JPH11507366A

JPH11507366A - トロンビン阻害剤類

Info

Publication number: JPH11507366A
Application number: JP9502021A
Authority: JP
Inventors: ボーン、ロジャー・エフ; ソル、リチャード・エム; イリッグ、カール・アール; ルー、ティアンバオ; スバシンゲー、ナリン・エル
Original assignee: ３−ダイメンショナル・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-29
Also published as: EP0841918A4; GR3036750T3; WO1996040118A1; ES2161365T3; DE69614392D1; EP0841918A1; EP0841918B1; ATE203905T1; AU6108196A; CA2223500A1; US5612369A; DE69614392T2

Abstract

(57)【要約】本発明は、トロンビン阻害剤であって、動脈および静脈の血栓性閉塞疾患、炎症、癌および神経変性性疾患の治療に有用である新規化合物に関する。該化合物は、一般式（Ｉ）および薬学的に許容されるその塩を有し、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎおよびｍは本明細書において定義される。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害剤類発明の背景発明の分野本発明は、トロンビン活性の阻害剤である新規化合物、それらの薬学的に許容される塩およびその薬学的組成物に関する。該化合物は、動脈及び静脈の血栓性閉塞性疾患、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用である。関連技術セリンプロテアーゼであるトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を占めている（Tapparelli et al.，Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993);Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522 -1536(1994);Harker，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S5 8(1994)）。内因性機序（接触活性）、または外因性機序（非内皮細胞性表面に対する血漿の暴露や血管壁の損傷に対する血漿の暴露による活性化、もしくは組織因子の放出による活性化）による、凝固系カスケードの活性化は、トロンビン一点に集中する一連の生化学的な結果を引き起こす。トロンビンは、フィブリノーゲンを開裂し、最終的には、止血性血栓（クロット形成）を導き、細胞表面のトロンビン受容体のユニークな蛋白分解的開裂を経て、血小板を強力に活性化し（Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994)）、フィードバック機構により、それ自身の産生を自動的に増幅する。多因子的タンパク質として、トロンビンは、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、神経において多くの作用を誘導する（Tapparelli et al.，Trend s in Pharmacological Sciences 14:366-376(1993);Church and Hoffman,Trends in Cardiovascular Medicine 4(3):140-146(1993)）。血小板の活性化は、形態変化および凝集並びに血管作動性物質およびリソソーム酵素の産生、放出および分泌を誘導する。内皮細胞の活性化が、血管透過性の増加および単球接着の増加を招く刺激物質の分泌を引き起こし、その一つの結果として、トロンビン産生部位における白血球の血管外遊走が生じる。トロンビンは、繊維芽細胞と血管平滑筋細胞の増殖を誘導しており、このことは、血管損傷に続く病変の進展において、トロンビンが重要な役割を担っていることを示唆している。トロンビン感受性を示す心筋細胞においては、増強された反射と再分極の延長が観察されている。また、正常な神経の発達も、トロンビンにより影響され得ることが示されている。従って、トロンビン機能の阻害剤は、心血管系および非心血管系疾患（即ち、心筋梗塞；不安定狭心症；脳卒中；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血症または腫瘍転移に起因して拡大した血管内凝固；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸障害症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リュウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の凝固性亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群を含む）の罹患者における治療の可能性を有している。今日までに、ただ３種類の化合物、即ち、ヘパリン類、低分子量ヘパリン類およびワルファリン等のクマリン類のみが、抗凝固治療において使用されている。それぞれの種類には、厳しい制限と欠点がある（Weitz and Hirsh，Journal of Laboratory Clinical Medicine 122:364-373(1993); Raj et al.，The American Journal of the Medical Sciences 307(2):128(1994)）。この３種類の化合物は、全て、間接的にトロンビンを阻害する。ヘパリンおよび低分子量ヘパリン類は、アンチトロンビンIIIおよび／またはヘパリン副因子IIと結合して、トロンビンを阻害する。これに対して、クマリンは、ビタミンＫ依存性の翻訳後修飾を阻害する。患者の血液凝固能の変動に起因して、これらの薬剤を使用するときには、緻密なモニタリングと治療量の力価の測定が要求される。出血することによる出血性の合併症は、偶発的な副作用である。実際に、出血は、長期経口抗凝固治療の最もよくある副作用として未だに取り残されている。ヘパリンの場合、動脈性血栓における活性の不足は、トロンビンの結合によるクロット形成(clot bo und)を抑制する能力がないことによる。ヘパリン類および低分子量ヘパリン類の場合、経口活性が不足しているものは、長期間の投与にはそれらを使用しない。近年、多様な種類の化学構造を持つ直接的トロンビン阻害剤が、同定されている（Tapparelli et al.，Trends in Pharmacological Sciences 14:366- 376(1993);Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994);Lefkovits and Topol,Circulation 90(3):1522-1536(1994)）。トロンビンの活性部位を阻害することにより作用する代表的な化合物には、α−クロロケトンであるＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニルクロロメチルケトン（ＰＰＡＣ）、ブロアルギニンであるＤＵＰ７１４、ペプチドであるアルギナル（peptide arginyl）ＧＹＫ１１４７６６、シクロペプチドであるシクロセオナミドＡおよびＢ(cyclotheonamideＡ,Ｂ)、ベンザミジンであるＮＡＰＡＰ、アリルスルホニルアルギニンであるアルガトロバンが含まれる。その上、トロンビン阻害性ペプチドのヒルジンおよびヒルログは、トロンビンの活性ドメインとエクソサイトドメイン(exosite domains)とに及ぶ。ペプチドであるヒルジンと一重鎖ＤＮＡアプタマーズ(aptamers)は、エクソサイト領域（exosite occupa ncy）を通してトロンビンを阻害する。直接的トロンビン阻害剤についての実験に基づく研究は、多様な動物モデルにおける有効な抗トロンビン作用を示している（Lefkovits and Topol,Circulatio n 90(3):1522-1536(1994)）。直接的トロンビン阻害剤は、血栓溶解において重要な補助的役割を担っており、冠動脈治療の分野において有益な役割を提供している。急性心筋梗塞の治療のため、不安定狭心症の治療のため、および診断的な冠動脈血管造影を受ける患者のための、直接的トロンビン阻害剤についての臨床的研究は、有望な結果を提供している。それにも関わらず、これらの種類の抗トロンビン剤は、未だに以下の欠点の１以上を持つ傾向がある：（１）これらの薬剤は、ペプチド特性またはオリゴヌクレオチド特性に起因して経口での生物学的利用能が乏しいこと；（２）出血性合併症の可能性；（３）他のセリンプロテアーゼと比較したトロンビン選択性の欠乏（これは、動物モデルにおいて、時々致死性の低血圧および呼吸機能低下を導く）；（４）肝毒性；（５）経済的効果。有効な選択的トロンビン阻害剤であり、現在入手可能な直接的トロンビン阻害剤よりも強力な生物学的利用能を有し、副作用もほとんどない選択的トロンビン阻害剤である非ペプチド化合物に対する必要性が継続して存在する。米国特許第５，２４８，６７３号（１９９３年９月２８日に発行）は、トロンビン阻害剤としてのビスアミジン誘導体類を開示している。この特許は、これらの化合物類が、血栓、虚血、脳卒中の治療に使用出来ることを開示している。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９３／１５７５６（１９９３年８月１９日公開）は、トロンビン阻害活性を示すペプチドアルデヒド類似体を開示している。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９４／２０５２６（１９９４年９月１５日公開）は、Ｃ−末端ボロン酸基を有するペプチド誘導体類を開示している。この出願公開は、これらのプロテアーセ阻害活性を開示している。ネルソン等（Nelson et.al.,NIDA Res.Monogr.69:204.230(1986)）は、オピオイドペプチドの類似体であるモルフィセプチン(morphiceptin)、並びにそのμ− 受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストとしての試験を開示している。ペプチド類似本であるＬ−チロシル−Ｎ−［２−４（ニトロフェニル）エチル］ −Ｌ−プロリナミドが開示されている。バジュズ(Bajusz,Symp.Biol.Hung.25:277.298(1984))は、トロンビン、プラスミン、カリクレインおよびトリプシンのようなトリプシン様酵素のペプチド阻害剤の構造および阻害特性を概説している。該化合物Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ− ［２−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］フェニル］エチル−Ｌ−プロリナミドが開示されている。発明の概要本発明は、式Ｉ（以下に記す）の構造を有する新規物に関する。また式Ｉの化合物の製造方法も提供される。本発明の新規化合物は、直接トロンビンを阻害することを介する抗トロンビン活性を提示し、また、本発明の新規化合物は、抗トロンビン活性を有する化合物類を形成するために有用な中間物でもある。また、哺乳類における虚血、脳卒中、再狭窄または炎症の治療方法を提供することであって、式Ｉの化合物の有効量を哺乳類に投与することを具備する治療を必要とする哺乳類の虚血、脳卒中、再狭窄または炎症の治療方法を提供することである。さらに、式Ｉの化合物および１以上の薬学的に許容され得る担体若しくは希釈剤を含んでなる薬学的組成物を提供する。好ましい態様の詳細な説明本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する：ここで、Ｒ¹は、水素、−ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨＲ⁸または−ＣＯ₂Ｒ⁸のうちの一つであり、Ｒ⁸は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基若しくはアリルアルキル基であり；Ｒ²は、水素または−ＮＲ⁶Ｒ⁷のどちらかであり；Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、水酸基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、アルキル基、アリル基、アリルアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ハロアルキル基、アミノアルキル基またはヒドロキシアルキル基のうちの一つであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル基、アリル基またはアリルアルキル基のうちの一つであり；ｎは２から６であり；ｍは１から６である。本発明の式Ｉ化合物の好ましいものは；Ｒ¹は、水素または−ＣＯ₂−Ｒ⁸のどちらかであり、Ｒ⁸は、上記に示した通り、好ましくはベンジルであり；Ｒ²は、水素または、−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、Ｒ⁶ およびＲ⁷は、上記に示した通り、および好ましくは独立した水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素、水酸基、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ⁵は水素であり；ｎは２から６であり、更に好ましくは２から５であり、より更に好ましくは２、３または４であり、最も好ましくは３であり；ｍは１から６であり、好ましくは１から４であり、最も好ましくは１から２である。式Ｉ化合物のより好ましいものは；Ｒ¹が、水素または−ＣＯ₂−ベンジルのどちらか一つであり；Ｒ²は、水酸基、−ＮＨ₂−または−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり；Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、水酸基またはメトキシであり；Ｒ⁵は水素；ｎは３；ｍは１または２である。最も好ましい化合物には以下のものが含まれる；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシベンジル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（４−ジメチルアミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（４−ジメチルアミノベンジル）］−Ｌ −プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−ブロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−アミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（４−アミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−アミノフェニルエチル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシ− ４−ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド；Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミドである。本発明は、立体異性体および光学異性体（例えば、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは勿論のこと、エナンチオマーの混合物も）を含むのものと理解されるべきであり、これらは、本発明の一連の選択された化合物における構造的不斉の結果としておこる。医薬品として使用するために、薬学的に許容される酸付加塩（それらの塩において、アニオンは、毒性または有機カチオンの薬理学的活性に寄与しない）が好ましい。該酸付加塩類は、式Ｉの有機塩基を、好ましくは有機酸若しくは無機酸と接触せて反応させることによって、または、当該技術の如何なる実行者でも入手可能な文献中に詳述された、如何なる標準的な方法によっても得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、琥珀酸、パモ酸、シクラミン酸、ピバル酸等のようなカルボキシル基を持つ酸であり；有用な無機酸の例は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩのようなハロゲン化水素である酸；硫酸；リン酸等が挙げられる。本明細書で使用される「アルキル」の語は、１２までの炭素基部、好ましくは１から８の炭素（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジエチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基およびその多様な分岐鎖異性体等）の直鎖および分岐鎖の両方を含む。本明細書中で、それ自身または他の基の１部分として使用される「アリル」の語は、フェニル、ナフチル若しくはテトラヒドロナフチルのような、環構造部分において６から１２の炭素を、好ましくは環構造部分において１０の炭素を含むモノサイクリックまたはバイサイクリック芳香族基を言う。本明細書中で、それ自身または他の基の１部分として使用される「アラルキル」もしくは「アリルアルキル」の語は、前述されたベンジル基、フェネチル若しくは２−ナフチルメチル基のようなアリル置換を有するＣ_1-6アルキル基を言う。「アルコキシ」または「アラルコキシ」の語は、酸素原子と結合させた上記のアルキル若しくはアラルキシ基を含む。本明細書において、それ自身または他の基の１部分として使用される「ハロゲン」または「ハロ」の語は、塩素、臭素、フッ素若しくは沃素を言い、塩素が好ましい。本明細書において、それ自身または他の基の１部分として使用される「アルケニル」の語は、炭素鎖それ自身または他の基の一部分として１６までの炭素、好ましくは２から１０の炭素を持ち、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル等のような１つの二重結合を含む炭素鎖であり、I、ＣｌまたはＦのようなハロゲン置換基を含んでいてもよい。本明細書において、それ自身または他の基の１部分として使用される「アルキニル」の語は、１６までの炭素、好ましくは２から１０の炭素のであり、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等のような３重結合を含む炭素鎖を含む。ここで使用される「ハロアルキル」の語は、１以上のフッ素、塩素、臭素、沃素原子により置換された上記のアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびクロロメチル）の如何なるものにも該当する。ここで使用される「アミノアルキル」の語は、−ＮＨ₂により置換された上記のアルキル基の如何なるものにも該当する。ここで使用される「ヒドロキシアルキル」の語は、１以上の水酸基部分により置換された上記のアルキル基の如何なるものにも該当する。ここで使用される「ＢＯＰ」の語は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチラミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（カストロ試薬：Castro's reagent）に該当する。ここで使用される「ＣＢＺ」は、アミノ−保護基ベンジロキシカルボニルに該当する。「Ｐｈｅ」の語は、アミノ酸のフェニルアラニンに該当する。「Ｐｒｏ」の語は、アミノ酸のプロリンに該当する。アミノ酸であるＰｈｅおよびＰｒｏは、天然にタンパク質中に存在するＬ−アミノ酸または対応するエナンチオマーであるＤ−アミノ酸から選択され得るα− アミノ酸である。本発明の化合物は、スキーム１および２に該略された一般的な方法によって製造されてよい。ここでＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎおよびｍは、上記に明示した通りである。本発明の化合物の合成に使用されたジペプチドである出発物質（１）は、アミノ基を保護したフィニルアラニンをプロリンと縮合する固層法または溶液法を用いて得ることができる。アゼチジンカルボン酸(azetidinecarboxylic acid)およびピペコール酸(pipecolic acid)のような他のサイクリックアミノ酸をプロリンの代わりにし、各々、ｍが３および５の本発明の化合物を形成することができる。これらの環状アミノ酸は、市販され入手することが可能である。出発物質（１）を形成するための有用なアミノ保護基は、ベンジロキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が含まれる。ジペプチド（１）は、周知のペプチドカップリンク方法を用いて、適切に置換されたフェニルアルキルアミンとカップリングされる。該カップリングステップのための試薬は、最も好ましくはカストロ試薬(Castro's reagent：ＢＯＰ)／ジイソプロピルエチルアミン、またはその代わりにはヒドロキシベンゾトリアゾール（hydroxybenzotriazole:ＨＯＢＴ）、ヒドロキシスクシニミド(hydroxysucci nimide)、１，３−ジシクロカルボジイミド(ＤＣＣ)、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、イソブチルクロロホルメイト／ＮＥｔ₃(isobutylchloroformate/Ｎ et₃)若しくはジフェニルホスホリルアザイド(ＤＰＰＡ)/Ｎet₃である。カップリングされた生成物は、通常の製造の後の主要生成物である。アミノ保護基は、スキーム２に示したように、続くステープにおいて除去することが可能である。従って、Ｒ¹が水素である化合物は、３の水素付加によって製造される。水素付加は、例えは、Ｐｄ／Ｃ触媒を使用した標準的な条件下で達成されてよい。ここでＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎおよびｍは上記で明記した通り。Ｒ¹が−ＳＯ₂−Ｒ⁸である化合物は、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏのような非保護ジペプチドを適切なスルホニルクロリドと、標準的な条件下において処理することにより形成して、Ｎ−スルホニル化誘導体を提供してよい。それから、該Ｎ−スルホニル化誘導体は、スキーム１における（１）の代わりに使用してよい。本発明の化合物は、ティッシュプラスミノーゲンアクチベーター(tissue plas minogen actibator)、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼのような血栓溶解剤と組み合わせて使用してもよい。更に、本発明の該化合物は、フィブリノーゲン拮抗薬およびトロンボキサン受容体拮抗薬のような他の抗トロンビン薬または抗凝固薬と組み合わせて使用してもよいが、これらに限られるものではない。本発明の化合物は、単回投与量約０．１から約５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内での有効量を、一日当たりの投与量を１回でまたは２から４回に分割する方法で投与がなされてよい。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果が生じ得る如何なる動物にも投与することができる。本発明をそのように限定するつもりはないが、先ず第一に、そのような動物はヒトである。本発明の薬学的組成物は、それらの意図した目的を達成するような如何なる手段によっても投与されることができる。例えは、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、口腔内、眼科的経路による投与が可能である。その代わりに、または同時に、経口経路による投与も可能である。１度に投与される量は、投与されるものの年齢、健康状態および体重、同時に施される治療の種類（もしあるならば）、治療頻度、および要求される効果の種類に依存するであろう。薬理学的活性化合物に加えて、新しい製薬方法は、該活性化合物を薬学的に使用可能な製剤にする製造過程を容易にする賦形剤および補助剤を具備する適切な薬学的に許容される担体を含有することが可能である。本発明の薬学的製剤は、それ自身公知の、例えは、慣習的な混合、顆粒化、糖衣形成、溶解または凍結乾燥工程の手段による方法で製造される。このように、経口的使用のための薬学的製剤は、活性化合物と固体賦形剤を組み合わせることとにより、もし所望するかまたは必要であるならば、錠剤もしくは糖衣錠のコアを得るために、適切な補助剤を添加した後に、随意に生じた混合物を粉砕することと、顆粒を混合する工程により得ることが可能である。適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、乳糖、サッカロース、マンニトール、ソルビトール等）、セルロース合剤、および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム若しくはリン酸水素カルシウム等）のような充填剤、並びにデンプンペースト(starch paste)のような結合剤（例えば、コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ、ポテトスターチ、ゼラチン、タラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／若しくはポリビニルピロリドン等が使用される）。もし所望するのであれば、上記で言及したスターチ、更にカルボキシメチルスターチ、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸若しくはその塩（例えばアルギニン酸ナトリウム等）などを添加することも可能である。補助剤は、就中、流動調節剤および潤滑剤は、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム等）、および／またはポリエチレングリコール等である。糖衣錠コアは、所望に応じて、胃液抵抗性である安定したコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮した糖類溶液を使用することが可能であり、随意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウム、ラッカー溶液(lacquer solution)および適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含有してもよい。胃液抵抗性のコーティングを施すためには、適切なセルロース合剤の溶液（リン酸アセチルセルロースまたはリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルルース等）を用いる。染料または色素を、例えは、識別のために、または配合された活性化合物の量を特徴付けるために、錠剤若しくは糖衣錠に添加することも可能である。経口剤に使用可能な他の薬学的製剤は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル(push-fit capsules)、並びにゼラチンおよびグリセロール若しくはソルビトールのような可塑剤で作られた軟カプセルであるシールドカプセル(seale d capsules)を含む。該プッシュフィットカプセルは、乳糖のような充填剤、スターチのような結合剤および／またはタルク若しくはステアリン酸のような潤滑剤、随意に安定化剤と混合してもよい顆粒の形態で活性化合物を含有することが可能である。軟カプセルでは、好ましくは活性化合物は、脂肪油若しくは液体パラフィンのような適切な液体に溶解または懸濁する。その上、安定化剤を添加してよい。非経口投与のための適切な処方は、例えば水溶性の塩およびアルカリ溶液のような水溶解性の形で活性化合物の水性溶液を含む。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、トリス、水酸化コリン、Bis-Trisプロパン、Ｎ−メチルグルコアミンまたはアルギニン等で調製されたアンモニウム塩である。更に、適切な油性注射用懸濁液として、活性化合物の懸濁液は投与されることも可能である。適切な油脂親和性溶媒若しくは媒体は、脂肪油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド若しくはポリエチレングリコール−４００（該化合物はＰＥＧ-400に溶ける）等）が含まれる。水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／若しくはデキストラン等の該懸濁液の粘度を増加させるような物質を含有させることができる。任意に、懸濁液には保存剤を含有させてもよい。以下に実施例は、本発明の方法及び組成を詳説したが、これにより制限されるものではない。当業者が通常的に遭遇し且つ彼らにとって明白であるような種々の条件およびパラメーターの他の適切な修飾および調節は、本発明の精神および範囲に含まれる。例１Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｌ−プロリナミド（６）ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−カルボキシベンゾリル−Ｄ−フェニルアラニン −プロリン（Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、５）（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（カストロ試薬）（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を４−ヒドロキシ−３−ミトキシベンジラミン・ＨＣｌ（０．０９８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）により室温で１時間処理した。その反応液を飽和ＮａＨＣＯ₃ （５ｍＬ）で反応を止め、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯＣ₃(2×5ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、乾燥するまで蒸留した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇ）により溶出溶媒として酢酸エチルを用いて精製し、蒸留後に０．２１６ｇ（収率８２％）の固体を得た。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃;300ＭＨz)δ2.19-2.26(m,2Ｈ),2.56(q,2Ｈ),3.62(t,2 Ｈ),3.87(Ｓ,3Ｈ),4.17(dd,1Ｈ,Ｊ=15.5Ｈz),4,83(d,1Ｈ,Ｊ=12Ｈz),5.35(d, 1Ｈ,Ｊ=6.2Ｈz),5.53(1Ｈ),6.71(Ｓ,1Ｈ),6.79(s,1Ｈ),6.81(d,1Ｈ),7.19-7.36( m,10Ｈ)。例２Ｄ−フェニルアラニン−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）］−Ｌ−プロリナミド（７）４：１のエタノール／ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）］−Ｌ−プロリナミド（６）（０．１６２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をカーボン（４０ｍｇ）上の１０％パラヂウムで処理をし、室温で水素存在下で５時間攪拌した。反応混合物をセライト(Celite：セライトは、Johns-Manville Product Corporation 社の珪藻土に対する登録商標)パッドで濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を、蒸留し、高真空下で乾燥し、白色固体を得た（０．１２２ｇ、収率１００％）。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃;300ＭＨz)δ3.42-3.49(m,2Ｈ),3.73-3.8(m,2Ｈ),4.25(dd,1 Ｈ),4.40(dd,1Ｈ),4.47(dd,1Ｈ),6.74(dd,1Ｈ,Ｊ=1.8,8Ｈz),6.80(d,1Ｈ,Ｊ=1.8 Ｈz),6.83(d，1Ｈ)，7.0-7.3(m，5Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ，m/ z)Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄についての理論値,402.2(Ｍ＋Ｎa⁺)。実測値：419.9。例３Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ジメチルアミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド（８）標題化合物（２６５ｍｇ）は、４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン・２ＨＣｌ（１１５ｍｇ）をカップリングアミンとして用いて、例１と同様な手順を使用して合成した：¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl₃; 300ＭＨz）δ 2.56(q，1Ｈ),2.84(s,6 Ｈ),3.60(t,1Ｈ),4.21(dd,1Ｈ),4.38(dd,1Ｈ),4.51(q,2Ｈ),4.63(d,1Ｈ),4.89(d ,1Ｈ),5.39(d,1Ｈ,Ｊ=6Ｈz),6.7(d,2Ｈ),7.1(d,2Ｈ),and7.2-7.4(m,9Ｈ)。例４Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（４−ジメチルアミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド（９）標題化合物は、例２に概略された手順を用いて対応するＣＢＺ誘導体（８）（２０７ｍｇ）から得た（４０ｍｇ）：¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃; 300ＭＨz)δ 2.92( s,6Ｈ),3.45(dt,Ｊ＝3,9Ｈz),3.74(dd,1Ｈ),Ｊ＝7,8Ｈz),4.22(dd,1Ｈ,Ｊ＝6,14 Ｈz),4.36(dd,1Ｈ,Ｊ＝6,14Ｈz),4.49(d,1Ｈ,２Ｈz),6.67(d,2h,Ｊ=9Ｈz),7.02- 7.32(m,7Ｈ)。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂についての理論値：417.2（Ｍ＋Ｎa）。実測値：416.8。例５Ｎ−ＣＢＤ−フェニルアラニル−Ｌ−［２（３，４−ジヘドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド（１０）標題化合物は、例１と同様な手順を使用して、３，４−ジヒドロキシフェネチルアミン・ＨＣｌをカップリングアミンとして用いて製造した：¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃;300ＭＨz）δ 1.43-1.57(m,3Ｈ),2.02-2.17(m,1Ｈ),2.47-2.56(m,2Ｈ),2 .65-2.71(m,1Ｈ),2.88-3.02(m,2Ｈ)3.06-3.1 9(m,1Ｈ),3.43-3.56(m,2Ｈ),4.44- 4.52(m,2Ｈ)4.65(d,1Ｈ,Ｊ=12.2 Ｈz),4.91(d,1Ｈ,Ｊ=12.2 Ｈz),5.81(d,1Ｈ,Ｊ =5.4Ｈz),6.5(d,1Ｈ,Ｊ=7.6Ｈz),6.70(s,1Ｈ),6.72(d,1Ｈ,Ｊ=7.8Ｈz),7.00(s， 1Ｈ),7.17-7.28(m，10Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆ についての理論値：554.6(Ｍ+Ｎa)。実測値：554.1。例６Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド（１１）標題化合物は、例１と同様な手段を使用し、カップリングアミンとして４−ヒドロキシフェネチルアミンを用いて製造した：¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃; 300ＭＨz) δ1.43-1.56(m，3Ｈ),2.42-2.50(m，1Ｈ),2.61-2.70(m，2Ｈ),2.93-3.04(m，2Ｈ ),3.22-3.30(m，1Ｈ)，3,37-3.50(m，3Ｈ)，4.41-4.51(m，2Ｈ)，5.00(ＡＢq，2 Ｈ, Ｊ=12.3Ｈz),5.86(d,1Ｈ,Ｊ=6.2Ｈz),6.72(d,2Ｈ,Ｊ=8.0Ｈz),6.95(d,2Ｈ,Ｊ=8. 0Ｈz),6.96-7,00(m,1Ｈ),7.02-7.33(m,10Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)理論値：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅:538.6(Ｍ＋Ｎa)。実測値：539.4。例７Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−アミノベンジル）−Ｌ− プロリナミド（１２）ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（５）（０．７９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−アミノベンジルアミン（０．３６６ｇ、３．０ mmol ）、ジフェニルホスホリルアザイド（０．５５ｇ、２．０ mmol）およびトリエチルアミノ（０．３ｇ、３．０ mmol）の溶液を０℃で２時間、室温で３時間で撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃（２ ×５０ｍＬ）と水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチルを無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、乾燥するまで蒸留した。その残渣を、溶出液として酢酸エチルを使用したフラッシュ(flash)シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した：¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃;300 ＭＨz)δ 1.70(m,4Ｈ),2.25(d,1Ｈ),2.55(q,1Ｈ),2.98(d,2 Ｈ),349(s,2Ｈ),3.60(t,1Ｈ),4.30(m,2Ｈ),4.50(d,2Ｈ),4.72(d,1Ｈ),4.90(d,1 Ｈ),5.43(d,1Ｈ),6.58(d,2Ｈ),6.99(d,2Ｈ),7.26(m,10Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ，シナピン酸(sinapinic acid),m/z):Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄についての理論値：523.6(Ｍ＋Ｎa⁺)。実測値：523.6。例８Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−アミノベンジル）］−Ｌ−プロリナミド（１３）エタノール（１５ｍＬ）中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−フィニルアラニル−Ｎ−［２− （４−アミノベンジル）−Ｌ−プロリナミド（１２）（０．５ｇ、１．０ mmol ）をカーボン（５０ｍｇ）上の１０％パラジウムで処理し、室温で水素ガス存在下（風船）で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸留し、高真空下で蒸留して乾燥し、白色固体を得た（０．３２ｇ、収率９０％）。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ;300 ＭＨz)δ 1.84(m,4Ｈ), 2.87(t,2Ｈ),3.34(d,2Ｈ),3.44(m,1Ｈ),3.83(m,1Ｈ),4.23(d,2Ｈ),6.69(d,2Ｈ), 7.00(d,2Ｈ),7.25(m,5Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ，シナピン酸(si napinic acid,m/z))：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂についての理論値：389.4(Ｍ＋Ｎa⁺)。実測値：389.6。例９Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（４−アミノフェネチル）］− Ｌ−プロリナミド（１４）標題化合物は、カップリングアミンとして４−アミノフェネチルアミンを用いて、例７と同様な手段を使用して製造した：¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl₃；300 ＭＨz ）δ1.28-1.51(m,2Ｈ),2.15-2.21(m,1Ｈ),2.47-2.55(m,1Ｈ),2.57-2.73(m,2Ｈ), 2.88-3.00(m,2Ｈ),3.23-3.28(m,1Ｈ),3.30-3.51(m,3Ｈ),4.41(d,1Ｈ,Ｊ=7Ｈz),4 .52(dd,1Ｈ.Ｊ=7 and 15Ｈz),5.08(ＡＢq,2Ｈ,Ｊ=12.3Ｈz),5.45(d,1Ｈ,Ｊ=7Ｈz ),6.58(d,2Ｈ,Ｊ=8Ｈz),6.90-6.92(m,1Ｈ),6.94(d,2Ｈ,Ｊ=8.3Ｈz),7.18-7.39(m ，10Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄についての理論値：537.5(Ｍ＋Ｎa)。実測値：537.2。例１０Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（３，５−ジメチロキシ−４− ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド（１５）１．０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（５）（２５０ mg 、０．６３１ mmol）、３，５−ジメチロキシ−４−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩（１６２ｍｇ、０．６９４ mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍＬ、１．８９ mmol）の溶液に、ジフェニルホスホリルアザイド（０．１３９ｍＬ、０．６４４ mmol）を添加し、その混合物を常温で攪拌した。１．５時間後、更に０．０２０ｍＬのジフェニルホスホリルアザイドを添加した。更に１時間の撹拌をした後、その反応混合物を３５ｍＬの１，１，１−トリクロロエタンと３５ｍＬの１ＮのＨＣｌの間で分配した。その水層を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を白色半固体になるまで蒸留した。４０ｍＬの酢酸エチルに再溶解し、水で（２×２５ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２ ×ｍＬ）および塩水で洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空で濃縮すると白色固体が得られた。エーテルから再結晶化すると、３３４ｍｇ（９２％）の結晶性固体が得られた：¹ＮＭＲ(ＣＤＣl₃; 300 ＭＨz)δ 1.50-1.74(m,3Ｈ),2. 16(m,1Ｈ),2.54(m,1Ｈ),2.70(m,1Ｈ),2.99(m,1Ｈ),3.28-3.53(m,3Ｈ),3.82 (s,3Ｈ),4.43(d,1Ｈ,Ｊ＝6.0Ｈz),4.50(dd,2Ｈ),5.07(dd,2Ｈ),5.40(br s,3Ｈ), 5.47(d,1Ｈ,Ｊ＝6.5Ｈz),6.42(s,2Ｈ),6.96(br t,1Ｈ)and 7.18-7.38(m,10Ｈ)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆についての理論値： 598.3( Ｍ +Ｎa)。実測値： 598.1。例１１Ｎ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェネチル）］−Ｌ−プロリナミド（１６）１．０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（５）（２５０ mg 、０．６３１ mmol）、塩酸４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアミン（１４１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍＬ、１．８９ mmol）の溶液に、ジフェニルホスホニルアザイド（０．１３９ｍＬ、０．６４４ mmol）を添加し、その混合物を常温で攪拌した、１．５時間後、０．０２０ｍＬのジフェニルホスホニルアザイドを添加した。更に１時間攪拌した後、その反応混合物を３５ｍＬの１，１，１−トリクロロエタンおよび３５ｍＬの１ＮのＨＣｌの間で分配した。その水層を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層を白色固体となるまで蒸留した。メタノールエーテルから再結晶化し、３４１ｍｇ（９９％）の標題生成物を白色粉末としで得た：¹Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆; 300 ＭＨz)(コンプレックスロータマー(comp lex rotamer)複合体）δ 1.53-1.78(m,2Ｈ)，1.88 and 2.16(ロータマー，m，1 Ｈ)，2.53-2.68(m,2Ｈ),2.70-2.97(m,2Ｈ),3.08-3.18(m,1Ｈ),3.20-3.29(m,1Ｈ) .3.53 and 4.08(ロータマー,m,1Ｈ),3.71(8,3Ｈ),4.17(t,1Ｈ),4.94 and 5.01( ロータマー,オーバーラッピング dd,2Ｈ),6.56（td,1Ｈ,Ｊ＝7.9,1.6Ｈz),6.67( d,1Ｈ,Ｊ=8.0Ｈz),6.72(br s,1Ｈ),7.18-7.35(m,10Ｈ),7.47 and 8.34(ロータマー， br t，1H,Ｊ=5.5Ｈz), 7,83 and 7.88(ロータマー,d, 1Ｈ,)8.78(d, 1Ｈ,Ｊ=10. 5Ｈz)。質量スペクトル(ＭＡＬＤＩ-ＴＯＦ)、Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₆につての理論値: 568.2(Ｍ＋Ｎa)。実測値：568.1。例１２インビトロにおける精製した酵素の阻害トロンビン、第Ｘａ因子およびプラスミンの触媒作用の阻害剤として作用するための、本発明の化合物の能力は、精製したヒト酵素を用いて酵素活性を５０％抑制する濃度を決定することにより評価した。加水分解の当初の速度における５０％減少を引き起こす添加した阻害剤の濃度を、ＩＣ₅₀値として定義した。全てのアッセイは、試験化合物の、ペプチドであるｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を阻害する能力を基本にしている。典型的な実験において、適明な基質は、ＤＭＳＯで調製し、５０ｍＭＨＥＰＥＳおよび１３０ｍＭＮａＣｌをｐＨ７．５で含有するアッセイバッファーに希釈した。それぞれの基質の最終濃度を以下に列記した。全ての基質の濃度は、阻害が競合的なものであることを確実にするために、Ｋ_m値よりも少なくとも１０倍は低くした。試験化合物は、ＤＭＳＯに１ｍｇ／ｍｌとして調製し、ＤＭＳＯによる１０倍希釈を更に３回行った希釈液を用意した。酵素溶液は、アッセイバッファーに以下に列記した濃度で調製した。典型的なＩＣ₅₀の決定において、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに２８０μＬの基質溶液、１０μＬの阻害剤溶液をピペッティングし、そのプレートを、モレキュラーデバイス(Ｍolecular Ｄevises)プレートリーダー内で少なくとも１０分間、３７℃に定温放置した。２０μＬ分の酵素を添加することにより、反応を開始し、４０５ｎｍにおける吸収度の増加を１５分間記録した。総基質の１０％未満の加水分解に相当するデータを計算に用いた。阻害剤を含まない試料における速度（経時的な吸収度の変化率）を、阻害剤を含有した試料の速度で割った比率を、阻害剤濃度の作用としてプロットした。傾きの逆数は、該酵素の作用を５０％減少させる阻害剤の濃度である。この濃度は、ＩＣ₅₀として定義される。トロンビントロンビン活性は、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮａ）(Ｓigma Ｃhemical Ｃom pany社,Ｓt.Ｌouis,ＭＯから入手)を加水分解する能力として評価した。基質溶液は、アッセイバッファーに６０μＭ（６０μＭ≪Ｋ_m＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％であった。精製したヒトα-トロンビンは、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ,Inc.,(Ｅnzyme Ｒesearch Ｌabora tories,Ｉnc.,)社から入手し、アッセイバッファーに１．２μＭの濃度で希釈した、最終試薬濃度は、［トロンビン］＝３６ｎＭ、［Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮａ］＝６６μＭ、［阻害剤］＝６０から０．０６μＭである。第Ｘａ因子第Ｘａ因子活性は、基質Ｂz-Ｉle-Ｇlu-Ｇly-Ａrg-pＮa(Ｓigma社より入手)を加水分解する能力として評価した。基質溶液は、２６μＭ(２６μＭ≪Ｋ_m＝１．３ｍＭ)の濃度でアッセイバッファーで調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３％である。活性化第Ｘａ因子は、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ,Ｉnc. ,社より入手し、アッセイバッファーに１．２μＭの濃度で希釈した。最終試薬濃度は、［第Ｘａ因子］＝１０ｎＭ、［Ｂz-Ｉl-Ｇlu-Ｇly-Ａrg-pＮa］＝２６ μＭ、［阻害剤］＝６０から０．０６μＭであった。プラスミンプラスミン活性は、基質Ｔos-Ｇly-Ｐro-Ｌys-pＮa(Ｓigma社より入手)を加水分解する能力として評価した。基質溶液は、２２μＭ（２２μＭ≪Ｋ_m＝２４０ μＭ）の濃度でアッセイバッファーに調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．３％であった。精製ヒトプラスミンは、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズＩnc .,社から入手し、アッセイバッファーに１．２μＭの濃度に希釈した。最終試薬濃度は、［プラスミン］＝１５ｎＭ、［Ｂz-Ｉle-Ｇlu-Ｇly-Ａrg-pＮa］＝２６ μＭ、［阻害剤］＝６０から０．０６μＭであった。それぞれ化合物１３、７および１２を用いて得られた結果を表１に記載した。結果は、本発明の化合物、とりわけ例２、７および８の化合物は、高い選択性を有した効果的なトロンビン阻害剤である。以上、本発明について充分に説明したが、本発明の範囲若しくはその如何なる態様にも影響せずに、条件、処方および他のパラメーターの広く均等な範囲において同様のことを行い得ることが、当業者に理解されるであろう。ここで引用された全ての特許と出版物は、それらの全体が、ここでの引用により本明細書に組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＣＢＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ソル、リチャード・エムアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08648、ローレンスビル、グレン・アベニュー 324 (72)発明者イリッグ、カール・アールアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19460、フェニックスビル、ジョナサン・ドライブ 25 (72)発明者ルー、ティアンバオアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19341、エクストン、サーリー・ウェイ 45 (72)発明者スバシンゲー、ナリン・エルアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19380、ウエスト・チェスター、ロングフォード・ロード 129

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式Ｉを持つ化合物またはその薬学的に許容される塩であって；Ｒ¹が、水素、−ＳＯ₂Ｒ⁸、−ＣＯＮＨＲ⁸または−ＣＯ₂Ｒ⁸の一つであり、ここで、Ｒ⁸は、水素、アルキル基、アルケニル基、アリル基またはアリルアルキル基であることと；Ｒ²が、水素または−ＮＲ⁶Ｒ⁷のどちらか一つであることと；Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素、水酸基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、アルキル基、アリル基、アリルアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基またはヒドロキシアルキル基であることと；Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が、独立して、水素、アルキル基、アリル基またはアリルアルキル基であることと；ｎが２から６であることと；ｍが１から６であることとを特徴とする化合物またはその塩。２．請求項１に記載の化合物であって、Ｒ¹が水素、または−ＣＯ₂−Ｒ⁸の一つであり、ここでＲ⁸はアルキル基、アリル基若しくはアリルアルキル基の一つであることと；Ｒ²は、水素または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の一つであることと；Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシ基のうちの１つであることと；Ｒ⁵は水素であることと；Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、アルキル基、アリル基またはアリルアルキル基のうちの１つであることと；ｎは２から５であることと；ｍは１から６であることとを特徴とする化合物またはその塩。３．請求項２に記載の化合物であって、Ｒ¹が水素である化合物。４．請求項２に記載の化合物であって、Ｒ¹が−ＣＯ₂−Ｒ⁸、およびＲ⁸がベンジル基である化合物。５．請求項２に記載の化合物であって、Ｒ⁶およびＲ⁷が、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル基のどちらか一つである化合物。６．請求項２に記載の化合物であって、ｎが２、３または４である化合物。７．請求項２に記載の化合物であって、ｍが１または２である化合物。８．請求項１に記載の化合物であって；Ｒ¹が、水素または−ＣＯ₂−ベンジルのどちらか１つであることと；Ｒ²が、水酸基または−ＮＨ₂若しくは−Ｎ（ＣＨ₃）₂であることと；Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれ独立して、水素、水酸基またはメトキシ基であるここと；Ｒ⁵が水素であることと；ｎが２、３または４であることと；ｍが１または２であることとを特徴とする化合物。９．請求項８に記載の化合物であって、ｎが３である化合物。１０．請求項１に記載の化合物であって；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)]- Ｌ-プロリナミド；Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-ジメチルアミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-ジメチルアミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ--Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(3, 4-ジヒドロキシフェネチル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-ヒドロキシフェネチル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-アミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-アミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4-アミノフェネチル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェネチル)]-Ｌ-プロリナミド；Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェネチル )]-Ｌ-プロリナミドのうちの一つである化合物。１１．請求項１０に記載の化合物であって、Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4- ヒドロキシ-３-メトキシベンジル)]-Ｌ-プロリナミドである化合物。１２．請求項１０に記載の化合物であって、Ｎ-ＣＢＺ-Ｄ-フェニルアラニル- Ｎ-[2-(4-アミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミドである化合物。１３．請求項１０に記載の化合物であって、Ｄ-フェニルアラニル-Ｎ-[2-(4- アミノベンジル)]-Ｌ-プロリナミドである化合物。１４．請求項１に記載の化合物であって；Ｒ¹が、水素、−ＳＯ₂Ｒ⁸または−ＣＯＮＨＲ⁸または−ＣＯ₂Ｒ⁸のうちの一つであって、ここでＲ⁸が水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリル基またはアリルアルキル基のうちの一つであることと；Ｒ²が水酸基または−ＮＲ⁶Ｒ⁷であることと；Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素、水酸基、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、アルキル基、アリル基、アリルアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基またはヒドロキシアルキル基のうちの一つであることと；Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、水素、アルキル基、アリル基またはアリルアルキル基のうちの一つであることと；ｎが３であることと；ｍが１から６であろことと；Ｒ²が、−ＮＲ⁶Ｒ⁷である時に、Ｒ³およびＲ⁴の両方または一方が、水素、フッ素若しくはアルキル基以外の基であることを提供することとを特徴とする化合物。１５．請求項１４に記載の化合物であって；Ｒ¹が、水素または−ＣＯ₂ Ｒ⁸であって、ここでＲ⁸はＣ_1-8アルキル基、Ｃ_6-1 ₀ アリル基またはＣ_6-10アリル（Ｃ_1-6）アルキル基のうちの一つであることと；Ｒ²が水素であることと；Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシ基のうちの一つであることと；Ｒ⁵が、水素であることとを特徴とする化合物。１６．請求項１５に記載の化合物であって、ｍが１または２である化合物。１７．請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ¹が、水素または−ＣＯ₂−ベンジルのどちらか一つであることと；Ｒ²が、水酸基であることと；Ｒ³およびＲ⁴が、各々独立して、水素、水酸基またはメトキシ基のうちの一つであることと；Ｒ⁵が、水素であることと；ｍが、１または２であることとを特徴とする化合物。１８．薬学的組成物であって、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。１９．請求項１８に記載の薬学的組成物であって、更に薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる薬学的組成物。２０．血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症の治療方法であって、請求項１から１７の何れか一項に記載の化合物の治療学的にまたは予防学的に有効な量を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを具備する治療方法。２１．血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症の治療方法であって、請求項１０に記載の化合物の何れか一つの治療学的にまたは予防学的に有効な量を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを具備する処置方法。