SK5072003A3 - Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors - Google Patents
Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK5072003A3 SK5072003A3 SK507-2003A SK5072003A SK5072003A3 SK 5072003 A3 SK5072003 A3 SK 5072003A3 SK 5072003 A SK5072003 A SK 5072003A SK 5072003 A3 SK5072003 A3 SK 5072003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkoxy
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 237
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 680
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 680
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 399
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 363
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 278
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 247
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 211
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 208
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 195
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 191
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 191
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 147
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 120
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 62
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 28
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 26
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 14
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 13
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 208
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)methanol Chemical compound C=1C(CO)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 AGGKIUHIZDLLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-thiophen-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=CSC=1 RTDPHFVHMNFMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)ethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C)C=CN2C(C)=C(C)N=C21 ZPZCVEUCCXVENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLILKCXBVFGGPZ-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-bromo-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Br)N4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 HLILKCXBVFGGPZ-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical group C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QJEATJKCZVLZRM-VNQPRFMTSA-N (7s,8r,9r)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 QJEATJKCZVLZRM-VNQPRFMTSA-N 0.000 description 2
- NELLFNHVAMSXAO-WIYYLYMNSA-N (8r,9r)-8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methyl-9-phenyl-6,8,9,10-tetrahydro-5h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC3=C(C([C@@H]2O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=O)CCN2C=C(N=C23)C)=CC=CC=C1 NELLFNHVAMSXAO-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 2
- GTOLNOZUXFOHNO-CZUORRHYSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 GTOLNOZUXFOHNO-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-3-(furan-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C=CC=1C=COC=1 NLAXZAAJFHCORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-propylene Natural products CC(O)=C NARVIWMVBMUEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound COCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F XCVDRKJGVQKLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=NC(C)=CN21 BSOMHGMEAAOHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical compound [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(COC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 UYJYWBMSSPHQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 CVQJKRFLJGJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WXVGGBIZZQWXQV-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-bromo-8-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=C(Br)N4C=CC=3[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H]2OCCOC)C(C)=O)=CC=CC=C1 WXVGGBIZZQWXQV-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 2
- BKYNONCMIZOIIE-YMPZKCBVSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-3-chloro-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Cl)N4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 BKYNONCMIZOIIE-YMPZKCBVSA-N 0.000 description 2
- FBSVGEPWBPJLMW-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2C(C)=O)OCCOC)=CC=CC=C1 FBSVGEPWBPJLMW-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 2
- UHBMBEKYSKCUKV-HMXCVIKNSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-hydroxy-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=CN4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 UHBMBEKYSKCUKV-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 2
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C12=NC(C)=C(C)N2C=C(C(=O)OCC)C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFZLCTUONFKKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(2,2-dimethylpropanoylamino)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C(=O)OC)N=C21 KJEDZUKKSPFXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 2
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- WSMHBCYEVQTHKF-UHFFFAOYSA-N n-(7-acetyl-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C(=O)C)C=CN2C(C)=C(C)N=C21 WSMHBCYEVQTHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(chloromethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CCl)N=C21 YBGPAQHCJCRPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N n-[2-(hydroxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(CO)N=C21 HYVAEOOLACCCID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(methoxymethyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(COC)N=C21 WIIYIPCWSJUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSBHVQIWKBQBU-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)COC)=CC=CC=C1 KFSBHVQIWKBQBU-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- QJEATJKCZVLZRM-FVQBIDKESA-N (7r,8r,9r)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 QJEATJKCZVLZRM-FVQBIDKESA-N 0.000 description 1
- PHCIMXSGMKRAHK-KBAYOESNSA-N (7r,8r,9r)-3-chloro-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(Cl)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PHCIMXSGMKRAHK-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- WTPBGIJKCJUZQS-HMXCVIKNSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(COC)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 WTPBGIJKCJUZQS-HMXCVIKNSA-N 0.000 description 1
- NIMMYMAJDWUULO-BHIYHBOVSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 NIMMYMAJDWUULO-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
- KBFKOWMBPCPDDN-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-7-methoxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 KBFKOWMBPCPDDN-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 1
- WTPBGIJKCJUZQS-NRSPTQNISA-N (7s,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(COC)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 WTPBGIJKCJUZQS-NRSPTQNISA-N 0.000 description 1
- KBFKOWMBPCPDDN-OIISXLGYSA-N (7s,8r,9r)-7-methoxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@H](C3=C(C4=NC(C)=CN4C=C3)N2)OC)=CC=CC=C1 KBFKOWMBPCPDDN-OIISXLGYSA-N 0.000 description 1
- GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N (8-amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-7-yl)-(3-thiophen-3-yloxiran-2-yl)methanone Chemical compound C1=CN2C(C)=C(C)N=C2C(N)=C1C(=O)C1OC1C=1C=CSC=1 GXCMRZJQOITLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFESITONPAHHNW-WIYYLYMNSA-N (8r,9r)-8-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 BFESITONPAHHNW-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- OXQIBMIUCLFCSQ-CRAIPNDOSA-N (8r,9r)-8-hydroxy-2-(methoxymethyl)-3-methyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@@H]2O)C)COC)=CC=CC=C1 OXQIBMIUCLFCSQ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound CC([O])=O UXTFKIJKRJJXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 SNWDDHMXXABCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUJZHHYMZMIIW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 BPUJZHHYMZMIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJBEVBSOSTEAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound OC1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 VJJBEVBSOSTEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWUQZSQLGWAHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 QLWUQZSQLGWAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanylethanol Chemical compound [O]CCO QKCFVDWBORTSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C1=CC=C(N)C2=NC(C)=CN21 IAWOZJVIXLAJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1Br WJMJWMSWJSACSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 3-bromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(C)=O BNBOUFHCTIFWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical class OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC(Br)=CN2C(C)=C(C)N=C21 YTVAVHFVWDJYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN2C(C)=C(C)N=C21 FOCRDWRXUCGFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 6-(methoxymethyl)-2,3-dimethyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(COC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 CNPKOXXLZIRVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridin-8-one Chemical compound C1C(Cl)CC(=O)C2=NC(C)=CN21 DLAUHUXHDMHSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1CC(Cl)CN2C(C=O)=C(C)N=C21 ZEJLSFXVRDXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=C(Cl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MAMIIPMEMHXOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C(Cl)=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 XQQWQPBTQQWCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWIJHYWFSDWDLN-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-thiophen-3-yl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=CSC=1 VWIJHYWFSDWDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXWVNXHTJLBKQ-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-ol Chemical compound C1C(O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 WMXWVNXHTJLBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFSMBZBJSTPJH-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 QLFSMBZBJSTPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYRZKSGRTODFTP-UHFFFAOYSA-N 9-(furan-3-yl)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound OC1C(=O)C=2C=CN3C(C)=C(C)N=C3C=2NC1C=1C=COC=1 XYRZKSGRTODFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- JCSJGEWZJWUDGV-GMKZXUHWSA-N [(7r,8r,9r)-10-acetyl-7-(2-hydroxyethoxy)-3-(hydroxymethyl)-2-methyl-9-phenyl-8,9-dihydro-7h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@H]2N(C=3C4=NC(C)=C(CO)N4C=CC=3[C@@H](OCCO)[C@@H]2OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C)=CC=CC=C1 JCSJGEWZJWUDGV-GMKZXUHWSA-N 0.000 description 1
- JBOURRIFGMUQOG-VQIMIIECSA-N [(8r,9r)-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C=3C=CN4C=C(N=C4C=3N2)C)=CC=CC=C1 JBOURRIFGMUQOG-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(C)=C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(C)=C[Mg+] BKVIQODYSREJQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)OCC Chemical compound [CH2]C(=O)OCC ALDDGIVIDJHNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethyl-8-oxo-6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(=O)C2=NC(C)=C(C)N21 FSHIFTSNGFKDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-hydroxy-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC(O)C2=NC(C)=C(C)N21 KXTWAYJAWXMGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)C(C)Br HYDCQMJFDPQCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Polysubstituované imidazopyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka polysubstituovaných imidazopyridínov, ktoré sú užitočné vo farmaceutickom priemysle ako účinné zlúčeniny na výrobu farmaceutických prostriedkov a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
US patent 4 468 400 opisuje tricyklické imidazo[1,2-a]pyridíny s rôznymi kruhovými systémami kondenzovanými na základnú imidazopyridínovú štruktúru, ktoré by mali byť vhodné na liečenie peptických vredov. V medzinárodných patentových prihláškach WO98/42707, WO98/54188, WO00/17200 a WOOO/26217, ako aj v medzinárodných patentových prihláškach WOOO/63211, WO01/72756, WO01/72754, WO01/72755 a WO01/72757 sú opísané tricyklické imidazopyridínové deriváty s veľmi špecifickým substitučným vzorcom, ktoré by tiež mali byť vhodné na liečenie žalúdočných a črevných chorôb.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I
Aróm
-2kde
R1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxykarbonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl,
R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1 -4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy- 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané, sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4Calkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R41 alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde
R41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina tvorená za fyziologických podmienok,
-3a kde
R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6,
-S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -0-Alk1-S(0)n-R6, -S(0)n-R6, -S(0)n- Alk1-0H. -S(0)n- Alk1-0-R6 alebo -S(O)n- Alk1-S(O)p-R6, kde
R6 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-14C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1-4C-alkylamino-1-4C-aIkyl, Ar alebo Ar-1 -4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, amino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino a nitro,
Alk1 je substituovaný 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, amínoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, m je celé číslo od 2 do 7, n je číslo 0,1 alebo 2 a p je číslo 0, 1 alebo 2, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7Ccykloalkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R51 alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde
R51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina tvorená za fyziologických podmienok, a kde
-4R52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7,
-S(O)r-(CH2)q-S(O)rR7, -O-Alk2-S(O)r-R7, -S(0)r-R7, -S(0)r-Alk2-0H, -S(O)r-Alk2-O-R7 alebo -S(O)r-Alk2-S(O)t-R7, kde
R7 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1-4C-alkylamino-1 -4C-alkyl, Ar alebo Ar-1 -4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1 -4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, amino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino a nitro,
Alk2 je 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén substituovaný 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, q je celé číslo 2 až 7, r je číslo 0, 1 alebo 2 a t je číslo 0,1 alebo 2, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, ktorý ak je to požadované je úplne alebo čiastočne substituovaný halogénom,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, kde
-5R8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 2-40-alkenyloxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl, halogén, hydroxyl, aryl, aryl-1 -4C-alkyl, aryloxy, aryl-1-4C-alkoxy, trifluórmetyl, nitro, amino, mono- alebo di-1-4Calkylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,
R9je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,
R10 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén a R11 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén, kde
Aryl je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4Calkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, nitro, trifluórmetoxy, hydroxyl a kyano,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, s výnimkou tých zlúčenín, ktoré sú nárokované v medzinárodných patentových prihláškach WO98/42707, WO98/54188, WO00/17200, WOOO/26217, WOOO/63211, WO01/72756, WO01/72754, WO01/72755 a WO01/72757.
Výhodnejšie vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
R4a
R4b
R5a
R5b
R3b
R1 (I)
Aróm kde
-6R1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyI, 1-4Calkoxykarbonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl,
R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7O-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4Calkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy-1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy, 1 -4C-a lky Ikarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R41 alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde
R41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina tvorená za fyziologických podmienok, a kde
-Ί R42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6,
-S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -0-Alk1-S(0)n-R6, -S(0)n-R6, -S(0)n- Alk1-0H, -S(O)n- Alk1-O-R6 alebo -S(O)„- Alk1-S(O)p-R6, kde
R6 je 1-7C-alkyl, halogén-i-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1 -4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Ar alebo Ar-1 -4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, amino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino a nitro,
Alk1 je substituovaný 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, m je celé číslo 2 až 7, n je číslo 0, 1 alebo 2 a p je číslo 0,1 alebo 2, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7Ccykloalkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R51 alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde
R51 je radikál, z ktorého hydroxyskupina je tvorená za fyziologických podmienok, a kde
R52 je -O-(CH2)q-S(O)rR7, -S(O)r(CH2)q-OH, -S(O)r(CH2)q-O-R7,
-8-S(O)r(CH2)q-S(O)t-R7, -O-Alk2-S(O)rR7, -S(0)rR7, -S(0)rAlk2-0H,
-S(O)r-Alk2-O-R7 alebo -S(O)rAlk2-S(O)t-R7, kde
R7 je 1-7C-alkyl, halogén-1 -4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Ar alebo Ar-1-4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-aikoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, amino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino a nitro,
Alk2 je 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén substituovaný 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, q je celé číslo 2 až 7, r je číslo 0, 1 alebo 2 a t je číslo 0, 1 alebo 2, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, ktorý ak sa to požaduje, je úplne alebo čiastočne substituovaný halogénom,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 2-4C-alkenyloxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, karboxy-1-4C-alkyl,
-91 -4C-alkoxykarbonyl-1 -4C-alkyl, halogén, hydroxyl, aryl, aryl-1 -4C-alkyl, aryloxy, aryl-1-4C-alkoxy, trifluórmetyl, nitro, amino, mono- alebo di-1-4Calkylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,
R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,
R10 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén a R11 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén, kde
Aryl je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4Calkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, nitro, trifluórmetoxy, hydroxyl a kyano,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom vylúčené sú nasledujúce zlúčeniny:
(a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 je 1-4C-alkyl,
R2 je 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík alebo halogén,
R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b sú spolu O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b sú spolu O (kyslík), alebo v ktorých jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík a ostatné substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál,
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11,
- 10kde
R8 je vodík, 1-40-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
R10 je vodík a R11 je vodík,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 je 1-4C-alkyl,
R2 je 1 -4C-aIkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík alebo halogén,
R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b sú spolu O (kyslík), kde
R42 má význam určený vyššie, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b sú spolu O (kyslík), kde
R52 má význam určený vyššie,
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
R10 je vodík a R11 je vodík,
X je NH, a ich soli,
-11 (c) zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,
R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b sú spolu O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b sú spolu O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný alkoxy, alebo v ktorých jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a
R5b na druhej strane je v každom prípade vodík a ostatné substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkyléndioxyradikál,
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
RlOjevodíka
R11 je vodík,
X je NH, a ich soli, (d) zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,
-12R3a je vodík,
R3b je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyI, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b sú spolu O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde
R41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkyl-karbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b sú spolu O (kyslík) alebo 1 -7C-alkylidén, kde
R51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, alebo v ktorých jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a ostatné substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndíoxyradikál, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam R51 a/alebo kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl,
-13fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a/alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musia byť 1 -7C-alkylidén,
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
R10 je vodík a R11 je vodík,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a tiež (e) zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je halogén, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1 reálky!, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl alebo radikál-CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané vytvárajú, sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
Aróm je fenylový radikál,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
-141-4C-alkyl znamená priame alebo rozvetvené alkylové radikály s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etylový a metylový radikál.
3-7C-cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cýklohexyl a cykloheptyl, z ktorých je výhodný cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 3-7C-cykloalkylových radikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú cyklopropylmetylový, cyklohexylmetylový a cyklohexyletylový radikál.
1-4C-alkoxy znamená radikály, ktoré okrem kyslíkového atómu obsahujú priamy alebo rozvetvený alkylový radikál s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy, izopropoxy, výhodne etoxy a metoxyradikál.
1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkýlových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú metoxymetylový, metoxyetylový a butoxyetylový radikál.
1- 4C-alkoxykarbonyl (-CO-1-4C-alkoxy) znamená karbonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú metoxykarbonylový (CH3O-C(O)-) a etoxykarbonylový radikál (CH3CH2O-C(O)-).
2- 4C-alkenyl znamená priame alebo rozvetvené alkenylové radikály s 2 až 4 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú 2-butenyl, 3butenyl, 1-propenyl a 2-propenylový radikál (alylový radikál).
2-4C-alkinyl znamená priame alebo rozvetvené alkinylové radikály s 2 až 4 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú 2-butinyl, 3butinyl, výhodne 2-propinylový radikál (propargylový radikál).
Fluór-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkýlových radikálov, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru. Príkladom, ktorý môže byť uvedený je trifluórmetylový radikál.
-15Hydroxy-1-4C-alkyl znamená vyššie uvedené 1-4C-alkylové radikály, ktoré sú substituované hydroxyskupinou. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropylový radikál.
Halogén v rámci významu vynálezu je bróm, chlór a fluór.
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov, ktorý je substituovaný ďalším 1-4C-alkoxyradikálom. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú nasledujúce radikály 2-(metoxy)etoxy (CH3-O-CH2-CH2-O-) a 2-(etoxy)etoxy (CH3-CH2-O-CH2-CH2 -O-).
1-4C-aIkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-aIkoxy-1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov. Príklad, ktorý môže byť uvedený zahrnuje nasledujúci radikál 2-(metoxy)etoxymetyl (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-).
Fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4Calkylových radikálov, ktorý je substituovaný fluór-1-4C-alkoxyradikálom. Fluór-1-4Calkoxy v tomto prípade znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxy-radikálov, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný atómami fluóru. Príklady úplne alebo prevažne fluórom substituovaného 1-4C-alkoxy, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú
1.1.1.3.3.3- hexafluór-2-propoxy, 2-trifluórmetyl-2-propoxy, 1,1,1 -trifIuór-2-propoxy, perfluór-terc-butoxy, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluór-1-butoxy, 4,4,4-trifluór-1 -butoxy,
2.2.3.3.3- pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy, výhodne 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy- a výhodnejšie difluórmetoxyradikál.
1- 7C-alkyl znamená priame alebo rozvetvené alkylové radikály s 1 až 7 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú heptyl, izoheptyl (5-metylhexyl), hexyl, izohexyl (4-metylpentyl), neohexyl (3,3-dimetylbutyl), pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), neopentyl (2,2-dimetylpropyI), butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metylový radikál.
2- 7C-alkenyl znamená priame alebo rozvetvené alkenylové radikály s 2 to 7 uhlíkovými atómami. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú 2-butenyl, 3butenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (alyl) a vinylový radikál. Výhodné sú 2-4Calkenylové radikály.
-16Fen-1 -4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný fenylovým radikálom. Výhodný je fenetylový a najmä benzylový radikál.
Oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy znamená 1-4C-alkoxyskupinu, ktorá namiesto metylénovej skupiny obsahuje karbonylovú skupinu. Príklad, ktorý môže byť uvedený je 2-oxopropoxyskupina.
3-7C-cykloalkoxy znamená cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, z ktorých sú výhodné cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 3-7C-cykloalkylových radikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy- a cyklohexyletoxyradikál.
Hydroxy-1-4C-alkoxy znamená vyššie uvedené 1-4C-alkoxyradikály, ktoré sú substituované hydroxyskupinou. Výhodným je 2-hydroxyetoxyradikál.
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxyradikálov. Výhodný je metoxyetoxyetoxyradikál.
3-7C-cykloalkoxy-1-4C-alkoxy znamená jeden z vyššie uvedených 1-4Calkoxyradikálov, ktorý je substituovaný jedeným z vyššie uvedených 3-7C-cykloalkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené, sú cyklopropoxymetoxy-, cyklobutoxymetoxy- a cyklohexyloxyetoxyradikál.
3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxyradikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené, zahrnujú cyklopropylmetoxyetoxy-, cyklobutylmetoxyetoxy- a cyklohexyletoxyetoxy-radikál.
1-4C-Alkylkarbonyl znamená radikál, ktorý okrem karbonylovej skupiny obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladom môže byť acetylový radikál.
1-4C-Alkylkarbonyloxy znamená 1-4C-alkylkarbonylovú skupinu, ktorá je viazaná na atóm kyslíka. Príkladom je acetoxyradikál (CH3CO-O-).
-17Úplne alebo prevažne halogénom substituované 1-4C-alkoxyskupiny, ktoré môžeme predovšetkým uviesť sú chlór- a/alebo výhodne fluór-substituované 1-4Calkoxyradikály. Príkladmi halogénom substituovaného 1-4C-alkoxy, ktoré môžu byť uvedené sú 2,2,2-trichlóretoxy, hexachlórizopropoxy, pentachlórizopropoxy, 1,1,1trichlór-3,3,3-trifluór-2-propoxy, 1,1,1-trichlór-2-metyl-2-propoxy, 1,1,1 -trichlór-2propoxy, 3-bróm-1,1,1-trifluór-2-propoxy, 3-bróm-1,1,1-trifluór-2-butoxy, 4-bróm3,3,4,4-tetrafluór-1-butoxy, chlórdifluórmetoxy, 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-propoxy, 2trifluórmetyl-2-propoxy, 1,1,1 -trifluór-2-propoxy, perfluór-terc-butoxy, 2,2,3,3,4,4,4heptafluór-1-butoxy, 4,4,4-trifluór-1 -butoxy, 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy, výhodne 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy a ešte výhodnejšie difluórmetoxyradikál.
1-7C-AIkylidén znamená jeden z vyššie uvedených 1-7C-alkylových radikálov, ale ktorý je viazaný dvojitou väzbou. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené sú izopropylidén ((CH3)2C=) a výhodne metylénový radikál (H2C=).
Radikálom R41 alebo R51, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických sa rozumie radikál -OR', z ktorého skupina R* je odstránená hydrolyticky v ľudskom alebo živočíšnom tele s tvorbou radikálov -OH a netoxickej zlúčeniny ROH. Radikál R' môže byť tiež označovaný ako hydroxyskupinu chrániaca skupina alebo ako prekurzorový radikál. Takéto hydroxy chrániace skupiny alebo prekurzorové radikály sú známe, inter alia, z patentových prihlášok a patentov DE 4308095, WO 95/14016, EP 694547, WO 95/11884, WO 94/05282 a US 5,432,183. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené sú radikály R' všeobecného vzorca -C(O)R, -C(O)NRaRb, -P(O)ORaORb alebo -S(O)2OR, kde R, Ra a Rb znamenajú akékoľvek požadované organické radikály alebo môžu byť vodík. V jednom uskutočnení vynálezu, R41 a R51 má spoločnú hydroxy chrániacu skupinu R', ktorá potom môže byť, napríklad vzorca -CRaRb-, -CRa(ORb)-, -C(ORa)(ORb)- alebo -P(O)OR-.
Skupiny uvedené ako radikály R' zvýraznené príkladmi v kontexte vynálezu sú: -C(O)-NR12R13,
-C(O)-alk-NR12R13,
-C(O)-alk-C(O)-NR12R13,
-P(O)(OH)2,
-18-S(O)2NR12R13,
-C(0)-R12,
-C(O)-C6H3R14R15,
-C(0)-0R12,
-C(0)-alk-C(0)-R12,
-C(0)-alk-C(0)-0R12,
-C(0)-C(0)-R12,
-C(0)-C(0)-0R12 a
-CH2-OR12, kde
Alk je 1 -7C-alkylén,
R12 je vodík, 1-7C-alkyl alebo 1-4C-alkyl substituovaný halogénom, karboxyl, hydroxyl, sulfo (-SO3H), sulfamoyl (-SO2NH2), karbamoyl (-CONH2), 1-4Calkoxy alebo 1-4C-alkoxykarbonyl,
R13je vodík alebo 1 -4C-alkyl,
R14je vodík, halogén, nitro, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, 1-4Calkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a
R15je vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy.
1-7C-alkylén znamená priame alebo rozvetvené 1-7C-alkylénové radikály, napríklad metylén (-CH2-), etylén (-CH2CH2-), trimetylén (-CH2CH2CH2-), tetrametylén (-CH2CH2CH2CH2-), 1,2-dimetyletylén [-CH(CH3)-CH(CH3)-j,
1,1-dimetyletylén [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetyletylén [-CH2-C(CH3)2-], izopropylidén [-Č(CH3)2-], 1-metyletylén [-CH(CH3)-CH2-], pentametylén (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexametylén (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) a heptametylénový radikál (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-).
Skupiny vo význame radikálov R' zdôraznené príkladmi sú -C(O)-N(CH3)2,
-C(O)-N(C2H5)2, -C(O)-NHC2H5i -C(O)-CH2CH2NH2i -C(O)-(CH2)3NH2, -C(O)-C(CH3)2NH2i -C(O)-CH2N(CH3)2i -C(O)-CH(NH2)-CH(CH3)2, -C(O)-CH(NH2)CH(CH3)C2H5i -C(O)-(CH2)6C(O)N(CH3)CH2CH2SO3H, -P(O)(OH)2, -S(O)2NH2, -C(O)-H, -C(O)-C(CH3)3, -C(O)-CH2CH2COOH, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5j -C(O)-C6H5i -C(O)-C6H4-4-NO2i -C(O)-C6H4-3-NO2i -C(O)-C6H4-4-OCH3i -C(O)-C6H4-4-19C(O)-OCH3, -C(O)-OCH3i -C(O)-O-mentyl, -C(O)-CH2-C(O)-OCH3, -C(O)-CH2CH2C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OCH3, -C(O)-C(O)-OC2H5 a -CH2OCH(CH3)2, alebo (ak R41 a R51 majú spoločnú hydroxy chrániacu skupinu) skupiny -C(CH3)2-, -P(O)(OH)- a -CH[C(CH3)3]-.
S ohľadom na substituenty R42 a R52, skupiny, ktoré môžu byť uvedené ako príklady radikálov R6 a R7 sú: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, difluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-hydroxyetyl, 3-hydroxypropyl, metoxymetyl, metoxyetyl, etoxymetyl, etoxyetyl, karboxymetyl, karboxyetyl, karboxypropyl, metoxykarbonylmetyl, dimetylaminoetyl, dietylaminoetyl, fenyl, benzyl, 4-chlórfenyl, 4aminofenyl, 4-chlórbenzyl, 4-difluórmetoxy-fenyl, 4-trifluórmetoxy-fenyl, 4-metylbenzyl, 3-metylbenzyl, 2,4-diaminofenyl, 2-metyl-4-terc-butylfenyl, 2-nitro-4-acetylfenyl, 4-fluórbenzyl, 4-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 2-metoxy-karbonylamino-6-metylfenyl, 2-metoxy-etoxykarbonylamino-6-metylfenyl, 2-metoxy-karbonylamino-6-metylbenzyl a 2-metoxy-etoxykarbonylamino-6-metylbenzyl.
Príkladmi alkylénových a alkenylénových skupín Alk1 a Alk2 v substituentoch R42 a R52, ktoré môžu byť uvedené sú: 1-metyletylén, 2-metyletylén, 1-fenyletylén, 2-fenyletylén, 1-propylpropylén, 3-propylpropylén, 2-aminopropylén, 2-ŕerc-butyloxykarbonylaminopropylén, 2-hydroxypropylén, 2-oxopropylén, 2-karboxypropylén, 1 -acetyl-1,2-dimetyletylén, 2-acetyl-1,2-dimetyletylén, 1,1 -dimetyl-2-oxoetylén, 1oxo-2,2-dimetyletylén, 1,3-dioxobutylén, 2,4-dioxobutylén, 1,2-dioxopropylén, 2,3dioxopropylén, prop-1-enylén, prop-2-enylén, but-1-enylén, but-2-enylén, but-3enylén, but-4-enylén, buta-1,3-dienylén, buta-2,4-dienylén, 1-oxobut-2-enylén, 4oxobut-2-enylén, 1 -oxo-2,2-difluóretylén, 2-oxo-1,1 -difluóretylén, 1-oxopropylén, 3oxopropylén, 1-karboxyetylén a 2-karboxyetylén.
Halogén-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených atómov halogénu. Príkladom je 3-chlórpropylový radikál.
Karboxy-1-4C-alkyl napríklad znamená karboxymetyl (-CH2C00H) alebo karboxyetylový radikál (-CH2CH2COOH).
1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených
-201-4C-alkoxykarbonylových radikálov. Príkladom môže byť etoxykarbonylmetylový radikál (CH3CH2OC(O)CH2-).
Di-1-4C-alkylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný doma rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladmi sú dimetylamino, dietylamino a diizopropylaminoradikál.
Di-1-4C-alkylamino-1-4C-aIkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených di-1-4C-alkylaminoradikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedenú zahrnujú dimetylaminometylový, dimetylaminoetylový a dietylaminoetylový radikál.
Ar-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených Ar-substituovaných
1- 4C-alkylových radikálov, kde Ar má vyššie uvedený význam. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú fenetylový a benzylový radikál.
1-4C-alkylkarbonyl znamená radikál, ktorý okrem karbonylovej skupiny obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkyíových radikálov. Príkladom je acetylový radikál.
1-4C-alkoxykarbonylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 1-4C-alkoxykarbonylových radikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú etoxykarbonylamino a metoxykarbonylaminoradikál.
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxyradikálov. Príkladmi, ktoré môžu byť uvedené sú 2-(metoxy)etoxykarbonylový (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) a
2- (etoxy)etoxykarbonylový radikál (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-).
1- 4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino znamená aminoradikál, ktorý je substituovaný jedným z vyššie uvedených 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylových radikálov. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú 2-(metoxy)etoxykarbonylamino- a 2-(etoxy)etoxykarbonylaminoradikál.
2- 7C-alkylén znamená priame alebo rozvetvené 2-7C-alkylénové radikály, napríklad etylén (-CH2-CH2-), trimetylén (-CH2-CH2-CH2-), tetrametylén (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 1,2-dimetyletylén [-CH(CH3)-CH(CH3)-], 1,1-dimetyletylén [-C(CH3)2-CH2-], 2,2-dimetyletylén [-CH2-C(CH3)2-], izopropylidén [-C(CH3)2-], 1-metyletylén [-CH(CH3)-CH2-], pentametylén (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), hexa-21 metylén (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) a heptametylénový radikál (-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-).
3-4C-alkenylén znamená priame 3-4C-alkenylénové radikály, napríklad 1-propenylénový, 2-propenylénový, 2-butenylénový a 3-butenylénový radikál.
-4C-alkyléndioxyradikály, ktoré, ak sa to požaduje, sú úplne alebo prevažne halogénom substituované, a zahrnujú napríklad metyléndioxy (-O-CH2-O-), etyléndioxy (-O-CH2-CH2-O-) alebo propyléndioxyradikál (-O-CH2-CH2-CH2-O-) ako nesubstituované radikály, ďalej z halogénom substituovaných radikálov sú výhodné fluórom substituované 1 -2C-alkyléndioxyradikály, napríklad difluóretyléndioxy (-O-CF2-CH2-O-), tetrafluoretyléndioxy (-O-CF2-CF2-O-), najmä difluórmetyléndioxy (-O-CF2-O-) a 1,1,2-trifluóretyléndioxyradikál (-O-CF2CHF-O-) a tiež chlórtrifluóretyléndioxyradikál.
2-4C-alkenyloxy znamená radikál, ktorý okrem kyslíkového atómu obsahuje 24C-alkenylový radikál. Príklad, ktorý môže byť uvedený je alyloxyradikál.
Aryl-1 -4C-alkyl znamená arylom substituovaný 1-4C-alkylový radikál. Príkladom môže byť benzylový radikál.
Aryl-1-4C-alkoxy znamená arylom substituovaný 1-4C-alkoxyradikál. Príkladom môže byť benzyloxyradikál.
Mono- alebo di-1 -4C-alkylamino-radikály obsahujú okrem atómu dusíka, jeden alebo dva vyššie uvedené 1-4C-alkylové radikály. Výhodným je di-1-4C-alkylamino, najmä dimetyl-, dietyl- alebo diizopropylamino.
1-4C-alkylkarbonylamino znamená aminoskupinu, na ktorú je naviazaný 1-4Calkylkarbonylový radikál. Príkladmi sú propionylamino- (C3H7C(O)NH-) a acetylamino-radikál (acetamidoradikál) (CH3C(0)NH-).
Aróm radikály, ktoré môžeme uviesť sú napríklad nasledujúce substituenty:
4-acetoxyfenyl, 4-acetamidofenyl, 2-metoxy-fenyl, 3-metoxy-fenyl, 4-metoxy-fenyl, 3-benzyloxyfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-benzyloxy-4-metoxy-fenyl, 4-benzyloxy-3metoxy-fenyl, 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl, 4-butoxyfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4chlórfenyl, 2-chlór-6-fluórfenyl, 3-chlór-4-fluórfenyl, 2-chlór-5-nitrofenyl, 4-chlór-3nitrofenyl, 3-(4-chlórfenoxy)fenyl, 2,4-dichlórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 2,6-dimetoxy-fenyl, 3,4-dimetoxy~5-hydroxyfenyl, 2,5-dimetylfenyl, 3-etoxy-4hydroxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-fIuórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-hydroxy-5-nitrofenyl,
-223-metoxy-2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 2,3,5-trichlórfenyl, 2,4,6-trihydroxyfenyl, 2,3,4trimetoxy-fenyl, 2-hydroxy-1 -naftyl, 2-metoxy-1-naftyl, 4-metoxy-1-naftyl, 1-metyl-2pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-metyl-2-pyrolyl, 3,4-dimetyl-2-pyrolyl, 4-(2-metoxykarbonyl-etyl)3-metyl-2-pyrolyl, 5-etoxykarbonyl-2,4-dimetyl-3-pyrolyl, 3,4-dibróm-5-metyl-2pyrolyl, 2,5-dimetyl-1 -fenyl-3-pyrolyl, 5-karboxy-3-etyl-4-metyl-2-pyrolyl, 3,5-dimetyl2- pyrolyl, 2,5-dimetyl-1 -(4-trifluórmetylfenyl)-3-pyrolyl, 1 -(2,6-dichlór-4-trifluórmetylfenyl)-2-pyrolyl, 1-(2-nitrobenzyl)-2-pyrolyl, 1 -(2-fluórfenyl)-2-pyrolyl, 1-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-pyrolyl, 1-(2-nitrobenzyl)-2-pyrolyl, 1-(4-etoxykarbonyl)-2,5-dimetyl3- pyrolyl, 5-chlór-1,3-dimetyl-4-pyrazolyl, 5-chlór-1-metyl-3-trifluórmetyl-4-pyrazolyl,
1- (4-chlórbenzyl)-5-pyrazolyl, 1,3-dimetyl-5-(4-chlorfenoxy)-4-pyrazolyl, 1-metyl-3trifluometyl-5-(3-trifluórmetylfenoxy)-4-pyrazolyl, 4-metoxykarbonyl-1-(2,6-dichlórfenyl)-5-pyrazolyl, 5-alyloxy-1-metyl-3-trifliiórmetyl-4-pyrazolyl, 5-chlór-1-fenyl-3trifluórmetyl-4-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-fenyl-4-imidazolyl, 4-bróm-1-metyl-5imidazolyl, 2-butylimidazolyl, 1 -fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 3-indolyI, 4-indolyl, 7-indolyl,
5-metoxy-3-indolyl, 5-benzyioxy-3-indolyl, 1-benzyl-3-indolyl, 2-(4-chlórfenyl)-3indolyl, 7-benzyloxy-3-indolyl, 6-benzyloxy-3-indolyl, 2-metyl-5-nitro-3-indolyl,
4,5,6,7-tetrafl uór-3-i ndolyl, 1 -(3,5-d ifluórbenzyl )-3-indolyl, 1 -mety l-2-(4-triflu ó rfenoxy)-3-indolyl, 1-metyl-2-benzimidazolyl, 5-nitro-2-furyl, 5-hydroxymetyl-2-furyl,
2- furyl, 3-furyl, 5-(2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)-2-furyl, 4-etoxykarbonyl-5-metyl-2-furyl,
5- (2-trifluórmetoxyfenyl)-2-furyl, 5-(4-metoxy-2-nitrofenyl)-2-furyl, 4-bróm-2-furyl, 5dimetylamino-2-furyl, 5-bróm-2-furyl, 5-sulfo-2-furyl, 2-benzofuryl, 2-tienyl, 3-tienyl,
3- metyl-2-tienyl, 4-bróm-2-tienyl, 5-bróm-2-tienyl, 5-nitro-2-tienyl, 5-metyl-2-tienyl, 5(4-metoxyfenyl)-2-tienyl, 4-metyl-2-tienyl, 3-fenoxy-2-tienyl, 5-karboxy-2-tienyl, 2,5dichlór-3-tienyl, 3-metoxy-2-tienyl, 2-benzotienyl, 3-metyl-2-benzotienyl, 2-bróm-5chlór-3-benzotienyl, 2-tiazolyl, 2-amino-4-chlór-5-tiazolyl, 2,4-dichlór-5-tiazolyl, 2dietylamino-5-tiazolyl, 3-metyl-4-nitro-5-izoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
6- metyl-2-pyridyl, 3-hydroxy-5-hydroxymetyl-2-metyl-4-pyridyl, 2,6-dichlór-4-pyridyl, 3-chlór-5-trifluórmetyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl1 4-(4-chlórfenyl)-3-pyridyl, 2chlór-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-fenyl-3-pyridyl, 2-chiór-3-pyridyl, 6-(3-trifluórmetylfenoxy)-3-pyridyl, 2-(4-chlórfenoxy)-3-pyridyl, 2,4-dimetoxy-5-pyrimidinyl, 2chinolinyl, 3-chinolinyl, 4-chinolinyl, 2-chlór-3-chinolinyl, 2-chlór-6-metoxy-3chinolinyl, 8-hydroxyl-2-chinolinyl a 4-izochinolinyl.
-23Vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I - závisiac od substitúcie - sú najmä adičné soli s kyselinami. Výhodné sú farmakologicky prijateľné soli pripravené z anorganických a organických kyselín obvykle používaných vo farmácii. Vhodné sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, kyselina D-glukónová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, maslová, sulfosalicylová, maleínová, laurová, jablčná, fumárová, jantárová, šťavelová, vínna, embónová, steárová, toluénsulfónová, metánsulfónová alebo 3hydroxy-2-naftoová kyselina, kde kyseliny na prípravu solí sú použité podľa toho, či je na prípravu solí použitá mono- alebo polybázická kyselina, v ekvimolárnom pomere alebo v inom pomere.
Farmakologicky neprijateľné solí, ktoré môžu byť spočiatku získané, napríklad ako procesný produkt pri príprave zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sú konvertované na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky.
Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli, napríklad izolované v kryštalickej forme, môžu obsahovať rôzne množstvá rozpúšťadiel. Vynález z tohto dôvodu zahrnuje všetky solváty, najmä všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, a tiež všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú v základnej štruktúre až tri chirálne centrá. Vynález sa vzťahuje aj na všetky možné stereoizoméry v akomkoľvek požadovanom pomere k inému, vrátane čistých enantiomérov, ktoré sú výhodným uskutočnením vynálezu.
Jedným uskutočnením (uskutočnenie 1) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je vodík, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík),
-24jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo R5a a R5b na druhej strane je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 2) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je vodík, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-40-alkyI alebo hydroxy-1-4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo R4a a R4b musí byť radikál R42 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R52, a kde R2, R3a, R3b, R42, R52, Aróm a X majú význam určený na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 3) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo kde R4a a
R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a
R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R42 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R52,
-25X je O (kyslík), a kde R1, R2, R3a, R3b, R42, R52 a Aróm majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 4) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1 reálky!, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl alebo fluór-1 -4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 5) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík),
-26pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1 -4C-al kylénd ioxyradikál,
X je O (kyslík), a kde R1, R2, R3a, R3b a Aróm majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 6) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1 reálky!, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl alebo fluór-1 -4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R51, a kde R2, R3a, R3b, R41, R51, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 7) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-40-alkinyl alebo fluór-1-4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4Galkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-27alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-14C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1-4Calkyléndioxyradikál, kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1-7Calkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl alebo kde bučí R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musí byť 1 -7C-alkylidén, a kde R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 8) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je vodík, 2-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 14C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-14C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík,
R3b je halogén, trifluórmetyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a druhý zo substituentov v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R2, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
-28Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 9) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je vodík, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1 -4C-alkyl alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a druhý zo substituentov v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 10) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je vodík, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R42 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R52, a kde R1, R3a, R3b, R42, R52, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
-29Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 11) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je aryl, 3-70-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, fluór1 -4C-alkyI alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1-4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 12) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén,
-30kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R51, a kde R1, R3a, R3b, R41, R51, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 13) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 14C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1-7C-alkylidén, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a ostatné substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-al kylénd ioxyrad ikál, kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1-7Calkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-aIkyl alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musia byť 1 -7C-alkylidén, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 14) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je vodík, 2-4C-alkyl, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxykarbonyl, hydroxy-2-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl,
R3a je vodík,
-31 R3b je halogén, trifluórmetyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a ostatné substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 15) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde aspoň jeden zo substituentov R3a a R3b musí mať význam odlišný od vodíka a halogénu, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
-321-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1-4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R2, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je halogén, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4Calkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané vytvárajú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, ízopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
Aróm je fenylový radikál,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 16) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-33alkoxy-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde aspoň jeden zo substituentov R3a a R3b musí mať význam odlišný od vodíka a halogénu, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R42 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R52, a kde R1, R2, R31, R32, R42, R52, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 17) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-aIkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde aspoň jeden zo substituentov R3a a R3b musí mať význam odlišný od vodíka, halogénu, trifluórmetylu, 1 -4C-alkylu, 2-4C-alkenylu a 2-4C-alkinylu,
-34jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1,-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1 -4C-al kyl énd ioxy rad i kál, a kde R1, R2, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 18) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde - ak R3a je vodík - R3b musí mať význam 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén,
-35kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R51, a kde R1, R2, R31, R32, R41, R51, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 19) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4O-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde - ak R3a je vodík - R3b musí mať význam 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 14C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4 C-al kylénd ioxyrad iká I, kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1-7Calkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musí byť 1 -7C-alkylidén, a kde R1, R2, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku,
-36a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 20) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1-40-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,
R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kde - ak R3a je vodík - R3b musí byť trifluórmetyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -40-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R2, R31, R32, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 21) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
-371-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 22) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R42 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R52,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl,
-38s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R42, R52, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 23) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1-4C-alkyléndioxy radikál,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku,
-39a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 24) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí byť radikál R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí byť radikál R51,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R41, R51, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 25) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 14C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkyIidén, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-40alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí byť 1-7C-alkyl, 2-7Calkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musí byť 1-7C-alkylidén,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyI, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 26) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R3a je vodík,
R3b je halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1 -4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,
-41 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál,
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl a R8, R9, R10 a R11 v každom prípade sú vodík, a kde R1, R2, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 27) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl alebo fluór-1-4C-alkyl, a kde R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 28) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, fluór1-4C-alkyl alebo kyanometyl, a kde R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 29) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
-42jeden zo substituentov R4a a R4b a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b sú oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4Calkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7Ccykloalkoxy-1 -4C-alkoxy alebo 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 30) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou tých zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 31) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R2 je vodík alebo fluór-1 -4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde
-43jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie 32) vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené na začiatku, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde
R1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyi, 2-4C-alkinyl alebo fluór-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, aryl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4Calkinyl alebo fluór-1 -4C-alkyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
-44R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané, sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík alebo 1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 14C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík alebo 1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl,
1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloaíkyI-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),
Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a
R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, furanyl (furyl) a tiofenyl (tienyl), kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, hydroxyl, trifluórmetyl, 1-4Calkylkarbonylamino, 1 -4C-alkoxykarbonylamino, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,
R9je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,
R10 je vodík a R11 je vodík,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom nasledujúce zlúčeniny sú vylúčené:
(a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 1-4C-alkyl,
R2 je 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík alebo halogén,
-45jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 14C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
R10 je vodík a R11 je vodík,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú obidve skupiny naviazané sú pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík alebo 1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 14C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík alebo 1-4C-aIky, a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),
-46kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1-4Calkyl,
Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kde
R8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,
R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,
R10 je vodík a
R11 je vodík,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a tiež (c) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je halogén alebo radikál -CO-NR31R32, kde
R31 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kde
R31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolino radikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých R1 je 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1-4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,
-47R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom nasledujúce zlúčeniny sú vylúčené:
zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 1-4C-alkyl,
R2 je 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 14C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnenia 28 sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorých
R1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je fenyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík),
-48jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnenia 29 sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorých
R1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b je hydroxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnenia 30 sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorých
R1 je 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnenia 31 sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorých
-49R1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je vodík,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnenia 32 sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca
I, v ktorých
R1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,
R2 je halogén,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4O-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Medzi výhodné až zvlášť výhodné zlúčeniny z uskutočnení 1 až 32 podľa vynálezu, patria opticky čisté zlúčeniny všeobecného vzorca ľ
tie, kde R5b = vodík sú zvlášť výhodné.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sú tie, kde
R1 je 1-4C-alkyl alebo 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl,
R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy,
R5a je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:
zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 je 1 -4C-alkyl,
R2 je 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 14C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,
-51 Aróm je fenyl,
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorých
R1 je vodík, metyl, cyklopropyl, metoxymetyl alebo trifluórmetyl,
R2 je vodík, metyl, fenyl, hydroxymetyl, chlór, bróm, etinyl, alebo trifluórmetyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, fluór, metyl alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, hydroxyetoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy,
R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom vylúčené sú nasledujúce zlúčeniny:
(a) zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a
-52(b) zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je fluór alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sú tie, v ktorých R1 je metyl alebo metoxymetyl,
R2 je vodík, metyl, fenyl, hydroxymetyl, chlór alebo bróm,
R3a je vodík,
R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, hydroxyetoxy, metoxyetoxy alebo metoxyetoxyetoxy,
R5a je vodík, hydroxyl alebo metoxyetoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom vylúčené sú nasledujúce zlúčeniny:
zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorých
R1 je metyl,
R2 je metyl alebo hydroxymetyl,
R3a je vodík,
R3b je vodík,
-53jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy alebo metoxyetoxy,
R5a je vodík, hydroxyl alebo metoxyetoxy,
R5b je vodík,
Aróm je fenylový radikál a
X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny ako konečné produkty v príkladoch, a ich soli, vrátane medziproduktov, ktoré patria tiež do rámca vynálezu a ich soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobom opísaným v príkladoch nižšie, alebo z príslušných východiskových zlúčenín analogickými spôsobmi (pozri napríklad WO 98/42707, WO 98/54188, WO00/17200 a WOOO/26217), alebo spôsobom všeobecne znázorneným v nasledujúcich schémach.
Schéma 1
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X = NH, R4a alebo R4b = hydroxyl, R5a/R5b = H a akékoľvek požadované substituenty R3a a R3b
Árom Árom Aróm
Prot v schéme vyššie znamená akúkoľvek požadovanú ochrannú skupinu, napríklad pivaloylovú skupinu. Zavedenie acetylovej skupiny, kondenzácia s aldehydom Arom-CHO, cyklizácia a redukcia sú uskutočnené spôsobmi známymi
-54odborníkom v danej oblasti techniky. Ak je požadovaná tvorba derivátov ďalšie kroky (napríklad konverzia hydroxyskupiny na alkoxyskupinu) sú tiež uskutočnené spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad ako sú opísané v príkladoch v medzinárodnej patentovej prihláške WO 00/17200.
Schéma 2
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X = NH, R4a alebo R4b = hydroxyl, R5a alebo R5b = hydroxyl a akékoľvek požadované substituenty R3a a R3b
7-Acetyl-8-aminoimidazopyridín použitý ako východisková zlúčenina je pripravený spôsobom znázorneným v schéme 1. Ďalšia epoxidácia vzhľadom na schému 1 je tiež uskutočnená spôsobom známym odborníkom v danej oblasti techniky, napríklad použitím peroxidu vodíka ako epoxidačného činidla. Alternatívne vzhľadom na schémy 1 a 2, zlúčeniny, kde X = NH sa môžu tiež pripraviť spôsobom podľa schémy 8 v medzinárodnej patentovej prihláške WO98/42707, výhodne chránením hydroxyskupiny fenylizoserínového esteru, napríklad použitím vhodnej silylovej skupiny, alebo ak sú požadované, zlúčeniny, kde R5a/R5b = H, použitím príslušného derivátu kyseliny propiónovej bez 2-hydroxyskupiny.
Zatiaľ čo zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X = O, R4a alebo R4b = hydroxyl, R5a/R5b = H a akékoľvek požadované substituenty R3a a R3b sa môžu
-55pripraviť analogickým spôsobom znázorneným v schéme 1, zlúčeniny, kde X = O, R4a alebo R4b = hydroxyl, R5a alebo R5b = hydroxyl a akékoľvek požadované substituenty R3a a R3b sú výhodne pripravené spôsobom podľa reakčnej schémy 3 uvedenej nižšie.
Schéma 3
1. oxidácia
2. odstránenie ochranných skupín a cyklizácia
R1
aromatická elektrofilná substitúcia transformácia odstránenie ochranných (Prot) skupín
Vyššie uvedená schéma 3 znázorňuje, príkladovou formou, enantioselektívnu syntézu 7,8-diolu (R4a alebo R4b a R5a alebo R5b sú v každom prípade hydroxyl), ktorý, ak sa to požaduje, sa môže ďalej alkylovať alebo jeho hydroxyskupiny sa
-56môžu ďalej konvertovať vhodným spôsobom (napríklad éterifikáciou alebo konvertovaním na skupiny R41/R51 alebo R42/R52).
Skupina Y v schéme 3 je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu, výhodne chlóru, alebo 1-4Calkoxyskupina, výhodne metoxy. Acylácia je uskutočnená spôsobom bežným pre odborníka v danej oblasti techniky, výhodne použitím bis(trimetylsilyl)nátriumamidu alebo káliumamidu, ak odštiepiteľnou skupinou je atóm chlóru.
Oxidácia, ktorá nasleduje po acylácii je uskutočnená podobne za podmienok, ktoré sú pre ňu obvyklé, použitím chloranilu, atmosférického kyslíka, 2,3-dichlór-5,6dikyano-p-benzochinónu alebo oxidu manganičitého ako oxidačného činidla. Na následné odstránenie ochranných skupín a cyklizáciu s ohľadom na prídavnú kyselinu sú použité konkrétne podmienky. Ako prídavná kyselina, je výhodné použitá kyselina mravčia.
Redukcia na diol je uskutočnená podobne ako v prípade redukcie podľa schémy 2 za štandardných podmienok (pozri napríklad WO98/54188), ako redukčné činidlo je použitý bórhydrid sodný, čím sa môže získať uvedený 7,8-ŕrans-diol v diasteromérnej čistote vyššej ako 90 %. Nasledujúca éterifikácia, ak je požadovaná, je tiež uskutočnená bežným spôsobom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ľ podľa vynálezu, kde R4a a R5b sú atómy vodíka.
Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5a a R5b sú atómy vodíka, namiesto dioxolánu v schéme 3, sa použijú ako východisková zlúčenina deriváty kyseliny 3-hydroxypropiónovej (príslušne chránená na hydroxyskupine), kde Y (analogicky ako v schéme vyššie) je vhodne odštiepiteľná skupina.
Zavedenie prekurzorového radikálu R', následne po syntéze na tvorbu substituentov R41 alebo R51 uskutočnenej podľa schémy 1 to 3, je uskutočnené v zmysle acylačnej reakcie, pričom sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden z radikálov R4a, R4b, R5a a R5b je hydroxyskupina, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca R'-Z, kde Z je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu. Reakcia je uskutočnená známym spôsobom per se, výhodne v prítomnosti vhodnej prídavnej bázy. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4a alebo R4b je 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy a R5a alebo R5b je radikál R5', zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4a alebo R4b je
-571-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy a R5a alebo R5b je hydroxyl reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R'-Z. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4a alebo R4b je hydroxyl a R5a alebo R5b je radikál R5', zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4a a R4b spolu sú O (kyslík) a R5a alebo R5b je hydroxyl reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca R'-Z. Ketoskupina sa potom redukuje na hydroxyskupinu. Podobným spôsobom sú získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde prekurzorový radikál je v polohe 7 a hydroxyskupina alebo 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxyradikál je v polohe 8.
Alkylácia zlúčenín získaných spôsobom podľa schém 1 až 3 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4a, R4b, R5a alebo R5b sú 1 -7C-alkyl, 2-7Calkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl sa môže všeobecne uskutočniť spôsobom podľa schém 4 a 5 nižšie.
Schéma 4
Schéma 4 všeobecne znázorňuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R4a alebo R4b znamená 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl.
Zavedenie radikálu R4a alebo R4b (nazývaných skrátene R4) do polohy 7 je uskutočnené reakciou s vhodnou organokovovou (M = kov) zlúčeninou (napríklad metyllítium, fenyllítium, 2,2-dimetylvinylmagnéziumbromid a pod.) známym spôsobom. 8-OH skupina môže byť chránená, napríklad použitím vhodného silylového radikálu. Získaný alkylovaný produkt môže potom reagovať dalej, ak sa to požaduje, opísaným spôsobom alebo známym spôsobom per se (éterifikáciou, zavedením prekurzorových radikálov a pod.).
-58Schéma 5
Schéma 5 všeobecne znázorňuje prípravu zlúčenín, kde R5a alebo R5b znamená 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl.
Zavedenie radikálu R5a alebo R5b (skrátene R5) do polohy 8 je uskutočnené napríklad reakciou s vhodným halogenidom (Hal = halogén), ako je napríklad metyljodid, benzylbromid a podobne, za vhodných, výhodne bázických podmienok známym spôsobom per se. Výhodne sa reakcia môže uskutočniť za podmienok prechodu fáz. Získaný alkylovaný produkt môže potom reagovať cfalej, ak je to požadované, opísaným spôsobom alebo spôsobom známym per se (redukcia 7-oxoskupiny, éterifikácia, zavedenie prekurzorového radikálu a pod.).
Čo sa týka špecifickej prípravy a izolácie čistých enantiomérov, odvolávka je robená, napríklad, na príslušné detaily vo WO00/17200.
Východiskové zlúčeniny znázornené v schémach 1 to 3 sú známe (pozri napríklad EP-A-299470, Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892, 1989, 32, 1686-1700 a 1991,34, 533-541 a Angew. Chem. 1996, 108, 589-591) alebo sa môžu pripraviť spôsobom analogickým pre známe zlúčeniny, napríklad spôsobom podľa reakčnej schémy 6 nižšie.
Schéma 6
Príkladová príprava východiskových zlúčenín, ktoré sú potrebné vzhľadom na schému 3, kde R1, R2 = metyl a rôzne substituenty R3b.
Reakcie za vzniku 8-benzyloxy-6-brómimidazopyridinov sú uskutočnené spôsobom známym pre odborníkov v danej oblasti techniky. Konverzia atómu brómu na etylesterový radikál sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, napríklad použitím Hečkovej reakcie (použitím Pd(ll), oxidu uhoľnatého a etanolu) alebo metaláciou v polohe 6 (použitím líthia alebo magnézia) a následne Grignardovej reakcie. Metalácia tiež poskytuje možnosť zavedenia ďalších požadovaných skupín R3b do polohy 6, napríklad fluóru, chlóru alebo karboxyskupiny. Ak sa vychádza
-60z esterovej skupiny, do polohy 6 môžu byť zavedené ďalšie požadované skupiny R3b, napríklad hydroxy-1-4C-alkylové radikály (výhodne hydroxymetylový radikál), redukciou esterového radikálu s hydridom hlinitolitnym, alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkylové radikály (výhodne 1-4C-alkoxymetylové radikály) následnou éterifikáciou znázornenou v schéme 6.
Debenzylácia/redukcia sa tiež uskutočňuje známym spôsobom per se, napríklad použitím vodík/Pd(0). Ak sú požadované zlúčeniny, kde R3b = -CONR31R32, vhodná tvorba derivátov sa môže uskutočniť známym spôsobom per se (konverziou esteru na amid) na stupni 8-benzyloxy-6-etoxykarbonylovej zlúčeniny alebo po debenzylácii/redukcii, alebo alternatívne tiež v ďalšom časovom okamžiku, napríklad na stupni acyloínu (pozri schémy 2 a 3).
Východiskové zlúčeniny s rôznymi substituentami R1 a R2 sú známe, alebo sa môžu pripraviť, napríklad podľa schémy 6, známym spôsobom analogickým pre známe zlúčeniny. Alternatívne sa tvorba derivátov môže tiež uskutočniť na stupni zlúčenín všeobecného vzorca I. Je možné, napríklad, ak vychádzame z východiskových zlúčenín, kde R2 = H, pripraviť zlúčeniny, kde R2 = CH2OH (Vilsmeierovou reakciou a následnou redukciou), kde R2 = Cl alebo Br (chlorináciou alebo bromináciou), kde R2 = propinyl (zo zodpovedajúcich brómových zlúčenín použitím Sonogashiraovej reakcie) alebo kde R2 = alkoxykarbonyl (z príslušnej brómovej zlúčeniny použitím Hečkovej karbonylácie).
Nasledujúce príklady slúžia na podobnejšiu ilustráciu vynálezu bez jeho obmedzenia. Podobne ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých príprava nie je explicitne opísaná, sa môžu pripraviť analogickým spôsobom alebo známym spôsobom per se pre odborníkov v danej oblasti techniky. Skratky min znamená minútu(minúty), h znamená hodinu(hodiny) a ee znamená enantiomérnu čistotu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
-61 1) 8-Hydroxy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ón
1,1 g 8-amino-7-[2,3-epoxy-1-oxo-3-(3-tienyl)propyl]-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu sa pri teplote miestnosti rozpustilo v 20 ml hexafluórizopropanolu, rozpúšťadlo sa odstránilo po 19 hodinách a zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol = 100/3). Získalo sa 70 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 222 až 225 °C (dietyléter).
2) 7,8-Dihydroxy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín mg 8-hydroxy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu sa rozpustilo v 5 ml metanolu a na roztok sa pôsobilo pri teplote miestnosti za energického miešania 100 mg bórhydridu sodného. Po hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, zvyšok sa zalial 5 ml vody, pH zmesi sa upravilo na 1 pomocou niekoľkých kvapiek polonasýteného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa pH upravilo na 8 použitím nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa trikrát extrahovala vždy 20 ml metýlénchloridu, spojené organické fázy sa skoncentrovali vo vákuu do sucha a zostávajúci tuhý zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol = 13/1). Získalo sa 45 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 134 až 138 °C.
3) 2,3-Dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyrid ίη-7-όη
Na 2,6 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-1-oxo-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridínu sa pôsobilo pri teplote miestnosti 20 ml 70% vodného roztoku kyseliny sírovej, po 90 minútach sa zmes naliala do ľadovej vody (100 ml), neutralizovala 6N vodným roztokom hydroxidu sodného a trikrát extrahovala vždy 50 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zostávajúci žltý olej sa zmiešal s 15 ml dietyléteru. Získaná žltkastá tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu. Získalo sa 1,8 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 176 až 177 °C (dietyléter).
-624) 7-Hydroxy-2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Na 1 g 2,3-dimetyl-9-(3-tienyl)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín7-ónu, suspendovaného v 10 ml metanolu, sa pôsobilo 500 mg bórhydridu sodného, po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, na žltkastý zvyšok sa pôsobilo nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa trikrát extrahovala metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyli malým množstvom vody, vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zostávajúci tuhý zvyšok sa zmiešal s malým množstvom (15 ml) dietyléteru a potom sa odfiltroval. Získalo sa 0,88 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 192 až 194 °C (dietyléter).
5) 9-(3-Furyl)-8-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridín-7-ón mg v nadpise uvedenej zlúčeniny sa získalo analogicky k príkladu 1 zahrievaním 460 mg 8-amino-7-[2,3-epoxy-1-oxo-3-(3-furyl)propyl]-2,3-dimetyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridínu v hexafluórizopropanole.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,09 - 4,15 (m, 1H), 4,62
- 4,67 (m, 1H), 5,77 - 5,80 (d, 1 OH), 6,53 - 6,54 (m, 1H), 6,95 - 6,98 (d, 1H), 7,44 7,48 (d, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 4H zahrň. 1 NH).
6) 9-(3-Furyl)-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ón
550 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny sa získalo analogicky k príkladu 3 pôsobením 70% kyseliny sírovej na 1,5 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-furyl)-1-oxo-2propenyľjimidazo[1,2-a]pyridínu.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,31 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,72 - 3,04 (m, 2H), 4,85
- 4,92 (m, 1H), 6,54 - 6,56 (m, 1H), 6,94 - 6,98 (d, 1H), 7,39 - 7,43 (d, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,55 - 7,57 (m, 1 H), 7,79 - 7,80 (d, 1 NH).
7) 9-(3-Furyl)-7-hydroxy-2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
-63320 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 221 až 222 °C (dietyléter) sa získalo analogicky k príkladu 4 reakciou 470 mg 9-(3-furyl)-2,3dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu s bórhydridom sodným v metanole.
8) (7R,8R,9R)-8-Hydroxy-7-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7] naftyrid in g (7R,8/?,9R)-7,8-dihydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu sa rozpustilo v 40 ml 2-(2-metoxyetoxy)etanolu, pridalo sa 3,2 g kyseliny sírovej (98%) a zmes sa zahrievala 16 hodín na 50 °C. Potom sa zmes naliala na ľad, pridalo sa 100 ml metylénchloridu a pH zmesi sa upravilo na 7 použitím 8N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po oddelení organickej fázy sa vodná fáza extrahovala dvakrát vždy 50 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa premyli 100 ml vody, vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: dietyléter/2-propanol = 10/1). Získalo sa 105 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,25 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,32 - 3,47 (m, 6H), 3,59 - 3,69 (m, 2H), 3,97 - 4,07 (q, 1H), 4,44 - 4,47 (m, 2H), 5,18 - 5,21 (d, 1 OH), 5,85 - 5,86 (d, 1 NH), 6,74 - 6,78 (d, 1H), 7,19 - 7,45 (m, 6H).
9) (7S,8R,9/?)-8-Hydroxy-7-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyrid in
Čistením surového produktu zvyššie opísanej reakcie (7/?,8R,9R)-7,8dihydroxy-2,3-dimetyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][ 1,7]naftyridínu s 2(2-metoxyetoxy)etanolom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dietyléter/2-propanol = 10/1) sa získalo 350 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 2,26 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,39 - 4,01 (m, 8H), 3,59 - 3,69 (m, 2H), 4,25 - 4,26 (d, 1H), 4,45 - 4,50 (m, 1H), 4,64 - 4,68 (d, 1 OH), 5,94 - 5,95 (d, 1 NH), 6,76 - 6,79 (d, 1H), 7,24 - 7,44 (m, 6H).
-6410) (8R,9R)-8-Hydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ón
Do 29,8 g (73,1 mmol) (8/?,9R)-8-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-2-metyl-9fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu rozpusteného v 30 ml metanolu sa v priebehu 20 minút pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa miešala ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Metanol sa odstránil a pH zvyšného roztoku sa upravilo na 10 použitím 2M roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa trikrát extrahovala vždy 30 ml dichlórmetánu, spojené dichlórmetánové fázy sa raz premyli 30 ml vody a organická fáza za vysušila nad síranom horečnatým. Vysúšacie činidlo sa odfiltrovalo, filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa nechal vykryštalizovať použitím dietyléteru. Kryštalická látka sa odfiltrovala odsatím a vysušila vo vákuu pri 50 °C. Získalo sa 12,2 g (57 % teórie) v nadpise uvedenej zlúčeniny.
11) (7F?,8R,9/?)-7,8-Dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín g (20,5 mmol) (8R,9R)-8-hydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu sa suspendovalo v 30 ml 2-propanolu a 2 ml 0,3% metanolického roztoku metoxidu sodného. V priebehu 10 minút sa pri 10 °C po kvapkách pridalo 0,4 g (10,2 mmol) bórhydridu sodného rozpusteného v 5 ml 0,3% metanolického roztoku metoxidu sodného. Reakčná zmes (suspenzia) sa miešala pri teplote miestnosti cez noc (počas čoho sa vytvoril roztok). Reakčný roztok sa pridal do 90 ml vody a trikrát sa extrahoval vždy 30 ml etylacetátu. Spojené etylacetátové fázy sa raz premyli vodou a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (etylacetát/2-propanol = 95/5). Frakcie produktu sa skoncentrovali a vykryštalizovali použitím dietyléteru. Kryštály sa odfiltrovali odsatím a vysušili vo vysokom vákuu pri 50 °C. Získalo sa 4,3 g (71 % teórie) v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 119 °C (rozklad).
12) (7S,8R,9R)- a (7F?,8R,9R)-8-Hydroxy-2-metyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
-656 g (20,3 mmol) (7/?,8/?,9/?)-7,8-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu sa vložilo do 75 ml etylénglykolmonometyléteru pri 65 °C, pôsobilo sa na neho 4,9 g (50,8 mmol) kyseliny metánsulfónovej a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 65 °C. Reakčný roztok sa skoncentroval v rotačnej odparke a na zvyšok sa pôsobilo 50 ml dichlórmetánu a 50 ml vody. pH vodnej fázy sa upravilo na 8 použitím nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala dvakrát použitím 20 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa skoncentrovali a zvyšok sa oddelil chromatografiou na silikagéli (etylacetát/2-propanol/koncentrovaná čpavková voda 98/2/0,1). Jednotlivé frakcie produktu sa skoncentrovali a produkt sa vysušil vo vysokom vákuu pri 50 °C. Získalo sa 1,7 g (23 % teórie) (7S,8R,9R)-8-hydroxy-2metyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu (12a) s teplotou topenia 149 až 152 °C a 0,9 g (13 % teórie) (7/?,8ŕ?,9/?)-8-hydroxy2-metyl-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu (12b) s teplotou topenia 108 až 110 °C.
13) (7R,8/?,9ŕ?)-3-Bróm-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7] naftyrid ín
Suspenzia 3,30 g (5,90 mmol) (7/?,8R,9R)-10-acetyl-3-bróm-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridínu, 1,00 ml (6,00 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (6N) a 2,00 ml (51,40 mmol) hydrátu hydrazinu v metanole sa miešala pri 60 °C 4 hodiny. Metanol sa odstránil vo vákuu a reakčná zmes sa zriedila vodou. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (toluén/dioxán/kyselina octová = 8/1/1), čím sa získalo 1,50 g (3,47 mmol/59 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 153 až 154 °C (acetón).
14) (7/?,8R,9R)-3-Chlór-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7] naftyridín
-66Suspenzia 0,27 g (0,53 mmol) (7/?,8R,9R)-10-acetyl-3-chlór-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][ 1,7]-naftyrid ínu, 0,10 ml (0,60 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (6N) a 0,20 ml (5,14 mmol) hydrátu hydrazínu v metanole sa miešala pri 60 °C 4 hodiny. Metanol sa odstránil vo vákuu a reakčná zmes sa zriedila vodou. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (toluén/dioxán/kyselina octová = 8/1/1), čím sa získalo 0,34 g (0,88 mmol/51 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 123 až 126 °C (acetón).
15) (7/?,8ft,9/?)-3-Bróm-7-hydroxy-8-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrid in
Suspenzia 0,30 g (0,54 mmol) (7/?,8/?,9R)-10-acetyl-3-bróm-8-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridínu, 0,10 ml (0,60 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (6N) a 0,20 ml (5,14 mmol) hydrátu hydrazínu v metanole sa miešala pri 60 °C 4 hodiny. Metanol sa odstránil vo vákuu a reakčná zmes sa zriedila vodou. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (toluén/dioxán/kyselina octová = 8/1/1), čím sa získalo 0,12 g (0,28 mmol/52 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ = 2,30 (s, 1H), 3,09 (s, 1H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,45 - 3,70 (m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20 - 7,51 (m, 5H), 7,58 (d, 1H).
16) (7/?,8/?19/?)-3-Chlór-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7/-/-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
Suspenzia 0,70 g (1,48 mmol) (7R,8R,9R)-3-chlór-7-(2-metoxyetoxy)-2metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7/7-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínu a
0,10 g (0,72 mmol) uhličitanu draselného v metanole sa miešala pri 25 °C 18 hodín.
-67Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát), čím sa získalo 0,45 g (1,16 mmol/78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 146 °C (acetón).
17) (7ft,8R,9R)-8-Hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7/-/-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
Suspenzia 1,00 g (2,28 mmol) (7R,8R,9R)-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl8-pivaloyloxy-7/7-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyrídínu a 0,10 g (1,30 mmol) uhličitanu draselného v metanole sa miešala pri 25 °C 18 hodín. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát), čím sa získalo 0,55 g (1,55 mmol/68 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [Ds] DMSO): δ = 2,26 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,48 - 3,53 (m, 2H), 3,80 - 3,96 (m, 2H), 3,98 - 4,18 (m, 1H), 4,63 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,32 - 7,53 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 8,05 (d, 1H).
18) (7R,8R,9R)-7,8-Dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7/7-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
Do suspenzia 0,46 g (1,43 mmol) (8/?,9/?)-8-formyloxy-2-metyl-9-fenyl-7/78,9-dihydro-pyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínu v metanole sa pridalo 60 mg (1,50 mmol) bórhydridu sodného a zmes sa miešala pri 25 °C 1 hodinu. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 13/1), čím sa získalo 0,31 g
-68(1,05 mmol/73 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 252 až 254 °C (acetón).
19) (7S,8/?,9ŕ?)-7,8-Dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridín
Do miešaného roztoku kyseliny bromovodíkovej s teplotou 0 °C sa pridalo 1,00 g (3,39 mmol) (7/?,8R,9R)-7,8-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu. Po 0,5 hodine sa reakcia uhasila pridaním ľadu a vodného roztoku amoniaku pokým sa pH reakčnej zmesi nezmenilo na 9,8. Vyzrážaná tuhá látka sa oddelila, premyla vodou a vysušila vo vákuu pri 60 °C, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ = 2,30 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,48 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,56 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H).
20) (7 R, 8R,9/?)-8-Hydroxy-7-metoxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Do suspenzie 0,62 g (2,10 mmol) (7S,8/?,9/?)-7,8-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v dimetoxypropáne sa pridalo 0,51 g (26,2 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej a acetón (4,0 ml). Zmes sa miešala 6 hodín pri 60 °C a 96 hodín pri 25 °C. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 100/3), čím sa získalo 0,12 g (0,34 mmol/16 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ = 2,29 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,47 (dd, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,19-7,46 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
21) (7S,8R,9R)-8-Hydroxy-7-metoxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
-69Do suspenzie 0,62 g (2,10 mmol) (7S,8R,9R)-718-dihydroxy-2-metyl-9-fenyl7.8.9.10- tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v dimetoxypropáne sa pridalo 0,51 g (26,2 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej a acetón (4,0 ml). Zmes sa miešala 6 hodín pri 60 °C a 96 hodín pri 25 °C. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénu uhličitého. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 100/3), čím sa získalo 0,18 g (0,52 mmol/25 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ = 2,28 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 3,09 - 4,03 (m, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,49 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,22 - 7,44 (m, 5H), 7,54 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).
22) (7R,8R,9R)-8-Hydroxymetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl/.S.g.lO-tetrahydroimidazotl.Z-hjtVjnaftyridín
Suspenzia 0,60 g (1,10 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-hydroxymetyl-7-(2metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu a 0,30 g (2,10 mmol) uhličitanu draselného v aminoetanole sa miešala pri 90 °C 2 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 13/1), čím sa získalo 0,20 g (0,52 mmol/47 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 180 až 183 °C (dietyléter).
23) (7R,8R,9R)-3-Hydroxymetyl-8-hydroxy-7-(2-hydroxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl7.8.9.10- tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Suspenzia 0,17 g (0,30 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-3-hydroxymetyl-7-(2hydroxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu a 0,30 g (2,10 mmol) uhličitanu draselného v aminoetanole sa miešala
-70pri 90 °C 2 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním zmesi priamo na silikagélový stĺpec na čistenie stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 13/1), čím sa získalo 0,02 g (0,06 mmol/19 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200 MHz, [D6] DMSO): δ = 2,29 (s, 1H), 3,30 - 3,44 (m, 2H), 3,46 - 3,65 (m, 2H), 4,01 (q, 1H), 4,47 (t, 2H), 4,70 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 5H), 7,63 (d, 1H).
24) (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-hydroxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyrid in
Do suspenzie 2,00 g (6,40 mmol) (7ŕ?,8R,9/?)-7,8-dihydroxy-2,3-dimetyl-9fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v 2-metoxyetanole (100 ml) sa pridalo 1,26 g (12,8 mmol) kyseliny sírovej a zmes sa miešala 3 hodiny pri 55 °C. Následne sa zmes vyliala na 0 °C studený vodný roztok hydroxidu sodného (2N). Zmes sa dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli štyrikrát vodou, vysušili nad síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dietyléter/2-propanol = 10/1), čím sa získalo 0,35 g (0,99 mmol/16 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 107 až 109 °C (dietyléter).
25) (7ft,8R,9R)-3,9-Difenyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyrid in
Suspenzia 1,14 g (2,05 mmol) (7/?,8R,9/?)-10-acetyl-3,9-difenyl-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu a 2,28 g (16,5 mmol) uhličitanu draselného v aminoetanole sa miešalo pri 60 °C 4 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes dvakrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dietyléter/petroléter = 7/3), čím sa získalo 0,52 g (1,21 mmol/60 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 190 až 192 °C (dietyléter).
-71 26) (8R,9R)-8-Hydroxy-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7] naftyrid ίη-7-όη
7,1 g 7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropán-1 -ón-1 -yl]-2-metoxymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu sa pridalo do 95 ml 70% kyseliny sírovej chladenej ľadom. Po ukončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstránil a miešanie pokračovalo 3 dni pri okolitej teplote. Reakčná zmes sa naliala na 200 g rozdrveného ľadu a pH sa upravilo na približne 9 pridaním 10% roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, organická fáza sa premyla vodou a vysušila nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa nechal vykryštalizovať zo zmesi acetón/dietyléter, čím sa získalo
3,2 g (65 %) tuhej látky (BYK236888, teplota topenia 168 až 173 °C).
27) (7/?,8/?,9ŕ?)-7,8-Dihydroxy-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][ 1,7]naftyrid ín
6,0 g (8R,9R)-8-hydroxy-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu sa suspendovalo v 40 ml metanolu a počas 30 minút sa pridalo v malých dávkach 0,6 g bórhydridu sodného. Po 1 hodine pri okolitej teplote sa reakčná zmes naliala do 60 ml ľadovej vody a 2 g chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa trikrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránil vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol = 100/1). Kryštalizáciou z dietyléteru sa získalo 4,7 g (78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlohnedej tuhej látky (BYK237362, teplota topenia 102 až 104 °C).
28) (7S,8R,9R)- a (7ŕ?,8R,9ŕ?)-8-Hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metoxymetyl-3-metyl9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [1,7]naftyrid í n
2,0 g (7ŕ?,8ŕ?,9R)-7,8-dihydroxy-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu sa rozpustilo v 50 ml 2-metoxyetanolu a pomaly sa pridal 1 ml kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa zahrievala pri 55 °C 3 hodiny a následne sa naliala do 80 ml ľadovej vody a 100 ml dichlórmetánu.
-72Organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa trikrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránil vo vákuu. Dva diastereoméry sa oddelili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: dietyléter), čím sa získalo 850 mg (36 %) (7S,8/?,9R)-8-hydroxy-7(2-metoxyetoxy)-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu (28a, teplota topenia 63 až 65 °C) a 400 mg (17 %) (7R,8R,9R)-Qhydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu (28b, teplota topenia 50 až 53 °C).
29) (7S,8R,9R)- a (7R,8R,9/?)-7-Etoxy-8-hydroxy-2-metoxymetyl-3-metyl-9-fenyl7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
V nadpise uvedená zlúčenina 7S,8/?,9/? (29a) s teplotou topenia 145 až 147 °C (dietyléter/acetón) a v nadpise uvedená zlúčenina 7R,QR,9R (29b) s teplotou topenia 188 až 190 °C (acetón) sa pripravili analogicky k príkladu 28.
30) (8/?,9R)-8-Hydroxy-2-metyl-9-fenyl-7/7-8,9-dihydropyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
Do na 0 °C ochladenej suspenzie 2,08 g (6,50 mmol) (8/?,9/?)-8-formyloxy-2metyl-9-fenyl-7/-/-8,9-dihydropyrán-7-ón[2,3-a]imidazo[1,2-a]pyridínu v metanole (40 ml) sa pridalo 0,20 g (1,44 mmol) uhličitanu draselného a zmes sa miešala 2 hodiny pri tejto teplote. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Následne sa zmes dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil kryštalizáciou z acetónu, čím sa získalo 1,50 g (5,10 mmol/78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 173 až 175 °C (acetón).
Medziprodukty a východiskové zlúčeniny
A) 7-Acetyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín
-73Na energicky miešaný roztok 65,4 g 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu v 1,4 I dietyléteru sa pri -78 °C pod ochrannou atmosférou argónu po kvapkách pôsobilo 500 ml komerčne dostupného 1,5M roztoku terc-butyllítia v npentáne tak, aby teplota nevystúpila nad -70 °C. Zmes sa potom v priebehu 15 minút ochladila na -90 °C a do tmavočervenej suspenzie sa po kvapkách pridalo 54 ml acetylchloridu. Zmes sa nechala zahriať na -40 °C (30 minút), potom sa na ňu pôsobilo 60 ml metanolu, obsah banky sa nalial do 1 I ľadovej vody a vodná fáza sa trikrát extrahovala vždy 150 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa trikrát premyli vždy 100 ml vody, vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: etylacetát/petroléter = 3/7). Získalo sa 23,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
B) 7-Acetyl-8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín
Na studený roztok 80,4 g 7-acetyl-2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu v 720 ml metanolu sa pôsobilo 496 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a potom sa zmes zahrievala pri refluxe 2,5 hodiny. Potom sa zmes naliala do 1 I ľadovej vody, pridalo sa 400 ml metylénchloridu a pH zmesi sa upravilo na 7 pomocou 10N roztoku hydroxidu sodného za chladenia. Po oddelení fázy sa vodná fáza dvakrát extrahovala vždy 300 ml metylénchloridu, organické fázy sa spoločne premyli 1 I vody, vysušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: etylacetát). Získalo sa 22,5 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 195 až 197 °C (dietyléter).
C) 8-Amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-1-oxo-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridín
Zmes 5 g 7-acetyl-8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu, 2,9 g tiofén-3karboxaldehydu, 1,6 g hydroxidu sodného a 100 ml etanolu sa miešala pri teplote miestnosti 3 dni. Potom sa skoncentrovala vo vákuu na polovicu objemu, naliala sa do 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a trikrát sa extrahovala vždy 100 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyli malým množstvo vody, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa miešal v etyléteri. Po odfiltrovaní a vysušení vo vákuu sa získalo 4,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-74D) 8-Amino-7-[2,3-epoxy-1 -oxo-3-(3-tienyl)propyl]-2,3-dimetyliiriidazo[1,2-a] py rid í n
Na suspenziu 2,6 g 8-amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-tienyl)-1-oxo-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridínu v 80 ml etanolu sa postupne pôsobilo 5,2 ml 6N vodného roztokom hydroxidu sodného a 5 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíka, zmes sa miešala pri teplote miestnosti 48 hodín, naliala sa do 200 ml ľadovej vody a pH sa upravilo na 7 až 8 polonasýteným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom trikrát extrahovala vždy 100 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa raz premyli nasýteným roztokom tiosulfátu sodného a raz 100 ml destilovanej vody, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metyléchlorid/metanol = 100/3). Získalo sa 1,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 186 až 189 °C (dietyléter).
E) 8-Amino-2,3-dimetyl-7-[3-(3-furyl)-1-oxo-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridín
Postupom analogickým k príkladu C sa reakciou 5 g 7-acetyl-8-amino-2,3dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu s 2,9 g furán-3-karbaldehydu získalo 4,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
F) 8-Amino-7-[2,3-epoxy-1-oxo-3-(3-furyl)propyl]2,3-dimetyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín
Postupom analogickým k príkladu D sa reakciou 2,4 g 8-amino-2,3-dimetyl-7[3-(3-furyl)-1-oxo-2-propenyl]imidazo[1,2-a]pyridínu s peroxidom vodíka (30% vodný roztok) získalo 0,7 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
G) 2-Metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrid ίη-8-όη g (251,8 mmol) 8-benzyloxy-2-metylimidazo[1,2-a]pyridínu (Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) sa hydrogenovalo na zmesi Pd-uhlík v 400 ml metanolu pri tlaku vodíka 5,5 MPa (55 bar) a teplote 70 °C. Po ukončení hydrogenácie sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Zvyšok (38 g) sa vložil do dichlórmetánu a na roztok sa pôsobilo v malých dávkach pri teplote miestnosti oxidom manganičitým (109,5 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 22 hodín a potom sa prefiltrovala cez silikagél. Filtrát sa skoncentroval na
-75zvyšok a kryštalizát sa vysušil vo vákuu pri teplote 60 °C. Získalo sa 25,13 g (66 % teórie) v nadpise uvedenej zlúčeniny.
H) (8R,9R)-8-(ŕerc-Butyldimetylsilanyloxy)-2-metyl-9-fenyl-5,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ón
19,4 g (128,3 mmol) 2-metyl-6,7-dihydro-5ŕ7-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ónu, 42,07 g (130,2 mmol) etyl-(2R,3R)-3-amino-2-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-3-fenylpropionátu a 0,65 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej sa zahrievalo pri refluxe v odlučovači vody 1,5 hodiny v 100 ml absolútneho toluénu. Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a pôsobilo sa na neho 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa do reakčného roztoku, ktorý sa ochladil na -25 °C po kvapkách pridalo 154 ml 2M LDA (lítiumdiizopropylamid) roztoku (THF). Po pridaní LDA sa nechala teplota vystúpiť na 0 °C a zmes sa miešala ďalej pri 0 °C 1 hodinu. Reakčný roztok sa pri teplote miestnosti raz premyl 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a raz vodou. Organická fáza sa skoncentrovala a podrobila chromatografii na silikagéli (petroléter/etylacetát = 2/1). Skoncentrované frakcie produktu sa vysušili vo vysokom vákuu. Získalo sa 50,8 g (98 % teórie) v nadpise uvedenej zlúčeniny.
I) (8R,9R)-8-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-h][ 1,7]naftyridín-7-ón
Na 50,7 g (123,8 mmol) (8R,9R)-8-(ŕerc-butyldimetylsilanyloxy)-2-metyl-9fenyl-5,6,7,8,9,10-hexahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyrid ín-7-ónu sa pôsobilo v malých dávkach pri 5 až 10 °C 35,6 g (153,5 mmol) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-pbenzochinónu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti 2 dni. Reakčná zmes sa extrahovala 150 ml roztoku hydroxidu sodného a oddelená fáza roztoku hydroxidu sodného sa extrahovala 150 ml toluénu a spojené toluénové fázy sa premyli 150 ml vody. Organická fáza sa skoncentrovala a zvyšok sa vysušil cez noc vo vysokom vákuu. Tuhá látka vykryštalizovaná týmto spôsobom sa miešala v diizopropyléteri, potom sa odfiltrovala odsatím a vysušila pri 50 °C. Získalo sa 10,1 g (20 % teórie) v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-76J) 6,8-Dibróm-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín
Zmes 31,8 g 2-amino-3,5-dibrómpyridínu, 22 g 3-bróm-2-butanónu a 350 ml tetrahydrofuránu sa zahrievala pri refluxe 9 dni, vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu. Potom sa suspendovala v 1 I vody a pH sa upravilo na 8 za použitia 6M vodného roztoku hydroxidu sodného. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou. Získalo sa 28 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia vyše 90 °C (spekanie).
K) 8-Benzyloxy-6-bróm-2,3-dimetylimidazo[1,2-a] pyrid in
34,8 ml benzylalkoholu sa pridalo za chladenia ľadom po kvapkách do suspenzie 13,5 g hydridu sodného (60% suspenzia v parafíne) v 510 ml dimetylformamidu a zmes sa miešala 1 hodinu pokým sa neukončil vývin plynu. V malých dávkach sa pridalo 51,2 g 6,8-dibróm-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 40 hodín. Potom sa zmes naliala do 1 I ľadovej vody, extrahovala sa trikrát vždy 100 ml dichlórmetánu, spojené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a dvakrát vodou, skoncentrovali vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s malým množstvom etylacetátu. Tu získaná zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu. Získalo sa 43,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 151 až 153 °C (etylacetát).
L) 8-Benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín
Zmes 4 g 8-benzyloxy-6-bróm-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu, 0,4 g octanu paládnatého, 1,33 g trifenylfosfínu, 10 ml trietylamínu a 50 ml etanolu sa zahrievala v atmosfére oxidu uhoľnatého v autokláve (0,5 MPa (5 bar)) 16 hodín a potom sa vo vákuu odstránili prchavé zložky a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát). Získalo sa 2,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 140 až 141 °C (dietyléter).
M) 6-Etoxykarbonyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-8-ón g 8-benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu, suspendovaného v 50 ml etanolu sa spracovali s 0,5 g 10%-ného paládia na aktivovanom
-77uhlíku a zmes sa hydrogenovala za tlaku vodíka 0,5 MPa (50 bar) 20 hodín pri teplote olejového kúpeľa 75 °C. Po ochladení sa katalyzátor prefiltroval, filtrát sa skoncentroval na 1/5 objemu vo vákuu a vzniknutá bezfarebná zrazenina sa odfilltrovala. Filtrát po odfiltrovaní zrazeniny sa koncentroval do sucha a čistil chromatografiou na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol 100/3). Získalo sa 0,32 g 6-etoxykarbonyl-8-hydroxy-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridínu. Za účelom jeho konvertovania sa na v nadpise uvedenú zlúčeninu sa tento rozpustil v chloroforme, potom sa spracoval s 1,6 g oxidu manganičitého a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 20 hodín. Zrazenina sa potom odfiltrovala, filtrát sa skoncentroval do sucha vo vákuu a získaný zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol 13/1). Získalo sa 0,2 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 138 až 140 °C (dietyléter).
N) 8-Benzyloxy-6-hydroxymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín
Roztok 1,2 g 8-benzyloxy-6-etoxykarbonyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa spracoval malými dávkami 0,2 g hydridu hlinitolítneho pri teplote miestnosti, potom sa miešal jednu hodinu a postupne sa spracoval s 0,2 ml vody, 0,2 ml 6 molárneho roztoku hydroxidu sodného a 0,6 ml vody. Potom sa dvakrát extrahoval s metylénchloridom (po každé 50 ml), spojené organické fázy sa skoncentrovali do sucha vo vákuu a zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol 13/1). Získalo sa 0,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 213 až 215 °C (acetón).
O) 6-Hydroxymetyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade M, sa získala v nadpise uvedená zlúčenina z východiskového 8-benzyloxy-6-hydroxymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu debenzyláciou/hydrogenáciou s paládiom na aktivovanom uhlíku.
P) 2,3-Dimetyl-6,7-dihydro-5/7-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
-78a) 500 g (2,35 mol) 8-amino-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu (pozri EP-A299470) a 150 g paládia na aktivovanom uhlíku (10% Pd), rozptýleného v 5,0 I 6N kyseliny chlorovodíkovej, sa miešalo pri teplote 50 °C 24 hodín za tlaku vodíka 0,1 MPa (10 bar). Katalyzátor sa odfiltroval a reakčná zmes sa skoncentrovala na 2,0 I vo vákuu. Získaný roztok sa extrahoval s dichlórmetánom. Vodná fáza sa upravila na pH 4,8 až 5,0 použitím koncentrovaného roztoku amoniaku a znovu sa extrahovala s dichlórmetánom. Postup sa opakoval desaťkrát. Spojené organické fázy sa sušili nad síranom sodným a skoncentrovali. Surový produkt vykryštalizoval z izopropanolu. Získalo sa 334,1 g v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme jasnohnedých kryštálov s teplotou topenia 178,5 °C (izopropanol).
V nadpise uvedená zlúčenina sa môže alternatívne pripraviť nasledovným spôsobom:
b) Zmes 252 g 8-benzyloxy-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu, 84 g hydrogenuhličitanu sodného, 27 g katalyzátora paládium na uhlíku (10%-ný) v 500 ml metanolu sa spočiatku hydrogenovala vodíkom (0,5 MPa (5 bar)) v autokláve pri teplote 40 °C (20 hodín). Teplota sa potom znížila na 20 °C a tlak vodíka na 0,2 MPa (2 bar) a hydrogenácia pokračovala, až kým sa pomalá absorpcia vodíka neukončila (približne 10 hodín, TLC skúška). Katalyzátor sa potom odfiltroval, filtračný koláč sa premyl metanolom, filtrát sa skoncentroval do sucha vo vákuu, zmiešal sa s 200 ml chloroformu a nerozpustný materiál sa odfiltroval. Filtračný koláč sa potom dobre premyl 150 ml chloroformu a filtrát sa skoncentroval do sucha vo vákuu. Získalo sa 142 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 178 až 179 °C (2-propanol).
Q) 2-Metyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyridίη-8-όη
Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade Pa) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 8-amino-2-metylimidazo[1,2-a]pyridínu opísaného v EP-A-299470.
R) 3-Formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5/7-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
-79Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade Pa sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 8-amino-3-formyl-2metylimidazo[1,2-a]pyridínu opísaného v EP-A-299470.
S) 6-Chlór-2-metyl-6,7-dihydro-5/-/-imidazo[1,2-a]pyridίη-8-όη
Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade M sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 8-benzyloxy-6-chlór-2metylimidazo[1,2-a]pyridínu (EP-A-299470) ktorá sa podrobila debenzylácii/hydrogenácii s paládiom na aktivovanom uhlíku.
T) 6-Chlór-3-formyl-2-metyl-6,7-dihydro-5/7-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade M sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 8-benzyloxy-6-chlór-3formyl-2-metylimidazo[1,2-a]pyridínu (EP-A-299470), ktorá sa podrobila debenzylácii/hydrogenácii s paládiom na aktivovanom uhlíku.
U) 8-Benzyloxy-6-metoxymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridín
Suspenzia 1,2 g 8-benzyloxy-6-hydroxymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu v 12 ml dimetylformamidu sa spracovala s 0,36 g 60%-ného hydridu sodného v parafíne pod atmosférou inertného plynu, potom sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti, až kým sa neukončil vývin plynu, a potom sa spracovala pri teplote miestnosti s 0,56 ml metyljodidu. Po hodinovom reakčnom čase sa naliala do 100 ml ľadovej vody a extrahovala 3-krát vždy 100 ml etylacetátu. Organické fázy sa spojili a premyli vodou. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a olejový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (eluent: metylénchlorid/metanol=100/1). Získalo sa 0,34 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 107 °C (dietyléter).
V) 6-Metoxymetyl-2,3-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
19,2 g 8-benzyloxy-6-metoxymetyl-2,3-dimetylimidazo[1,2-a]pyridínu, rozpusteného v 100 ml metanolu sa spracovalo s 1,9 g paládia (10%-né na aktivovanom
-80uhlíku, Merck) a zmes sa hydrogenovala vodíkom pri teplote 80 °C za tlaku 5 MPa (50 bar). Potom, ako sa ukončila absorpcia vodíka sa katalyzátor odfiltroval, premyl sa metanolom a metylénchloridom a spojený filtrát sa skoncentroval do sucha vo vákuu. Po čistení na silikagéli (eluent:metylénchlorid/metanol=13/1) sa získalo 7,6 g v nadpise uvedenej zlúčeniny s teplotou topenia 103 až 104 °C.
W) (7/?,8F?,9F?)-10-Acetyl-3,9-difenyl-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-8-pivaloyloxy7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Do Schlenkovej banky pod atmosférou argónu sa pridalo 2,61 g (4,67 mmol) (7/?,8/?,9F?)-10-acetyl-3-bróm-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9, 10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu, 0,63 g (5,14 mmol) kyseliny fenylborónovej, 0,89 g (15,4 mmol) KF (sušeného rozprašovaním), 0,14 g (0,15 mmol Pd2(dba)3, 0,07 g (0,36 mmol/10% (hmotn.) roztoku vhexáne) P(ŕerc-Bu)3 a THF (30 ml). Potom sa atmosféra v banke odsala a banka sa znovu trikrát naplnila argónom cyklickým postupom zmrazenie-načerpanie-rozmrazenie. Reakčná zmes sa miešala pod argónom 2 dni pri teplote 25 °C. Následne sa reakčná zmes zriedila pridaním etylacetátu a potom sa zmes prefíltrovala cez silikagél. Skoncentrovaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dietyléter/petroléter:6/4) za poskytnutia 1,80 g (3,24 mmol/70 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej bezfarebnej tuhej látky.
1H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 1,20 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,30 (s,
3H), 3,40 - 3,57 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,64 (d, 1H), 5,35 (t, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,00 (d,
1H), 7,10 - 7,30 (m, 5H), 7,41 - 7,68 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
X) (7/?,8F?,9F?)-10-Acetyl-3-bróm-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
K roztoku 2,20 g (4,60 mmol) (7f?,8/?,9F?)-10-acetyl-7-(2-metoxyetoxy)-2metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v etanole (20 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 0,84 g (4,60 mmol) NBS a zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahovala
-81 s dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil kryštalizáciou (cyklohexán) za poskytnutia 1,60 g (2,86 mmol/62 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 166 až 167 °C (cykohexán).
Y) (7R,8R,9R)-10-Acetyl-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7] naftyrid in
K roztoku 7,40 g (17,6 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-hydroxy-2-metyl-9fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v dichlórmetáne (25 ml) a A/-metyl-pyrolidinóne (25 ml) ochladenému na teplotu -30 °C sa pridalo 4,00 g (19,3 mmol) metoxyetyltriflátu a 1,40 g (35,2 mmol) hydridu sodného a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri tejto teplote. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes extrahovala dvakrát s dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát/cyklohexán/trietylamín: 5/4/1) za poskytnutia 7,50 g (15,63 mmol/89 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej amorfnej tuhej látky. 1H-NMR (200MHz, [Ds] DMSO): δ = 1,19 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,45 - 3,57 (m, 2H), 3,83 - 3,93 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 5,79 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,20 (s, 5H), 7,74 (s, 1H), 8,43 (d, 1H).
Z) (7R,8R,9R)-10-Acetyl-3-chlór-7-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
K roztoku 1,00 g (2,10 mmol) (7R,8R,9R)-10-acetyl-7-(2-metoxyetoxy)-2metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v etanole (20 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 0,28 g (2,10 mmol) NCS a zmes sa miešala 2 hodiny. Potom sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát/cyklohexán: 1/1) za poskytnutia 0,89 g (1,73 mmol/82
-82%) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 167 až 170 °C (cykohexán).
AA) (7R,8R,9R)-10-Acetyl-3-bróm-8-(2-metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-7-pivaloyloxy7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h] [ 1,7 jnaftyrid ín
K roztoku 0,40 g (0,83 mmol) (7/?,8/?,9ŕ?)-10-acetyl-8-(2-metoxyetoxy)-2metyl-9-fenyl-7-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v etanole (5 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 0,15 g (0,83 mmol) NBS a zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa potom extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (éter/trietylamin: 95/5) za poskytnutia 0,30 g (0,53 mmol/65 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 0,96 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,40 - 3,53 (m, 2H), 3,69 - 3,98 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,16 (s, 5H), 8,18 (d, 1H).
BB) (7/?,8/?,9R)-10-Acetyl-7-hydroxy-2-metyl-8-pivaloyloxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7] naftyrid in
K suspenzii 5,00 g (11,9 mmol) (7R,8R,9/?)-10-acetyl-2-metyl-9-fenyl-8pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu v 2-propanole ochladenej na teplotu 0 °C sa pridalo 1,60 g (23,80 mmol) kyanobórhydridu sodného, metyloranž (0,5 ml/etanolický roztok) a etanolická kyselina chlorovodíková pokiaľ zmes nezostala červená. Zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri teplote 0 °C. Následne sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa potom extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu za poskytnutia 4,90 g (11,6 mmol/98 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej tuhej látky.
-831H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 1,21 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,37 (s, 1 H), 4,72 (t, 1H), 5,04 - 5,10 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,17 (s, 5H), 7,74 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
CC) (8R,9F?)-10-Acetyl-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][ 1,7]naftyridín-7-ón
K roztoku 7,00 g (18,5 mmol) (8/?,9R)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu v toluéne (70 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 4,10 ml (55,5 mmol) acetylchloridu a 7,70 ml (55,5 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri teplote 0 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridalo ďalších 4,10 ml (55,5 mmol) acetylchloridu a 7,70 ml (55,5 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa zahriala na teplotu 25 °C a miešala pri tejto teplote 1 hodinu. Následne sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala dvakrát s dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt vykryštalizoval z dietyléteru za poskytnutia 5,4 g (12,7 mmol/70 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 168 až 169 °C (dietyléter).
DD) (8R,9/?)-2-Metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ón
K roztoku 10,5 g (35,8 mmol) (8R,9F?)-8-hydroxy-2-metyl-9-fenyl-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín-7-ónu v dichlórmetáne (110 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 5,70 ml (41,2 mmol) trietylamínu, 0,22 g (1,80 mmol) dimetylaminopyridínu a 5,10 ml (41,2 mmol) pivaloylchloridu rozpusteného v dichlórmetáne (10 ml) Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa zahriala na teplotu 25 °C a miešala sa ďalších 24 hodín. Potom sa k zmesi pridalo 5,70 ml (41,2 mmol trietylamínu, 0,22 g (1,80 mmol) dimetylaminopyridínu a 5,10 ml (41,2 mmol) pivaloylchloridu a zmes sa miešala ďalších 18 hodín pri teplote 25 °C. Následne sa reakcia uhasila pridaním vody (100 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla roztokom amoniaku, premyla dvakrát vodou, vysušila
-84nad síranom sodným a odparila vo vákuu. Surový produkt vykryštalizoval z 2propanolu za poskytnutia 12,1 g (32,06 mmol/90 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 145 až 147 °C (2-propanol).
EE) 2-Metyl-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropylidén-3-fenylpropán-1-ón-1-yl]-6,7-dihydro5H-imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ón
K suspenzii 5,00 g (33,3 mmol) 2-metyl-6,7-dihydro-5/7-imidazo[1,2-a]pyridín8-ón v THF (100 ml) sa po kvapkách pridalo pri teplote 10 °C 35,0 ml (1M v THF/35,0 mmol) NaHDMS a 4,90 ml (35,0 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu. Následne sa reakčná zmes ochladila na teplotu -78 °C a pomaly sa pridalo 8,42 g (35,0 mmol) (2R,3S)-2,3-O,O-izopropylidén-3-fenyl-propionylchloridu. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote -70 až -60 °C a potom sa zahriala na teplotu 25 °C a znova sa miešala 4 hodiny. Reakcia sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Surový produkt sa prefiltroval cez silikagél. Produktové frakcie sa skoncentrovali vo vákuu a vykryštalizovali z dietyléteru za poskytnutia 6,10 g (17,2 mmol/51 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 126 °C (dietyléter).
FF) 2-Metyl-7-[(2R,3S)-2,3-0,0-izopropylidén-3-fenylpropán-1-ón-1-yl]imidazo-8imidazo[1,2-a]pyrid ίη-8-ol
Zmes 20,5 g (57,8 mmol) 2-metyl-7[(2R,3S)-2,3-O,O-izopropylidén-3-fenylpropán-1-ón-1-yl]-6,7-dihydro-5/7-imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridín-8-ónu a 14,2 g (57,8 mmol) chloranilu vdioxáne (200 ml) sa miešala 40 hodín pri teplote 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a surová zmes sa čistila stĺpcovou chromatografiou (toluén/dioxán/kyselina octová: 8/1/1). Produktové frakcie sa koncentrovali vo vákuu a vykryštalizovali z 2-propanolu za poskytnutia žiadanej zlúčeniny ako svetložltej tuhej látky 4,40 g (12,5 mmol/21 %) s teplotou topenia 229 °C (2-propanol).
-85GG) (8/?,9R)-8-Formyloxy-2-metyl-9-fenyl-7H-8,9-dihydro-pyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
Suspenzia 4,40 g (12,5 mmol) 2-metyl-7-[(2R,3S)-2,3-O,O-isopropylidén-3fenylpropán-1-ón-1-yl]imidazo-8-imidazo[1,2-a]pyridín-8-olu v kyseline mravčej (100 ml) sa miešala pri teplote 50 °C 17 hodín. Potom sa kyselina odstránila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Roztok sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, premyl soľankou, vysušil nad síranom sodným a odparil vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol: 80/1) za poskytnutia žiadanej zlúčeniny ako bezfarebnej tuhej látky 2,20 g (6,82 mmol/55 %) s teplotou topenia 189 až 191 °C (acetón).
HH) (8ŕ?,9R)-2-Metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7H-8,9-dihydro-pyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
K roztoku 2,00 g (6,80 mmol) (8R,9R)-8-hydroxy-2-metyl-9-fenyl-7/-/-8,9dihydropyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínu v dichlórmetáne (20 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridalo 2,34 ml (34,0 mmol) imidazolu, 1,27 g (10,2 mmol) dimetylaminopyridínu a 2,51 ml (20,4 mmol) pivaloylchloridu rozpusteného v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa zahriala na teplotu 25 °C a miešala ďalších 24 hodín. Potom sa k zmesi pridalo 2,34 g (34,0 mmol) imidazolu, 1,27 g (10,2 mmol) dimetylaminopyridínu a 2,51 ml (20,4 mmol) pivaloylchloridu a zmes sa miešala ďalších 48 hodín pri teplote 25 °C. Následne sa reakcia uhasila pridaním vody. Organická vrstva sa oddelila, premyla roztokom amoniaku, premyla dvakrát vodou, vysušila nad síranom sodným a odparila vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát/cyklohexán: 1/1) za poskytnutia 1,40 g (3,70 mmol/54 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 0,97 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 5,94 (d, 1H), 6,08 (s,
IH) , 7,05 (s, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 3H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
II) (7R,8R,9R)-7-Hydroxyl-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7/-/-8,9-dihydro-pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridí n
-86K suspenzii 1,90 g (5,00 mmol) (8ft,9ft)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7/7-8,9dihydro-pyrán-7-ón[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínu v 2-propanole ochladenej na teplotu 0 °C sa pridalo 0,66 g (10,0 mmol) kyanobórhydridu sodného, metyloranž (0,5 ml/etanolický roztok) a etanolická kyselina chlorovodíková pokiaľ zmes nezostala červená. Zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri teplote 0 °C. Následne sa reakcia uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa potom extrahovala dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu za poskytnutia 1,90 g (4,99 mmol/99 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej tuhej látky. 1H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 0,88 (s, 9H), 2,27 (d, 3H), 4,91 (s, 1H), 5,25 5,43 (m, 2H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).
J J) (7R,8f?,9/?)-7-(2-Metoxyetoxy)-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7W-8,9-dihydropyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridín
K roztoku 1,85 g (4,86 mmol) (7ŕ?,8f?,9F?)-7-hydroxy-2-metyl-9-fenyl-8-pivaloyloxy-7/7-8,9-dihydro-pyrán[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínu v THF (35 ml) ochladenému na teplotu -30 °C sa pridalo 1,11 g (5,35 mmol) metoxyetyltriflátu a 10,2 ml (10,2 mmol) NaHDMS (1M v THF) a roztok sa miešal ďalších 10 minút pri tejto teplote. Reakcia zmes sa uhasila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Následne sa zmes extrahovala dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu za poskytnutia 2,13 g (4,85 mmol/100 %) surovej, v nadpise uvedenej zlúčeniny ako amorfnej tuhej látky.
1H-NMR (200MHz, [D6] DMSO): δ = 0,89 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,43 3,47 (m, 2H), 3,57 - 3,67 (m, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 8,12 (d, 1H).
KK) 2-Metoxykarbonyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín
K miešanému roztoku 30 g 2-amino-3-pivoloylaminopyridínu v 300 ml suchého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridalo pod argónom 40 g metylesteru kyseliny 3-bróm-2-oxobutánovej. Hnedý roztok sa miešal pri teplote okolia 3 hodiny.
-87Výsledná suspenzia sa naliala do zmesi ľadovej vody a etylacetátu a zmes sa neutralizovala pridaním 10M roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli vodou a vysušili nad bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a modro sfarbený zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za poskytnutia 35 g (78 %) svetlohnedej tuhej látky (teplota topenia 132 °C).
LL) 2-Hydroxymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín
K roztoku 36,6 g 2-metoxykarbonyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu v 400 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridalo 5,5 g hydridu hlinitolítno pri teplote okolia počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom opatrne hydrolyzovala 15 ml vody a 16 ml 15%-ného roztoku hydroxidu sodného. Zrazenina sa odstránila filtráciou a dôkladne premyla tetrahydrofuránom. Filtrát sa premyl 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 400 ml zmesi tetrahydrofurán/toluén 1:1 (obj.) a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri teplote 80 °C. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za poskytnutia 27,2 g (83 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny (teplota topenia 186 až 187 °C).
MM) 2-Chlórmetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a] pyridín
K miešanej suspenzii 13 g 2-hydroxymetyl-3-metyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridínu v 500 ml suchého dichlórmetánu sa pridal po kvapkách roztok 6,5 g tionylchloridu v 50 ml suchého dichlórmetánu pri teplote 0 až 5 °C za poskytnutia jasnožltého roztoku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes hydrolyzovala pridaním 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného pri chladení. Výsledná zmes sa preniesla do oddeľovacieho lievika a silno sa trepala. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a sušila nad bezvodným síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia 12,7 g (92 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny (teplota topenia 168 °C).
-88NN) 2-Metoxymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyrid ín
Roztok 12,8 g 2-chlórmetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu v 600 ml suchého metanolu sa refluxoval 5 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu na polovičný objem. Po pridaní 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala dietyléterom. Organická fáza sa premyla vodou a sušila nad bezvodným síranom sodným. Odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 12,5 g (99 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny (teplota topenia 104 °C).
OO) 7-[(2R,3S)-2,3-O-lzopropylidén-3-fenylpropán-1-ón-1-yl]-2-metoxymetyl-3metyl-8-pivaioylaminoimidazo[1,2-a]pyridín ml roztoku terc-butyllítia (1,5M vn-pentáne) sa pridalo po kvapkách k 50 ml bezvodného dietyléteru pri teplote -90 °C s vylúčením vlhkosti a pod argónovou atmosférou. Pridal sa roztok 11,0 g 2-metoxymetyl-3-metyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu v 220 ml bezvodného dietyléteru takou rýchlosťou, že teplota zostala na -90 až -95 °C. Po 15 minútach sa rýchlo (približne 1 minútu) pridal roztok
21,7 g metyl-(2R,3S)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropionátu v 20 ml dietyléteru. Potom, ako sa dokončila pridanie sa chladná kúpeľ odstránila. Na dosiahnutie vnútornej teploty -35 °C sa pridalo 40 ml metanolu. Zmes sa preniesla do oddeľovacieho lievika a zriedila sa 700 ml vody. Po oddelení organickej vrstvy sa vodná fáza extrahovala dvakrát dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili nad bezvodným síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil na silikagéli (eluent: dietyléter) a takto získané produktové frakcie sa d’alej čistili chromatografiou na silikagéli (eluent: acetonitril). Zvyšok sa spoluodparil dvakrát s acetonitrilom a dichlórmetánom a potom sa vysušil vo vákuu za poskytnutia 8,6 g (45 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky (teplota topenia 50 až 52 °C).
Komerčné využitie
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne užitočnými. Prejavujú sa najmä výraznou
-89inhibíciou žalúdočnej sekrécie a vynikajúcim gastrointestinálnym ochranným účinkom u teplokrvných zvierat, najmä u človeka. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú vysokou selektivitou účinku a výhodným trvaním účinku, najmä dobrým enterálnym účinkom, neprítomnosťou významných vedľajších účinkov a veľkým terapeutickým rozsahom.
„Gastrointestinálna ochrana“ znamená v tejto súvislosti prevenciu a liečenie gastrointestinálnych ochorení, najmä zápalových gastrointestinálnych ochorení a lézií (ako je napríklad žalúdočný vred, dvanástnikový vred, gastritída, hyperkyslá alebo liekmi spôsobená funkčná gastropatia), ktoré môžu byť spôsobené napríklad mikroorganizmami (ako je napríklad Helicobacter pylorí), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad určitými protizápalovými liekmi a antireumatickými liekmi), chemikáliami (napríklad etanolom), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa vďaka svojim vynikajúcim vlastnostiam ukázali byť výrazne účinnejšie než zlúčeniny doteraz známe v danej oblasti techniky v rôznych podobách, u ktorých sa zistili antiulcerogénne a antisekrečné vlastnosti. Kvôli týmto vlastnostiam sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli zvlášť vhodné na použitie v humánnej a veterinárnej medicíne, kde sa používajú najmä na liečenie a/alebo prevenciu chorôb žalúdka a/alebo čreva.
Ďalej vynález poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu na použitie na liečenie a/alebo prevenciu vyššie uvedených ochorení.
Vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín podľa vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečenie a/alebo prevenciu vyššie uvedených ochorení.
Vynález dalej zahrnuje zlúčenín podľa vynálezu na použitie na liečenie a/alebo prevenciu vyššie uvedených ochorení.
Vynález dalej zahrnuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Farmaceutické prostriedky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú ako také známe odborníkovi v danej oblasti techniky. Ako lieky sa používajú farmakologicky účinné zlúčeniny (= účinné zlúčeniny) podľa vynálezu buď samotné alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientami alebo vehikulami vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí (ako je napríklad TTS),
-90emulzií, suspenzií alebo roztokov, pričom obsah účinnej zlúčeniny je výhodne 0,1 a 95 % a je možné vhodnou voľbou excipientov alebo vehikula získať formu farmaceutického prostriedku, ktorá je presne hodí pre účinnú zlúčeninu a/alebo pre požadovaný začiatku účinku a/alebo trvania účinku (ako je napríklad forma s postupným uvoľňovaním alebo enterická forma).
Odborníkovi v danej oblasti techniky je známe, na základe jeho/jej odborných znalostí, ktoré excipienty alebo vehikulá sú vhodné pre požadované farmaceutické prostriedky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných činidiel, čapíkových základov, tabletových excipientov a iných nosičov účinnej zlúčeniny je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulzifikačné činidlá, protipenové činidlá, látky na úpravu chuti, konzervačné činidlá, zriecľovadlá, farbivá alebo najmä permeačné promótory alebo komplexotvorné činidlá (napríklad cyklodextríny).
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo perkutánne).
Vo všeobecnosti sa v humánnej medicíne ukázalo byť výhodné podávanie účinnej zlúčeniny (zlúčenín) v prípade orálneho podávania v dennej dávke približne 0,01 až približne 20, výhodne 0,05 až 5, výhodnejšie 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to vhodné vo forme niekoľkých, výhodne 2 až 4, jednotlivých dávok za účelom dosiahnutia žiadaného výsledku. V prípade parenterálneho liečenia sa môžu použiť podobné alebo (najmä v prípade intravenózneho podávania účinnej zlúčeniny) nižšie dávky ako je obvyklé. Ktorýkoľvek odborník v danej oblasti techniky môže ľahko stanoviť potrebnú optimálnu dávku a spôsob podávania účinných zlúčenín na základe jeho/jej odborných znalostí.
Ak sú zlúčeniny podľa vynálezu a/alebo ich soli používané na liečenie vyššie uvedených ochorení, môžu farmaceutické prostriedky obsahovať jednu alebo viacero farmakologicky účinných zložiek z iných farmaceutických skupín. Príkladmi, ktoré môžu byť spomenuté sú: sedatíva (napríklad zo skupiny, ktorá zahrnuje benzodiazepíny, ako je napríklad diazepam), spazmolytiká (ako je napríklad bietamiverín alebo kamylofín), anticholinergiká (ako je napríklad oxyfencyklimín alebo fenkarbamid), lokálne anestetiká (ako je napríklad tetrakaín alebo prokaín), a výhodne tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.
V tejto súvislosti sa kladie dôraz najmä na kombináciu zlúčenín podľa vynálezu s farmaceutikami, ktoré inhibujú kyslú sekréciu, ako sú napríklad H2
-91 blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), H+/K+ inhibítory ATPázy (ako je napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s periférnymi anticholinergikami (ako je napríklad pirenzepín, tolenzepín) a s gastrínovými antagonistami s cieľom zvýšenia hlavného účinku v prídavnom alebo superprídavnom zmysle a/alebo eliminácie alebo zníženia vedľajších účinkov, alebo ďalej na kombináciu s antibakteriálne účinnými zložkami (ako sú napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, penicilíny, makrolidy, nitroimidazoly alebo alternatívne bizmutové soli) na reguláciu Helicobacter pylori. Antibakteriálne účinné látky, ktoré sa môžu spomenúť sú napríklad mezlocilín, ampicilín, amoxicilín, cefalotín, cefoxitín, cefotaxím, imipenem, gentamycín, amikacín, erytromycín, ciprofioxacín, metronidazol, claritromycín, azitromycín a ich kombinácie (napríklad claritromycín + metronidazol).
Farmakológia
Vynikajúce žalúdočný ochranný účinok a inhibičný účinok na žalúdočnú sekréciu zlúčenín podľa vynálezu sa môže dokázať testovaním na experimentálnych zvieracích modeloch. Zlúčeninám podľa vynálezu testovaných v modeli uvedenom nižšie sa priradili čísla, ktoré zodpovedajú číslam týchto zlúčenín v príkladoch.
Test inhibičného sekrečného účinku na premytý potkaní žalúdok
V tabuľke A nižšie je znázornený vplyv zlúčenín podľa vynálezu po intravenóznom podaní na kyslú sekréciu stimulovanú pentagastrínom premytého potkanieho žalúdka in vivo.
Tabuľka A
| Číslo | Dávka (pmol/kg) i.d. | Inhibícia kyslej sekrécie (%) |
| 8 | 3 | 100 |
| 9 | 3 | 100 |
| 11 | 3 | 100 |
| 12a | 3 | 100 |
| 12b | 3 | 100 |
| 13 | 3 | 100 |
| 14 | 3 | 100 |
| 16 | 3 | 100 |
| 17 | 3 | 100 |
| 18 | 3 | 100 |
| 20 | 3 | 100 |
| 21 | 3 | 100 |
| 22 | 3 | 100 |
Metodológia
Brucho potkana v anestézii (CD potkany, samičky, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i.m. uretán) sa otvorilo po tracheotómii pomocou stredného vyššieho abdominálneho rezu a PVC katéter sa fixoval transorálne v ezofágu a ďalší katéter cez pylorus tak, že koniec rúrky presne prečnieval do žalúdočného lumenu. Katéter vedúci z pyloru viedol von cez otvorenú stranu v pravej abdominálnej stene.
Po úplnom premytí (približne 50 až 100 ml) sa cez žalúdok kontinuálne prelial teplý fyziologický roztok NaCl pri teplote 37 °C (0,5 ml/min, pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I). Vo vymytej kvapaline zozbieranej vždy v intervale 15 minút sa určilo pH (pH meter 632, sklenená elektróda EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) a sekreovaná HCI pomocou titrácie s čerstvo pripraveným 0,01 N NaOH roztokom na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm).
Žalúdočná sekrécia sa stimulovala nepretržitou perfúziou 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrínu (ľavá femorálna žila) približne 30 minút po skončení operácie (t.j. po určení 2 predbežných frakcií). Testované zlúčeniny sa podávali intraduodenálne v množstve 2,5 ml/kg tekutého objemu 60 minút po začatí súvislej pentagastrínovej infúzie.
Telesná teplota zvierat sa udržiavala na konštantných 37,8 až 38 °C infračerveným žiarením a zahrievaním labiek (automaticky, plynulou reguláciou pomocou senzorov rektálnej teploty).
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca IR4bR5aRRR1R5b |Aróm kdeR1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4Calkoxykarbonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl,R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-40-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-40-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1 -4O-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál,-94jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4Calkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy-1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloal kyl-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxy, 1 -4C-a I kylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R41 alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1-7C-alkylidén, kdeR41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, a kdeR42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6,-S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alk1-S(O)n-R6, -S(O)n-R6, -S(O)n- Alk1-OH, -S(O)n- Alk1-O-R6 alebo -S(O)n- Alk1-S(O)p-R6 , kdeR6 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1 -4C-alkylamino-1 -4C-alkyl, Ar alebo Ar-1 -4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu a nitroskupinu,Alk1 je substituovaný 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, amínoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, m je celé číslo 2 až 7, n je číslo 0,1 alebo 2 a p je číslo 0,1 alebo 2,-95jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7Ccykloalkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R51 alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kdeR51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, a kdeR52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7,-S(O)r(CH2)q-S(O),-R7, -O-Alk2-S(O)r-R7, -S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 alebo -S(O)r-Alk2-S(O)t-R7, kdeR7 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1 -4C-alkylamino-1 -4C-alkyl, Ar alebo Ar-1-4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1 -4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu a nitroskupinu,Alk2 je 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén substituovaný 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, q je celé číslo 2 až 7, r je číslo 0, 1 alebo 2 a t je číslo 0, 1 alebo 2, alebo kde-96jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a aR5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyIéndioxyradikál, ktorý ak je to požadované, je úplne alebo čiastočne substituovaný halogénom,Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 aR11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 2-4C-alkenyloxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl, halogén, hydroxyl, aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryloxy, aryl-1-4C-alkoxy, trifluórmetyl, nitro, amino, mono- alebo di-1-4Calkylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,R9je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,R10 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén a R11 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén, kdeAryl je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyl a kyanoskupinu,X je O (kyslík) alebo NH, alebo ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:(a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,-97R3a is vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1-4C-alkyléndioxyradikál,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R3a je vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), kdeR42 má význam určený vyššie,-98jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kdeR52 má význam určený vyššie,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X jeNH, a ich soli, (c) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je vodík, 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,R3a je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyIoxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v-99každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom su bstituova ný 1 -4C-al kylénd ioxyrad ikál,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je NH, a ich soli, (d) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,R3a je vodík,R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kdeR41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok,-100 jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkyl-karbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1-7C-alkylidén, kdeR51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1-4C-alkyléndioxyradikál, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam R51 a/alebo kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a/alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musia byť 1-7C-alkylidén,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a tiež (e) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,-101 R3b je halogén, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1 -4Calkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1-7C-aIkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,Aróm je fenylový radikál,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 2. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy- 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1 -4Calkyl alebo kyanometyl,R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32,R3b je vodík, halogén, fluór-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 1-4C-102 alkoxy-1-4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, fluór-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CONR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7O-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4Calkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 3-7C-cykloalkoxy-1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkoxy-1 -4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R41 alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kdeR41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, a kdeR42 je -O-(CH2)m-S(O)n-R6, -S(O)n-(CH2)m-OH, -S(O)n-(CH2)m-O-R6,-S(O)n-(CH2)m-S(O)p-R6, -O-Alk1-S(O)n-R6, -S(O)n-R6, -S(O)n-Alk1-OH, -S(O)n-Alk1-O-R6 alebo -S(O)n-Alk1-S(O)p-R6, kdeR6 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1 -4C-alkylamino-1 -4C-alkyl, Ar alebo Ar-1-4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu a nitroskupinu,-103 Alk1 je 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén substituovaný 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, m je celé číslo 2 až 7, n je číslo 0, 1 alebo 2 a p je číslo 0, 1 alebo 2, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy-1 -4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1 -4C-alkoxy1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy, úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, radikál R51 alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1-7C-alkylidén, kdeR51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, a kdeR52 je -O-(CH2)q-S(O)r-R7, -S(O)r-(CH2)q-OH, -S(O)r-(CH2)q-O-R7,-S(O)r-(CH2)q-S(O)rR7, -O-Alk2-S(O)rR7, -S(O)r-R7, -S(O)r-Alk2-OH, -S(O)r-Alk2-O-R7 alebo -S(O)rAlk2-S(O)rR7, kdeR7 je 1-7C-alkyl, halogén-1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl alebo di-1-4C-alkylamino-1-4C-alkyl, Ar alebo Ar-1-4C-alkyl, kde Ar je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1-40-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, 1-4Calkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinu a nitroskupinu,-104 Alk2 je 2-7C-alkylén alebo 3-4C-alkenylén substituovaný 1-4C-alkylom, hydroxylom, oxoskupinou, karboxylom, halogénom, aminoskupinou, 1-4C-alkoxykarbonylaminoskupinou alebo fenylom, q je celé číslo 2 až 7, , r je číslo 0, 1 alebo 2 a t je číslo 0, 1 alebo 2, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-aIkyléndioxyradikál, ktorý ak je to požadované, je úplne alebo čiastočne substituovaný halogénom,Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 2-4C-alkenyloxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, karboxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl-1-4C-alkyl, halogén, hydroxyl, aryl, aryl-1-4C-alkyl, aryloxy, aryl-1-4C-alkoxy, trifluórmetyl, nitro, amino, mono- alebo di-1-4Calkylamino, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,R9je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,R10 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén a R11 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén, kdeAryl je fenyl alebo substituovaný fenyl s jedným, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej 1 -4C-alkyl,-105 1-4C-alkoxy, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl, nitroskupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyl a kyanoskupinu,X je O (kyslík) alebo NH, alebo ich soli, >pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:(a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-aikyl,R3a je vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradtkál,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,-106R3a je vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R42, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), kdeR42 má význam určený vyššie, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R52, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), kdeR52 má význam určený vyššie, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je NH, a ich soli, (c) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je vodík, 1 -4O-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,R3a je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1 -4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl, R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl alebo 2-4C-alkinyl,-107jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo úplne alebo prevažne halogénom substituovaný 1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), pod podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b je úplne alebo prevažne halogénom substituovaný alkoxy, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu vytvárajú úplne alebo čiastočne halogénom substituovaný 1 -4C-al kylénd ioxyradikál,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je NH, a ich soli, (d) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,R3a je vodík,R3b je vodík, halogén, fluór-1-4C-alkyl, 1-4C-alkyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a-108R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyloxy alebo radikál R41, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kdeR41 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík, 1-7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1 -4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy, 1-4C-alkyl-karbonyloxy alebo radikál R51, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík) alebo sú 1 -7C-alkylidén, kdeR51 je radikál, z ktorého je hydroxyskupina vytvorená za fyziologických podmienok, alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, kde jeden zo substituentov R4a a R4b musí mať význam R41 a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b musí mať význam R51 a/alebo kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí mať význam 1 -7C-alkyl, 2-7C-alkenyl, fenyl alebo fen-1-4C-alkyl a/alebo kde buď R4a a R4b alebo R5a a R5b spolu musia byť 1-7C-alkylidén,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,- 109R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a tiež (e) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,R3b je halogén, karboxyl, -CO-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy-1 reálky!, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, fluór-1 -4C-alkoxy-1-4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,Aróm je fenylový radikál,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 3. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je vodík, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,-110jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1-4C-alkyléndioxyradikál, a kde R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 4. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je vodík, aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo kyanometyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 5. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 kde-111 jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyIoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1-4C-alkyléndioxy radikál,Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s vylúčením zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 6. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je aryl, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, fluór1 -4C-alkyl alebo kyanometyl, a kde R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 7. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde-112 jeden zo substituentov R4a a R4b a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b je oxosubstituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy1-4C-alkoxy alebo 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 8. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeAróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, indolyl, benzimidazolyl, furanyl (furyl), benzofuranyl (benzofuryl), tiofenyl (tienyl), benzotiofenyl (benzotienyl), tiazolyl, izoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a izochinolinyl, s výnimkou zlúčenín, v ktorých Aróm je fenyl substituovaný Ra a Rb, pričom Ra = vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl a Rb = vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy, a kde R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R8, R9, R10, R11 a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 9. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je vodík alebo fluór-1 -4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy,1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo kde R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde-113jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 10. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 11. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je vodík, 1-4C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, 2-4C-alkinyl alebo fluór-1 -4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, aryl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4Calkinyl alebo fluór-1-4C-alkyl,R3a je vodík,R3b je vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a-114R32 je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík alebo 1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík alebo 1-4C-aIkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, oxo-substituovaný 1-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),Aróm je mono- alebo bicyklický aromatický radikál substituovaný R8, R9, R10 a R11, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, furanyl (furyl) a tiofenyl (tienyl), kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonyl, karboxyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, hydroxyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1 -4C-alkoxykarbonylamino, 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkoxykarbonylamino alebo sulfonyl,R9 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, trifluórmetyl alebo hydroxyl,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:(a) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1 -4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R3a je vodík,-115R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl, halogén, 2-4C-alkenyl alebo 2-4Calkinyl,R3a je vodík,R3b je vodík, halogén, 1 -4C-alkyl alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík alebo 1 -4C-alkyl a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík alebo 1-4C-alkyl a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík),-116kde aspoň jeden zo substituentov R4a, R4b, R5a a R5b musí byť 1-4C-alkyl,Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogén, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxykarbonylamino alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino,R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a tiež (c) zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,R3b je halogén alebo radikál -CO-NR31R32, kdeR31 je vodík, 1 -7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl a R32je vodík, 1-7C-alkyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, alebo kdeR31 a R32 spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané sú a pyrolidino, piperidino alebo morfolinoradikál, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 12. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,-117R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:zlúčeniny všeobecného vzorca I, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-aIkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 13. Polysubstituované imidazopyridiny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je fenyl,R3a je vodík,R3b je vodík,-118jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b jé vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 14. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b a/alebo jeden zo substituentov R5a a R5b je hydroxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 15. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík, 1 -4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4CaIkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,-119Arom je furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl), X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 16. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je vodík,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 17. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1 -4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl,R2 je halogén,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH,-120a ich soli.
- 18. Polysubstituované imidazopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ kdeR1 je 1-4C-alkyl alebo 1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl,R2 je vodík, 1-4C-alkyl, fenyl, hydroxy-1-4C-alkyl alebo halogén,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, hydroxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy,R5a je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,R5b je vodík,Aróm je fenyl, furanyl (furyl) alebo tiofenyl (tienyl),X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:zlúčeniny všeobecného vzorca Γ, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je 1-4C-alkyl alebo hydroxy-1-4C-alkyl,R3a je vodík,R3b je vodík,-121 jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy,Aróm je fenyl,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 19. Polysubstituované imidazopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I* ako je uvedený v nároku 18, kdeR1 je vodík, metyl, cyklopropyl, metoxymetyl alebo trifluórmetyl,R2 je vodík, metyl, chlór, bróm, etinyl alebo trifluórmetyl,R3a je vodík,R3b je vodík, fluór, metyl alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:(a) zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kdeR1 je metyl,R2 je metyl,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,-122 jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I*, kdeR1 je metyl,R2 je metyl,R3a je vodík,R3b je fluór alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 20. Polysubstituované imidazopyridíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I* ako je uvedený v nároku 18, kdeR1 je vodík, metyl, cyklopropyl, metoxymetyl alebo trifluórmetyl,R2 je vodík, metyl, fenyl, hydroxymetyl, chlór, bróm, etinyl, alebo trifluórmetyl,R3a je vodík,R3b je vodík, fluór, metyl alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, hydroxyetoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy,R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy, metoxypropoxy, metoxyetoxyetoxy, 2-oxopropoxy, cyklopropyloxy alebo cyklopropylmetoxy,R5b je vodík,-123Arom je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:(a) zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,R5b je vodík,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I*, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,R3b je fluór alebo radikál -CO-N(CH3)2, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,R5a je vodík, hydroxyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy,R5b je vodík,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.-124
- 21. Polysubstituované imidazopyridíny I podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ ako je uvedené v nároku 18, kdeR1 je metyl alebo metoxymetyl,R2 je vodík, metyl, fenyl, hydroxymetyl, chlór alebo bróm,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy, hydroxyetoxy, metoxyetoxy alebo metoxyetoxyetoxy,R5a je vodík, hydroxyl alebo metoxyetoxy,R5b je vodík,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli, pričom sú vylúčené nasledujúce zlúčeniny:zlúčeniny všeobecného vzorca I*, kdeR1 je metyl,R2 je metyl alebo hydroxymetyl,R3a je vodík,R3b je vodík, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, metoxy, etoxy alebo metoxyetoxy,R5a je vodík, hydroxyl alebo metoxyetoxy,R5b je vodík,Aróm je fenylový radikál aX je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 22. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je vodík, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo kyanometyl,-125jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 23. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR2 je vodík alebo fluór-1 -4C-alkyl, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria 1 -4C-alkyléndioxyradikál, a kde R1, R3a, R3b, Aróm a X majú významy určené v nároku 1, a ich soli.
- 24. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1 -4C-alkyl,-126R2 je vodík, 3-7C-cykloalkyl, 3-7C-cykloalkyl-1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxykarbonyl, halogén, 2-4C-alkenyl, 2-4C-alkinyl, fluór-1-4C-alkyl alebo kyanometyl,R3a je vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén, jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O (kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH2-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH2-CH2-O-),Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8je vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl,R9 je vodík, halogén, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 25. Polysubstituované imidazopyridíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kdeR1 je 1-4C-alkyl,R2 je vodík alebo fluór-1-4C-alkyl,R3a je vodík alebo halogén,R3b je vodík alebo halogén,-127 jeden zo substituentov R4a a R4b je vodík a druhý je hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R4a a R4b spolu sú O (kyslík), jeden zo substituentov R5a a R5b je vodík a druhý je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy, alebo R5a a R5b spolu sú O-(kyslík), alebo kde jeden zo substituentov R4a a R4b na jednej strane a jeden zo substituentov R5a a R5b na strane druhej je v každom prípade vodík, a zostávajúce substituenty v každom prípade spolu tvoria metyléndioxyradikál (-O-CH2-O-) alebo etyléndioxyradikál (-O-CH2-CH2-O-),Aróm je fenyl substituovaný R8, R9, R10 a R11, kdeR8 je vodík, halogén, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkoxykarbonylamino, 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxykarbonylamino alebo trifluórmetyl,R9 je vodík, halogén, 1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkoxy,R10 je vodík a R11 je vodík,X je O (kyslík) alebo NH, a ich soli.
- 26. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polysubstituovaný imidazopyridín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo jeho farmakologicky prijateľné soli spolu s bežnými farmaceutickými excipientami a/alebo vehikulami.
- 27. Použitie polysubstituovaných imidazopyridínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich farmakologicky prijateľných solí na výrobu lieku na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych chorôb.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00123133 | 2000-10-25 | ||
| PCT/EP2001/012207 WO2002034749A1 (en) | 2000-10-25 | 2001-10-23 | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5072003A3 true SK5072003A3 (en) | 2003-09-11 |
Family
ID=8170193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK507-2003A SK5072003A3 (en) | 2000-10-25 | 2001-10-23 | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6869949B2 (sk) |
| EP (1) | EP1332143A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004512338A (sk) |
| KR (1) | KR20040011423A (sk) |
| CN (1) | CN1692113A (sk) |
| AU (2) | AU2002210563B2 (sk) |
| BR (1) | BR0114873A (sk) |
| CA (1) | CA2426616A1 (sk) |
| EA (1) | EA008151B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030323A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0302308A2 (sk) |
| IL (1) | IL154850A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03003706A (sk) |
| NO (1) | NO325736B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ525281A (sk) |
| PL (1) | PL360412A1 (sk) |
| SK (1) | SK5072003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002034749A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200302038B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA008151B1 (ru) * | 2000-10-25 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции |
| DE10145457A1 (de) | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| US7314935B2 (en) | 2002-02-15 | 2008-01-01 | Altana Pharma Ag | Tricyclic n-acyl compounds |
| TWI295575B (en) * | 2002-04-24 | 2008-04-11 | Altana Pharma Ag | Nitrosated imidazopyridines |
| HRP20050632A2 (hr) * | 2002-12-20 | 2006-04-30 | Altana Pharma Ag | Silil eteri |
| MXPA05008490A (es) * | 2003-02-17 | 2005-10-18 | Altana Pharma Ag | Combinaciones que contienen imidazopiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales inflamatorias. |
| AU2004226178A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Altana Pharma Ag | Process for the production of imidazopyridin-8-ones |
| AR044129A1 (es) * | 2003-05-06 | 2005-08-24 | Altana Pharma Ag | Compuestos intermedios de imidazopiridina. proceso de preparacion. |
| KR20060099524A (ko) | 2003-11-03 | 2006-09-19 | 아스트라제네카 아베 | 무증상 위식도 역류의 치료를 위한 이미다조[1,2-ａ]피리딘유도체 |
| AR046893A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-12-28 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles triciclicos |
| WO2005058894A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Altana Pharma Ag | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| AR046941A1 (es) * | 2003-12-19 | 2006-01-04 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico |
| CA2582256A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Altana Pharma Ag | Substituted tricyclic benzimidazoles |
| AR051375A1 (es) * | 2004-10-15 | 2007-01-10 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas difluoro substituidas |
| WO2008058990A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Nycomed Gmbh | 7,7-disubstituted pyrano-[2,3-c]-imidazo-[1,2-a]-pyridine derivatives and their use as gastric acid secretion inhibitors |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
| CA2102116A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-01 | Gary R. Schulte | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
| DE4308095A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Ag | Prodrug-Derivate von Arzneimittelwirkstoffen mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| SE9401197D0 (sv) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| EP0971922B1 (en) | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| ZA982445B (en) * | 1997-03-24 | 1998-09-24 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Tetrahydropyrido compounds |
| EA002402B1 (ru) * | 1997-03-24 | 2002-04-25 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Тетрагидропиридо-соединения |
| JP2001526703A (ja) | 1997-05-28 | 2001-12-18 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 縮合ジヒドロピラン |
| US6436953B1 (en) | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| EP1127059B1 (en) * | 1998-11-03 | 2008-02-20 | Nycomed GmbH | Imidazonaphthyridines |
| WO2000063211A1 (en) * | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| SK286850B6 (sk) | 2000-03-29 | 2009-06-05 | Altana Pharma Ag | Prekurzory imidazopyridínových derivátov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| AU784611B2 (en) * | 2000-03-29 | 2006-05-11 | Altana Pharma Ag | Pyrano(2,3-C)imidazo(-1,2-A)pyridine derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2404477A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines |
| JP2003528876A (ja) * | 2000-03-29 | 2003-09-30 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | アルキル化されたイミダゾピリジン誘導体 |
| EA008151B1 (ru) * | 2000-10-25 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Полизамещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов желудочной секреции |
-
2001
- 2001-10-23 EA EA200300478A patent/EA008151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 IL IL15485001A patent/IL154850A0/xx unknown
- 2001-10-23 JP JP2002537739A patent/JP2004512338A/ja active Pending
- 2001-10-23 MX MXPA03003706A patent/MXPA03003706A/es active IP Right Grant
- 2001-10-23 AU AU2002210563A patent/AU2002210563B2/en not_active Ceased
- 2001-10-23 WO PCT/EP2001/012207 patent/WO2002034749A1/en not_active Ceased
- 2001-10-23 CN CNA018177808A patent/CN1692113A/zh active Pending
- 2001-10-23 PL PL36041201A patent/PL360412A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 SK SK507-2003A patent/SK5072003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 BR BR0114873-7A patent/BR0114873A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-23 AU AU1056302A patent/AU1056302A/xx active Pending
- 2001-10-23 EP EP01978447A patent/EP1332143A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-23 HR HR20030323A patent/HRP20030323A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-23 KR KR10-2003-7005620A patent/KR20040011423A/ko not_active Ceased
- 2001-10-23 CA CA002426616A patent/CA2426616A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-23 US US10/380,624 patent/US6869949B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-23 NZ NZ525281A patent/NZ525281A/en unknown
- 2001-10-23 HU HU0302308A patent/HUP0302308A2/hu unknown
-
2003
- 2003-03-13 ZA ZA200302038A patent/ZA200302038B/en unknown
- 2003-04-24 NO NO20031830A patent/NO325736B1/no unknown
-
2004
- 2004-05-24 US US10/851,092 patent/US7141567B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA03003706A (es) | 2005-01-25 |
| ZA200302038B (en) | 2004-04-22 |
| EA200300478A1 (ru) | 2003-12-25 |
| AU1056302A (en) | 2002-05-06 |
| EP1332143A1 (en) | 2003-08-06 |
| HRP20030323A2 (hr) | 2005-04-30 |
| US20040106642A1 (en) | 2004-06-03 |
| US6869949B2 (en) | 2005-03-22 |
| US20040214852A1 (en) | 2004-10-28 |
| NO325736B1 (no) | 2008-07-14 |
| WO2002034749A1 (en) | 2002-05-02 |
| PL360412A1 (en) | 2004-09-06 |
| BR0114873A (pt) | 2003-07-01 |
| EA008151B1 (ru) | 2007-04-27 |
| US7141567B2 (en) | 2006-11-28 |
| NZ525281A (en) | 2004-11-26 |
| CA2426616A1 (en) | 2002-05-02 |
| IL154850A0 (en) | 2003-10-31 |
| CN1692113A (zh) | 2005-11-02 |
| AU2002210563B2 (en) | 2007-03-01 |
| HUP0302308A2 (hu) | 2003-11-28 |
| JP2004512338A (ja) | 2004-04-22 |
| NO20031830L (no) | 2003-04-24 |
| NO20031830D0 (no) | 2003-04-24 |
| KR20040011423A (ko) | 2004-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002210563B2 (en) | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors | |
| AU2002210563A1 (en) | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors | |
| SK13872002A3 (sk) | Alkylové imidazopyridínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CA2582294A1 (en) | Condensed tricyclic benzimidazoles for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20060035892A1 (en) | Nitrosated imidazopyridines | |
| US20040235883A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20040235882A1 (en) | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases | |
| EP1718648B1 (en) | Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof | |
| AU2002328995A1 (en) | Alkyl-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US20070244173A1 (en) | 6,7-Dihydroxy-8-Phenyl-3,6,7,8-Tetrahydro-Chromeno [7,8-d] Imidazole Derivatives and Their Use as Gastric Acid Secretion Inhibitors | |
| EP1797089A1 (en) | Substituted tricyclic benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |