EA009727B1 - Вич-пролекарства, способные расщепляться под действием cd26 - Google Patents

Вич-пролекарства, способные расщепляться под действием cd26 Download PDF

Info

Publication number
EA009727B1
EA009727B1 EA200501768A EA200501768A EA009727B1 EA 009727 B1 EA009727 B1 EA 009727B1 EA 200501768 A EA200501768 A EA 200501768A EA 200501768 A EA200501768 A EA 200501768A EA 009727 B1 EA009727 B1 EA 009727B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
acid
prodrug
present
prodrug according
Prior art date
Application number
EA200501768A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501768A1 (ru
Inventor
Херман Аугустинус Де Кок
Пит Том Берт Поль Вигеринк
Ян Бальзарини
Original Assignee
Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тиботек Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Publication of EA200501768A1 publication Critical patent/EA200501768A1/ru
Publication of EA009727B1 publication Critical patent/EA009727B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предлагаются новые пролекарства, которые представляют собой конъюгаты терапевтического соединения и пептида, при этом конъюгат способен расщепляться под действием дипептидилпептидазы, более предпочтительно под действием CD26, известной также как DPPIV (дипептидиламинопептидаза IV). Пролекарства по настоящему изобретению имеют формулу (I) или представляют собой его стереоизомерные формы и его соли, где n составляет от 1 до 5; Y обозначает пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (L-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин; X выбирают из любой аминокислоты с D- или L-конфигурацией; Х и Y в каждом повторе фрагмента [Y-X] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов; Z обозначает прямую связь или бивалентную насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; Rобозначает арильную, гетероарильную группу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, арилоксиСалкильную группу, гетероциклоалкилоксигруппу, гетероциклоакилСалкоксигруппу, гетероарилоксиСалкильную группу, гетероарилСалкилоксигруппу; Rобозначает арилСалкильную группу; Rобозначает Cалкильную, Салкенильную или СциклоакилСалкильную группу; Rобозначает водород или Салкильную группу. В настоящем изобретении предлагаются также применение указанных пролекарств в качестве лекарственных средств, а также способ получения указанных пролекарств.

Description

Настоящее изобретение относится к пролекарству ВИЧ-ингибирующих соединений, при этом ВИЧингибирующее соединение высвобождается или активируется посредством протеолиза пептидной части молекулы. Настоящее изобретение относится также к способам улучшения перорального усвоения, модифицирования связывания с белком сыворотки, улучшения проникновения через гематоэнцефалический барьер или растворимости и биосовместимости ВИЧ-ингибирующих соединений.
Современные методы разработки лекарств (в частности, комбинаторная химия, высокопроизводительный фармакологический скрининг, структурно-направленный дизайн лекарств) поставляют весьма специфичные и действенные молекулы лекарств. Тем не менее, довольно часто эти новые химические структуры обладают неблагоприятными физико-химическими и биофармацевтическими свойствами. Кроме того, в процессе разработки новых терапевтических агентов исследователи фокусируют свое внимание на фармакологических и/или биологических свойствах, придавая меньше значения физикохимическим свойствам веществ. Однако физико-химические свойства (константа диссоциации, растворимость, коэффициент перераспределения, стабильность) лекарственной молекулы оказывают значительное влияние на ее фармацевтическое и биофармацевтическое поведение. Таким образом, в процессе разработки лекарства следует устанавливать и, если необходимо, модифицировать физико-химические свойства веществ. Более того, физико-химические свойства многих лекарственных молекул, уже имеющихся на рынке, не являются оптимальными.
В настоящее время соединения, испытываемые в качестве лекарства, часто не принимаются в расчет вследствие их плохой растворимости в воде или неадекватной абсорбции, в результате чего бесчисленное количество усовершенствованных медицинских препаратов остается нереализованным. Другие же продукты успевают попасть на рынок, но не раскрывают свой полный коммерческий потенциал по причинам, связанным с их безопасностью или эффективностью. Пролекарства потенциально способны преодолеть обе эти проблемы. С целью селективного биопревращения пролекарства в активную форму лекарства в технологии используют эндогенные ферменты. Указанная технология способна продлить жизнь новым перспективным кандидатам в лекарства в процессе их разработки и улучшить безопасность и эффективность существующих лекарственных препаратов.
Пролекарства в основном представляют собой неактивные производные лекарственных молекул, для которых, для того чтобы они высвободили в организме активное родительское лекарство, требуется осуществить химическую или ферментативную биотрансформацию. Пролекарства разрабатывают для того, чтобы преодолеть нежелательное свойство лекарства. В таком случае указанная технология может быть использована для улучшения физико-химических, биофармацевтических и/или фармакокинетических свойств различных лекарств. Как правило, пролекарство само по себе биологически неактивно. По этой причине, чтобы добиться заметной эффективности после того, как лекарства достигают своей мишени, пролекарства необходимо эффективно превратить в родительские соединения.
В общем случае пролекарства разрабатывают с целью улучшить проникновение лекарства через биологические мембраны и добиться лучшей абсорбции лекарства, увеличить продолжительность действия лекарства (обеспечить медленное высвобождение родительского соединения из пролекарства, уменьшить первичную биотрансформацию лекарства), нацелить действие лекарства (в частности, при нацеливании в мозг или опухоль), улучшить его растворимость в воде и повысить стабильность лекарства (внутривенных препаратов, глазных капель и т.п.), улучшить условия для местного нанесения лекарства (в частности, при нанесении лекарства на кожу и в глаза), улучшить химическую/ферментативную стабильность лекарства (в частности, пептидов) или уменьшить побочное действие лекарства.
В зависимости от типа лекарства, которое необходимо подвергнуть превращению, уже разработаны многочисленные технологии получения пролекарств. Указанные технологии получения пролекарств включают химические процессы получения циклических пролекарств для пептидов и пептидоподобных веществ, химические процессы фосфонооксиметилирования (РОМ) для солюбилизации третичных аминов, фенолов и пространственно затрудненных спиртов и химические процессы этерификации в целом. Кроме того, стратегии нацеливания лекарства осуществляют путем присоединения групп, способных расщепляться специфическими ферментами, такими как пептиддеформилаза бактерий, расщепляющая Ν-концевые формильные группы пептидов, или Р8Л (специфичный антиген простаты), который используют для нацеливания на рак предстательной железы.
По ряду причин связывание пептидов или аминокислот с терапевтическим агентом уже применяли в прошлом. В антисмысловой-антигенной области олигонуклеотиды или интеркаляторы связывают с пептидами с целью повысить усвоение терапевтических агентов клетками. Однако указанные олигонуклеотиды или интеркаляторы необязательно должны высвобождаться после проникновения в клетку, и они не могут считаться пролекарствами. Примером связывания аминокислоты с терапевтическим соединением является валганцикловир, пролекарство на основе сложного Ь-валилового эфира ганцикловира, который применяют для предупреждения или лечения инфекций цитомегаловируса. После перорального введения пролекарство быстро превращается в ганцикловир под действие эстераз кишечника и печени. Недавно были изучены аланиновые и лизиновые пролекарства новых противоопухолевых бензотриазолов. Уже продемонстрирован опосредованный пептидным переносчиком транспорт через мембрану пролекарственных аналогов нуклеозидов на основе сложных эфиров аминокислот (Нап с1 а1., Рйагт. Рс5.
- 1 009727
1998, 15: 1154-1159; Нап е! а1., Ркагт. Кек. 1998, 15: 1382-1386). Действительно, было показано, что пероральная биодоступность лекарств может меняться в зависимости от производных пролекарств на основе аминокислот, содержащих аминокислоту, преимущественно с Ь-конфигурацией. Для абсорбции в кишечнике, оптимальной комбинацией длины цепи и степени разветвления у β-углерода аминокислоты предположительно обладает Ь-валин. Было показано, что кРЕРТ-1 принимает участие в качестве первичного пути абсорбции при усиленной системной доставке пролекарств на основе сложных эфиров Ь-валина. Недавно была показана необходимость того, чтобы транспортер кРЕРТ-1 оптимально взаимодействовал со свободной ΝΗ2, карбонильной группой и липофильным фрагментом и мог образовывать несколько дополнительных Н-мостиков со своей молекулой-мишенью. Связанные Ь-валиновыми мостиками аналоги нуклеозидов на основе сложных эфиров могут удовлетворять указанным требованиям к эффективной активности субстрата кРЕРТ-1 (Рпебпсйкеп е! а1., Еиг. 1. Ркагт. δει. 2002, 16: 1-13). Тем не менее, из области техники для улучшения растворимости и биодоступности известно лишь использования аминокислотных пролекарств (связана только одна аминокислота) небольших органических молекул, при этом аминокислота в основном связывается посредством сложноэфирных связей, поскольку под действием эстераз они легко превращаются обратно в свободный терапевтический агент.
Известно получение пролекарств с помощью ряда протеаз, таких как аминопептидазы (РСТ заявка АО 01/68145) и аминотрипептидаза (РСТ заявка АО 02/00263). В РСТ заявке АО 99/67278 описываются ингибиторы СО26/ОРР1У. которые становятся активными при процессинге под действием СЭ26/ОРР1У и затем инактивируют протеазу.
Тем не менее, сохраняется потребность в новых, альтернативных и лучших методах разработки пролекарств, и ожидается, что эта потребность будет расти, поскольку комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг продолжают поставлять значительное количество новых соединений с большой молекулярной массой, большим значением Р (коэффициент перераспределения) или плохой растворимостью в воде.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новой технологии получения пролекарств, которую можно применять для улучшения растворимости и/или биодоступности терапевтического соединения. Настоящее изобретение включает функционализацию терапевтических соединений с целью улучшить их растворимость и/или биодоступность. В настоящем изобретении предлагаются конъюгаты терапевтических соединений с пептидным фрагментом, в котором указанный конъюгат способен расщепляться дипептидилпептидазой, такой как СО26. Указанная технология может быть далее использована для модулирования связывания белком терапевтического соединения Ό и нацеливания на специфические места у млекопитающего. Специфическими терапевтическими соединениями являются ВИЧ-ингибирующие соединения, в частности соединения-ингибиторы ВИЧ-протеазы, а именно соединения формулы (1а).
Настоящее изобретение относится к новой технологии получения пролекарств и новых пролекарств для модулирования растворимости, связывания белком и/или биодоступности лекарства. В настоящем изобретении пролекарства представляют собой конъюгаты терапевтического соединения Ό и пептида, при этом конъюгат способен расщепляться дипептидилпептидазой, более предпочтительно дипептидилпептидазой IV. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанных пролекарств. Настоящее изобретение относится также к технологии получения пролекарств для более селективного нацеливания лекарств, для модифицирования, в частности, усиления доставки лекарств в мозг и лимфатическую систему, и/или увеличения периода полураспада лекарства в плазме.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей пролекарство терапевтического соединения Ό. Терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком и включает концевую первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты. В качестве альтернативы терапевтическое соединение Ό связано с линкером Ат, содержащим первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты. Пролекарство отличается тем, что указанное пролекарство включает указанное терапевтическое соединение Ό, присоединенное к олигопептиду, при этом указанный олигопептид имеет общую структуру Η-[Χ-Υ]η, где п составляет от 1 до 5; X или Υ в каждом повторе фрагмента [Χ-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов; X представляет собой аминокислоту, а Υ обозначает Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин, и где связывание между карбоксильным концом Η-[Χ-Υ]η и аминогруппой в Ό или линкере Ат осуществляется посредством амида. Пептид Η-[Χ-Υ]η содержит свободные аминоконцевые группы, т.е. немодифицированные группы ΝΗ2. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение является антивирусным лекарством, в частности ингибитором ВИЧ-протеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пептид содержит от двух до пяти повторов, способных расщепляться под действием С.П26. В другом варианте осуществления настоящего
- 2 009727 изобретения олигопептид Η-[Χ-Υ]η, способный расщепляться под действием СЭ26. представляет собой тетрапептид или гексапептид. в котором по крайней мере один X представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту. или в котором по крайней мере один X представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту. или в котором по крайней мере один X представляет собой основную аминокислоту. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-[Χ-Υ]η представляет собой тетрапептид или гексапептид. выбранный из группы να1-Υ-[Χ-Υ]ι-2. более конкретно Уа1-Рго-[ХШ]1-2. с целью обеспечения. в зависимости от выбора X или Υ. хорошей абсорбции в кишечнике с последующим медленным или быстрым высвобождением терапевтического соединения. а также с целью модификации растворимости. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения тетрапептид или гексапептид имеет общую структуру ναΙ-Υ-^-Υ] или ναΙ-Υ-^-ΥΓ
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения Υ представляет собой пролин. или гидроксипролин. или дигидроксипролин. или аланин. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения X выбирают из валина. аспарагиновой кислоты. серина. лизина. аргинина. гистидина. фенилаланина. изолейцина или лейцина. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения X выбирают из кислых аминокислот - аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты с тем. чтобы получить медленное расщепление. из положительно заряженных аминокислот - аргинина. гистидина или лейцина с тем. чтобы добиться быстрого высвобождения терапевтического соединения Ό.
Олигопептид ^-Υ], посредством амидной связующей группы может быть соединен с аминогруппой. имеющейся в органической молекуле/атоме. такой как ароматическая группа терапевтического соединения. в углеводороде. в нуклеозиде или в гетероциклической группе. или в алкильной. алкенильной или алкинильной группах. или в неорганической молекуле/атоме.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-^-ΥΓ посредством амидной связующей группы присоединен к аминогруппе. имеющейся в ароматической группе терапевтического соединения. имеющейся в углеводороде или в нуклеозиде. В альтернативном случае олигопептид может быть связан с терапевтическим соединением Ό не прямо. а посредством линкера.
содержащего аминогруппу. Подобный линкер может иметь общую структуру олигопептида Ат. где значение т находится от 1 до 15. в частности от 1 до 3 или же т=1. А в структуре Ат может быть любой аминокислотой. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения т=1. А обозначает валин. Пролекарство с подобным линкером имеет общую структуру Олигопептид Ат или аминокислота А присоединены по концевой аминогруппе посредством амидной связи к олигопептиду Η-^-Υ],. Олигопептид Ат или аминокислота А присоединены по своему карбоксильному концу посредством амидной или сложноэфирной связи к терапевтическому соединению Ό. Фармацевтические композиции могут включать пролекарства или лекарства для предупреждения или лечения вирусной инфекции. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство. в частности. ингибитор ВИЧ-протеазы. а именно представляет собой соединение формулы (1а). а пролекарство имеет формулу (I).
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к структурному компоненту пролекарства терапевтического соединения Ό. где указанное терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком и где терапевтическое соединение Ό включает концевую первичную или вторичную аминогруппу. способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты. или где терапевтическое соединение Ό соединено с линкером. содержащим первичную или вторичную аминогруппу. способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты. при этом указанное пролекарство включает указанное терапевтическое соединение Ό. которое связано мостиковой связью с олигопептидом общей структуры Η-^^],. где η=1-5; X и Υ в каждом повторе фрагмента ^-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов и X представляет собой аминокислоту. а Υ представляет собой Ь-аминокислоту. выбранную из группы. включающей пролин. аланин. гидроксипролин. дигидроксипролин. тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин). дегидропролин. пипеколиновую кислоту (Ъ-гомопролин). азетидинкарбоновую кислоту. азиридинкарбоновую кислоту. глицин. серин. валин. лейцин. изолейцин и треонин. и где связывание между карбоксильным концом в Η-^-Υ],. и аминогруппой в Ό осуществляется посредством амида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство. в частности ингибитор ВИЧпротеазы. а именно представляет собой соединение формулы (1а). а пролекарство имеет формулу (I).
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения указанное пролекарство при его активировании не оказывает ингибирующего воздействия на фермент ΟΌ26/ΌΡΡΐν. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-^-Υ], представляет собой тетрапептид или гексапептид. в котором по крайней мере один X представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту. или в котором по крайней мере один X представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту. или в котором по крайней мере один X представляет собой основную аминокислоту. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-^-Υ], построен из повторов фрагментов ^-Υ]. выбранных из группы νηΙ-Рго. Акр-Рго. 8ег-Рго. Ьук-Рго. Агд-Рго. Ηίδ-Рго. Рйе-Рго. Пе-Рго. Ьеи-Рго. Vа1-А1а. Акр-А1а. 8ег-А1а. Ьу§-А1а. Агд-А1а. Ηίδ-ΛΙη. Рйе-А1а. 11е-А1а и Ьеи-А1а.
- 3 009727
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения Υ обозначает пролин, или гидроксипролин, или дигидроксипролин, или аланин.
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид [Χ-Υ]η посредством амидной связующей группы соединен с аминогруппой, имеющейся в ароматической группе терапевтического соединения, имеющейся в углеводороде или имеющейся в нуклеозиде. В альтернативном случае олигопептид [Χ-Υ]η связан с терапевтическим соединением Ό не прямо, а посредством линкера, содержащего аминогруппу. Указанный линкер представляет собой органическую молекулу (т.е. алкиламиногруппу, пептид или комбинацию обоих). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения количество аминокислот т в линкере между олигопептидом, способным расщепляться под действием СЭ26. и терапевтическим соединением Ό, составляет от 1 до 15. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения подобный линкер может иметь общую структуру олигопептида Ат, где значение т составляет 1-15, в частности от 1 до 3 или т=1. А в структуре Ат может быть любой аминокислотой. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения т=1, А обозначает валин. Пролекарство с подобным линкером имеет общую структуру Н-|Х-У|,-Λ,,,-Ό. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения пролекарство представляет собой пролекарство терапевтического соединения для предупреждения или лечения вирусной инфекции. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения пролекарство представляет собой пролекарство ингибитора ВИЧ-протеазы с общей структурной формулой (I).
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу модулирования (увеличения или уменьшения) растворимости в воде, и/или связывания белком плазмы, и/или биодоступности терапевтического соединения Ό путем связывания пептида с указанным терапевтическим соединением, а полученный при этом конъюгат способен расщепляться дипептидилпептидазой. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения дипептидилпептидаза представляет собой СЬ2б, а терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком и терапевтическое соединение Ό включает концевую первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, или же терапевтическое соединение Ό присоединено к линкеру, содержащему первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, и где олигопептид имеет общую структуру Η-[Χ-Υ]η, где η составляет от 1 до 5; X и Υ в каждом повторе фрагмента [Χ-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов; X представляет собой аминокислоту, а Υ представляет собой Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин, и где связывание между карбоксильным концом в Η-[Χ-Υ]η и аминогруппой в Ό осуществляется посредством амида. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид 4-[Χ-Υ]η представляет собой тетрапептид или гексапептид, в котором по крайней мере один Χ представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой основную аминокислоту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство, в частности ингибитор ВИЧ-протеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
Другой аспект настоящего соединения относится к способу получения пролекарства, в котором пролекарство способно расщепляться под действием дипептидилпептидазы, причем способ включает стадию связывания терапевтически активного лекарства Ό и пептида со структурой Η-[Χ-Υ]η, при этом полученный в результате конъюгат способен расщепляться под действием СЬ2б. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения дипептидилпептидаза представляет собой СЬ2б, а терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком и терапевтическое соединение Ό включает концевую первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, или же терапевтическое соединение Ό присоединено к линкеру, содержащему первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, где олигопептид состоит из общей структуры Π-[Χ-Υ]η, где значение η составляет от 1 до 5; Χ и Υ в каждом повторе фрагмента [Χ-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов; Χ представляет собой аминокислоту, а Υ представляет собой Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин, и где связывание между карбоксильным концом в Η-[Χ-Υ]η и аминогруппой в Ό осуществляется посредством амида. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, олигопептид 4-[Χ-Υ]η представляет собой тетрапептид или гексапептид, в котором по крайней мере один Χ представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой основ
- 4 009727 ную аминокислоту. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство, в частности ингибитор ВИЧ-протеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к применению пролекарства терапевтического соединения Ό при изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения вирусной инфекции. Терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком, и терапевтическое соединение Ό включает концевую первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, или же терапевтическое соединение Ό присоединено к линкеру, содержащему первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, причем в указанном пролекарстве указанное терапевтическое соединение Ό связано с олигопептидом, при этом указанный олигопептид состоит из общей структуры Η-[Χ-Υ]η, где значение η составляет от 1 до 5; X и Υ в каждом повторе фрагмента [Χ-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов, X представляет собой аминокислоту, а Υ представляет собой Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ъ-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин, и где связывание между карбоксильным концом в Η-[Χ-Υ]η и аминогруппой в Ό осуществляется посредством амида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство, в частности ингибитор ВИЧпротеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
Наконец, в соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения пролекарства с использованием пептида с общей структурой Η-[Χ-Υ]η для получения пролекарства терапевтического соединения Ό, способного расщепляться под действием СЭ26. Терапевтическое соединение Ό не является пептидом или белком, и терапевтическое соединение Ό включает концевую первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты, или же терапевтическое соединение Ό присоединено к линкеру, содержащему первичную или вторичную аминогруппу, способную связываться с карбоксильной группой аминокислоты. Пролекарство характеризуется тем, что в указанном пролекарстве указанное терапевтическое соединение Ό связано с олигопептидом, при этом указанный олигопептид имеет общую структуру Η-[Χ-Υ]η, где значение η составляет от 1 до 5; Χ и Υ в каждом повторе фрагмента [Χ-Υ] выбирают независимо один от другого и независимо от других повторов; Χ представляет собой аминокислоту, а Υ представляет собой Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин, и где связывание между карбоксильным концом в Η-[Χ-Υ]η и аминогруппой в Ό осуществляется посредством амида. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство, в частности ингибитор ВИЧ-протеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пептид имеет от двух до пяти повторов, способных расщепляться под действием 0Ό26. В другом варианте осуществления настоящего изобретения количество т аминокислот в линкере Ат между расщепляющимся под действием 0Ό26 олигопептидом и терапевтическим соединением составляет 1, а А обозначает валин. В другом варианте осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-[Χ-Υ]η, способный расщепляться под действием 0Ό26. представляет собой тетрапептид или гексапептид, в котором по крайней мере один Χ представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту, или в котором по крайней мере один Χ представляет собой основную аминокислоту. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-[Χ-Υ]η представляет собой тетрапептид или гексапептид, выбранный из группы νη1-ΡΓ0-|Χ-Υ|ι-2 таким образом, чтобы он обладал хорошей абсорбцией в кишечнике с последующим медленным или быстрым, в зависимости от выбора Χ, высвобождением терапевтического соединения. В конструкции Η-[Χ-Υ]η-Ό терапевтическое соединение Ό имеет первичную (ΝΗ2) или вторичную (ΝΗ) аминогруппу, которая связана с группой СООН аминокислоты на карбоксильном конце пептида Η-[Χ-Υ]η. В том случае, если терапевтическое соединение Ό не имеет групп ΝΗ2 или ΝΗ или же группы ΝΗ или ΝΗ2 не могут вступать в реакцию (вследствие, в частности, стерических затруднений), то терапевтическое соединение Ό можно ввести во взаимодействия с линкером, который после указанного взаимодействия имеет группы ΝΗ2 или ΝΗ, способные реагировать с группой СООН аминокислоты на карбоксильном конце пептида Н-^^]^
В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый Υ независимо обозначает пролин, или гидроксипролин, или дигидроксипролин, или аланин. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид Η-[Χ-Υ]η посредством амидной связующей группы присоединен к аминогруппе, имеющейся в ароматической группе терапевтического соединения, в углеводороде или в нуклеозиде. В альтернативном случае олигопептид Η-[Χ-Υ]η связан с терапевтическим
- 5 009727 соединением Ό не прямо, а посредством линкера, содержащего аминогруппу. Подобный линкер может иметь общую структуру олигопептида Ат, где значение т составляет от 1 до 15, в частности от 1 до 3 или т=1. А в структуре Ат может быть любой аминокислотой. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения т=1, а А обозначает валин. Пролекарство с подобным линкером имеет общую структуру Н-[Х-У]п-Ат-Э. Олигопептид Ат или аминокислота А соединены своим аминовым концом с олигопептидом Η-[Χ-Υ]η посредством амидной группы. Олигопептид Ат или аминокислота А соединены своим карбоксильным концом с терапевтическим соединением Ό посредством амидной или сложноэфирной группы. Фармацевтические композиции могут включать пролекарства лекарств для предупреждения или лечения вирусной инфекции. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение представляет собой антивирусное лекарство, в частности ингибитор ВИЧ-протеазы, а именно представляет собой соединение формулы (1а), а пролекарство имеет формулу (I).
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает ингибирующее действие различных концентраций дипептида Уа1-Рго на СО26-катализируемое превращение хромофорного субстрата ΟΡ-ρΝΛ (25 мкМ) в СР+ρΝΛ по прошествии 5 (левый прямоугольник), 10 (средний прямоугольник) или 15 мин (правый прямоугольник) реакции. Каталитическую реакцию 0Ό26 измеряют путем регистрации усиления поглощения при 400 нм, вызываемого высвобождением ρNА.
Фиг. 2 показывает превращение пролекарства Уа1-Рго-Р1 1 в Р1 1 (ингибитор ВИЧ-протеазы) в зависимости от времени. А: 0Ό26; В: бычья сыворотка; С: сыворотка человека (в обоих случаях концентрация 10% в забуференном фосфатом физиологическом растворе, РВ8).
Фиг. 3 показывает превращение пролекарства Уа1-Рго-Р1 1 в Р1 1 (ингибитор ВИЧ-протеазы) в зависимости от времени. а: бычья сыворотка (2% в РВ8); Ь: сыворотка человека (2% в РВ8).
Фиг. 4 показывает ингибирующее (конкурентное) действие Уа1-Рго-Р1 превращение 6Р-ρNА в 6Р+ρNА (желтый).
Фиг. 5 показывает ингибирующее (конкурентное) действие Уа1-Рго-Р1 превращение 6Р-ρNА в 6Р+ρNА (желтый) в 2% сыворотке человека (в РВ8).
Фиг. 6 показывает ингибирующее (конкурентное) действие Уа1-Рго-Р1 превращение 6Р-ρNА в 6Р+ρNА (желтый) в 2% бычьей сыворотке (в РВ8).
Подробное описание изобретения
Термин пролекарство или пролекарства в контексте настоящего описания относится в основном к неактивным производным (или производным со значительно сниженной активностью, т.е. менее чем 20%, менее чем 10%, менее чем 5% или даже менее чем 1% остаточной активностью нефункционализованной лекарственной молекулы) терапевтического соединения, которому для того, чтобы высвободить активное родительское соединение, требуется химическая или ферментативная трансформация. Пролекарство по настоящему изобретению имеет общую структуру Η-[Χ-Υ]η-Ό. Химические свойства этого пролекарства детально поясняются ниже. Пролекарства разрабатывают с целью преодолеть нежелательное свойство лекарства. В таком случае эта технология может быть применена для улучшения физикохимических, биофармацевтических и/или фармакокинетических свойств различных лекарств. Обычно пролекарство само по себе биологически неактивно. Поэтому для того, чтобы добиться значительной эффективности, после того как лекарство достигает своей мишени, пролекарства необходимо эффективно превращать в родительские соединения. Эту активацию можно осуществить с помощью ферментов, которые находятся в организме, или же ферменты вводят совместно с пролекарством.
В общем случае пролекарства разрабатывают с целью улучшения проникновения лекарства через биологические мембраны с тем, чтобы добиться лучшей абсорбции лекарства, удлинения продолжительности действия лекарства (с целью более медленного высвобождения родительского лекарства из пролекарства, уменьшения первичной биотрансформации лекарства), нацеливания действия лекарства (в частности, нацеливания в мозг или на опухоль), улучшения растворимости в воде и повышения стабильности лекарства (внутривенных препаратов, глазных капель и т.п.), улучшения местного нанесения лекарства (в частности, доставки лекарства на кожу или в глаза), улучшения химической/ферментативной устойчивости лекарства (в частности, пептидов) или снижения побочных эффектов лекарства.
Термин терапевтическое соединение Ό в контексте настоящего описания относится к любому агенту, оказывающему благотворное воздействие на заболевание, к любому агенту, который используется или будет в будущем использоваться в качестве терапевтического средства для определенных заболеваний или расстройств. Этот термин относится также ко всем молекулам, которые все еще находятся на стадии открытия или разработки и которые еще не подтвердили свою эффективность и безопасность. Он включает небольшие органические молекулы, белки, пептиды, олигонуклеотиды, углеводороды, алифана на на
СО26-катализируемое
СО26-катализируемое
СО26-катализируемое тические цепочки углерода, ароматические соединения и их аналоги и производные.
Терапевтическое соединение Ό с (концевой) аминогруппой, в частности с первичной или вторичной аминогруппой, относится к терапевтическим соединениям со свободной аминогруппой (первичной или вторичной), а именно группой ΝΗΚ, где К. может быть водородом (первичная группа) или любой другой химической группой, известной из области техники. Аминогруппа может быть связана с терапевтиче- 6 009727 ским соединением Ό посредством насыщенного или ненасыщенного атома углерода, посредством карбонильной группы или же может быть частью более широкого круга функциональных групп (амидных, карбаматных и т.п.), которые включают аминогруппу, однако аминогруппа при всех обстоятельствах должна быть способной реагировать с аминокислотой с тем, чтобы образовать стабильные амидные связи. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения аминогруппа ΝΗΚ терапевтического соединения относится к функциональной группе аминогрупп и не относится к более широкому кругу общих функциональных групп, таких как амидные или карбаматные группы.
Терапевтическое соединение также может быть соединено с олигопептидом посредством линкера. Указанный линкер может иметь любую органическую структуру, при этом он включает аминокислоты и содержит группу ΝΗΒ. как указано выше.
СГО26 в контексте настоящего описания относится к дипептидилпептидазе IV (ЕС3.4.14.5) в том виде, когда она связана с мембраной, и в свободной форме. Синонимами для СГО26 являются ΌΡΡίν, ΌΡΡ4, ΟΌ26/ϋΡΡΐν или ΆΌΟΡ2 (белок 2, комплексующий аденозиндеаминазу).
В контексте настоящего описания термин дипептидилпептидаза(ы) обозначает ферменты, обладающие активностью дипептидиламинопептидазы, т.е. способностью удалять дипептид из аминоконцевой стороны субстрата путем расщепления второй СО-ΝΗ амидной связи в субстрате. Другие ферменты, помимо СО26, обладающие сравнимой с СО26 активностью и протеолитической специфичностью (в частности, пролилолигопептидазы) обозначают как дипептидилпептидаза(ы). Дипептидилпептидаза IV означает СЭ26.
В контексте настоящего описания термин пептид или олигопептид относится к двум или нескольким аминокислотам, которые соединены амидными связями. При упоминании в связи с терапевтическим соединением Ό, термин пептид или олигопептид относится к двум или нескольким аминокислотам, которые соединены амидными связями, источником которых являются группы СООН пептида и ΝΗ2 или ΝΗ группы терапевтического соединения Ό или линкера, присоединенного к терапевтическому соединению. Длина пептида обозначается греческими буквами, предшествующими слову -пептид (дипептид, трипептид, тетрапептид, пентапептид, гексапептид, гептапептид, октапептид, нонапептид, декапептид и т.д.).
В настоящем изобретении предлагается новая технология получения пролекарств, которая основана на связывании пептида с терапевтическим агентом, при этом амидная связь конъюгата способна расщепляться под действием дипептидилпептидазы, такой как СЭ26. В этом случае растворимость, биодоступность и эффективность терапевтического соединения Ό в целом может модулироваться более значительно. Гликопротеин СЭ26 на поверхности лимфоцитов относится к уникальному классу ассоциированных с мембранами пептидаз. Он отличается спектром разнообразных функциональных свойств и идентичен дипептидилпептидазе IV (ΌΡΡ IV, ЕС 3.4.14.5). ΌΡΡ IV является членом семейства пролилолигопептидаз (ΡΟΡ; ЕС 3.4.21.26), группы атипичных серинпротеиназ, способных гидролизовать пролильную связь. Имеющая 766 аминокислот в длину СЭ26 заякоривается к бислойной липидной мембране клетки с помощью одиночного гидрофобного сегмента и имеет короткий цитоплазматический хвост из шести аминокислот (АЬЬой е! а1., [ттиподспсйск. 1994, 40: 331-338). Мембранный якорь присоединен к большой внеклеточной гликозилированной области, обогащенной цистеином области и С-концевому каталитическому домену (ЛЬой е! а1., см. выше). СГО26 сверхэкспрессируется в эпителиальных клетках (в частности, проксимальных почечных канальцах, кишечнике) и в нескольких типах эндотелиальных клеток и фибробластах, а также в субпопуляциях лейкоцитов (Ηοβοη, М. в: Ееикосу1е Туршд VI. КкЫто!о, Т., ей. Оаг1апй ΡυΜίκ6ίη§, 1997, р. 478-481). СИ26 в виде растворимой формы содержится в семенных жидкостях, плазме и спинно-мозговой жидкости. У него отсутствует внутриклеточный хвост и трансмембранная область (Эе Меек!ег е! а1., Кеу. ^типок Тойау. 1999, 20: 367-375). Помимо своей экзопептидазной активности СГО26 специфично связывается с несколькими белками вне своего субстрат-связывающего сайта, в частности с аденозиндеаминазой (Тгидпап е! а1. Л: Се11-8игГасе Гер^акек ίη ИеаПП апй Ищеаке. Кеппу & Воик!еай, ейк. ВЮ8. 1997, р. 203-217), фибронектином (Сопха1ех-Сгопоч е! а1., Е1Ьгто1укк. 1996, 10 (8ирр1. 3): 32), коллагеном (Ебк!ег е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип. 1995, 217: 341-348). СГО26 наделена интересной (дипептидил)пептидазной каталитической активностью и обладает высокой селективность по отношению к пептидам с пролином или аланином в предпоследнем положении Νконца разнообразных природных пептидов.
Несколько цитокинов, гемапоэтических факторов роста, нейропептидов и гормонов имеют общий фрагмент Χ-Ριό или Х-А1а на своем Ν-конце, и было показано, что они являются эффективными субстратами для фермента (обзор в Эе Меек!ег е! а1., Кеу. Iттиηо1. Тойау. 1999, 20: 367-375 и Мепйет, Кеди1. Ρер!. 1999, 85: 8-24). Вещество Р является примером природного пептида с 11 аминокислотными остатками, содержащего последовательность ΑΓβ-ΡΐΌ-Ενκ-ΡΐΌ |8ЕО ГО ΝΟ:1, последовательность с номером идентификации: 1] на его Н-конце и способного расщепляться под действием СГО26 в активный гептапептид путем постадийного высвобождения Агд-ΡΐΌ и Еук-Гго (Айтай е! а1., Ρйа^тасо1. Ехр. Тйег. 1992, 260: 1257-1261). СГО26 может отрезать дипептиды от очень маленьких природных пептидов, в частности от пентапептида энтеростатина ^-11-614^8)3-614^1-8) |8ЕО ГО ΝΟ:2] (Воигак е! а1., БерОйек. 1995, 16: 399-405), до больших пептидов [включая хемокины ΚΑΝΊΈ8, и 8ΌΕ-1α, и ΓΡ-10 (68-77 аминокислот)],
- 7 009727 содержащих, соответственно, последовательности 8ег-Рго, Ьук-Рго и Уа1-Рго на их аминовом конце (Оппее/ е! а1., 1. Ехр. Мей. 1997, 186: 1865-1872; Ргоок! е! а1., 1. Вю1. Сйет. 1998, 273: 7222-7227; О1пкик1 е! а1., ЕЕВ8 Ье!!. 1998, 431: 236-240; Ргоок! е!. а1., ЕЕВ8 Бей. 1998, 432: 73-76).
Хотя для СБ26 наблюдали сравнительно ограниченную специфичность по отношению к субстратам (предпоследний Рго или А1а), более низкие скорости иногда наблюдали в тех случаях, когда предпоследними аминокислотами вместо Рго или А1а являлись С1у, 8ег, Уа1 или Ьеи (Ое Меек!ег е! а1., см. ссылку, приведенную выше). Кроме того, тип концевой аминокислоты имеет значение для окончательной каталитической эффективности СБ26. Наблюдается уменьшение предпочтения при переходе от гидрофобных (в частности, алифатических: Уа1, 11е, Ьеи, Ме! и ароматических: Рйе, Туг, Тгр) к основным (в частности, Бук, Агд, Н1к), к нейтральным (в частности, С1у, А1а, ТЬг, Сук, Рго, 8ег, С1и, 7Акп) и кислым (в частности, Акр, С1и) аминокислотам в качестве предпочтительной первой аминокислоты у аминового конца для эффективного разрезания пептида под действием СБ26 (Ое Меек!ег е! а1., см. ссылку, приведенную выше). Кроме того, распознаются также неприродные аминокислоты. Наблюдаемое под действием СБ26 двойное усечение выделяемого макрофагом хемокина (МЭС), при котором последовательно теряется С1у1-Рго2, а затем Туг3-С1у4, заставляет предположить, что активность СБ26 по отношению к субстрату может быть менее ограничена, как обычно полагают, лишь предпоследними Рго или А1а (Ргоок!, Р. е! а1., 1. Вю1. Сйет. 1999, 274: 3988-3993).
Были также идентифицированы многие другие гидролазы (ЕС 3), в частности пептидазы (ЕС 3.4), более конкретно аминопептидазы (ЕС 3.4.11), такие как пролиламинопептидаза (ЕС 3.4.11.5) и Х-Рго аминопептидаза (ЕС 3.4.11.9). Кроме того, помимо СО26, существуют другие дипептидазы (ЕС 3.4.13), пептидилдипептидазы (ЕС 3.4.15) и дипептидилпептидазы (ЕС 3.4.14, эта ЕС-группа включает также трипептидилпептидазы). Дипептидилпептидаза I (ЕС 3.4.14.1) встречается в лизосомах и отщепляет дипептид от пептида с консенсусной последовательностью Х1-Х2-Х3, за исключением случая, когда Х1 обозначает Агд или Бук, а Х2 или Х3 обозначает Рго. Дипептидилпептидаза II (ЕС 3.4.14.2) представляет собой лизосомальную пептидазу, которая обладает максимальной активностью при кислом рН и высвобождает дипептиды из олигопептидов (предпочтительно трипептидов) с последовательностью Х1-Х2-Х3, где Х2 предпочтительно обозначает А1а или Рго. БРР III (ЕС 3.4.14.4) представляет собой цитозольную пептидазу и отщепляет дипептиды от пептида, содержащего четыре или более остатков дипептидилдипептидазы (ЕС 3.4.14.6). Х-Рго дипептидилпептидаза (ЕС 3.4.14.11) представляет собой микробную пептидазу, обладающую схожей с СБ26 активностью. Некоторые из них обнаруживаются у людей и других млекопитающих, в то время как другие продуцируются микроорганизмами, такими как дрожжи и грибы. Они в первую очередь различаются аминокислотной последовательностью, а также различаются своей специфичностью при распознании аминокислотных последовательностей. Кроме того, поиск в базе данных БРР IV выявляет новые пролин-специфичные дипептидазы (БРР8, БРР9, БРР10) (Οί е! а1., Вюейет. 1. (2003) 373: 179-189). Большинство этих пролин-специфичных дипептидаз встречаются внутри клеток лизосом и активны при кислом значении рН. Лишь БРР IV встречается как белок, прикрепленный к мембране вне клетки, или как секретируемый белок. Таким образом, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению способны расщепляться внеклеточной или прикрепленной к мембране дипептидилпептидазой при нейтральном значении рН.
Настоящее изобретение показывает, что пептидильные пролекарственные производные эффективно превращаются в родительское соединение под действием экзодипептидилпептидазной активности СБ26. Настоящее изобретение также показывает, что пептидильные пролекарственные производные внеклеточно превращаются в родительское терапевтическое соединение.
Поскольку Б-валиновый фрагмент может вовлекаться в дипептидильный подход при разработке пролекарств, то указанная технология может оказаться мощным инструментом для того, чтобы сделать липофильные соединения не только заметно более растворимыми в воде и обладающими меньшим связыванием к белку, но и увеличить их пероральную биодоступность и доставку в плазму родительского соединения, а также обеспечить более селективную доставку родительского лекарства в СБ26экспрессирующие клетки.
На основании вышеуказанных наблюдений в настоящем изобретении предлагается новая технология получения пролекарств с целью модулирования растворимости, связывания белком плазмы и/или увеличения биодоступности лекарства. В других вариантах осуществления настоящего изобретения разрабатываются пролекарства для более селективного нацеливания лекарства, для усиления доставки лекарств в мозг и лимфатическую систему и/или увеличения периода полураспада лекарства в плазме. В настоящем изобретении предлагаются новые пролекарства, отличающиеся тем, что указанные пролекарства способны расщепляться дипептидилпептидазой СБ26 или другими ферментами, обладающими той же активностью и протеолитической специфичностью, что и СБ26. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пролекарства по настоящему изобретению представляют собой конъюгаты пептид-лекарство и их производные, которые включают аминокислотную последовательность, содержащую сайты расщепления для дипептидилпептидаз, таких как СБ26. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается также терапевтическая композиция пролекарства, включающая тера
- 8 009727 певтическое соединение Ό, связанное с пептидом посредством амидной связи, которая специфично расщепляется дипептидилпептидазами, такими как СЭ26. Терапевтическое соединение Ό может быть связано с карбоксильной группой аминокислоты как непосредственно, так и посредством связующей группы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение Ό и пептид непосредственно связаны с помощью амидной связи. Терапевтическое соединение Ό может иметь свободную аминогруппу (первичную или вторичную), которая может связываться с карбоксильной группой аминокислоты, более предпочтительно, с α-карбоксильной группой. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение Ό и пептид связаны посредством линкера, при этом линкер может быть непептидного или пептидного типа. Если связь между терапевтическим соединением Ό и пептидом осуществляется посредством линкера, то соединение линкера с первой аминокислотой преимущественно осуществляется с помощью амидной связи. Линкер может быть присоединен к терапевтическому соединению Ό посредством связи любого типа и с помощью химических групп, известных специалистам, более предпочтительно - с помощью ковалентной связи. Линкер может сохраняться у терапевтического соединения Ό неограниченное количество времени после расщепления или же может быть впоследствии удален либо с помощью дальнейших реакций с агентами, имеющимися у млекопитающего, либо на стадии саморасщепления. Внешние агенты, которые могут оказывать воздействие на расщепление линкера, включают ферменты, белки, органические и неорганические реагенты, протоны и другие агенты. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, когда линкер остается присоединенным к лекарству, линкер может быть любой группой, которая не ингибирует в заметной степени активность лекарства после расщепления пептида. В других вариантах осуществления настоящего изобретения линкер является саморасщепляющимся. Саморасщепляющиеся линкеры являются такими линкерами, которые склонны отделяться от лекарства после расщепления пептида под действием дипептидилпептидазы, такой как СЭ26. Механизмы, которые лежат в основе саморасщепления линкеров, являются, например, внутримолекулярной циклизацией или спонтанным δΝ1 сольволизом и высвобождением лекарства в процессе расщепления пептида. Некоторые примеры линкеров представлены авторами А1\ге11 с1 а1. (А1\ге11 с1 а1., 1. Меб. С11сш. 1994, 37: 371-380). Линкеры в общем случае включают первичные амины, которые образуют амидные связи с карбоксильным концом пептида. Линкеры могут также содержать карбоновую кислоту, которая образует амидную связь с первичным амином лекарства. Линкеры могут связываться с лекарством с использованием одной или нескольких реакций, выбранных из реакций, доступных специалисту в данной области техники.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения протеазой, которая может применяться для протеолиза пролекарства, является СЭ26. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в процессе расщепления СЭ26 принимает во внимание лишь дипептидную структуру. Активности фермента не мешает присутствие терапевтического соединения Ό непосредственно вслед за амидной связью между пролином и лекарственной молекулой. Аналогично, необязательно наличие дополнительного пептида или других молекул линкеров между дипептидом и лекарством. Более того, благодаря экспрессии в тканях (как в раковых, так и нормальных тканях) различных органов (от высоких уровней к низким уровням: почка, легкое, надпочечник, тощая кишка, печень, околоушная слюнная железа, селезенка, яичко, а также кожа, сердце, поджелудочная железа, мозг, спинной мозг, сыворотка) и клетках различных типов (таких как тимоциты, клетки эндотелия, лимфоциты, клетки микроглии) может быть рассмотрен ряд применений, в том числе ряд терапевтических применений. Скорость протеолиза дипептида можно модулировать путем модифицирования аминоконцевой аминокислоты и/или второй аминокислоты. Одновременно или независимо от модулирования гидролиза могут быть модифицированы физико-химические свойства дипептидного пролекарства.
Терапевтические соединения, которые могут использоваться в пролекарствах по настоящему изобретению, включают любые лекарства (за исключением белковых или пептидных лекарств, таких как пептидные гормоны), которые могут прямо и косвенно связываться с пептидом, и при этом конъюгат способен расщепляться под действием дипептидилпептидазы, такой как СЭ26. В дополнение к известным терапевтическим соединениям настоящее изобретение может быть также применено для новых лекарственных молекул, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, или к лекарственным молекулам, которые уже используются в клиниках. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение Ό представляет собой небольшую органическую молекулу и не является пептидом, белком, интеркалирующим агентом или олигонуклеотидом или их аналогами (такими как ΗΝΑ, ΡΝΑ и т.д.). Терапевтические молекулы могут быть активны при сердечно-сосудистых, неврологических болезнях, заболеваниях дыхательных путей, онкологических заболеваниях, расстройствах обмена веществ, могут быть активны в области иммунологии, урологии, при борьбе с инфекциями и воспалениями, а также во всех других областях терапии. Наконец, в еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение Ό обладает антивирусной активностью. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтическое соединение Ό обладает активностью против ВИЧ.
Предпочтительными являются лекарства, содержащие первичные аминогруппы. Присутствие первичной аминогруппы позволяет сформировать амидную связь между лекарством и пептидом. Первичные
- 9 009727 амины могут сразу же входить в структуру лекарств или они могут быть введены в лекарства с помощью химического синтеза.
В соответствии с биофармацевтической системой классификации (ВС8) Федерального агентства по лекарственным препаратам (ΡΌΆ) лекарственные вещества классифицируют следующим образом:
Класс I - высокая проницаемость, высокая растворимость;
Класс II - высокая проницаемость, низкая растворимость;
Класс III - низкая проницаемость, высокая растворимость;
Класс IV - низкая проницаемость, низкая растворимость.
Каким образом лекарства классифицируют в соответствии с этой системой классификации, описывается в руководстве к ВС8. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтические соединения Ό, которые могут использоваться по настоящему изобретению, выбирают из классов II, III и IV.
В настоящем изобретении предлагаются пролекарства, которые способны расщепляться под действием дипептидилпептидаз. Дипептидилпептидазы могут быть выбраны из группы пептидаз (ЕС 3.4), а более конкретно - из группы аминопептидаз (ЕС 4.4.11), таких как пролиламинопептидаза (ЕС 3.4.11.5) и Х-Рго аминопептидаза (ЕС 3.4.11.9), из группы дипептидаз (ЕС 3.4.13), пептидилдипептидаз (ЕС 3.4.15) и дипептидилпептидаз (ЕС 3.4.14, эта ЕС-группа включает также трипептидилпептидазы), таких как дипептидилпептидаза I (ЕС 3.4.14.1), II (ЕС 3.4.14.2), III (ЕС 3.4.14.4), IV (ЕС 3.4.14.5), дипептидилдипептидаза (ЕС 3.4.14.6) и Х-Рго дипептидилпептидаза (ЕС 3.4.14.11). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пролекарство способно расщепляться под действием дипептидилпептидаз, которые имеются у млекопитающих или, более предпочтительно, у людей. В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пролекарство способно расщепляться под действием дипептидилпептидазы IV (СО26), как находящейся на поверхности клетки, так и существующей в растворимой форме, которая содержится в семенных жидкостях, плазме и спинномозговой жидкости. Существование двух различных типов СИ26 позволяет использовать пролекарства для активации как на клеточной мембране, так и в имеющихся в организме жидкостях.
В соответствии с конкретным вариантом его осуществления настоящее изобретение относится к со-
их стереоизомерным формам и их солям, где η обозначает 1, 2, 3, 4 или 5;
Υ обозначает пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин;
X выбирают из любой аминокислоты с Ό- или Ь-конфигурацией;
X и Υ в каждом повторе фрагмента [Υ-X] выбирают независимо друг от друга и независимо от других повторов;
Ζ обозначает прямую связь или бивалентную насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
К1 обозначает арильную, гетероарильную группу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, арилоксиС1-4алкильную группу, гетероциклоалкилоксигруппу, гетероциклоакилС1-4алкилоксигруппу, гетероарилоксиС1-4алкильную группу, гетероарилС1-4алкилоксигруппу;
К2 обозначает арилС1-4алкильную группу;
К3 обозначает Сыоалкильную, С2-6алкенильную или С3-7циклоалкилС1-4алкильную группу;
К4 обозначает водород или С1-4алкильную группу;
арильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, каждый из которых индивидуально выбирают из группы, включающей С1-4алкильную, гидроксильную группу, С1-4алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, галоген, аминогруппу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу и амидную группу;
гетероарильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов кислорода, серы или азота, при этом ароматический гетероцикл необязательно может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкильную группу, С1-4алкилоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную, арильную, амидную группу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу, галоген, нитрогруппу, гетероциклоалкильную и
С1-4алкилоксикарбонильную группу и при этом указанный ароматический гетероцикл необязательно мо- 1о 009727 жет быть замещен по вторичному атому азота С1-4алкильной или арилС1_4алкильной группой;
гетероциклоалкильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов кислорода, серы или азота, при этом гетероцикл необязательно может быть замещен по одному или несколькими атомам углерода заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкильную группу, С1-4алкилоксигруппу, гидроксильную группу, галоген и оксогруппу и при этом указанный гетероцикл необязательно может быть замещен по вторичному атому азота С1-4алкильной или арилС1-4алкильной группой.
Термин С1-4алкил в качестве группы или части группы обозначает моновалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры подобных С1-4алкильных радикалов включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную группу и т. п.
Термин С1-6алкил в качестве группы или части группы обозначает моновалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры подобных С1-6алкильных радикалов включают метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 2-метилбутильную, пентильную, изоамильную, гексильную, 3-метилпентильную группу и т.п.
Термин С1-1оалкил в качестве группы или части группы обозначает моновалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Примеры подобных С1-10алкильных радикалов включают примеры С1-6алкильных радикалов и гептильную, октильную, нонильную, децильную, 3-этилгептильную группу и т.п.
Термин С2-6алкенил в качестве группы или части группы обозначает моновалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по крайней мере одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры подобных С2-6алкенильных радикалов включают этенильную, пропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, изобутенильную, 2-метил-1бутенильную, 1-пентенильную, 2-пентенильную, 1-гексенильную, 2-гексенильную, 3-гексенильную, 3-метил-2-пентенильную группу и т. п.
Термин галоген, когда он используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, является общим термином для обозначения фтора, хлора, брома и йода.
Термин С3-7циклоалкил, когда он используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, является общим термином для обозначения циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной и циклогептильной группы.
Для терапевтического применения солями соединений-пролекарств по настоящему изобретению являются такие соли, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Тем не менее, соли, содержащие фармацевтически неприемлемый противоион, также могут найти применение, например, при приготовлении или очистке фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, входят в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы кислотно-аддитивных солей, которые могут образовывать соединения-пролекарства по настоящему изобретению, могут быть легко приготовлены с использованием соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, в частности хлористо-водородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
И, наоборот, указанные формы кислотно-аддитивных солей могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки подходящим основанием.
Соединения-пролекарства по настоящему изобретению, содержащие кислый протон, могут быть также превращены в их нетоксичные основно-аддитивные соли с металлами или аминами путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей с основаниями включают, например, аммониевые соли, четвертичные аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли с органическими основаниями, например бензатиновые, Ν-метильные, Ό-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.
И, наоборот, указанные формы основно-аддитивных солей могут быть превращены в свободную кислотную форму путем обработки подходящей кислотой.
Термин соли включает также гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения-пролекарства по настоящему изобретению. Примерами подобных солей являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п. Термин соли включает также кватернизацию атомов азота в соединениях по настоящему изобретению. Основной азот может быть кватернизован с помощью любого
- 11 009727 агента, известного специалистам в данной области техники, который включает, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогенпроизводные с длинной цепью и арилалкилгалогениды.
Соединения-пролекарства по настоящему изобретению могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что подобные формы, хотя они в явном виде не указаны в вышеприведенной формуле, входят в объем настоящего изобретения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения концевые аминогруппы концевой аминокислоты пептидной связи, образованной фрагментами -(Υ-Χ)η, необязательно могут содержать одну или две кэппинг-группы, выбранные из ацетильной, сукцинильной, бензилоксикарбонильной, глутарильной, морфолинокарбонильной и С1-4алкильной группы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый Χ независимо выбирают из природных аминокислот.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый Χ независимо обозначает Ь-аминокислоту, выбранную из группы, включающей аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин или валин.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения каждый Υ независимо обозначает пролин, аланин, глицин, серин, валин или лейцин; предпочтительно каждый Υ независимо обозначает пролин или аланин.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения η обозначает 1, 2 или 3.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения -(Υ-Χ)η обозначает -(Υ-Χ)1 или 2-Υ-να1, более предпочтительно -(Υ-Χ)η обозначает -(Υ-Χ)1 или 2-Рго-Уа1.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения олигопептид (Υ-Χ)η выстроен из повторов фрагментов (Υ-Χ), выбранных из группы, включающей Рго-ναΙ, Рго-Акр, Рто-8ет, Рто-Ьук, Рго-Агд, Рто-Н18, Рто-Рйе, Рго-11е, Рто-Ьеи, А1а-ν<ι1. А1а-Акр, А1а-8ет, А1а-Ьу8, А1а-Агд, А1а-Н1§, А1а-Рйе, А1а-11е и А1а-Ьеи.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения В1 обозначает гетероциклоалкилоксигруппу, гетероарильную группу, гетероарилС1-4алкилоксигруппу, арильную группу или арилоксиС1-4алкильную группу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения В1 обозначает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, хинолинильную группу, тиазолилметилоксигруппу, арильную, арилоксиметильную группу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения В1 обозначает гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-илоксигруппу, тетрагидрофуран-3 -илоксигруппу, хинолин-2-ильную группу, тиазол-5-илметилоксигруппу, 3-гидрокси-2-метил-1-фенильную, 2,6-диметилфеноксиметильную группу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения В1 обозначает (3В,3а8,6аВ)-гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-илоксигруппу, (3 8)-тетрагидрофуран-3 -илоксигруппу, хинолин-2-ильную группу, тиазол-5-илметилоксигруппу, 3-гидрокси-2-метил-1-фенильную,
2,6-диметилфеноксиметильную группу.
Представляющими интерес группами соединений являются такие группы соединений формулы (I), для которых применимы одно или несколько следующих ограничений:
η равно 1, 2 или 3;
Υ обозначает пролин;
каждый Χ независимо выбирают из валина, аспарагиновой кислоты, лизина или пролина;
Ζ обозначает метилен;
В1 обозначает гетероциклоалкилоксигруппу;
В2 обозначает фенилметильную группу;
В3 обозначает С1-10алкил;
В4 обозначает водород.
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых В2 обозначает фенилметильную группу.
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых В3 обозначает С1-4алкильную группу, в частности В3 обозначает изобутильную группу.
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых В4 обозначает водород.
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых В2 обозначает фенилметильную группу, В3 обозначает изобутильную группу и В4 обозначает водород.
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых Ζ обозначает метилен.
- 12 009727
Представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых К1 обозначает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, хинолинильную группу, тиазолилметилоксигруппу, арильную, арилоксиметильную группу; К2 обозначает фенилметильную группу, К3 обозначает изобутильную группу и К4 обозначает водород.
Конкретную группу соединений составляют такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых η равно 1, 2 или 3;
Υ обозначает пролин или аланин;
каждый X независимо выбирают из встречающейся природной аминокислоты;
Ζ обозначает прямую связь или метилен;
К1 обозначает гетероциклоалкилоксигруппу, гетероарильную группу, гетероарилС1-4алкилоксигруппу, арильную или арилоксиС1-4алкильную группу;
К2 обозначает фенилметильную группу;
К3 обозначает изобутильную группу;
К4 обозначает водород.
Кроме того, конкретную группу соединений составляют такие соединения формулы (I) или любые из указанных подгрупп соединений формулы (I), в которых η равно 1, 2 или 3;
Υ обозначает пролин;
каждый X независимо выбирают из встречающейся природной аминокислоты;
Ζ обозначает метилен;
К1 обозначает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранилоксигруппу, тетрагидрофуранилоксигруппу, хинолинильную группу, тиазолилметилоксигруппу, арильную, арилоксиметильную группу;
К2 обозначает фенилметильную группу;
К3 обозначает изобутильную группу;
К4 обозначает водород.
Предпочтительными пролекарствами являются такие пролекарства, в которых терапевтическим со единением является
Предпочтительные пролекарства включают
η2ν о и их солевые формы.
В частности, аминоконцевую часть пептида в пролекарстве составляют Х-Рго, Х-А1а, Х-С1у. Х-8ет, Х-Уа1 или Х-Ьеи, где X обозначает любую аминокислоту или ее изомеры (т.е. имеющие Ь- или □-конфигурацию). Другие дипептиды, в которых вторую позицию занимают гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновая кислота (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновая кислота (Ьгомопролин), азетидинкарбоновая кислота и азиридинкарбоновая кислота, также способны расщепляться под действием СД26. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения аминоконцевая часть пептида содержит Х-пролин или Х-аланин. В таком случае аминокислоты могут быть выбра
- 13 009727 ны из аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина и их производных. Могут быть также включены модифицированные (в частности, гидроксипролин) аминокислоты и аминокислоты неприродного происхождения. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения длина пептида составляет от 2 до 10 аминокислот, а потому может содержать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пептид содержит повторяющиеся фрагменты [Χ-Υ]η, в которых X обозначает любую аминокислоту, Υ выбирают из Рго, А1а, 61у, 8ег, Уа1 или Ьеи, а значение η выбирают из 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанный пептид представляет собой дипептид.
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дипептид представляет собой Ьув-Рго.
В другом еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения аминокислоты имеют Ь-конфигурацию. Аминовый конец пептида может также содержать обычные кэппинггруппы. Подобные кэппинг-группы включают ацетильную, сукцинильную, бензилоксикарбонильную, глутарильную, морфолинокарбонильную, метильную и многие другие группы, известные из данной области техники. Специалисты могут провести замены с тем, чтобы получить пептиды, обладающие лучшим профилем, касающимся растворимости, биодоступности и способности к нацеливанию конъюгата.
Таким образом, изобретение включает вышеописанные пептидные последовательности, а также их аналоги и производные, при условии, что конъюгаты сохраняют способность расщепляться под действием дипептидилпептидазы, такой как СЭ26.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения пептиды в линкере по настоящему изобретению состоят из одного или нескольких повторяющихся дипептидов Χ-Υ со структурой [Χ-Υ]η, способных расщепляться под действием ί'Ό26. включают одну или несколько аминокислот между пептидом, способным отщепляться под действием СЭ26, и пролекарством и имеют общую структуру [Х^]п-Ат. Здесь А обозначает любую аминокислоту. Связь между олигопептидом [Χ-Υ]η и последующей аминокислотой А является амидной связью, которая позволяет осуществить протеолиз под действием ί.Ό26. Связь между двумя аминокислотами А и между аминокислотой А и пролекарством может быть как амидной связью, так и сложноэфирной связью. Величина т может составлять от 1 до 15. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения т равно 1 и т может быть отделено от пролекарства гидролизом с помощью эстеразы или аминопептидазы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения олигопептид [Χ-Υ]η, способный расщепляться под действием СЭ26, представляет собой пептид, в котором по крайней мере один Χ обозначает гидрофобную или ароматическую аминокислоту, или же в котором по крайней мере один Χ обозначает нейтральную или кислую аминокислоту, или же в котором по крайней мере один Χ обозначает основную аминокислоту. Для того чтобы добиться желаемого эффекта, с целью модулировать гидрофобность и/или скорость протеолиза более длинных пептидов (η равно 3, 4, 5), более чем один Χ должен иметь специфический тип боковых цепей.
Кроме того, на скорость протеолиза, гидрофобность, растворимость, биодоступность и эффективность пролекарства может оказать влияние выбор Υ.
Наконец, в еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения пептиды с общей структурой [Χ-Υ]η представляют собой тетрапептиды или гексапептиды со структурой, выбранной из группы ΧΡ-Υ-ΧΡ-Υ, ΧΡ-Υ-Χ8-Υ, Χ8-Υ-ΧΡ-Υ, Χ8-Υ-Χ8-Υ, ΧΒ-Υ-Χ-Υ, Χ-Υ-ΧΒ-Υ и ΧΒ-Υ-ΧΒ-Υ, или гексапептид со структурой, выбранной из группы ΧΡ-Υ-ΧΡ-Υ-ΧΡ-Υ, Χ8-Υ-ΧΡ-Υ-ΧΡ-Υ, ΧΡ-Υ-Χ8-Υ-ΧΡ-Υ, ΧΡ-Υ-ΧΡ-Υ-Χ8-Υ, ΧΡ-Υ-Χ8-Υ-Χ8-Υ, Χ8-Υ-ΧΡ-Υ-Χ8-Υ, Χ8-Υ-Χ8-Υ-ΧΡ-Υ и
Χ8-Υ-Χ8-Υ-Χ8-Υ, ΧΒ-Υ-Χ-Υ-Χ-Υ, ΧΒ-Υ-ΧΒ-Υ-Χ-Υ, Χ-Υ-ΧΒ-Υ-ΧΒ-Υ, ΧΒ-Υ-Χ-Υ-ΧΒ-Υ и
ΧΒ-Υ-ΧΒ-Υ-ΧΒ. Здесь Ρ означает быстрый, а ΧΡ обозначает аминокислоту, которая получается при быстром высвобождении дипептида под действием ί.Ό26 (например, кислые и нейтральные аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота); 8 означает медленный, а Χ8 обозначает аминокислоту, которая вызывает медленное высвобождение дипептида под действием ί.Ό26 (например, заряженные и нейтральные аминокислоты); В означает основный, а ΧΕ обозначает основную аминокислоту (Ьуз, Агд и Ηΐδ), которая приводит к умеренному высвобождению содержащего заряд или гидрофильного дипептида.
Подобные комбинации позволяют осуществить специально приготовленные комбинации пептидов, которые придают пролекарству вполне определенную скорость разложения вместе с вполне определенной гидрофобностью. Например, разложение гидрофобного пролекарства с дипептидом Туг/Рйе-Рго может быть отсрочено за счет присутствия дополнительного аминоконцевого дипептида С1у-Рго, что приводит к образованию тетрапептидного пролекарства 61у-Рго-Туг/Рйе-Рго |8ЕО ΙΌ N0: 3]. Гидрофобность может быть еще более усилена добавлением дополнительного дипептида Туг/Рйе-Рго, что приводит к получению гексапептидного пролекарства 61у-Рго-Туг/Рйе-Рго-Туг/Рйе-Рго [8Ер ΙΌ N0: 4]. Если необходимо получить содержащее заряд пептидное пролекарство, характеризующееся медленной скоростью
- 14 009727 высвобождения, то Лкр-Рго-Ьук-Рго |δΕΟ Ю N0: 5] может оказаться более предпочтительным по сравнению с С1у-Рго. Специалист может подобрать другие комбинации, в которых тетрапептид или гексапептид позволяет модулировать растворимость или скорость разложения пептидного пролекарства под действием СЭ26. Для других целей пролин может быть заменен аланином. Физико-химические свойства и скорость разложения нерасщепленного, частично расщепленного и полностью расщепленного пролекарства можно оценить путем определения времени его удерживания в методе хроматографии с обращенной фазой.
Настоящее изобретение показывает, что пептидильные производные пролекарства формулы (I) эффективно превращаются в родительское терапевтическое соединение формулы (!а)
где значения К1, К2, К3, К4 и Ζ определены для соединений формулы (I) под действием экзодипептидилпептидазной активности СЭ26.
Известно, что указанные терапевтические соединения формулы Ца) обладают ингибирующей активностью по отношению к ВИЧ-протеазе и описаны в ЕР 656887, ЕР 715618, ЕР 810209, υδ 5744481, υδ 5786483, ϋδ 5830897, ϋδ 5843946, ϋδ 5968942, ϋδ 6046190, ϋδ 6060476, ϋδ 6248775, Α0 99/67417, и все они включены в настоящее описание посредством ссылки.
Благодаря тому, что терапевтические соединения формулы Ца) являются ингибиторами репликации ВИЧ, соединения-пролекарства формулы (I) применимы при лечении ВИЧ-инфицированных теплокровных животных, в частности людей. Связанные с ВИЧ состояния, которые предупреждают или лечат с помощью соединений по настоящему изобретению, включают СПИД (ΆΓΟδ), СПИД-ассоциированный комплекс (АКС), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (РСЬ), а также хронические заболевания центральной нервной системы, вызываемые ретровирусами, такими как, например, ВИЧопосредованная деменция и рассеянный склероз.
Таким образом, соединения-пролекарства по настоящему изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств против вышеуказанных состояний или применяться в способе лечения вышеуказанных состояний. Указанное применение в качестве лекарственного средства или применение в способе лечения включает системное введение эффективного терапевтического количества соединения формулы (I) ВИЧ-инфицированным теплокровным животным, в частности, ВИЧ-инфицированным людям. Следовательно, соединения-пролекарства по настоящему изобретению могут быть использованы при изготовлении лекарственных средств, применимых для лечения состояний, связанных с ВИЧ-инфекцией.
Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, который ранее использован в настоящем описании, обозначает все возможные соединения, образованные теми же атомами, соединенными той же самой последовательностью связей, однако имеющие различные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения по настоящему изобретению. Если иное не упоминается или не оговаривается, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может включать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Предполагается, что в объем настоящего изобретения входят все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистой форме, так и в смеси друг с другом.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые рассматриваются в настоящем описании, определяются как изомеры, в значительной степени свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, обладающим стереоизомерным избытком, составляющим по крайней мере 80% (т.е. минимум 80% одного изомера и максимум 20% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), в частности, относится к соединениям или промежуточным соединениям, обладающим стереоизомерным избытком от 90 до 100%, более предпочтительно обладающим стереоизомерным избытком от 94 до 100% и наиболее предпочтительно обладающим стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогично, однако в этом случае они относятся к энантиомерному и диастереомерному избыткам соответственно рассматриваемой смеси.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены с помощью известных из области техники методик. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В альтернативном случае энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохи
- 15 009727 мически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если необходим конкретный изомер, то указанное соединение предпочтительно синтезируют с использованием стереоспецифических методов синтеза. В указанных методах синтеза преимущественно используют энантиомерно чистые исходные соединения.
Диастереомерные рацематы соединений по настоящему изобретению могут быть отдельно получены известными способами. Подходящими способами физического разделения, которые могут быть преимущественно использованы, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, в частности колоночная хроматография.
Соединения могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра, который может присутствовать в соединениях, может быть указана с помощью стереохимических идентификаторов В и 8, при этом указанные обозначения В и 8 соответствуют правилам, приведенным в Риге Арр1. СНет. 1976, 45, 11-30.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения атом углерода, несущий заместитель В2, имеет конфигурацию 8, а соседний атом углерода, несущий гидроксильный заместитель, имеет конфигурацию В.
Подразумевается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, содержащихся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают такие атомы, которые имеют тот же атомный номер, но другие массовые числа. В качестве общего примера, не ограничивающего настоящее изобретение, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
В настоящем изобретении далее предлагается способ получения пролекарства формулы (I), где пролекарство способно расщепляться дипептидилпептидазой, такой как 0Ό26. Указанный способ получения пролекарства формулы (I) включает стадию связывания терапевтически активного лекарства формулы Да) и пептида. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтически активное лекарство или пептид на первой стадии функционализуют с тем, чтобы можно было позднее связывать терапевтическое соединение формулы Да) и пептид посредством амидной связи. Специалистам известны многие приемлемые способы связывания карбоксильных групп и аминогрупп с образованием амидных связей.
В общем случае терапевтические соединения формулы Да) могут быть получены, как описано в ЕР 656887, ЕР 715618, ЕР 810209, И8 5744481, И8 5786483, И8 5830897, И8 5843946, И8 5968942, И8 6046190, И8 6060476, И8 6248775, АО 99/67417.
Общая химия пептидов не представляет сложности для специалиста в данной области техники и включает связывание природных аминокислот, с целью получения пептида. Известно несколько подходов к проведению химического процесса, из которых наиболее часто применяются химические способы с использованием флуоренилметилоксикарбонила (Етое) или трет-бутилоксикарбонила (Вос). Е1е1бк С.В. приводит подробное описание химических методов для пептидов, которые могут быть применены для связывания аминокислот друг с другом или с терапевтическим соединением Ό (Е1е1бкт Мебюбк ίη Мо1еси1аг В1о1оду, νοί. 35: Рерббе 8угИНе818 РгоЮсоб Читат Ргекк Шс.: То1а\та. 1994, р. 17-27). Могут быть использованы твердофазные химические методы, а также химические методы с использованием растворов (ЛНюНоп & 8Нерратб 8обб РНаке Рерббе 8угИНе818 [ВЬ Ргекк: ОхГогб-№\\' Уогк-Токуо, 1989). Может потребоваться использование методов защиты, при этом функциональные группы терапевтического соединения, которые не могут взаимодействовать в процессе получения пролекарства, блокируются путем связывания их защитной группой.
В частности, соединения-пролекарства формулы (I) могут быть получены из исходных соединений формулы Да) с помощью хорошо известных методов химии пептидов.
Схема 1
Удаление защитной группы конденсирующий О агент
ΡΟ-Υ-ΟΗ/ конденсирующий агент
2. Удаление защитной группы
2. Удаление защитной группы
- 16 009727
Например, аминокислоты могут быть связаны с терапевтическим соединением с образованием пептидных связей, как показано на схеме 1. Указанную реакцию связывания можно проводить в подходящем инертном для данной реакции растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, или в любом другом растворителе, который растворяет реагенты, используя защищенную по аминогруппе аминокислоту формулы РС-У-ОН, где РС (защитной группой) может быть, например, Вос (трет-бутилоксикарбонил), СЬх (бензилоксикарбонил) или Етос, в присутствии связывающего агента, такого как ОСС (дициклогексилкарбодиимид) или ЕОСЧ (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодимида) и НОА! (1-гидрокси-7-азабензотриазол) или функционально эквивалентное им соединение. У полученного указанным образом пептида защиту можно удалить с помощью обычных методов удаления защиты, таких как, например, удаление защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане.
Указанные стадии связывания и последующего удаления защитной группы можно повторить, используя РСА-ОН в качестве реагента для получения требуемой пептидной связи.
Некоторые из аминокислот, такие как, например, лизин и аспарагиновая кислота, могут потребовать второй защитной группы и их можно представить формулой РС-(ХРС)-ОН или РС-(УРС)-ОН.
Кроме того, в указанных выше реакциях могут применяться реагенты, имеющие формулу РС-Χ-ΥΌΗ, или РС-(Х)п-ОН, или РС-(X-Υ)η-ОΗ.
В представленных схемах получения продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, подвергнуты дальнейшей очистке с помощью общеизвестных из области техники методов, таких как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание в растворителе и хроматография.
Соединения формулы (I), процесс получения которых описан выше, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в частности в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью следующих известных из области техники способов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы по реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или дробной кристаллизацией, а энантиомеры выделяют из них с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Если требуется специфический изомер, то указанное соединение предпочтительно будет синтезироваться с применением стереоспецифических способов получения. В указанных методах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные соединения.
Существуют способы прогнозирования растворимости соединения. Например, в 1. Скет. Ш7. Сотри!. 8εί 1998 МауЛипе, 38(3): 450-6 описывают прогнозирование растворимости лекарств в воде на основе молекулярной топологии и с помощью моделирования с использованием нейронных сетей.
В самом деле, могут быть определены все параметры, касающиеся растворимости и биодоступности (рКа, коэффициент перераспределения и т.д.). В монографии Эгид ВюауаПаЬййу: ЕкЕтаНоп о£ 8о1иЫ1йу, РегтеаЬййу, АЬкогрЕоп апб ВюауайаЫШу приводится исчерпывающий обзор указанных параметров и их определение или прогнозирование Β8ΒΝ 352730438Χ).
Коэффициенты перераспределения являются мерой липофильности. Выраженные в численном виде как значения 1од Р, они представляют собой отношение между концентрациями веществ в двух несмешивающихся друг с другом фазах, таких как вода/октанол или вода/липосомы, и могут быть легко рассчитаны. Вещества с большими значениями 1од Р лучше растворяются в жирах и маслах, чем в воде. Это усиливает их способность проникать через липидные (на основе жиров) мембраны в теле за счет пассивной диффузии и, тем самым, увеличивает их потенциал для абсорбции.
Многие лекарства имеют значения 1од Р между единицей и четырьмя, что делает их пригодными для использования в пероральных способах доставки. Лекарства с большими значениями 1од Р обычно плохо растворимы в воде. Они могут растворяться в липидах, однако они не могут растворяться в желудочно-кишечном тракте, а потому они не могут диффундировать через стенки кишечника. Если они попадают в мембрану, то они могут захватываться там и в результате вызывать токсическое действие.
Коэффициент перераспределения также может быть рассчитан. Способ прогнозирования для 1од Р, разработанный компанией МоНпкрпаЕоп (т1Ьод Р1.2), основывается на влиянии групп. Величину влияния групп получают путем сопоставления рассчитанных величин 1од Р с экспериментально полученными величинами 1од Р с использованием обучающего набора, который включает несколько тысяч молекул, напоминающих лекарственные молекулы. Описание способа можно найти на сайте тетете.то1шкр1га!юп.сот/кегу1сек/1одр.й!т1 (С8АК 15, 403, 1996). Имеется множество других программ для определения величин 1од Р.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения пролекарства формулы (I) могут применяться в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящего изобретения пролекарства формулы (I) могут применяться при изготовлении лекарства для предупреждения
- 17 009727 или лечения ВИЧ-инфекции.
В настоящем изобретении предлагается также способ предупреждения или лечения ВИЧ-инфекции путем введения пролекарства формулы (I) по настоящему изобретению. Пролекарства формулы (I) можно вводить любому хозяину, в том числе человеку, отличному от человека животному и млекопитающим в количестве, эффективном для предупреждения или лечения ВИЧ-инфекции.
С целью дальнейшей оптимизации фармакокинетического профиля пролекарств формулы (I) они могут вводиться в сочетании с подходящими средствами доставки (в частности, в виде микрокапсул, микросфер, биоразлагаемых полимерных пленок, систем доставки на основе липидов, таких как липосомы и липидные пены, в виде вязких жидких лекарственных средств и способных поглощаться механических барьеров), пригодными для поддержания необходимых концентраций пролекарств или терапевтического соединения Ό по месту распространения болезни.
Пролекарство или лекарственное средство может вводиться с помощью подходящего способа, известного специалисту. Способы введения терапевтических агентов, известные из области техники, включают парентеральное, например внутривенное (в частности, для ингибиторов антител), внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрикожное введение, и эпидермальное, включая подкожное и внутрикожное, пероральное введение или нанесение на поверхность слизистых оболочек, в частности интраназальное введение с использованием ингаляций аэрозольных суспензий, имплантацию в мышцы или другие ткани субъекта. Предусматривается также использование суппозиториев и местных, локально наносимых препаратов. В зависимости от пути и места введения можно рассматривать пролекарства с более гидрофобными или более гидрофильными пептидными фрагментами.
В соответствии с настоящим изобретением пролекарства формулы (I) вводят в количестве, эффективном для того, чтобы предупредить, ослабить или вылечить ВИЧ-инфекцию.
Наиболее эффективные способы введения и схемы дозировки для лекарств или лекарственных средств в способах по настоящему изобретению зависят от тяжести ВИЧ-инфекции, здоровья пациента, предыстории предшествующего лечения, возраста, веса, роста, пола, восприимчивости к лечению и от заключения лечащего врача. Таким образом, назначаемое количество пролекарства, а также количество и время проведения последующих введений пролекарства определяются опытным специалистом в области медицины, который проводит терапию в зависимости от ответной реакции на лечение индивидуального субъекта. Вначале опытные практики могут легко определить указанные параметры, проводя испытания на безопасность и эффективность с помощью тестов на животных моделях, а также на людях при проведении клинических испытаний составов пролекарств. После введения эффективность терапии с применением пролекарств оценивают различными способами, включая анализ клинической картины.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться для животных, преимущественно для млекопитающих, в частности для людей, как самостоятельные фармацевтические средства, в смеси один с другим или в форме фармацевтических препаратов.
Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат эффективную дозу по крайней мере одного пролекарства формулы (I) вместе с обычными фармацевтически безвредными наполнителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% пролекарства. Фармацевтические препараты могут быть получены способами, которые знакомы специалисту. С этой целью по меньшей мере одно пролекарство по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными средствами и, если необходимо, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, превращают в подходящую для введения форму или дозировочную форму, которую затем можно использовать в качестве фармацевтического средства при лечении людей или в ветеринарии.
Подходящие фармацевтические носители для использования в указанных фармацевтических композициях и составах хорошо известны специалистам, и в объеме настоящего изобретения не существует каких-либо специальных ограничений для их выбора. Подходящими носителями или наполнителями, известными специалисту, являются физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, раствор Хенка, нелетучие масла, этилолеат, 5% декстрозы в физиологическом растворе, вещества, которые повышают изотоничность (такие как сахара или хлорид натрия) и химическую стабильность, буферы и консерванты. Другие подходящие носители включают любые носители, которые сами не индуцируют продукцию антител, вредных для индивида, получающего композицию, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты и сополимеры аминокислот. Они могут также включать добавки, такие как смачиватели, диспергаторы, связующие вещества, адгезивы, эмульгаторы, растворители, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты (например, фенол, сорбиновую кислоту, хлорбутанол) и т.п., при условии, что они совместимы с практикой применения фармацевтических препаратов, в частности, представлять собой носители и добавки, которые не приносят продолжительного вреда млекопитающим. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены любыми известными способами, например путем смешивания до однородного состояния, путем формирования в виде покрытия и/или путем измельчения активных ингредиентов, в одну или в несколько стадий, вместе с выбранным материалом носителя, а если это
- 18 009727 возможно, то другие добавки, такие как поверхностно-активные агенты, могут быть приготовлены путем микронизации, например, с целью получить их в форме микросфер, которые обычно имеют диаметр приблизительно 1-10 мкм, в частности, для изготовления микрокапсул для контролируемого или замедленного высвобождения активных ингредиентов.
Подходящими поверхностно-активными агентами, которые следует использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, являются неионные, катионогенные и/или анионогенные вещества, обладающие хорошими эмульгирующими, диспергирующими и/или смачивающими способностями. Подходящие анионогенные поверхностно-активные вещества включают как водорастворимые мыла, так и водорастворимые синтетические поверхностно-активные агенты. Подходящими мылами являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов, аммониевые соли незамещенных или замещенных высших жирных кислот (С10-С22), в частности натриевые или калиевые соли олеиновой или стеариновой кислоты, или смесей природных жирных кислот, получаемых из кокосового и талового масла. Синтетические поверхностно-активные вещества включают натриевые или кальциевые соли полиакриловой кислоты; жирные сульфонаты или сульфаты; сульфонированные производные бензимидазола и алкиларилсульфонаты. Жирные сульфонаты или сульфаты обычно существуют в виде солей щелочных или щелочно-земельных металлов, незамещенных аммониевых солей или аммониевых солей, замещенных алкильными или ацильными радикалами, которые содержат от 8 до 22 атомов углерода, в частности, существуют в виде натриевой или кальциевой соли лигносульфоновой кислоты или додецилсульфоновой кислоты, или смеси сульфатов жирных спиртов, полученных из природных жирных кислот, в виде солей щелочных или щелочно-земельных металлов эфиров серной или сульфоновой кислоты (таких как лаурилсульфат натрия) и сульфоновых кислот аддуктов жирный спирт/оксид этилена. Подходящие сульфонированные производные бензимидазола преимущественно содержат от 8 до 22 атомов углерода. Примерами алкиларилсульфонатов являются натриевые, кальциевые или алканоламиновые соли додецилбензолсульфоновой кислоты или дибутилнафталинсульфоновой кислоты или продукта связывания нафталинсульфоновой кислоты с формальдегидом. Пригодны также соответствующие фосфаты, в частности, соли эфиров фосфорной кислоты и аддукта п-нонилфенола с оксидом этилена и/или оксидом пропилена, или фосфолипиды. Подходящими для указанной цели фосфолипидами являются природные (получаемые из животных или растительных клеток) или синтетические фосфолипиды цефалинового или лецитинового типа, такие как, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, лизолецитин, кардиолипин, диоктанилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин и их смеси.
Подходящие неионные поверхностно-активные вещества включают полиэтоксилированные и полипропоксилированные производные алкилфенолов, жирных спиртов, жирных кислот, алифатических аминов или амидов, содержащих в молекуле по меньшей мере 12 атомов углерода, алкиларенсульфонаты и диалкилсульфосукцинаты, такие как полигликолевые эфирные производные алифатических и циклоалифатических спиртов, насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и алкилфенолов, при этом указанные производные преимущественно содержат от 3 до 10 гликолевых эфирных групп, от 8 до 20 атомов углерода в (алифатическом) углеводородном фрагменте и от 6 до 18 атомов углерода в алкильном фрагменте алкилфенола. Другими подходящими неионными поверхностно-активными веществами являются водорастворимые аддукты полиэтиленоксида с полипропиленгликолем, этилендиаминполипропиленгликолем, содержащим от 1 до 10 атомов углерода в алкильной цепи, при этом указанные аддукты содержат от 20 до 250 этиленгликолевых эфирных групп и/или от 10 до 100 пропиленгликолевых эфирных групп. Подобные соединения обычно содержат от 1 до 5 этиленгликолевых единиц на одну пропиленгликолевую единицу. Типичными примерами неионных поверхностно-активных веществ являются нонилфенолполиэтоксиэтанол, полигликолевые эфиры касторового масла, аддукты полипропилен/полиэтиленоксид, трибутилфеноксиполиэтоксиэтанол, полиэтиленгликоль и октилфеноксиполиэтоксиэтанол. Сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленсорбитана (такие как триолеат полиоксиэтиленсорбитана), глицерина, сорбитана, сахарозы и пентаэритрита также являются подходящими неионными поверхностноактивными веществами.
Подходящие катионогенные поверхностно-активные вещества включают четвертичные аммониевые соли, преимущественно галогениды, содержащие 4 углеводородных радикала, необязательно замещенные галогеном, фенильной группой, замещенной фенильной группой или гидроксильной группой; например, четвертичные аммониевые соли, содержащие в качестве Ν-заместителя по меньшей мере один С8-С22алкильный радикал (в частности, цетил, лаурил, пальмитил, миристил, олеил и т.п.) и в качестве других заместителей - незамещенные или галогензамещенные низший алкильный, бензильный и/или гидроксинизший алкильный радикалы.
Более детальное описание поверхностно-активных агентов, подходящих для целей настоящего изобретения, может быть найдено, например, в МсС’ШсйеопА Ое1егдеп15 апб ЕшикШеш Аппиа1 (МС РиЬШЫпд Сгор., Шбде^ооб, №\ν 1ег§еу, 1981), Тепыб-ТаксйепЬисй, 2пб еб. (Напкег Уег1ад, У1еппа, 1981) и Епсус1ораеб1а оГ 8игГас1ап15 (Сйеш1са1 РиЬШЫпд Со., №\ν Υо^к, 1981).
С целью контролирования продолжительности действия активного ингредиента в композиции могут быть добавлены дополнительные ингредиенты. Таким образом, композиции с контролируемым высвобождением лекарства могут быть получены за счет выбора соответствующих полимерных носителей,
- 19 009727 таких как, например, полиэфиры, полиаминокислоты, поливинилпирролидоны, сополимеры этилена и винилацетата, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, сульфат протамина и т.п. Скорость высвобождения лекарства и продолжительность его действия можно также контролировать путем заключения активного ингредиента внутрь частиц, в частности микрокапсул, полимерного вещества, такого как гидрогели, полимолочная кислота, гидроксиметилцеллюлоза, полиметилметакрилат и другие вышеприве денные полимеры.
Подобные способы включают коллоидные системы доставки лекарства, такие как липосомы, микросферы, микроэмульсии, наночастицы, нанокапсулы и т.п. В зависимости от пути введения фармацевтическая композиция может потребовать применения защитных покрытий. Фармацевтические формы, подходящие для использования в качестве инъекций, включают стерильные водные растворы или неводные растворы или дисперсии (суспензии, эмульсии) и стерильные порошки для приготовления из них импровизированных препаратов. Обычные носители для этой цели, таким образом, включают биосовместимые водные буферные растворы, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат и т. п., и их смеси. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактаты Рингера или нелетучие масла. Внутривенные носители включают жидкие и питательные подкрепляющие добавки, подкрепляющие электролиты (такие как подкрепляющие электролиты на основе декстрозы Рингера) и т.п. Могут также присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, антимикробные средства, антиоксиданты, хелатообразующие агенты и инертные газы и т.д.
Изобретение далее подробно описывается в следующих примерах, которые не ограничивают объем изобретения, изложенный в формуле изобретения.
Примеры
Экспериментальная часть: приготовление соединений формулы (I).
Примеры, описывающие приготовление соединений-пролекарств формулы (I), основываются на ингибиторе ВИЧ-протеазы, имеющего формулу
который далее обозначают как ΡI 1.
Пример 1. Уа1-Рго-Р[ 1.
Стадия 1
Соединение 1.1 (0,95 г; 1,б9 ммоль) и Вос-Уа1-Рго-ОИ (0,53 г; 1,7 ммоль) растворяют в 10 мл Ν,Ν-диметилформамида. Добавляют ΕΌΟ (0,3б г; 1,9 ммоль) и ΗОАΐ (0,023 г; 0,17 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выливают в Н2О и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. Растворитель удаляют, и полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат).
Соединение 1.2 получают в виде твердого вещества белого цвета (выход 55%, чистота 95% по данным ЖХ-МС).
Стадия 2
К раствору соединения 1.2 (0,77 г; 0,9 ммоль) в 10 мл СИ2С12 добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удаляют. Сырую смесь очищают колоночной хроматографией и получают 0,42 г соединения 1.3 (выход б1%; чистота 95% по данным ЖХ-МС).
- 20 009727
Соединение 2.1 (3.16 г; 5.63 ммоль) и Вос-Рго-ΟΗ (1.33 г; 6.18 ммоль) растворяют в 30 мл Ν.Ν-диметилформамида. Добавляют ΕΌΟΙ (1.18 г; 6.18 ммоль) и ΗΟАΐ (0.077 г; 0.5 ммоль) и перемешивают в течение 36 ч. Добавляют этилацетат и 0.1н. ΗΟ1 и полученную реакционную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют. промывают 0.1н. ΗΟ1. Η2Ο. насыщенным раствором NаΗСΟз. водой и насыщенным раствором соли. После сушки над Ν;·ι28Ο4 и упаривания растворителя получают пенообразный продукт белого цвета (4.39 г. 103%). После его растирания в диизопропиловом эфире получают 3.9 г соединения 2.2 (выход 93%. чистота 97% по данным ЖХ-МС).
Стадия 2
2.2 23
Смесь соединения 2.2 (3.7 г; 4.8 ммоль) и 15 мл трифторуксусной кислоты в 40 мл СИ2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя сырую смесь перераспределяют между этилацетатом и насыщенным раствором NаΗСΟз. Органический слой отделяют. промывают насыщенным раствором соли и сушат над Ν;·ι28Ο4. Сырой продукт вновь суспендируют в диизопропиловом эфире и после фильтрации получают 2.73 г соединения 2.3 (выход 85%. чистота >90% по данным ЯМР).
К раствору соединения 2.3 (1.0 г; 1.5 ммоль) и Вос-А8р(ΟΐВи)-ΟΗ (0.48 г; 1.7 ммоль) в 30 мл Ν.Ν-диметилформамида добавляют ΕΌί.Ί (0.32 г; 1.7 ммоль) и ΗΟАΐ (0.02 г; 0.15 ммоль). Оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. а затем реакционную смесь перераспределяют между этилацетатом и 0.1н. ΗΟ1. Водный слой экстрагируют 3 раза. органические слои объединяют. промывают с помощью 0.1н. ΗΟ1. водой. насыщенным раствором NаΗСΟз и водой. После сушки над Nа28Ο4 растворитель удаляют. и сырой продукт растирают в диизопропиловом эфире. Получают 1.12 г соединения 2.4 (выход 79%. чистота 94% по данным ЖХ-МС).
Стадия 4
2-5
Удаление защиты у соединения 2.4 с получением соединения 2.5 проводят аналогично методике удаления защиты у соединения 2.2 с получением соединения 2.3.
- 21 009727
Пример 3. А8р-Рго-Ьу8-Рго-Р1 1.
Стадия 1
Используя аналогичные процедуры, приведенные в примерах 1 и 2, Вос-Ьу§(Ртос)-ОН конденсируют с соединением 3.1 (получают по примеру 2) и получают соединение 3.2. После удаления защитной группы Вос получают соединение 3.3. Затем Вос-Рго-ΟΗ конденсируют с соединением 3.3 и получают соединение 3.4, у которого затем удаляют защитную группу Вос и получают соединение 3.5. Соединение 3.5 конденсируют с Вос-А§р(О1Ви)-ОН, получая соединение 3.6, у которого вначале удаляют защитную группу Вос, а затем с помощью диметиламина в тетрагидрофуране удаляют защитную группу Ртос и получают соединение 3.8, соответствующее А8р-Рго-Ьу8-Рго-Р1 1.
Пример 4. Превращение Уа1-Рго-Р1 1 в Р1 1 под действием очищенной 0Ό26. сыворотки человека и бычьей сыворотки.
Пептидное (Уа1-Рго) производное Р1 I (Уа1-Рго-Р1 1) вводят во взаимодействие с очищенной 0Ό26 (фиг. 2а-с) в 10- или 2% сыворотке человека или бычьей сыворотке, разбавленной забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8) (фиг. 2а-с и 3а, 3Ь). Уа1-Рго-Р1 1 эффективно превращается в Р1 1 при всех условиях проведения испытаний. В течение 60 мин Уа1-Рго-Р1 1 полностью превращается в Р1 1 под действием очищенной 0Ό26. 10% бычья сыворотка или сыворотка человека превращает от 40 до 70% Уа1-Рго-Р1 1 в Р1 1 в течение 1 ч (фиг. 2а-с). 2% бычья сыворотка или сыворотка человека, соответственно, превращает 8 и 25% Уа1-Рго-Р1 1 в Р1 1. Через 4 ч 35 и 95% соединения гидролизуется бычьей сывороткой или сывороткой человека, соответственно (фиг. 3 а, 3Ь).
В присутствии 50 мкМ СР-рNА (глицилпролил-пара-нитроанилид), 100 мкМ Уа1-Рго-Р1 1 эффективно конкурирует с субстратом за 0Ό26 (фиг. 4). Кроме того, 20 мкМ Уа1-Рго-Р1 1 может ингибировать высвобождение рNА из СР-рNΛ главным образом за счет конкурентного ингибирования СО26-катализируемой реакции. Уа1-Рго-Р1 1 даже более эффективно, чем очищенная 0026, ингибирует превращение СР-рNА в рNА под действием 2%-ной бычьей сыворотки в РВ8 (фиг. 5). Кроме того, Уа1-Рго-Р1 1 полностью ингибирует катализируемое сывороткой человека (2% в РВ8) превращение СРрNА в рNА (фиг. 6).
Пример 5. Разделением соединений Уа1-Рго-Р1 1 и Р1 1.
Соединения разделяют на обращенной фазе КР-8 (Мегск) в градиенте буферного раствора А (50 мМ NаΗ2РΟ4+5 мМ раствора сульфоновой кислоты в гептане с рН 3,2) и буферного раствора В (ацетонитрил).
0^2 мин: 2% буфера В; 2^8 мин: 20% буфера В; 8^ 10 мин: 25% буфера В; 10^12 мин: 35% буфера В; 12^30 мин: 50% буфера В; 30^35 мин: 50% буфера В; 35^40 мин: 2% буфера В; 40^45 мин: 2% буфера В. Значения К1 для Уа1-Рго-Р1 1 и Р1 1, соответственно, составляют 18,7 и 17,7 мин.
- 22 009727
Пример 6. Фармацевтические композиции.
Капсулы.
Соединение формулы (I) растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, метанол или метиленхлорид, преимущественно, в смеси этанола и метиленхлорида. Полимеры, такие как сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом (РУР-УА) или гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), обычно с вязкостью 5 мПа-с, растворяют в органических растворителях, таких как этанол, метанол, метиленхлорид. Преимущественно полимер растворяют в этаноле. Растворы полимера и соединения смешивают, а затем сушат разбрызгиванием. Отношение соединение/полимер выбирают от 1/1 до 1/6. Промежуточные значения составляют 1/1,5 и 1/3. Предпочтительным является соотношение 1/6. После осушки разбрызгиванием твердую дисперсию помещают в предназначенные для введения капсулы. Загрузка лекарства на одну капсулу, в зависимости от размера используемой капсулы, составляет от 50 до 100 мг.
Таблетки с покрытием.
Приготовление ядра таблетки.
Смесь 100 г соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают, а затем смачивают раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажный порошок просеивают, сушат и вновь просеивают. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно смешивают и спрессовывают в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг пролекарства формулы (I).
Покрытие.
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому раствору, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, после чего смесь гомогенизуют. Ядра таблеток покрывают полученной смесью в аппарате для нанесения покрытия.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пролекарство, имеющее формулу его стереоизомерная форма или его соль, где η равно 1, 2, 3, 4 или 5;
    Υ обозначает пролин, аланин, гидроксипролин, дигидроксипролин, тиазолидинкарбоновую кислоту (тиопролин), дегидропролин, пипеколиновую кислоту (Ь-гомопролин), азетидинкарбоновую кислоту, азиридинкарбоновую кислоту, глицин, серин, валин, лейцин, изолейцин и треонин;
    X выбирают из любой аминокислоты с Ό- или Ь-конфигурацией;
    X и Υ в каждом повторе фрагмента [Υ-Χ] выбирают независимо друг от друга и независимо от других повторов;
    Ζ обозначает прямую связь или бивалентную насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    К1 обозначает арильную, гетероарильную группу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, арилоксиС1-4алкильную группу, гетероциклоалкилоксигруппу, гетероциклоакилС1-4алкилоксигруппу, гетероарилоксиС1-4алкильную группу, гетероарилС1-4алкилоксигруппу;
    К2 обозначает арилС1-4алкильную группу;
    К3 обозначает С’ышлкильную. С2-6алкенильную или Сз-7циклоалкилС1-4алкильную группу;
    К4 обозначает водород или С1-4алкильную группу;
    арильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, каждый из которых индивидуально выбирают из группы, включающей С1-4алкильную, гидроксильную группу, С1-4алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, галоген, аминогруппу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу и амидную группу;
    гетероарильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов кислорода, серы или азота, при этом ароматический гетероцикл необязательно может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкильную группу, С1-4алкилоксигруппу, аминогруппу, гидроксильную, арильную, амидную группу, моно- или ди(С1-4алкил)аминогруппу, галоген, нитрогруппу, гетероциклоалкильную и
    - 23 009727
    С1-4алкилоксикарбонильную группу и при этом ароматический гетероцикл необязательно может быть замещен по вторичному атому азота С1-4алкильной или арилС1-4алкильной группой;
    гетероциклоалкильная группа, когда она используется самостоятельно или в комбинации с другой группой, означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов кислорода, серы или азота, при этом гетероцикл необязательно может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителем, выбранным из группы, включающей С1-4алкильную группу, С1-4алкилоксигруппу, гидроксильную группу, галоген и оксогруппу, и при этом указанный гетероцикл необязательно может быть замещен по вторичному атому азота С1-4алкильной или арилС1-4алкильной группой.
  2. 2. Пролекарство по п.1, где каждый Χ независимо выбирают из природной аминокислоты.
  3. 3. Пролекарство по п.1 или 2, где η равно 1, 2 или 3.
  4. 4. Пролекарство по любому из пп.1-3, где η равно 2 или 3 и где по крайней мере один Χ представляет собой гидрофобную или ароматическую аминокислоту.
  5. 5. Пролекарство по любому из пп.1-4, где η равно 2 или 3 и где по крайней мере один Χ представляет собой нейтральную или кислую аминокислоту.
  6. 6. Пролекарство по любому из пп.1-5, где η равно 2 или 3 и где по крайней мере один Χ представляет собой основную аминокислоту.
  7. 7. Пролекарство по любому из пп.1-6, где -(Υ-Χ)η содержит аминоконцевые Χ-Рго, Χ-ΛΡ·ι. Χ-61ν. Χ^γ, X-Vа1 или Χ-Ьеи.
  8. 8. Пролекарство по любому из пп.1-7, где -(Υ-Χ)η содержит аминоконцевые Χ-пролин или Χ-аланин.
  9. 9. Пролекарство по любому из пп.1-8, где каждый Υ независимо обозначает пролин, аланин, глицин, серин, валин или лейцин.
  10. 10. Пролекарство по любому из пп.1-9, где каждый Υ независимо обозначает пролин, или гидроксипролин, или дигидроксипролин, или аланин.
  11. 11. Пролекарство по любому из пп.1-10, где каждый Υ независимо обозначает пролин или аланин.
  12. 12. Пролекарство по любому из пп.1-11, где -(Υ-Χ)η обозначает -(Υ-Χ)ι или 2-Υ-νπ1.
  13. 13. Пролекарство по любому из пп.1-12, где -(Υ-Χ)η обозначает -(Υ-Χ)ι или 2-Рго^а1.
  14. 14. Пролекарство по любому из пп.1-13, где олигопептид (Υ-Χ)η выстроен из повторов фрагментов (Υ-Χ), выбранных из группы, включающей РгоАаР Рго-Акр, Рго-8ег, Рго-Ьук, Рго-Агд, Рго-Ηίδ, Рго-Рйе, Рго-Пе, Рго-Ьеи, А1а^а1, А1а-А§р, А1а-8ег, А1а-Ьу8, А1а-Агд, А1а-Н18, А1а-Рйе, А1а-Пе и А1а-Ьеи.
  15. 15. Пролекарство по любому из пп.1-14, где В1 обозначает гетероциклоалкилоксигруппу, гетероарильную группу, гетероарилС1-4алкилоксигруппу, арильную группу или арилоксиС1-4алкильную группу.
  16. 16. Пролекарство по любому из пп.1-15, где В1 обозначает гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3- илоксигруппу, тетрагидрофуран-3-илоксигруппу, хинолин-2-ильную группу, тиазол-5-илметилоксигруппу, 3-гидрокси-2-метил-1-фенильную, 2,6-диметилфеноксиметильную группу.
  17. 17. Пролекарство по любому из пп.1-16, где В1 обозначает (3В,3а8,6аВ)-гексагидрофуро[2,3Ь]фуран-3-илоксигруппу.
  18. 18. Пролекарство по любому из пп.1-17, где В2 обозначает фенилметильную группу, В3 обозначает изобутильную группу и В4 обозначает водород.
  19. 19. Пролекарство по любому из пп.1-18, где Ζ обозначает метиленовую группу.
  20. 20. Пролекарство по п.1, где пролекарством является или его соль.
  21. 21. Пролекарство по п.1, где пролекарством является или его соль.
    - 24 009727
  22. 22. Пролекарство по п.1, где пролекарством является или его соль.
  23. 23. Применение пролекарства по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства.
EA200501768A 2003-05-08 2004-05-10 Вич-пролекарства, способные расщепляться под действием cd26 EA009727B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0310593.9A GB0310593D0 (en) 2003-05-08 2003-05-08 Peptidic prodrugs
PCT/EP2004/050753 WO2004099135A2 (en) 2003-05-08 2004-05-10 Hiv prodrugs cleavable by cd26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501768A1 EA200501768A1 (ru) 2006-04-28
EA009727B1 true EA009727B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=9957688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501768A EA009727B1 (ru) 2003-05-08 2004-05-10 Вич-пролекарства, способные расщепляться под действием cd26

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20080214648A1 (ru)
EP (2) EP1620130A1 (ru)
JP (2) JP2006525235A (ru)
KR (1) KR20060008300A (ru)
CN (1) CN1784244A (ru)
AP (1) AP2005003465A0 (ru)
AT (1) ATE375172T1 (ru)
AU (2) AU2004236371B2 (ru)
BR (1) BRPI0410158A (ru)
CA (2) CA2517338A1 (ru)
DE (1) DE602004009435T2 (ru)
DK (1) DK1624897T3 (ru)
EA (1) EA009727B1 (ru)
ES (1) ES2295879T3 (ru)
GB (1) GB0310593D0 (ru)
MX (1) MXPA05012019A (ru)
NO (1) NO20055826L (ru)
NZ (1) NZ543946A (ru)
PT (1) PT1624897E (ru)
UA (1) UA82221C2 (ru)
WO (2) WO2004098644A1 (ru)
ZA (1) ZA200509940B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005319578A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Neopro Labs, Llc Methods and compositions for treating conditions
ES2381118T3 (es) * 2004-12-23 2012-05-23 Campina Nederland Holding B.V. Hidrolizado de proteínas enriquecido en péptidos de inhibición de DPP-IV y su uso
JP2009517464A (ja) 2005-11-30 2009-04-30 カンピーナ ネーダーランド ホールディング ビー．ブイ． グルカゴン様ペプチド１の活性を増強するタンパク質加水分解物の使用
EP2015765A4 (en) 2006-03-28 2011-11-23 Neopro Labs Llc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CONDITIONS
CA2683288A1 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Neopro Labs, Llc Crystalline and amorphous forms of peptide
EP2217701B9 (en) * 2007-10-30 2015-02-18 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon antagonists
EP2249853A4 (en) 2008-01-30 2012-12-26 Univ Indiana Res & Tech Corp ESTER BASED PEPTIDE PRODRUGS
EP2276479B1 (en) 2008-04-15 2014-07-02 SineVir Therapeutics LLC Prodrugs of neuraminidase inhibitors
AU2009290531B2 (en) * 2008-09-12 2014-08-21 Cadila Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase (DP-IV) compounds
CN103396473A (zh) 2008-11-04 2013-11-20 安科治疗公司 Cxcr4受体化合物
RU2411248C2 (ru) * 2008-11-13 2011-02-10 Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) Средство, обладающее антипсихотической активностью
AU2009327418A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Indiana University Research And Technology Corporation Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs
KR20110114568A (ko) * 2008-12-19 2011-10-19 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 디펩티드 링크된 약효 물질
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
EP2566494B1 (en) * 2010-02-26 2017-11-29 Acer Therapeutics, Inc. Cxcr4 receptor compounds
US8946147B2 (en) 2010-06-24 2015-02-03 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
US10426740B1 (en) 2010-08-18 2019-10-01 Avm Biotechnology, Llc Compositions and methods to inhibit stem cell and progenitor cell binding to lymphoid tissue and for regenerating germinal centers in lymphatic tissues
DK3066091T3 (da) * 2013-11-05 2019-07-15 Astrazeneca Ab Nmda-antagonist-prodrugs
WO2016039403A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 塩野義製薬株式会社 持続性ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
EP3197912B1 (en) * 2014-09-24 2023-01-04 Indiana University Research & Technology Corporation Lipidated amide-based insulin prodrugs
AU2016270597B2 (en) * 2015-05-29 2022-05-26 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Biologically cleavable tetrapeptide linking agents
CA3054443A1 (en) 2017-04-01 2018-10-14 Avm Biotechnology, Llc Replacement of cytotoxic preconditioning before cellular immunotherapy
WO2019002945A2 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 UREKA, Sarl PEPTIDE PRO-MEDICINE HAVING IMPROVED PHARMACEUTICAL PROPERTIES
EP3488851A1 (en) 2018-10-03 2019-05-29 AVM Biotechnology, LLC Immunoablative therapies
CN111233955B (zh) * 2020-02-28 2022-06-10 南京缘聚医药科技有限公司 一类噻唑酮甲酰胞嘧啶衍生物及其药物用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997045117A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-04 Prototek, Inc. Prodrugs of thalidomide and methods for using same as modulators of t-cell function
US5962216A (en) * 1994-08-19 1999-10-05 La Region Wallonne Tumor-activated prodrug compounds and treatment
WO1999067278A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO2000071571A2 (en) * 1999-05-14 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fap-activated anti-tumor compounds
WO2003048190A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 The Curators Of The University Of Missouri Acyclovir-peptide analogs

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL55431A (en) * 1978-08-24 1982-07-30 Yeda Res & Dev Anthracycline type antibiotics,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO1987007276A1 (fr) * 1986-05-30 1987-12-03 Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes de 5-fluorouridine et procede de preparation
US5627035A (en) * 1990-08-22 1997-05-06 Syntello Vaccine Development Ab Peptides that block human immunodeficiency virus and methods of use thereof
DK0810209T3 (da) * 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5968942A (en) * 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6046190A (en) * 1992-08-25 2000-04-04 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) * 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5939550A (en) * 1995-06-15 1999-08-17 Pfizer Inc. Process for preparing derivatives of azabicyclo naphthyridine carboxylic acid comprising a dipeptide
US6177404B1 (en) * 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5783689A (en) * 1996-11-12 1998-07-21 University Of Notre Dame Antibacterial and antifungal nucleosides
US7425541B2 (en) * 1998-12-11 2008-09-16 Medarex, Inc. Enzyme-cleavable prodrug compounds
DE60135732D1 (de) * 2000-02-28 2008-10-23 Univ British Columbia Topoisomerasehemmern zur behandlung von chirurgischen verklebungen
AU2001275525B2 (en) * 2000-06-14 2007-04-26 Medarex, Inc. Tripeptide prodrug compounds
PT1325910E (pt) * 2000-10-06 2008-10-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de anel alifático de cinco membros contendo azoto
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
AU2003296601A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleoside derivatives
CA2515679A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Tripep Ab Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962216A (en) * 1994-08-19 1999-10-05 La Region Wallonne Tumor-activated prodrug compounds and treatment
WO1997045117A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-04 Prototek, Inc. Prodrugs of thalidomide and methods for using same as modulators of t-cell function
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO1999067278A1 (de) * 1998-06-24 1999-12-29 Probiodrug Gesellschaft für Arzneimittelforschung mbH Prodrugs von dp iv-inhibitoren
WO2000071571A2 (en) * 1999-05-14 2000-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fap-activated anti-tumor compounds
WO2003048190A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 The Curators Of The University Of Missouri Acyclovir-peptide analogs

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANAND BANMEET ET AL.: "Novel dipeptide prodrugs of acyclovir for ocular herpes infections: Bloreversion, antiviral activity and transport across rabbit cornea", CURRENT EYE RESEARCH. 2003 MAR-APR, vol. 26, no. 3-4, March 2003 (2003-03), pages 151-163, XP009036464, ISSN: 0271-3683, the whole document *
AUGUSTYNS K. ET AL.: "THE UNIQUE PROPERTIES OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE IV (DPP IV/CD26) AND THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF DPP IV INHIBITORS", CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS BV, BE, vol. 6, no. 4, 1999, pages 311-327, XP000870290, ISSN: 0929-8673, the whole document *
BALAJTHY Z. ET AL.: "SYNTHESIS AND FUNCTIONAL EVALUATION OF A PEPTIDE DERIVATIVE OF 1-BETA-D-ARABINOFURANOSYLCYTOSINE", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, no. 18, 1992, pages 3344-3349, XP002939110, ISSN: 0022-2623, the whole document *
BOONACKER EMIL ET AL.: "The multifunctional or moonlighting protein CD26/DPPIV", EUROPEAN JOURNAL OF CELL BIOLOGY, vol. 82, no. 2, February 2003 (2003-02), pages 53-73, XP002302224, ISSN: 0171-9335, the whole document *
MASQUELIER M. ET AL.: "AMINO ACID AND DIPEPTIDE DERIVATIVES OF DAUNORUBICIN. 1. SYNTHESIS, PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES, AND LYSOSOMAL DIGESTION", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 23, no. 11, 1980, pages 1166-1170, XP000914522, ISSN: 0022-2623, the whole document *
OHTSUKI TAKASHI ET AL.: "Good or evil: CD26 and HIV infection", JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE, vol. 22, no. 3, April 2000 (2000-04), pages 152-160, XP002302250, ISSN: 0923-1811, the whole document *
TROUET A. ET AL.: "Extracellularly tumor - activated prodrugs of the selective chemotherapy of cancer: application to doxorubicin and preliminary in vitro and in vivo studies", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, BALTIMORE, MD, US, vol. 61, no. 7, 1 April 2001 (2001-04-01), pages 2843-2846, XP002204750, ISSN: 0008-5472, the whole document *
YARON A. ET AL.: "PROLINE-DEPENDENT STRUCTURAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF PEPTIDES AND PROTEINS", CRITICAL REVIEWS IN BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, CRC PRESS, BOCA RATON, FL, US, vol. 28, no. 1, 1993, pages 31-81, XP000925565, ISSN: 1040-9238, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20070275900A1 (en) 2007-11-29
CA2517338A1 (en) 2004-11-18
NO20055826D0 (no) 2005-12-08
WO2004099135A2 (en) 2004-11-18
EP1624897A2 (en) 2006-02-15
UA82221C2 (ru) 2008-03-25
EP1624897B1 (en) 2007-10-10
MXPA05012019A (es) 2006-02-03
WO2004098644A1 (en) 2004-11-18
CA2525191A1 (en) 2004-11-18
KR20060008300A (ko) 2006-01-26
BRPI0410158A (pt) 2006-05-16
DK1624897T3 (da) 2008-02-11
AU2004236371A1 (en) 2004-11-18
NO20055826L (no) 2006-02-08
WO2004099135A3 (en) 2005-02-17
CN1784244A (zh) 2006-06-07
AU2004236371B2 (en) 2009-12-17
US20080214648A1 (en) 2008-09-04
GB0310593D0 (en) 2003-06-11
ATE375172T1 (de) 2007-10-15
US8236756B2 (en) 2012-08-07
JP2007526872A (ja) 2007-09-20
EP1620130A1 (en) 2006-02-01
ZA200509940B (en) 2007-04-25
ES2295879T3 (es) 2008-04-16
AU2004235988A1 (en) 2004-11-18
EA200501768A1 (ru) 2006-04-28
AP2005003465A0 (en) 2005-12-31
JP2006525235A (ja) 2006-11-09
PT1624897E (pt) 2008-01-17
DE602004009435D1 (de) 2007-11-22
NZ543946A (en) 2008-09-26
DE602004009435T2 (de) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009727B1 (ru) Вич-пролекарства, способные расщепляться под действием cd26
TWI228123B (en) Antithrombotic compounds
EP0772590B1 (en) Thrombin inhibitors
ES2282130T3 (es) Nuevos efectores de la dipeptidil peptidasa iv para la aplicacion topica.
SK63498A3 (en) Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
SG185306A1 (en) Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN1233256A (zh) 作为激肽原酶抑制剂的二肽苄脒
EP1077218B1 (en) Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors
CA2170896A1 (en) Kininogen inhibitors
US6451972B1 (en) Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors
KR20200040295A (ko) 보론산 유도체
JPH11507366A (ja) トロンビン阻害剤類
AU666532B2 (en) Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type
US7910556B2 (en) PAR-2 agonist
JP6326232B2 (ja) 関節症の処置のためのアミノスタチン誘導体
Balzarini et al. Produgs cleavable by CD26.
EP1864994B1 (en) Par-2 agonist
HK1188796A (en) Amino statin derivatives for the treatment of arthrosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU