксикарбонил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывали небольшими порциями 0,2 г алюмогидрида лития при комнатной температу
- 33 008151 ре, перемешивали в течение 1 ч и обрабатывали последовательно 0,2 мл воды, 0,2 мл 6 М раствора гидроксида натрия и 0,6 мл воды. Затем дважды экстрагировали метиленхлоридом (по 50 мл каждый раз), объединенные органические фазы упаривали досуха в вакууме и остаток очищали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 13:1). Получали 0,4 г заглавного соединения с 1пл213-5° (ацетон).
П. 6-Гидроксиметил-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а1пиридин-8-он.
Аналогично способу, описанному в примере М, заглавное соединение получали, исходя из 8бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, путем дебензилирования/гидрирования с катализатором Ρά/С.
Р. 2,3-Диметил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
(а) Суспензию 500 г (2,35 моля) 8-амино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина (см. ЕР-А-299470) и 150 г 10% Ρά/С в 5,0 л 6 н. хлористоводородной кислоты перемешивали при 50°С в течение 24 ч под давлением водорода 10 бар. Катализатор отделяли фильтрованием и реакционную смесь упаривали в вакууме до 2,0 л. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. В водной фазе доводили рН до 4,8-5, используя концентрированный раствор аммиака и снова экстрагировали дихлорметаном. Эту операцию повторяли десять раз. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из изопропанола. Получали 334,1 г заглавного соединения в виде бледно-коричневых кристаллов с 1пл 178,5°С (изопропанол).
Альтернативно заглавное соединение может быть получено следующим образом.
(б) Смесь 252 г 8-бензилокси-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина, 84 г бикарбоната натрия, 27 г катализатора 10% Ρά/С в 500 мл метанола первоначально гидрировали водородом (5 бар) в автоклаве при 40°С (20 ч). Затем снижали температуру до 20°С и давление водорода до 2 бар и продолжали гидрирование до тех пор, пока не завершилось медленное поглощение водорода (примерно 10 ч, контроль по ТСХ). Катализатор удаляли фильтрованием, осадок на фильтре промывали 200 мл метанола, фильтрат упаривали досуха в вакууме, остаток перемешивали с 200 мл хлороформа, и нерастворимое вещество отфильтровывали. Осадок на фильтре тщательно промывали 150 мл хлороформа, и фильтрат упаривали в вакууме досуха. Получали 142 г заглавного соединения с 1пл178-9°С (2-пропанол).
С. 2-Метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
Аналогично способу, описанному в примере Ра, получали заглавное соединение, исходя из 8амино-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, раскрытого в ЕР-А-299470.
Т. 3-Формил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Аналогично способу, описанному в примере Ра, получали заглавное соединение, исходя из 8амино-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина, раскрытого в ЕР-А-299470.
У. 6-Хлор-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Аналогично способу, описанному в примере Н, заглавное соединение получали, исходя из 8бензилокси-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) путем дебензилирования/гидрирования с катализатором Ρά/С.
Ф. 6-Хлор-3-формил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Аналогично способу, описанному в примере Н, заглавное соединение получали, исходя из 8бензилокси-6-хлор-3-формил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридина (ЕР-А-299470) путем дебензилирования/гидрирования с катализатором Ρά/С.
X. 8-Бензилокси-6-метоксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин.
Суспензию 1,2 г 8-бензилокси-6-гидроксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 12 мл диметилформамида обрабатывали 0,36 г 60% гидрида натрия в парафине в атмосфере инертного газа, перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре до прекращения выделения газа, затем обрабатывали при комнатной температуре 0,56 мл йодистого метила. Через 1 ч смесь выливали в 100 мл охлажденной льдом воды и трижды экстрагировали этилацетатом, по 100 мл каждый раз. Органические фазы объединяли и промывали водой.
Растворитель удаляли в вакууме, и маслянистый остаток хроматографировали на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 100:1). Получали 0,34 г заглавного соединения с 1пл 107°С (диэтиловый эфир).
Ц. 6-Метоксиметил-2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-8-он.
Раствор 19,2 г 8-бензилокси-6-метоксиметил-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридина в 100 мл метанола обрабатывали 1,9 г палладиевого катализатора (10% на активированном угле, Мегск) и гидрировали водородом при 80°С и давлении 50 бар. После окончания поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием, промывали метанолом и метиленхлоридом и объединенный фильтрат упаривали досуха в вакууме. После очистки на силикагеле (элюент метиленхлорид/метанол, 1.3:1) получали 7,6 г заглавного соединения с 1пл 103-104°С.
Ч. (7К,8К,9К.)-10-Ацетил-3,9-дифенил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
В атмосфере аргона помещали в трубку Шленка 2,61 г (4,67 ммоля) (7К,8К,9К.)-10-ацетил-3-бром-7(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина, 0,63 г (5,14 ммоля) фенилбороновой кислоты, 0,89 г (15,4 ммоля) КЕ (высушенного распылением), 0,14 г
- 34 008151 (0,15 ммоля) Рй2(бЬа)з, 0,07 г (0,36 ммоля, 10% по массе раствора в гексане), Р(трет-Ви)3 и ТГФ (30 мл). После этого трубку Шленка вакуумировали и вновь заполняли аргоном с помощью насоса по методике трех циклов замораживания-оттаивания. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 суток при 25°С. Потом реакционную смесь разбавляли добавлением этилацетата и затем фильтровали через слой силикагеля. Сконцентрированный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (диэтиловый эфир/петролейный эфир, 6:4), получая 1,80 г (3,24 ммоля, 70%) заглавного соединения в виде аморфного бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО, δ): 1,20 (с, 9Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,40-3,57 (м, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,64 (д, 1Н), 5,35 (т, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,10-7,30 (м, 5Н), 7,41-7,68 (м, 5Н), 8,24 (д, 1Н).
Ш. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-3-бром-7-(2-метоксиэтокси-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Н||1.7| нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 2,20 г (4,60 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в этаноле (20 мл) прибавляли 0,84 г (4,60 ммоля) Ν-бромсукцинимида и смесь перемешивали в течение 1 ч. После этого реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали кристаллизацией (циклогексан), получая 1,60 г (2,86 ммоля, 62%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 166-167°С (циклогексан).
Щ. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
К охлажденному до -30°С раствору 7,40 г (17,6 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-7-гидрокси-2-метил-9фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в дихлорметане (25 мл) и Νметилпирролидиноне (25 мл) прибавляли 4,00 г (19,3 ммоля) метоксиэтилтрифлата и 1,40 г (35,2 ммоля) гидрида натрия, смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при данной температуре. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат/циклогексан/триэтиламин, 5:4:1), получая 7,50 г (15,63 ммоля, 89%) заглавного соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО, δ): 1,19 (с, 9Н), 2,15 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 3,45-3,57 (м, 2Н), 3,83-3,93 (м, 2Н), 4,60 (д, 1Н), 5,31 (т, 1Н), 5,79 (д, 1Н), 6,94 (с, 1 Н), 7,20 (с, 5Н), 7,74 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н).
Э. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-3-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 1,00 г (2,20 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-7-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в этаноле (20 мл) прибавляли 0,28 г (2,10 ммоля) Ν-хлорсукцинимида и смесь перемешивали в течение 2 ч. После этого реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат/циклогексан, 1:1), получая 0,89 г (1,73 ммоля, 82%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 167-170°С (циклогексан).
АА. (7К,8К,9К)-10-Ацетил-3-бром-8-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7-пивалоилокси-7,8,9,10тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7] нафтиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 0,40 г (0,83 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-8-(2-метоксиэтокси)-2метил-9-фенил-7-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридина в этаноле (5 мл) прибавляли 0,15 г (0,83 ммоля) Ν-бромсукцинимида, и смесь перемешивали в течение 1 ч. После этого реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (эфир/триэтиламин, 95:5), получая 0,30 г (0,53 ммоля, 65%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО, δ): 0,96 (с, 9Н), 2,09 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,40-3,53 (м, 2Н), 3,69-3,98 (м, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,16 (с, 5Н), 8,18 (д, 1Н).
ББ. (7К,8К,9К.)-10-Анетил-7-гидрокси-2-метил-8-пивалоилокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-Б][1,7]нафтиридин.
К охлажденной до 0°С суспензии 5,00 г (11,9 ммоля) (7К,8К,9К)-10-ацетил-2-метил-9-фенил-8пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Б][1,7]нафтиридин-7-она в 2-пропаноле прибавляли 1,60 г (23,80 ммоля) цианоборгидрида натрия, метилоранж (0,5 мл этанольного раствора) и этанольную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока цвет раствора оставался красным. Эту смесь перемешивали в
- 35 008151 течение дополнительных 2 ч при 0°С. Потом реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 4,90 г (11,6 ммоля, 98%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, б6-ДМСО, δ): 1,21 (с, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 2,37 (с, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 5,04-5,10 (м, 1Н), 5,66 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,17 (с, 5Н), 7,74 (с, 1Н), 8,45 (Д, 1Н).
ВВ. (8В,9В)-10-Ацетил-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7] нафтиридин-7-он.
К охлажденному до 0°С раствору 7,00 г (18, 5 ммоля) (8В,9В)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-
7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин-7-она в толуоле (70 мл) прибавляли 4,10 мл (55,5 ммоля) ацетилхлорида и 7,70 мл (55,5 ммоля) триэтиламина, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. После этого к реакционной смеси прибавляли дополнительно 4,10 мл (55,5 ммоля) ацетилхлорида и 7,70 мл (55,5 ммоля) триэтиламина, нагревали до 25°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира, получая 5,4 г (12,7 ммоля, 70%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 168-169°С (диэтиловый эфир).
ГГ. (8К,9В)-2-Метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин-
7- он.
К охлажденному до 0°С раствору 10,5 г (35,8 ммоля) (8В,9В)-8-гидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10тетрагидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин-7-она в дихлорметане (110 мл) прибавляли 5,70 мл (41,2 ммоля) триэтиламина, 0,22 г (1,80 ммоля) диметиламинопиридина и 5,10 мл (41,2 ммоля) пивалоилхлорида, растворенного в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, нагревали до 25°С и перемешивали дополнительно 24 ч. После этого к данной смеси прибавляли 5,70 мл (41,2 ммоля) триэтиламина, 0,22 г (1,80 ммоля) диметиламинопиридина и 5,10 мл (41,2 ммоля) пивалоилхлорида и смесь перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Потом реакцию прекращали добавлением воды (100 мл). Органический слой отделяли, промывали раствором аммиака, два раза водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт кристаллизовали из 2-пропанола, получая 12,1 г (32,06 ммоля, 90%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 145-147°С (2пропанол).
ДД. 2-Метил-7-[(2В,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1 -ил]-6,7-дигидро-5Н-имидазо-
8- имидазо [1,2-а]пиридин-8-он.
К суспензии 5,00 г (33,3 ммоля) 2-метил-6,7-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она в ТГФ (100 мл) прибавляли по каплям при 10°С 35,0 мл (1 М раствор в ТГФ, 35,0 ммоля) бис(триметилсилил)амида натрия и 4,90 мл (35,0 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Потом смесь охлаждали до -78°С и медленно прибавляли 8,42 г (35,0 ммоля) (2В, 38)-2,3-О-изопропилиден-3фенилпропионилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -70 - -60°С, нагревали до 25°С и снова перемешивали в течение 4 ч. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Данную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт фильтровали через слой силикагеля. Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме и кристаллизовали из диэтилового эфира, получая 6,10 г (17,2 ммоля, 51%) заглавного соединения в виде бесцветного твердого вещества с Щ 126°С (диэтиловый эфир).
ЕЕ. 2-Метил-7-[(2В,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]имидазо-8-имидазо[1,2-а] пиридин-8-ол.
Смесь 20,5 г (57,8 ммоля) 2-метил-7-[(2В,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-6,7дигидро-5Н-имидазо-8-имидазо[1,2-а]пиридин-8-она и 14,2 г (57,8 ммоля) хлоранила в диоксане (200 мл) перемешивали в течение 40 ч при 50°С. После этого растворитель упаривали в вакууме, и неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией (толуол/диоксан/уксусная кислота, 8:1:1). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и кристаллизовали из 2-пропанола, получая 4,40 г (12,5 ммоля, 21%) предусмотренного соединения в виде светло-желтого твердого вещества, с 1пл229°С (2пропанол).
ЖЖ. (8В,9В)-8-Формилокси-2-метил-9-фенил-7Н-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а] пиридин.
Суспензию 4,40 г (12,5 ммоля) 2-метил-7-[(2В,38)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1ил]имидазо-8-имидазо[1,2-а]пиридин-8-ола в муравьиной кислоте (100 мл) перемешивали при 50°С в течение 17 ч. После этого кислоту удаляли в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол, 80:1), получая 2,20 г (6,82 ммоля, 55%) предусмотренного соединения в виде бесцветного твердого вещества с 1пл 189-191°С (ацетон).
ЗЗ. (8В,9В)-2-Метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7Н-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
- 36 008151
К охлажденному до 0°С раствору 2,00 г (6,80 ммоля) (8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-9-фенил-7Η-8,9дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в дихлорметане (20 мл) прибавляли 2,34 г (34,0 ммоля) имидазола, 1,27 г (10,2 ммоля) диметиламинопиридина и 2,51 мл (20,4 ммоля) пивалоилхлорида, растворенного в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, нагревали до 25°С и перемешивали в течение дополнительных 24 ч. После этого к данной смеси прибавляли 2,34 г (34,0 ммоля) имидазола, 1,27 г (10,2 ммоля) диметиламинопиридина и 2,51 мл (20,4 ммоля) пивалоилхлорида и перемешивали ее в течение 48 ч при 25°С. Потом реакцию прекращали добавлением воды. Органический слой отделяли, промывали раствором аммиака, два раза водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (этилацетат/циклогексан, 1:1), получая 1,40 г (3,70 ммоля, 54%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО, δ): 0,97 (с, 9Н), 2,33 (с, 3Н), 5,94 (д,1Н), 6,08 (с,1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,477,50 (м, 3Н), 7,62-7,67 (м, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,17 (Д, 1Н).
ИИ. (7К,8К,9К)-7-Гидрокси-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7Η-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а]пиридин.
К охлажденной до 0°С суспензии 1,90 г (5,00 ммоля) (8К,9К)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7Η8,9-дигидропиран-7-он[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в 2-пропаноле прибавляли 0,66 г (10,0 ммоля) цианоборгидрида натрия, метилоранж (0,5 мл этанольного раствора) и этанольную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока цвет раствора не стал красным. Данную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 0°С. Потом реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 1,90 г (4,99 ммоля, 99%) заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР (200 МГц, де-ДМСО, δ): 0,88 (с, 9Н), 2,27 (д, 3Н), 4,91 (с, 1Н), 5,25-5,43 (м, 2Н), 7,39-7,50 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н).
КК. (7К,8К,9К)-7-(2-Метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-8-пивалоилокси-7Η-8,9-дигидропирано[2,3с] имидазо [1,2-а] пиридин.
К охлажденному до -30°С раствору 1,85 г (4,86 ммоля) (7К,8К,9К)-7-гидрокси-2-метил-9-фенил-8пивалоилокси-7Η-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина в ТГФ (35 мл) прибавляли 1,11 г (5,35 ммоля) метоксиэтилтрифлата и 10,2 мл (10,2 ммоля) бис(триметилсилил)амида натрия (1 М раствор в ТГФ) и перемешивали смесь в течение дополнительных 10 мин при данной температуре. Реакцию прекращали добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония. Потом смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 2,13 г (4,85 ммоля, 100%) неочищенного заглавного соединения в виде аморфного твердого вещества.
Ή-ЯМР (200 МГц, а6-ДМСО, δ): 0,89 (с, 9Н), 2,27 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,43-3,47 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м,1Н), 3,72-3,82 (м, 1Н), 4,95 (д,1Н), 5,35 (д, 1Н), 5,56 (д, 1Н), 6,80 (д,1Н), 7,39-7,50 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н).
ЛЛ. 2-Метоксикарбонил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин.
К перемешиваемому раствору 30 г 2-амино-3-пивалоиламинопиридина в 300 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли по каплям в атмосфере аргона 40 г метилового эфира 3-бром-2-оксобутановой кислоты. Коричневый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Образовавшуюся суспензию выливали в смесь охлажденной льдом воды и этилацетата, смесь нейтрализовали добавлением 10 М раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяли, водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и окрашенный в голубой цвет остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая 35 г (78%) светло-коричневого твердого вещества (1пл 132°С).
ММ. 2-Гидроксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин.
К раствору 36,6 г 2-метоксикарбонил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 400 мл безводного тетрагидрофурана прибавляли 5,5 г алюмогидрида лития при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь осторожно гидролизовали 15 мл воды и 16 мл 15% раствора гидроксида натрия. Осадок отделяли фильтрованием и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат промывали 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 400 мл смеси тетрагидрофуран/толуол, 1:1 об./об.), и отгоняли растворитель при 80°С. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая 27,2 г (83%) заглавного соединения (1пл 186187°С).
НН. 2-Хлорметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин.
К перемешиваемой суспензии 13 г 2-гидроксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 500 мл безводного дихлорметана прибавляли по каплям раствор 6,5 г тионилхлорида в 50 мл безводного дихлорметана при 0-5°С, получая прозрачный желтый раствор. Через 2 ч реакционную смесь
- 37 008151 гидролизовали путем добавления 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при охлаждении. Полученную смесь переносили в делительную воронку и энергично встряхивали. Органический слой отделяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме, получая 12.7 г (92%) заглавного соединения (!пл 168°С).
ОО. 2-Метоксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин.
Раствор 12,8 г 2-хлорметил-3-метил-8-пивалоиламиномидазо[1,2-а]пиридина в 600 мл безводного метанола нагревали при кипении в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до половины объема. После прибавления 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя в вакууме дало 12,5 г (99%) заглавного соединения (!пл 104°С).
ПП.7-[(2К,38)-2,3-О-Изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1 -ил]-2-метоксиметил-3 -метил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а]пиридин.
Прибавляли по каплям 60 мл раствора трет.-бутиллития (1,5 М раствор в н-пентане) к 50 мл безводного диэтилового эфира при -90°С без доступа влаги и в атмосфере аргона. Прибавляли раствор 11,0 г 2метоксиметил-3-метил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридина в 220 мл безводного диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы температура оставалась -90 - -95°С. Через 15 мин быстро (приблизительно за 1 мин) прибавляли раствор 21,7 г метилового эфира (2К,3 8)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропионовой кислоты в 20 мл диэтилового эфира. По окончании прибавления охлаждающую баню удаляли. При достижении внутренней температуры -35°С прибавляли 40 мл метанола. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли 700 мл воды. После отделения органического слоя водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (элюент диэтиловый эфир) и полученную таким образом фракцию, содержащую продукт, дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (элюент ацетонитрил). Остаток дважды упаривали с ацетонитрилом и дихлорметаном и сушили в вакууме, получая 8,6 г (45%) заглавного соединения в виде желтого твердого вещества (1Ш 50-52°С).
Коммерческая полезность
Соединения формулы 1 и их соли имеют важные фармакологические свойства, которые обеспечивают им коммерческое применение. В частности, они обладают выраженным ингибированием желудочной секреции и превосходным желудочным и кишечным защитным действием у теплокровных млекопитающих, в частности у человека. Соединения по изобретению отличаются высокой избирательностью действия, благоприятной продолжительностью действия, особенно хорошей активностью в отношении тонкого кишечника, отсутствием значимых побочных эффектов и большой терапевтической широтой.
Термин «желудочная и кишечная защита» означает в контексте предупреждение и лечение желудочно-кишечных заболеваний, в особенности желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и поражений (таких как, например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, гиперацидная или связанная с приемом лекарств функциональная гастропатия), которые могут быть вызваны, например, микроорганизмами (например, Не1юоЬас1ег ру1оп), бактериальными токсинами, лекарственными средствами (например, некоторыми противовоспалительными и противоревматическими препаратами), химическими веществами (например, этанолом), кислотностью желудка или стрессовыми ситуациями.
Соединения по изобретению неожиданно подтвердили, что по своим исключительным свойствам явно превосходят известные ранее соединения на различных моделях, на которых определяют противоязвенные и противосекреторные свойства. На основании этих свойств соединения формулы 1 и их фармакологические допустимые соли являются исключительно подходящими для применения в медицине и ветеринарии, где они, в частности, используются для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и/или кишечника.
Поэтому дальнейшим предметом изобретения являются соединения по изобретению для применения в лечении и/или профилактике упомянутых выше болезней.
Изобретение включает также применение соединений по изобретению для получения лекарственных средств, которые используются для лечения и/или профилактики упомянутых выше болезней.
Кроме того, изобретение включает применение соединений по изобретению для лечения и/или профилактики упомянутых выше болезней.
Дополнительным предметом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат одно или несколько соединений формулы 1 и/или их фармакологически допустимые соли.
Лекарственные средства получают способами, которые известны по своей сути и знакомы специалистам в этой области. В качестве лекарственных средств фармакологически активные соединения (для краткости активные соединения) по изобретению применяют как таковые или предпочтительно в сочетании с подходящими фармацевтическими наполнителями или носителями в форме таблеток, таблеток с нанесенным покрытием, капсул, суппозиториев, пластырей [например, как ТТ8 (трансдермальная терапевтическая система)], эмульсий, суспензий или растворов, содержание активного соединения является благоприятным между 0,1 и 95%, что возможно с помощью соответствующего выбора наполнителей и носителей, чтобы получить фармацевтическую форму введения, точно соответствующую активному со
- 38 008151 единению и/или требуемому началу его действия и/или продолжительности действия (например, форма замедленного высвобождения или растворимая в кишечнике форма).
Специалисту в этой области на основании собственного опыта известны наполнители или носители, которые подходят для требуемых фармацевтических композиций. Помимо растворителей, гелеобразователей, основ для суппозиториев, наполнителей для таблеток и других носителей активных соединений, можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, ароматизаторы, консерванты, вещества, способствующие растворению, красители или в особенности вещества, способствующие проникновению, и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Активные соединения могут быть введены перорально, парентерально или чрескожно.
Вообще доказано, что полезным для человека является применение активного соединения или активных соединений в случае перорального введения в суточной дозе приблизительно 0,01-10, предпочтительно 0,05-5, в частности, 0,1-1,5 мг/кг массы тела, если уместно, в виде некоторого количества доз, предпочтительно 2-4 отдельных доз, чтобы достичь требуемого результата. В случае парентерального введения могут применяться подобные или (в частности, в случае внутривенного введения активных соединений), как правило, более низкие дозы. Любой специалист в этой области на основе собственного опыта легко может назначить оптимальную дозу и способ введения активных соединений, необходимые в каждом случае.
Если соединения по изобретению или их соли применяются для лечения упомянутых выше болезней, фармацевтические композиции могут также содержать один или несколько фармакологически активных ингредиентов из других фармацевтических групп. Примерами, которые можно упомянуть, являются транквиллизаторы (например, из группы, состоящей из бензодиазепинов, например, диазепам), спазмолитики (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергические средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местные анестетики (например, тетракаин или прокаин) и необязательно также ферменты, витамины или аминокислоты.
В этой связи особенно следует выделить сочетание соединений по изобретению с фармацевтическими агентами, которые ингибируют кислотную секрецию, такими как, например, блокаторы рецепторов Н2 (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы Н /К -зависимой АТФазы (например, омепразол, пантопразол) или, кроме того, с «периферическими» антихолинергическими агентами (например, пирензипином, телензепином) и с антагонистами гастрина с целью усиления основного действия в аддитивном или супераддитивном смысле и/или исключения либо снижения побочных эффектов, или, кроме того, сочетание с активными антибактериальными веществами (такими как, например, цефалоспорины, тетрациклины, пенициллины, макролиды, нитроимидазолы или альтернативно соли висмута) для борьбы с Не11соЬас1ег ру1оп. Компонентами антибактериально активной композиции, которые могут быть упомянуты, являются, например, мезлоциллин, ампициллин, амоксициллин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, эритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и их сочетания (например, кларитромицин плюс метронидазол).
Фармакология
Превосходное желудочно-защитное действие и ингибирующее желудочную секрецию действие соединений по изобретению могут быть продемонстрированы в исследованиях на экспериментальных животных моделях. Соединениям по изобретению, исследованным на модели, приведенной ниже, даны номера, которые соответствуют номерам этих соединений в примерах.
Исследование ингибирующего секрецию действия на перфузированном желудке крысы
Ниже в табл. А показано влияние соединений по изобретению после внутривенного введения на стимулированную пентагастрином кислотную секрецию перфузированного желудка крысы ίη у1уо.
Таблица А
- 39 008151
Методика
Абдоминальную полость анестезированных крыс (крысы СЭ, самки, 200-250 г; 1,5 г/кг уретана внутримышечно) после трахеотомии вскрывали посредством срединной верхней лапаротомии и катетер РУС фиксировали трансорально в пищеводе, а другой катетер через привратник таким образом, чтобы концы тюбинга выступали как раз в полость желудка. Ввод катетера из привратника выводили наружу через боковое отверстие в правой абдоминальной стенке.
После тщательного промывания (примерно 50-100 мл) через желудок непрерывно попускали теплый физиологический раствор при 37°С (0,5 мл/мин, рН 6,8-6,9; Вганп-ЕпПа I). Определяли рН (рН-метр 632, стеклянный электрод ЕА, диаметр 5 мм, Ме1го1ип) и путем титрования до рН 7 свежеприготовленным 0,01 н. раствором гидроксида натрия секретируемую соляную кислоту в каждой фракции вытекающей жидкости, отбираемой с интервалом 15 мин.
Желудочную секрецию стимулировали непрерывной перфузией 1 мкг/кг (1,65 мл/ч) вводимого внутривенно пентагастрина (левая бедренная вена) примерно через 30 мин после конца операции (т.е. после определения 2 предварительных фракций). Исследуемые вещества вводили интрадуоденально в объеме жидкости 2,5 мл/кг через 60 мин после начала непрерывной инфузии пентагастрина.
Температуру тела животных поддерживали при постоянных 37,8-3 8°С с помощью инфракрасного облучения и грелок-подушек (автоматическое непрерывное регулирование посредством ректальных температурных датчиков).
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы 1 гдеК1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,К2 означает водород или галоид,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),X означает О (кислород) или XII, и его соли.
- 2. Соединение формулы 1 по п.1, гдеК1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает галоид,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или где К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил,X означает кислород или НН, и его соли.
- 3. Соединение формулы 1 по п.1, где К1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает галоид,К3а означает водород,К3Ь означает водород,- 40 008151 один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил,X означает кислород или ЫН, и его соли.
- 4. Соединение формулы 1 по п.1, гдеК1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает хлор или бром,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил,X означает кислород или ЫН, и его соли.
- 5. Соединение формулы 1 по п.1, гдеК1 означает метил,К2 означает хлор или бром,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает гидроксил, Агот означает фенил,X означает кислород или ЫН, и его соли.
- 6. Соединение по п.1, представленное формулой 1* гдеК1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,К2 означает галоид,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, или гдеК4а и К4Ь означают вместе кислород,К5а означает водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,К5Ь означает водород,Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),X означает О (кислород) или ЫН, и его соли.
- 7. Соединение по п.1, представленное формулой 1* в п.6, гдеК1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает галоид,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1С4)алкокси(С1-С4)алкокси,К5а означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,К5Ь означает водород,- 41 008151Агот означает фенил,X означает кислород или ΝΗ, и его соли.
- 8. Соединение по п.1, представленное формулой 1* в п.6, гдеК1 означает метил,К2 означает хлор или бром,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси, К5а означает гидроксил,К5Ь означает водород,Агот означает фенил,X означает кислород или ΝΗ, и его соли.
- 9. Соединение формулы 1 по п.1, гдеК1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,К2 означает водород,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси или (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, или гдеК4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1-С4) алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),X означает кислород или ΝΗ, и его соли.
- 10. Соединение формулы 1 по п.1, гдеК1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает водород,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,К5а означает гидроксил, и К5Ь означает водород,Агот означает фенил,X означает кислород или ΝΗ, и его соли.
- 11. Соединение формулы 1*, как представлено в п.6, гдеК1 означает (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил,К2 означает водород,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1 -С4)алкокси, (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси или (С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси(С1 -С4)алкокси, или где К4а и К4Ь означают вместе кислород, один из заместителей К5а и К5Ь означает водород, а другой означает водород, гидроксил, (С1С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкокси,Агот означает фенил, фуранил (фурил) или тиофенил (тиенил),X означает О (кислород) или ΝΗ, и его соли.
- 12. Соединение формулы 1*, как представлено в п.6, гдеК1 означает (С1-С4)алкил,К2 означает водород,К3а означает водород,К3Ь означает водород, один из заместителей К4а и К4Ь означает водород, а другой означает гидроксил или (С1-С4)алкокси(С1 -С4)алкокси,К5а означает гидроксил, и К5Ь означает водород,- 42 008151Агот означает фенил,X означает кислород или ΝΗ, и его соли.
- 13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7] нафтиридина, (7К,8К,9К)-8-гидрокси-2-метил-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й] [1,7] нафтиридина, (7К,8К,9К)-3-бром-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-3-хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-3-бром-7-гидрокси-8-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо [1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-3-хлор-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7Ы-8,9-дигидропирано[2,3-с] имидазо [1,2-а] пиридина, (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-2-метил-9-фенил-7Ы-8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо [1,2-а] пиридина, (7К,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7Ы- 8,9-дигидропирано[2,3-с]имидазо[1,2-а]пиридина, (7Б,8К,9К)-7,8-дигидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7К,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, (7Б,8К,9К)-8-гидрокси-7-метокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-й][1,7]нафтиридина, и их солей.
- 14. Лекарственное средство, включающее соединение по п.1 и/или его фармакологически переносимую соль с обычными фармацевтическими наполнителями и/или носителями.
- 15. Применение соединений по п.1 и их фармакологически переносимых солей для предупреждения и лечения желудочно-кишечных заболеваний.
- 16. Применение соединений по п.1 и их фармакологически переносимых солей при изготовлении лекарственных средств, используемых для лечения и/или профилактики желудочно-кишечных заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00123133 | 2000-10-25 | ||
| PCT/EP2001/012207 WO2002034749A1 (en) | 2000-10-25 | 2001-10-23 | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300478A1 EA200300478A1 (ru) | 2003-12-25 |
| EA008151B1 true EA008151B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=8170193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300478A EA008151B1 (ru) | 2000-10-25 | 2001-10-23 | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6869949B2 (ru) |
| EP (1) | EP1332143A1 (ru) |
| JP (1) | JP2004512338A (ru) |
| KR (1) | KR20040011423A (ru) |
| CN (1) | CN1692113A (ru) |
| AU (2) | AU2002210563B2 (ru) |
| BR (1) | BR0114873A (ru) |
| CA (1) | CA2426616A1 (ru) |
| EA (1) | EA008151B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20030323A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0302308A2 (ru) |
| IL (1) | IL154850A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03003706A (ru) |
| NO (1) | NO325736B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ525281A (ru) |
| PL (1) | PL360412A1 (ru) |
| SK (1) | SK5072003A3 (ru) |
| WO (1) | WO2002034749A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200302038B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008151B1 (ru) * | 2000-10-25 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| US7314935B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-01-01 | Altana Pharma Ag | Tricyclic n-acyl compounds |
| TWI295575B (en) * | 2002-04-24 | 2008-04-11 | Altana Pharma Ag | Nitrosated imidazopyridines |
| HRP20050632A2 (hr) * | 2002-12-20 | 2006-04-30 | Altana Pharma Ag | Silil eteri |
| MXPA05008490A (es) * | 2003-02-17 | 2005-10-18 | Altana Pharma Ag | Combinaciones que contienen imidazopiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales inflamatorias. |
| AU2004226178A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Altana Pharma Ag | Process for the production of imidazopyridin-8-ones |
| AR044129A1 (es) * | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| KR20060099524A (ko) | 2003-11-03 | 2006-09-19 | 아스트라제네카 아베 | 무증상 위식도 역류의 치료를 위한 이미다조[1,2-ａ]피리딘유도체 |
| AR046893A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-12-28 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| WO2005058894A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| AR046941A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-01-04 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico |
| CA2582256A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Altana Pharma Ag | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| AR051375A1 (es) * | 2004-10-15 | 2007-01-10 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas difluoro substituidas |
| WO2008058990A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Nycomed Gmbh | 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| WO1995027714A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Astra Aktiebolag | Active compounds |
| ZA982445B (en) * | 1997-03-24 | 1998-09-24 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahydropyrido compounds |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
| WO1998054188A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fused dihydropyrans |
| WO2000017200A1 (en) * | 1998-09-23 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| WO2000026217A1 (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazonaphthyridines |
| WO2000063211A1 (en) * | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| WO2001072757A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| WO2001072754A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Alkylated imidazopyridine derivatives |
| WO2001072756A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
| WO2001072755A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| CA2102116A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
| DE4308095A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| EA002402B1 (ru) * | 1997-03-24 | 2002-04-25 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Тетрагидропиридо-соединения |
| EA008151B1 (ru) * | 2000-10-25 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции |
-
2001
- 2001-10-23 EA EA200300478A patent/EA008151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 IL IL15485001A patent/IL154850A0/xx unknown
- 2001-10-23 JP JP2002537739A patent/JP2004512338A/ja active Pending
- 2001-10-23 MX MXPA03003706A patent/MXPA03003706A/es active IP Right Grant
- 2001-10-23 AU AU2002210563A patent/AU2002210563B2/en not_active Ceased
- 2001-10-23 WO PCT/EP2001/012207 patent/WO2002034749A1/en not_active Ceased
- 2001-10-23 CN CNA018177808A patent/CN1692113A/zh active Pending
- 2001-10-23 PL PL36041201A patent/PL360412A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 SK SK507-2003A patent/SK5072003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 BR BR0114873-7A patent/BR0114873A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 AU AU1056302A patent/AU1056302A/xx active Pending
- 2001-10-23 EP EP01978447A patent/EP1332143A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-23 HR HR20030323A patent/HRP20030323A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 KR KR10-2003-7005620A patent/KR20040011423A/ko not_active Ceased
- 2001-10-23 CA CA002426616A patent/CA2426616A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-23 US US10/380,624 patent/US6869949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 NZ NZ525281A patent/NZ525281A/en unknown
- 2001-10-23 HU HU0302308A patent/HUP0302308A2/hu unknown
-
2003
- 2003-03-13 ZA ZA200302038A patent/ZA200302038B/en unknown
- 2003-04-24 NO NO20031830A patent/NO325736B1/no unknown
-
2004
- 2004-05-24 US US10/851,092 patent/US7141567B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| WO1995027714A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Astra Aktiebolag | Active compounds |
| ZA982445B (en) * | 1997-03-24 | 1998-09-24 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahydropyrido compounds |
| WO1998042707A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyrido compounds |
| WO1998054188A1 (en) * | 1997-05-28 | 1998-12-03 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fused dihydropyrans |
| WO2000017200A1 (en) * | 1998-09-23 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| WO2000026217A1 (en) * | 1998-11-03 | 2000-05-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazonaphthyridines |
| WO2000063211A1 (en) * | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| WO2001072757A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| WO2001072754A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Alkylated imidazopyridine derivatives |
| WO2001072756A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
| WO2001072755A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Pyrano[2,3-c]imidazo[-1,2-a]pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
Non-Patent Citations (4)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03003706A (es) | 2005-01-25 |
| ZA200302038B (en) | 2004-04-22 |
| EA200300478A1 (ru) | 2003-12-25 |
| AU1056302A (en) | 2002-05-06 |
| EP1332143A1 (en) | 2003-08-06 |
| HRP20030323A2 (hr) | 2005-04-30 |
| US20040106642A1 (en) | 2004-06-03 |
| US6869949B2 (en) | 2005-03-22 |
| US20040214852A1 (en) | 2004-10-28 |
| NO325736B1 (no) | 2008-07-14 |
| WO2002034749A1 (en) | 2002-05-02 |
| PL360412A1 (en) | 2004-09-06 |
| BR0114873A (pt) | 2003-07-01 |
| US7141567B2 (en) | 2006-11-28 |
| NZ525281A (en) | 2004-11-26 |
| CA2426616A1 (en) | 2002-05-02 |
| SK5072003A3 (en) | 2003-09-11 |
| IL154850A0 (en) | 2003-10-31 |
| CN1692113A (zh) | 2005-11-02 |
| AU2002210563B2 (en) | 2007-03-01 |
| HUP0302308A2 (hu) | 2003-11-28 |
| JP2004512338A (ja) | 2004-04-22 |
| NO20031830L (no) | 2003-04-24 |
| NO20031830D0 (no) | 2003-04-24 |
| KR20040011423A (ko) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA008151B1 (ru) | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции | |
| AU2002210563A1 (en) | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors | |
| US7307084B2 (en) | Cyclic benzimidazoles | |
| US20080113962A1 (en) | Condensed Tricyclic Benzimidazoles For the Treatment of Gastrointestinal Disorders | |
| US20060035892A1 (en) | Nitrosated imidazopyridines | |
| US20040235883A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20040235882A1 (en) | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases | |
| CA2601388A1 (en) | Thioamide-substituted tricyclic benzimidazoles useful for the treatment of gastrointestinal diseases | |
| JP2007523129A (ja) | 胃腸疾患の治療に有用な１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン | |
| AU2002328995A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |