EA015263B1 - Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents

Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA015263B1
EA015263B1 EA200702468A EA200702468A EA015263B1 EA 015263 B1 EA015263 B1 EA 015263B1 EA 200702468 A EA200702468 A EA 200702468A EA 200702468 A EA200702468 A EA 200702468A EA 015263 B1 EA015263 B1 EA 015263B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxadiazol
piperidin
methanone
fluorophenyl
difluorophenyl
Prior art date
Application number
EA200702468A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702468A1 (ru
Inventor
Пиерджилиано Бугада
Стефания Гаглиарди
Эммануэль Ле Поул
Винсент Матель
Джиованни Паломби
Джен-Филиппе Рошер
Original Assignee
Аддекс Фарма Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аддекс Фарма Са filed Critical Аддекс Фарма Са
Publication of EA200702468A1 publication Critical patent/EA200702468A1/ru
Publication of EA015263B1 publication Critical patent/EA015263B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые представляют собой производные оксадиазола формулы I, выбранные из указанных в описании соединений. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для предотвращения или лечения расстройств центральной или периферической нервной системы, а также других расстройств, регулируемых рецепторами mGluR5.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I Ν—О
которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов подтипа 5 (тС1иК5), которые пригодны для лечения или предотвращения расстройств центральной нервной системы, таких как, например, снижение когнитивных функций, как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, а также различные другие расстройства центральной или периферической нервной системы, в которые вовлечены глутаматные метаботропные рецепторы подтипа тС1иК5. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим соединениям и композиции для предотвращения или лечения указанных заболеваний, в которые вовлечены рецепторы тС1иК5.
Предпосылки изобретения
Глутамат, основной аминокислотный трансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих, опосредует возбуждающую синаптическую нейротрансмиссию посредством активации рецепторных каналов ионотропных глутаматных рецепторов (1С1иКк, а именно ΝΜΌΆ, АМРА и каинатных) и метаботропных глутаматных рецепторов (тС1иКк). 1С1иКк отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию (ΝηΚηηίδΙιί 8. е! а1. (1998), Вгаш Кек. Кеу., 26:230-235), тогда как тС1иКк в большей степени играют модулирующую роль, что способствует тонкой настройке синаптической эффективности. Глутамат участвует в многочисленных физиологических функциях, таких как долговременное потенцирование (ЬТР), процесс, который, как полагают, лежит в основе обучения и памяти, а также сердечно-сосудистой регуляции, чувственного восприятия и развития синаптической пластичности. Кроме того, глутамат играет важную роль в патофизиологии различных неврологических и психиатрических заболеваний, особенно в тех случаях, когда наблюдают дисбаланс в глутаматэргической нейротрансмиссии.
тС1иКк представляют собой связанные с С-белками рецепторы, которые содержат семь трансмембранных доменов. Восемь членов семейства разделены на три группы (группы I, II и III) в соответствии с гомологией их аминокислотных последовательностей и их фармакологическими свойствами (8сНоерр Ό.Ό. е! а1. (1999), №игорйагтасо1о§у, 38:1431-1476). Активация тС1иКк приводит к большому разнообразию внутриклеточных ответов и активации различных трансдукционных каскадов. Среди членов семейства тС1иК подтип тС1иК5 представляет наибольший интерес для восстановления равновесия при недостатке или избытке нейропередачи при нейропсихиатрических заболеваниях. тС1иК5 является членом группы I и его активация инициирует клеточные ответы при помощи опосредованных С-белком механизмов. тС1иК5 связывается с фосфолипазой С и стимулирует фосфоинозитидный гидролиз и внутриклеточную мобилизацию кальция.
Было показано, что белки тС1иК5 локализованы в постсинаптических элементах, граничащих с постсинаптическим уплотнением (Ьщап К. е! а1. (1996), Еиг. 1. №игоксг, 8:1488-500; Ьщап К. е! а1. (1997), 1. СНет. №игоапа!., 13:219-41), и их редко наблюдают в пресинаптических элементах (Котапо С. е! а1. (1995), 1. Сотр. №иго1., 355:455-69). Рецепторы тС1иК5 могут вследствие этого изменять постсинаптический ответ на нейротрансмиттер или регулировать высвобождение нейротрансмиттера.
В ЦНС рецепторы тС1иК5 широко распространены в основном в коре, гиппокампе, каудатопутамене (хвостатом ядре и скорлупе, вместе составляющих полосатое тело) и прилежащем ядре. Поскольку было показано, что указанные области головного мозга вовлечены в проявления эмоций, мотивационные процессы и многочисленные аспекты когнитивной функции, прогнозируют, что модуляторы тС1иК5 могут представлять большой терапевтический интерес.
Предполагают, что создание селективных к подтипам рецептора модуляторов тС1иК позволит воздействовать на множество потенциальных клинических показаний.
Указанные состояния включают эпилепсию, нейропатическую и воспалительную боль, многочисленные психиатрические расстройства (например, тревога и шизофрения), двигательные нарушения (например, болезнь Паркинсона), нейропротективное действие (инсульт или травма головы), мигрень и привыкание/наркотическая зависимость (для обзора см. Вгаипег-ОкЬогпе Н. е! а1. (2000), 1. Меб. СНет., 43:2609-45; Вогб1 Е. апб идойш А. (1999), Ргод. №игоЬю1., 59:55-79; 8роогеп ^. е! а1. (2003), ВеНау. РНагтасо1., 14:257-77).
Предположение о том, что гипофункция глутаматэргической системы, которая выражается в гипофункции рецептора ΝΜΌΑ, может быть одной из причин развития шизофрении, получило в последние несколько лет возрастающую поддержку (Сой Э.С. апб Соу1е ЕТ. (2001), Ат. 1. РкусЫа!гу, 158:13671377; Сагккоп А. е! а1. (2001), Аппи. Кеу. Рйагтасо1. Тох1со1., 41:237-260 в качестве обзора). Указание на роль дисфункции глутаматэргической нейротрансмиссии также подтверждается тем фактом, что антагонисты глутаматных рецепторов подтипа ИМОА могут вызывать полный спектр симптомов, а также психологических проявлений шизофрении, таких как гипофронтальность, нарушенное преимпульсное ингибирование и повышенное освобождение дофамина в подкорке. Кроме того, клинические исследования
-1015263 позволяют предположить, что частота аллелей т61иЯ5 связана с шизофренией в некоторых группах населения (Όονοη Я.8. е! а1. (2001), Мо1. РзусЫа!гу., 6:311-4), и что увеличение передачи сигналов ш61вР5 обнаружено в слоях пирамидальных клеток коры головного мозга больных шизофренией (Ойпита Т. е! а1. (1998), Вгаш Яез. Мо1. Вгаш Яез., 56:207-17).
Вовлечение т61иР5 в неврологические и психиатрические заболевания подтверждают данные, показывающие, что активация ш61вРз группы I ίη νίνο вызывает потенцирование функции рецепторов ИМИА во многих областях головного мозга, главным образом за счет активации рецепторов т61вР5 (Мапнаюш 6. е! а1. (2001), Иеигозсг, 21:5925-34; Атеаб Н. е! а1. (2000), 1. Иеигозсг, 20:7871-7879; Р1заш А. е! а1. (2001), Иеигозаепсе, 106:579-87; Вепцие! Р. е! а1. (2002), 1. Иеигозсг, 22:9679-86).
Роль глутамата в процессах памяти также твердо установлена в течение последнего десятилетия (Майш 8.1. е! а1. (2000), Аппи. Яеу. Иеигозсг, 23:649-711; Ваибгу М. апб Ьупсй 6. (2001), ИеигоЬю1. Ьеагп. Мет., 76:284-297). Эксперименты на мышах с нуль-мутацией по тС1вР5 подтвердило роль тС1вР5 в обучении и памяти. Указанные мыши показывают избирательную неспособность справиться с двумя заданиями на пространственное обучение и память и пониженное ЬТР в зоне СА1 гиппокампа (Ьи е! а1. (1997), 1. Иеигозсг, 17:5196-5205; 8с1и.11х В. е! а1. (2001), Иеигорйагтасо1о§у, 41:1-7; Да Ζ. е! а1. (2001), Рйузю1. Вейау., 73:793-802; Яобпдиез е! а1. (2002), 1. Иеигозсг, 22:5219-5229).
Обнаружение того, что тС1иК5 отвечает за потенциацию опосредованных рецепторами ИМИА токов, может указывать на то, что агонисты указанных рецепторов могут быть полезны в качестве средств, улучшающих когнитивную функцию, а также в качестве новых антипсихотических средств, действующих за счет селективного усиления функции рецепторов ИМИА.
Активация ИМИАЯз может потенцировать гипофункциональные ИМИАЯз в нейронных цепях, задействованных в шизофрении. Последние данные ш νί\Ό указывают на то, что активация тО1иЯ5 может представлять собой новый и эффективный подход к лечению снижения когнитивной функции также, как позитивных и негативных симптомов шизофрении (К1ппеу 6.6. е! а1. (2003), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 306(1):116-123).
Поэтому рецептор т61иЯ5 рассматривают как потенциальную лекарственную мишень для лечения психиатрических и неврологических расстройств, включая излечимые заболевания, которыми в данном контексте являются тревожные расстройства, нарушения внимания, пищевые нарушения, расстройства настроения, психотические расстройства, когнитивные расстройства, расстройства личности и расстройства смысловой сферы.
Большинство существующих в настоящее время модуляторов функции т61иЯ5 были разработаны как структурные аналоги глутамата, квисквалата или фенилглицина (8сйоерр И.И. е! а1. (1999), Иеигорйагтасо1оду, 38:1431-1476), и крайне перспективно разработать ш νί\Ό активные и селективные модуляторы т61иЯ5, действующие на центр связывания глутамата. Новый путь разработки селективных модуляторов заключается в идентификации молекул, действующих по аллостерическим механизмам, модулируя рецептор путем связывания с центром, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Положительные аллостерические модуляторы т61иЯз были предложены недавно в качестве новых лекарственных форм, предлагающих указанную привлекательную возможность. Указанный тип молекул был открыт для т61иЯ1, т61иЯ2, т61иЯ4 и т61иЯ5 (КпоДасй Е. е! а1. (2001), Ргос. №111. Асаб. 8сг И8А., 98:13402-13407; О'Впеп ЕА. е! а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1., 64:731-40; 1ойпзоп К. е! а1. (2002), Иеигорйагтасо1о§у, 43:291; 1ойпзоп М.Р. е! а1. (2003), 1. Меб. Сйет., 46:3189-92; Маппо М.1. е! а1. (2003), Ргос. Иа!1. Асаб. 8с1. И8А, 100(23):13668-73; в качестве обзора см. Ми!е1 V. (2002), Ехрей Орш. Тйег. Ра!еп!з, 12:1-8; Кете Ι.Ν. (2004), Рйагтасо1. Тйег., 104(3):233-44; 1ойпзоп М.Р. е! а1. (2004), Вюсйет. 8ос. Тгапз., 32:881-7). ИЕВ и родственные молекулы описаны в качестве положительных аллостерических модуляторов т61иЯ5 ш νίΙΐΌ, однако они имеют низкую активность. (О'Впеп 1.А. е! а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1., 64:73140). Были запатентованы производные бензамида (\УО 2004/087048; О'Впеп 1.А. (2004), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 309:568-77), а недавно в качестве положительных аллостерических модуляторов т61иЯ5 были описаны производные аминопиразола (Ьшбз1еу е! а1. (2004), 1. Меб. Сйет., 47:5825-8; XV О 2005/087048). Среди производных аминопиразола, СИРРВ (3-циано-И-(1,3-дифенил-1Н-пиразол-5ил)бензамид) проявил при действии ш νί\Ό эффект, подобный антипсихотическому в моделях поведения крыс (К1ппеу 6.6. е! а1. (2005), 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 313:199-206). Этот отчет согласуется с гипотезой, что аллостерическое потенцирование т61иЯ5 может обеспечить новый подход к разработке антипсихотических средств. Недавно была описана новая серия положительных аллостерических модуляторов рецепторов т61иЯ5 (νθ 2005/044797).
Ранее были описаны производные арилоксадиазола (\УО 04/014902 и \УО 04/14881); указанные соединения представляют собой отрицательные аллостерические модуляторы рецепторов т61иЯ5. Международная публикация \УО 01/54507 от Аккаб1х Согр. раскрывает 4-оксадиазолилпиперидин в качестве противогельминтного средства. Международная публикация XVО 03/002559, зарегистрированная 8шйй Кйпе Веесйат 1аЬога!ойез, раскрывает оксадиазолилалкилпиперидин в качестве антагониста рецепторов орексина.
-2015263
Никакие конкретные ранее описанные соединения структурно не связаны с соединениями согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предотвращение которого воздействуют или облегчают за счет нейромодуляторного действия положительных аллостерических модуляторов тС1иК5.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает действие 10 мкМ вещества из примера 29 настоящего изобретения на первичную культуру кортикальных клеток, экспрессирующих тС1иК5, в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата.
Фиг. 2 показывает, что типичное соединение 5 настоящего изобретения значительно ослабляет увеличение локомоторной активности, вызванное амфетамином в дозировке 30 и 50 мг/кг внутрибрюшинно.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению представлены новые соединения общей формулы I
Ν—О
или фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты указанных соединений, в которых представляет собой (С5-С7)циклоалкильное, (С3-С7)гетероциклоалкильное, (С3С7)гетероциклоалкил-(С1-С3)алкильное или (С3-С7)гетероциклоалкенильное кольцо;
К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой водород, -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2С6)алкинил, арилалкил, гетероарилалкил, гидроксил, аминогруппу, аминоалкил, гидроксиалкил, -(С1С6)алкоксил, или К1 и К2 вместе могут образовывать (С3-С7)циклоалкильное кольцо, карбонильную связь С=О или углерод-углеродную двойную связь;
Р и О независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу формул
К3, Кд, К5, К6, и К7 независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -ΝΟ2, -(С1С6)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С3-С7)циклоалкилалкил, -(С2-С6)алкенил, -(С2-С6)алкинил, галоген(С1С6)алкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил, арил, -ОК8, -ΝΚ8Κ9, -Ο(=ΝΚ10)ΝΚ8Κ9, -ЯК8СОК9, \1Ш).-П, ΝΚ88Ο2Κ9, -ΝΚΐ0θΟΝΚ8Κ9, -8Кв, -8(=О)К8, -8(=0)2^, -8(=Ο)2ΝΚ8Κ9, -С(=О)К8, -С(=О)-О-К8, -0(=0)ΝΚ8Κ9, -С(=ЫК8)К9 или С(=ЫОК8)К9; при этом, возможно, два заместителя совместно с находящимися между ними атомами образуют бициклическое гетероциклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо; причем каждое кольцо, возможно, дополнительно несет замещение 1-5 группами, каждая из которых независимо представляет собой галоген, -СЫ, -(С1-С6)алкил, -О-(С0С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -О-(-С1-С3)алкиларил, -О-(С1С3)алкилгетероарил, -И((-С0-С6)алкил)((С0-С3)алкиларил) или -И((С0-С6)алкил)((С0-С3)алкилгетероарил);
К8, К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой водород, (С1-С6)алкил, (С3С6)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкилалкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, галоген(С1-С6)алкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилалкил или арил; любой из которых, возможно, несет замещение 1-5 заместителями, каждый из которых независимо представляет собой галоген, -СИ, -(С1С6)алкил, -О-(С0-С6)алкил, -О-(С3-С7)циклоалкилалкил, -О(арил), -О(гетероарил), -И((С0-С6)алкил)2, -И((С0-С6)алкил)((С3-С7)циклоалкил) или -И((Со-С6)алкил)(арил);
Ό, Е, Е, С и Н независимо друг от друга представляют собой -С(К3)=, -С(К3)=С(К4)-, -С(=О)-, -С(=8)-, -О-, -Ν=, -Ν(Κ3)- или -8-;
В представляет собой одинарную связь, -С(=О)-(С0-С2)алкил-, -С(=О)-(С2-С6)алкенил-, -С(=О)-(С2С6)алкинил-, -С(=О)-О-, -С(=О)ЯК8-(С0-С2)алкил-, -С(=КК8)ЯК9-8(=О)-(С0-С2)алкил-, -8(=О)2-(С0С2)алкил-, -8(=О)2ЯК8-(С0-С2)алкил-, С(=ЯК8)-(С0-С2)алкил-, -С(=НОК8)-(С0-С2)алкил- или -С(=НОК8)МК9-(С0-С2)алкил-;
К8 и К9 независимо друг от друга представляют собой группы, определенные выше;
любой Ν может представлять собой Ν-оксид, причем соединения согласно настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из (4-фторфенил)-{5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил}метанона;
(4-фторфенил)-{2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-ил}метанона; 2-фтор-5-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрила; (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилизоксазол-4-ил)метанона;
-3015263 (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3 -феноксиметилфенил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидротиопиран-4ил)метанона;
(5-фториндан-1-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона; циклогексил-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3-бензоилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2,4,6-трифторфенил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5ил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-3-ил)метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-2илметанонагидрохлорида;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилпиридин-3-ил)метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3ил)метанона;
(2,4-диметилтиазол-5-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-о-толилметанона;
(2-этилфенил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}фуран-3-илметанона;
(2,5-диметилфуран-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилфуран-3-ил)метанона;
(8)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
(8)-(4-фтор-3-метоксифенил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
(8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилпиридин-4-ил)метанона;
(8)-(2-бромтиофен-3-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона;
(8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилфуран-2-ил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метокситиофен-2-ил)метанона;
(4-фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(4-фторфенил)-[(8)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилтиофен-3-ил)метанона;
(4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
(4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4ил)метанона;
(4-фтор-2-метиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-1Н-пиррол-3ил)метанона;
(5-метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(5-этилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метоксиметилизоксазол-4ил)метанона;
(4-фторфенил)-[(8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метиламинофенил)метанона;
(4-фторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3 -тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
-4015263 (4-фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4] оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил] метанона; (3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (2-бензиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (5-метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
{(8)-3-[3-(4-диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанона; (2,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона; (6-фторпиридин-3-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
(4-фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; {(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона; {(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;
{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2метилфенил)метанона;
(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (4-фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
(6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
(2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
(3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметоксифенил)метанона;
{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанона.
Настоящее изобретение охватывает оба возможных стереоизомера, также как рацемические соединения, и индивидуальные энантиомеры.
В целях однозначности, следует понимать, что в настоящем описании (С1-С6) обозначает углеродную группу, которая содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. (С0-С6) обозначает углеродную группу, содержащую 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
В настоящем описании С обозначает атом углерода.
В приведенном выше определении термин (С1-С6)алкил охватывает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, третпентил, гексил или подобные им.
Термин (С2-С6)алкенил охватывает такие группы, как этенил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1бутенил, 3-бутенил, 4-пентенил и подобные им.
Термин (С2-С6)алкинил охватывает такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и подобные им.
Термин галоген охватывает такие атомы, как фтор, хлор, бром и йод.
Термин циклоалкил относится к, возможно, замещенному карбоциклу, не содержащему гетероатомов, включая моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут включать полностью или частично ненасыщенные кольца, такие как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Циклоалкил охватывает такие системы с конденсированными кольцами, как спироконденсированные кольцевые системы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, индан, флуорен, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и подобные.
Термин гетероциклоалкил относится к, возможно, замещенному карбоциклу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный независимо среди О, Ν, 8. Этот термин охватывает моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также системы с конденсированными кольцами. Указанные системы с конденсированными кольцами могут содержать одно полностью или частично ненасыщенное кольцо, такое как бензольное кольцо, с образованием систем с конденсированными кольцами, таких как карбоциклы, конденсированные с бензольным кольцом. Примеры гетероциклоалкилов включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидротиофен, индолин, изохинолин и подобные им.
-5015263
Термин арил включает (Сб-Сю)арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и подобные им.
Термин арилалкил охватывает (С6-С10)арил-(С1-С3)алкильную группу, такую как бензильная группа, 1-фенилэтильная группа, 2-фенилэтильная группа, 1-фенилпропильная группа, 2фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа и подобные им.
Термин гетероарил охватывает 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди кислорода, азота или серы, с образованием такого кольца, как фурил (фурановое кольцо), бензофуранил (бензофурановое кольцо), тиенил (тиофеновое кольцо), бензотиенил (бензотиофеновое кольцо), пирролил (пиррольное кольцо), имидазолил (имидазольное кольцо), пиразолил (пиразольное кольцо), тиазолил (тиазольное кольцо), изотиазолил (изотиазольное кольцо), триазолил (триазольное кольцо), тетразолил (тетразольное кольцо), пиридил (пиридиновое кольцо), пиразинил (пиразиновое кольцо), пиримидил (пиримидиновое кольцо), пиридазил (пиридазиновое кольцо), индолил (индольное кольцо), изоиндолил (изоиндольное кольцо), бензоимидазолил (бензоимидазольное кольцо), пуринил (пуриновое кольцо), хинолил (хинолиновое кольцо), фталазинил (фталазиновое кольцо), нафтиридинил (нафтиридиновое кольцо), хиноксалинил (хиноксалиновое кольцо), циннолил (циннолиновое кольцо), птеридинил (птеридиновое кольцо), оксазолил (оксазольное кольцо), изоксазолил (изоксазольное кольцо), бензоксазолил (бензоксазольное кольцо), бензотиазолил (бензотиазольное кольцо), фуразанил (фуразановое кольцо) и подобные им.
Термин гетероарилалкил охватывает гетероарил-(С1-С3)алкильную группу, причем примеры гетероарила аналогичны приведенным в определении выше, такие как 2-фурилметильная группа, 3фурилметильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 1-имидазолилметильная группа, 2-имидазолилметильная группа, 2-тиазолилметильная группа, 2-пиридилметильная группа, 3пиридилметильная группа, 1-хинолилметильная группа или подобные.
Термин сольват относится к комплексу непостоянной стехиометрии, образованному растворенным веществом (например, соединением формулы I) и растворителем. Растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, предпочтительно такой, как вода; указанный растворитель не должен влиять на биологическую активность растворенного вещества.
Выражение возможно означает, что описанное после него событие(я) может происходить или не происходить, и охватывает оба случая, когда событие(я) происходит и когда событие(я) не происходит.
Термин замещенный относится к замещению указанным заместителем или заместителями, множественные степени замещения допустимы, если не определено иначе.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям, образованным присоединением кислот к соединениям формулы I или к фармацевтически приемлемым носителям или разбавителям.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого осуществляют или облегчают посредством нейромодуляторного действия аллостерических модуляторов шО1иК5 и, в частности, положительных аллостерических модуляторов шО1иК5.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения различных расстройств периферической и центральной нервной системы, таких как толерантность или зависимость, тревога, депрессия, психиатрическое заболевание, такое как психоз, воспалительная или нейропатическая боль, ухудшение памяти, болезнь Альцгеймера, ишемия, злоупотребление и склонность к наркотикам, как определено в прилагаемой формуле изобретения.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые обеспечивают от примерно 0,01 до 1000 мг активного компонента на отдельную дозу. Указанные композиции можно вводить любым подходящим способом. Например, орально в форме капсул или таблеток, парентерально в форме растворов для инъекций, поверхностно в форме мазей или лосьонов, через глаза в форме глазной примочки, ректально в форме суппозиториев.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно изготовить общепринятыми в данной области способами; тип применяемых фармацевтических композиций может зависеть от выбранного способа введения. Общая суточная доза обычно находится в пределах от примерно 0,05 до 2000 мг.
Способы синтеза
Соединения общей формулы I можно получить способами, известными в области органического синтеза, как это частично описано в нижеследующих схемах синтеза. Во всех описанных ниже схемах следует понимать, что для чувствительных или реакционноспособных групп в случае необходимости применяют защитные группы в соответствии с общими принципами химии. На защитные группы воздействуют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Огееи Τ/Ψ. апб \Уи15 Р.О.М. (1991), Рго1есбид Огоирз ίη Огдашс 8уи1йе515, Ιοίιη \УПеу е! 8оиз). Указанные группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения с применением способов, очевидных для специалистов в данной области. Выбор процесса, как и условий реакции и порядка их выполнения, должен соответствовать приготовлению соединений формулы I.
-6015263
Соединения формулы I могут быть представлены в виде смеси энантиомеров, которую можно разделить на индивидуальные чистые Я- или δ-энантиомеры. Если, например, желательно получить конкретный энантиомер соединения формулы I, его можно получить путем асимметрического синтеза, или способом получения с применением хирального вспомогательного вещества, при этом разделяют полученную смесь диастереомеров и удаляют вспомогательную группу, чтобы получить требуемые энантиомеры в очищенном виде. В качестве варианта, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, указанное разделение легко можно осуществить путем фракционной кристаллизации из различных растворителей солей соединений формулы I с оптически активными кислотами или другими известными в литературе способами, например хиральной колоночной хроматографией.
Разделение конечного продукта и промежуточного или исходного вещества можно осуществлять любым подходящим способом, известным в данной области техники, как описано Е11е1 Е.Ь., XV Пеп δ.Η. апб Маибег Ь.К (1984), 8!егеосйет15!гу οί Огдашс Сотроиибк, \УПеу-1п1ег5С1епее.
Множество гетероциклических соединений формулы I можно получить, используя широко известные в данной области синтетические подходы (1<а1пхку А.Я. апб. Яее5 С.XV. (1984), С’отргеНепмуе Не!егосусйс Сйет151гу, Регдатоп Рге55).
Продукт реакции можно выделить и очистить, применяя стандартные методики, такие как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и тому подобное.
Соединения формулы I, в которых V представляет собой 3-замещенное пиперидиновое кольцо, можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 1-4.
При этом Р и О независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=О)-(С0-С2)алкил-; -8(=О)2-(С0-С2)алкил-.
Исходное вещество амидоксим можно получить известными способами органического синтеза, что частично описывает следующая схема синтеза схема 1.
Схема 1
В свою очередь проводят реакцию нитрильного производного (например, 4-фторбензонитрил) с гидроксиламином в нейтральной или щелочной среде, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное, в подходящем растворителе (например, метиловый спирт, этиловый спирт). Реакцию, как правило, проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от комнатной температуры до температуры в диапазоне от 70 до 80°С включительно за время в диапазоне от примерно 1 до 48 ч включительно (см., например, Ьисса, Сеогде V. Эе; К1т, Ц1 Т.; Ыапд, Лпд; Согбоуа, Веуег1у; К1аЬе, Яопа1б М.; е! а1.; 1. Меб. СНет.; ΕΝ; 41; 13; 1998; 2411-2423, Ы1а, С’Нпйте; С1оапес, РЫйрре; Сабе!, Ьаигепсе; Негуе, Уо1апбе; Еоигшег, 1еап; е! а1.; 8уШ11. Соттип.; ΕΝ; 28; 23; 1998; 4419-4430 и см. 8епб/1к, Магйп; Нш, Ноп С.; Те!гайебгоп Ье!!.; Ε.Ν.; 44; 2003; 8697-8700 и приведенные здесь ссылки на реакцию в нейтральной среде).
Схема 2
Замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидоксима с применением способа, приведенного на схеме 2. На схеме 2 РС1 представляет собой аминозащитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензил и т.п. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид), в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Νдиметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать кокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят в температурном диапазоне от комнатной температуры до 60°С включительно на протяжении интервала времени от примерно 2 до 12 ч, чтобы получить промежуточное соединение ациламидоксим. Реакцию циклизации можно вызвать термически в диапазоне температур от примерно 80 до примерно 150°С на протяжении примерно 2-18 ч (см., например, 8ιιζι.ι1<ί. ТакекЫ; Егаока. К1уо5Ы; [шапЫи. №1окк №1дакига. Уиктоп; М1уа!а, Кегр; е! а1.; СНет. РНагт. Ви11.; Ε.Ν.; 47; 1; 1999; 120-122). Продукт реакции можно выделить и очистить с использованием стандартных методик, таких как экстракция, хроматография, кристаллизация, перегонка и т. п.
-7015263
Конечную стадию можно осуществлять либо способом, описанным на схеме 3, либо способом, описанным на схеме 4.
Как показано на схеме 3, защитные группы РС1 удаляют с использованием стандартных способов. На схеме 3, где В определено выше, X представляет собой галоген, например производное пиперидина, показана реакция с арил- или гетероарил-ацилхлоридом с использованием способа, легко понятного специалисту. Реакцию можно ускорить при помощи основания, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан). Реакцию обычно проводят при медленном повышении температуры реакционной смеси от 0°С до комнатной температуры в течение интервала времени от примерно 4 до 12 ч.
Как показано на схеме 4, защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. Реакцию сочетания можно ускорить при помощи агентов сочетания, известных в области органического синтеза, таких как КДИ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ДЦК (Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид), или при помощи агентов сочетания на полимерном носителе, таких как карбодиимид на полимерном носителе (Р8-ЭСС, ех Агдоиаи! Тсе1шо1од1С5). в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуран, дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диоксан). Обычно в реакционной смеси может также присутствовать сокатализатор, такой как НОВТ (гидроксибензотриазол), НОАТ (1-гидрокси-7-азабензотриазол). Реакцию обычно проводят при комнатной температуре на протяжении интервала времени от примерно 2 до 12 ч.
Соединения формулы I, в которых представляет собой 2-замещенное морфолиновое кольцо, можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 5-6.
При этом Р и 0 независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=О)-(С0-С2)алкил-; -8(=О)2-(С0-С2)алкил-.
Схема 5
На схеме 5 замещенное производное амидоксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидоксима путем взаимодействия с производным морфолина, посредством процесса, подобного тому, который описан на схеме 2. Подобным образом, производное ациламидоксима можно циклизировать в производное 1,2,4-оксадиазола в соответствии с процессом, описанным на схеме 2.
Как показано на схеме 6, защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. Реакция сочетания, показанная на схеме 6, подобна реакциям, описанным на схемах 3 и 4 (при этом Х=ОН).
Соединения формулы I, в которых представляет собой 2-замещенное пиперазиновое кольцо, можно получить в соответствии с последовательностью синтеза, показанной на схемах 7-9.
При этом Р и 0 независимо друг от друга представляют собой арил или гетероарил, как описано выше; В представляет собой -С(=О)-(С0-С2)алкил-; -8(=О)2-(С0-С2)алкил-.
-8015263
Схема 7
На схеме 7 пиперазин-2-карбоновую кислоту селективно защищают по атому азота в положении 4. РС1 представляет собой аминозащитную группу, такую как т-бутилоксикарбонил и т.п. Указанную реакцию можно осуществить при помощи таких реагентов, как 2-(Ьое-оксимино)-2-фенилацетонитрил, дитрет-бутилдикарбонат и т.п., в смеси подходящего органического растворителя (например, диоксан, тетрагидрофуран) с водой. Обычно рН реакционной смеси поддерживают в диапазоне от 8 до 12, добавляя подходящее основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин или аналогичное. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в течение интервала времени от примерно 1 до 4 ч (см., например, ВЧдде, СйпкЧорйег Р.; Наук, 8йегу1 Ч.; ΝοναΡ. Репу М.; Эгиттопй. Чашек Т. с1 а1.; ТеЧгайейгоп Ьейегк; 30, 39; 1989; 5193-5196 и XVО 2004/022061). Защищенное по Ν4 производное пиперазина можно превратить в производное пиперазина, замещенное в положении 1, используя стандартные условия для восстановительного аминирования. Иц может представлять собой, например, С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С7-циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил. Реакцию можно осуществлять путем взаимодействия защищенного по Ν4 производного пиперазина с альдегидом или кетоном (например, формальдегидом) в присутствии подходящего восстановительного агента, такого как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия и т.п., в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, метанол, этанол, 1,2-дихлорэтан и т.п. Обычно для осуществления реакции необходимо добавление кислоты, чтобы понизить рН реакционной смеси до значения рН ниже чем примерно 7, при этом кислоту добавляют по мере необходимости и используют такую кислоту, как уксусная кислота, соляная кислота или аналогичное соединение. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре на протяжении промежутка времени от примерно 2 до 4 ч.
Схема 8
На схеме 8 замещенное производное амидооксима (описанное на схеме 1) можно превратить в производное ациламидооксима путем взаимодействия с производным пиперазина (как описано на схеме 8), посредством процесса, подобного процессу, описанному на схеме 2. Сходным образом, производное ациламидооксима можно циклизировать в производное 1,2,4-оксадиазола в соответствии с процессом, описанным на схеме 2.
Схема 9
Как показано на схеме 9, защитные группы РС1 удаляют с применением стандартных способов. Реакция сочетания, показанная на схеме 9, подобна реакциям, описанным на схемах 3 и 4 (Х=галоген, ОН).
Соединения формулы I, имеющие основную природу, могут образовывать широкий спектр различных фармацевтически приемлемых солей с различными органическими и неорганическими кислотами. Указанные соли легко получить обработкой основных соединений, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислотой в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол (см. 81а111 Р.Н., \Vетшι11 С.С., НапйЬоок ой Рйаттасеийсак 8айк, Ргорегйек, 8е1есОоп апй Ике, \νίΕ\\ 2002).
Следующие не ограничивающие примеры предназначены проиллюстрировать настоящее изобретение. Физические данные, приведенные для служащих примерами соединений, согласуются с установленной структурой указанных соединений.
-9015263
Примеры
Если не оговорено иное, все исходные вещества получены от промышленных поставщиков и использованы без дальнейшей очистки.
В частности, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и на протяжении описания.
г (граммы) кт (комнатная температура)
мг (миллиграммы) МеОН (метанол)
мл (миллилитры)
мкл (микролитры) Гц (Герц)
М (молярный) ЖХ-МС (Жидкостная Хроматография — Массспектрометрия)
МГц (мегагерц) ВЭЖХ (Высоко Эффективная Жидкостная Хроматография)
ммоль (миллимоли) ЯМР (Ядерный Магнитный Резонанс)
мин (минуты) 1Н (протон)
АсОЕт (этилацетат) Ν325Ο4 (сульфат натрия)
К2СО3 (карбонат калия) М^8О4 (сульфат магния)
СОСЦ (дейтерированный хлороформ) НОВТ (1-гцдроксибензотриазол)
КДИ.НС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид, гидрохлорид) КТ (время удержания)
ΕίΟΗ (этиловый спирт) ΝηΟΗ (гидроксид натрия)
% (процент) ч(час)
ДХМ (дихлорметан) НС1 (соляная кислота)
ϋΙΕΑ (димзопропилэтиламин) η-ΒιιΓι (н-бутиллитий)
Т. пл. (температура плавления) ТГФ (тетрагидрофуран)
Все ссылки на раствор соли относятся к насыщенному водному раствору №10'1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все реакции проводят в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не отмечено иное.
Ή-ЯМР спектры записывают на приборе Вгискег 500 МГц или на Вгискег 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены, как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), квинт (квинтуплет), м (мультиплет).
ЖХ-МС записывают в следующих условиях.
Способ А). Прибор \Уа1егз АШаисе 2795 НТ М1сготазз Ζφ. Колонка \Уа1егз ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 (1 мкм). Расход 1 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-1 мин (А: 95%, В: 5%), 1-4 мин (А: 0%, В: 100%), 4-6 мин (А: 0%, В: 100%), 6-6,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егз Р1ю1обюбе аггау 996, 200-400 нм.
Способ В). Прибор \Уа1егз АШаисе 2795 НТ Мюготазз Ζφ. Колонка ^а!егз ХТегга М8 С18 (50x4,6 мм, 2,5 мкм). Расход 1,2 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,8 мин (А: 95%, В: 5%), 0,8-3,3 мин (А: 0%, В: 100%), 3,3-5 мин (А: 0%, В: 100%), 5-5,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: ^а!егз Р1ю1обюбе аггау 996, 200-400 нм.
Способ С). Прибор ^а!егз АШаисе 2795 НТ Мюготазз Ζφ. Колонка ^а!егз 8уттейу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,1 мин (А: 95%, В: 5%), 1-11 мин (А: 0%, В: 100%), 11-12 мин (А: 0%, В: 100%), 12-12,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егз Р1ю1об|обе аггау 996, 200-400 нм.
Способ Ό). Прибор \Уа1егз АШаисе 2795 НТ Мюготазз Ζφ. Колонка \Уа1егз 8утте!гу С18 (75x4,6 мм, 3,5 мкм). Расход 1,5 мл/мин. Подвижная фаза: фаза А=вода/СН3СЫ 95/5+0,05% ТФУК, фаза В=вода/СН3СЫ=5/95+0,05% ТФУК. 0-0,5 мин (А: 95%, В: 5%), 0,5-7 мин (А: 0%, В: 100%), 7-8 мин (А: 0%, В: 100%), 8-8,1 мин (А: 95%, В: 5%). Т=35°С; УФ-детектирование: \Уа1егз Р1ю1обюбе аггау 996, 200-400 нм.
Способ Е). Ритр 515, 2777 8атр1е Мападег, Мюготазз Ζφ 8тд1е с.|иабгаро1е (^а!егз). Колонка 2,1x50 мм нержавеющая сталь, набитая 3,5 мкм 8ипШге ВР С-18 (^а!егз); расход 0,25 мл/мин, коэффициент разделения М8: отходы/1:4; Подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-1,0 мин (А: 98%, В: 2%), 1,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,09,0 мин (А: 0%, В: 100%), 9,1-12 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм; объем закола: 5 мкл.
-10015263
Способ Е). Система ВЭЖХ: Аа1ег8 Лсдийу, детектор М8: Аа1ет§ ΖΟ2000. Колонка: Лсдийу иРЬСВЕН С18 50x2,1 ммх1,7 мкм; расход 0,4 мл/мин; подвижная фаза: фаза А=вода/ацетонитрил 95/5+0,1% ТФУК, фаза В=вода/ацетонитрил 5/95+0,1% ТФУК. 0-0,25 мин (А: 98%, В: 2%), 0,25-4,0 мин (А: 0%, В: 100%), 4,0-5,0 мин (А: 0%, В: 100%), 5,1-6 мин (А: 98%, В: 2%); УФ-детектирование: длина волны 254 нм.
Все масс-спектры сняты способами электрораспылительной ионизации (Е81).
За ходом большинства реакций наблюдали при помощи тонкослойной хроматографии на 0,25 мм пластинах силикагеля Масйегеу-Ыаде1 (60Е-2254), визуализация при помощи УФ-освещения. Высокоскоростную колоночную хроматографию (Дакй сйготаЮдгарйу) выполняли на силикагеле (220-440 меш, Е1ика).
Определение температуры плавления выполняли на приборе ВисЫ В-540.
Пример 1.
(4-Фторфенил)-{5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил}метанон
1(А). 5,6-Дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутиловый эфир.
К раствору гидрохлорида 1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,6 г, 3,66 ммоль, ех Лыиех) в воде (15 мл) и диоксане (15 мл) добавляют 1 N ЫаОН, чтобы довести величину рН до 11. Затем за один прием добавляют ди-трет-бутилкарбонат (0,88 г, 4,03 ммоль) и оставляют реакционную смесь при перемешивании на всю ночь. Удаляют растворитель при пониженном давлении и высушивают полученное коричневое твердое вещество в вакуумной печи при 50°С в течение ночи, а затем используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ-МС (ВТ): 6,5 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 228,0, 128,0.
1(В). 5-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты 1трет-бутиловый эфир.
Смесь 5,6-дигидро-2Н-пиридин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-трет-бутилового эфира (3,66 ммоль), 4-фтор-№гидроксибензамидина (0,565 г, 3,66 ммоль), НОВТ (0,495 г, 3,66 ммоль), КДИ-НС1 (1,052 г, 5,49 ммоль) и сухого триэтиламина (0,77 мл, 5,49 ммоль) в сухом диоксане (40 мл) выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение уикенда, в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (40 мл, дважды), 1 N №ОН (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить 1,3 г коричневого масла, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 8:2). Получают 5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (1,0 г).
Выход: 79%; ЖХ-МС (ВТ): 7,05 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 345,9, 289,9.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,10 (дд, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,41 (м, 2Н); 3,60 (т, 2Н); 2,44 (м, 2Н); 1,51 (с, 9Н).
1(С). 5-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорид.
К раствору 5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,3 г, 0,87 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 4 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор) при 0°С, позволяют реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (244 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (ВТ): 5,0 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 246,0.
1(Ό). (4-Фторфенил)-{5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил}метанон.
К суспензии 5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида (244 мг, 0,87 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (256 мкл, 1,82 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (103 мкл, 0,87 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают водой (5 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N НС1 (10 мл, 3 раза), 1 N №1ОН (10 мл, дважды), затем высушивают над №ь8О3 и выпаривают при пониженном давлении. Получают (4-фторфенил)-{5-[3 -(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 ил}метанон в виде желтого твердого вещества (0,28 г).
Выход: 88%; т.пл.= 138-140°С; ЖХ-МС (ВТ): 7,89 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 368,1.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д,): 8,08 (м, 2Н); 7,49 (дд, 2Н); 7,26 (м, 1Н); 7,16 (дд, 2Н); 7,14 (дд, 2Н); 4,60
-11015263 (м, 2Н); 3,75 (м, 2Н); 2,54 (м, 2Н).
Пример 2.
(4-Фторфенил)-{2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-ил}метанон
2(А). 2-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Смесь №Вос-2-пирролидинуксусной кислоты (0,2 г, 0,87 ммоль), 4-фтор-№гидроксибензамидина (0,13 г, 0,87 ммоль), НОВТ (0,11 г, 0,87 ммоль), КДИ-НС1 (0,25 г, 1,31 ммоль) и сухого триэтиламина (0,24 мл, 1,74 ммоль) в сухом диоксане (15 мл) выдерживают при перемешивании и комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл) и обрабатывают 5% раствором лимонной кислоты (10 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно 10% раствором ΝαΟΗ (10 мл) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном давлении, чтобы получить черновой продукт в виде коричневого масла, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,9/0,1). Получают 2-[3-(4-фторфенил)- [1.2.4] оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде белого твердого вещества (80 мг).
Выход: 26%; ЖХ-МС (КТ): 7,82 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 348,0, 291,9, 248,0.
!Н-ЯМР (СБС13), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,28 (м, 1Н); 3,51-3,24 (м, 3Н); 3,06 (м, 1Н); 2,07 (м, 1Н); 1,85 (м, 3Н); 1,47 (с, 9Н).
2(В). 3-(4-Фторфенил)-5-пирролидин-2-илметил-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорид.
Раствор 2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,08 г, 0,23 ммоль) в 4 Ν НС1 (диоксановый раствор, 4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (65 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 6,2 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 248,0.
2(С). (4-Фторфенил)-{2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-ил}метанон.
К суспензии 3-(4-фторфенил)-5-пирролидин-2-илметил-[1,2,4]оксадиазола гидрохлорида (65 мг, 0,23 ммоль) в сухом дихлорметане (4 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (80 мкл, 0,57 ммоль) и 4-фторбензоилхдорид (30 мкл, 0,25 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают 1 N НС1 (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают последовательно 1 N раствором №ОН (10 мл) и раствором соли (6 мл, дважды), затем высушивают над №ь8О4 и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить черновой продукт в виде твердого вещества, которое очищают путем растирания с диэтиловым эфиром/гексаном 1:1. Получают (4-фторфенил)-{2-[3-(4-фторфенил)- [1.2.4] оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-ил}метанон в виде белого твердого вещества (0,073 г).
Выход: 86%; т.пл.= 158-162°С; ЖХ-МС (КТ): 7,68 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 369,9.
!Н-ЯМР (СБС13), δ (м. д.): 8,09 (дд, 2Н); 7,57 (дд, 2Н); 7,17 (дд, 2Н); 7,09 (дд, 2Н); 4,70 (м, 1Н); 3,47 (м, 4Н); 2,27 (м, 1Н); 1,84 (м, 3Н).
Пример 3.
2-Фтор-5-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрил
3(А). (8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Смесь №гидрокси-4-фторбензамидина (5 г, 32,4 ммоль), 8-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (7,43 г, 32,4 ммоль), КДИ-НС1 (9,33 г, 48,6 ммоль), НОВТ (4,9 г, 32,4 ммоль) и ТЭА (9 мл, 64,8 ммоль) в диоксане (60 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), разделяют фазы и промывают органический слой 2 N раствором №ьС'О3 (50 млх2 раза), высушивают над Να28Ο4. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает черновой продукт в виде твердого вещества, которое очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от петролейный
-12015263 эфир/этилацетат 95:5 до петролейный эфир/этилацетат 9:1).
Получают (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир в виде белого твердого вещества (7,3 г).
Выход: 65%. [а]с 20=+70,7° (с=1,01, МеОН).
Ή-ЯМР (СПС13), δ (м. д.): 8,06 (дд, 2Н); 7,15 (дд, 2Н); 4,26 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 3,54-2,80 (м, 3Н); 2,24 (м, 1Н); 2,03-1,50 (м, 3Н); 1,45 (с, 9Н).
3(В). (8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
К раствору (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,2 г, 0,57 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют при 0°С 4 мл 4 N НС1 (диоксановый раствор), оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества (163 мг), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 100%; ЖХ-МС (КТ): 4,9 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 248,0.
3(С). 2-Фтор-5-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрил.
Смесь (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (224 мг, 0,79 ммоль), 3-циано-4-фторбензойной кислоты (140 мг, 0,87 ммоль), НОАТ (162 мг, 1,19 ммоль), Р8ΩΟΟ (ех Агдоиаи! ТесЬио1од1е8, 1,3 г, 1,56 ммоль, загрузка=1,2 ммоль/г) и ТЭА (0,29 мл, 1,98 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) выдерживают при орбитальном перемешивании (КА. УЬгах УХЕ). Смолу отфильтровывают и неоднократно промывают дихлорметаном; фильтрат промывают 1 N НС1 (10 млх2 раза), 1 N №1ОН (10 млх2 раза) и раствором соли, затем высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Полученный черновой продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,8/0,2) чтобы получить 260 мг 2-фтор-5-{(8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрила.
Выход: 83% (белое твердое вещество); т.пл. 144-146°С; [а]с 20=+88,4° (с=2,24, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,29 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 395,0.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 8,03 (дд, 2Н); 7,90 (дд, 1Н); 7,80 (ддд, 1Н); 7,53 (дд, 1Н); 7,35 (дд, 2Н); 4,18 (дд уш, 1Н); 3,71 (дт, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,50-3,32 (м, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 2,08-1,95 (м, 1Н); 1,88-1,76 (м, 1Н); 1,76-1,62 (м, 1Н).
Пример 4.
(8)-{3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилизоксазол-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 99% (желтое смолистое твердое вещество); [а]с 20=+86,0° (с=1,37, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 6,9 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,0.
Ή-ЯМР (СПС13), δ (м. д.): 8,46 (с, 1Н); 8,06 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,39 (м, 1Н); 3,93 (дт, 1Н); 3,65 (дд, 1Н); 3,41 (ддд, 1Н); 3,24 (ддд, 1Н); 2,37 (с, 3Н); 2,32 (м, 1Н); 2,16-1,87 (м, 2Н); 1,76-1,59 (м, 1Н).
Пример 5.
(8)-{3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с использованием 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 95% (желтое масло); [а]с 20=+95,1° (с=1,27, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 6,91 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,1.
Ή-ЯМР (СПС13), δ (м. д.): 8,23 (с, 1Н); 8,06 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,39 (м, 1Н); 3,94 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,36 (ддд, 1Н); 3,25 (ддд, 1Н); 2,54 (с, 3Н); 2,34 (м, 1Н); 2,16-1,89 (м, 2Н); 1,76-1,62 (м, 1Н).
-13015263
Пример 6.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-феноксиметилфенил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-феноксиметилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 40% (бесцветное масло); [а]с 20=+83,8° (с=0,60, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 9,24 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 458,0.
Ή-ЯМР (СБС1з), δ (м. д.): 8,06 (дд, 2Н); 7,48 (м, 2Н); 7,42 (дд, 1Н); 7,36 (м, 1Н); 7,26 (м, 2Н); 7,14 (дд, 2Н); 6,98-6,90 (м, 3Н); 5,09 (с, 2Н); 4,43 (м, 1Н); 3,99 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,30-3,17 (м, 2Н); 2,33 (м, 1Н); 2,08-1,82 (м, 2Н); 1,76-1,57 (м, 1Н).
Пример 7.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидротиопиран-4ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением тетрагидротиопиран-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 7:3).
Выход: 46% (белое твердое вещество); т.пл.=139-141°С; [а]с 20=+81,9° (с=1,12, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 7,54 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,0.
Ή-ЯМР (СБС1з), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 3,94 (м, 1Н); 3,44 (м уш, 1Н); 3,28-3,10 (м, 2Н); 2,80-2,56 (м, 5Н); 2,30 (м, 1Н); 2,10-1,83 (м, 7Н); 1,71-1,54 (м, 1Н).
Пример 8.
(5-Фториндан-1-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Смесь (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)) (122 мг, 0,43 ммоль), 5-фториндан-1-карбоновой кислоты (78 мг, 0,43 ммоль), НОВТ (58 мг, 0,43 ммоль), КДИ-НС1 (124 мг, 0,64 ммоль) и сухого триэтиламина (121 мкл, 0,86 ммоль) в сухом дихлорметане (7 мл) выдерживают с перемешиванием при комнатной температуре на протяжении выходных (48+ ч), в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток разбавляют 1 Ν НС1 (40 мл) и этилацетатом (40 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно 1 N НС1 (40 мл, дважды), 1 N №1ОН (40 мл, дважды) и раствором соли. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить остаток, который очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 7:3), чтобы получить чистое целевое соединение (133 мг).
Выход: 75% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 8,12 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,0.
Ή-ЯМР (СБС1з), δ (м. д.): 8,05 (м, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,08 (м, 1Н); 6,99 (м, 1Н); 6,85; (м, 1Н); 4,44 (дд, 1Н); 4,34 (ддд, 1Н); 3,94 (ддд, 1Н); 3,68 (дд, 1Н); 3,54-3,32 (м, 2Н); 3,08-2,85 (м, 2Н); 2,45-2,14 (м,
3Н); 2,04 (м, 1Н); 1,89 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
-14015263
Пример 9.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 66% (белое твердое вещество; т.пл.=98-100°С; [α]ο 20=+81,2° (с=1,08, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 6,96 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 360,13.
Ίΐ-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,02 (м, 3Н); 3,47 (м, 3Н); 3,20 (м, 2Н); 2,82 (м, 1Н); 2,31 (м, 1Н); 2,11-1,84 (м, 5Н); 1,71-1,54 (м, 3Н).
Пример 10.
Циклогексил-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил} метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением циклогексанкарбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 18% (белое твердое вещество); т.пл.=80-85°С; [α]ο 20=+82,7° (с=1,13, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 8,13 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 358,16.
1Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц), δ (м. д.): 8,08 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,03 (м, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 3,22-3,08 (м, 2Н); 2,56 (м, 1Н); 2,30 (м, 1Н); 2,07-1,47 (м, 10Н); 1,38-1,21 (м, 4Н).
Пример 11.
(3-Бензоилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-бензоилбензойной кислоты в качестве и (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЫН4ОН 99:1:0,1).
Выход: 90% (белое твердое вещество); т.пл.=158-163°С; [α]ο 20=+84,1° (с=0,94, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 8,01 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 456,0.
'Н-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,04 (м, 2Н); 7,88-7,75 (м, 4Н); 7,67-7,43 (м, 5Н); 7,14 (дд, 2Н); 4,42 (м уш, 1Н); 3,97 (м уш, 1Н); 3,53 (дд, 1Н); 3,27 (м, 2Н); 2,33 (м, 1Н); 2,09-1,85 (м, 2Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 12.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4] оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2,4,6-трифторфенил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,4,6-трифторбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ХН4ОН 99:1:0,1), а затем последовательно второй колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеО/ЫН4ОН 99,5:0,5:0,05).
Выход: 9% (белое твердое вещество); т.пл.=125-130°С; [α]ο 20=+97,9° (с=1,19, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,78 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 406,0.
-15015263
Ή-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,06 (м, 2Н); 7,15 (м, 2Н); 6,71 (м, 2Н); 4,91 и 3,84 (м, 1Н); 4,48 и 3,54 (м, 1Н); 3,62-3,11 (м, 3Н); 2,36 (м, 1Н); 2,12-1,59 (м, 3Н).
Пример 13.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 90% (желтое масло); [а]с 20=+103,4° (с=1,15, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,22 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 374,0.
'Н-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,06 (дд, 2Н); 7,17 (дд, 2Н); 4,27 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,67 (дд, 1Н); 3,39 (м, 1Н); 3,27 (м, 1Н); 2,73 (с, 3Н); 2,33 (м, 1Н); 2,17-1,87 (м, 2Н); 1,69 (м, 1Н).
Пример 14.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 67% (белое твердое вещество); т.пл.=110-112°С; [а]с 20=+108,3° (с=1,0, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 5,82 мин (способ); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,0.
'Н-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,54 (м, 1Н); 8,06 (м, 2Н); 7,47 (м, 1Н); 7,15 (м, 3Н); 4,78 (м, 1Н); 3,88-2,97 (м, 4Н); 2,54 (с, 3Н); 2,33 (м, 1Н); 2,12-1,33 (м, 3Н).
Пример 15.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-2-илметанона гидрохлорид
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением пиколиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЯН4ОН 99:1:0,1).
Выход: 50% (бледно-желтое масло); [а]с 20=+124,9° (с=1,05, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 6,87 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,0.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,58 (д уш, 1Н); 8,06 (м, 2Н); 7,77 (ддд, 1Н); 7,66 (ддд, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,14 (дд, 2Н); 5,14-3,91 (м уш, 2Н); 3,60 (м уш, 1Н); 3,38 (м, 1Н); 3,25 (м, 1Н); 2,38 (м, 1Н); 2,10-1,69 (м, 3Н).
-16015263
Пример 16.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилпиридин-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 55% (бледно-желтое твердое вещество); т.пл.=115-116°С; [α]π 20=+99° (с=0,94, СНС13); ЖХМС (КТ): 5,82 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,0.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,54 (м, 1Н); 8,06 (м, 2Н); 7,47 (м, 1Н); 7,15 (м, 3Н); 4,78 (м, 1Н); 3,88-2,97 (м, 4Н); 2,54 (с, 3Н); 2,33 (м, 1Н); 2,12-1,33 (м, 3Н).
Пример 17. {(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН/УН4ОН 99:1:0,1 до ДХМ/МеОН/ЫН4ОН 98:2:0,2).
Выход: 89% (белое твердое вещество); т.пл.=122-126°С; [α]ο 20=+111,9° (с=0,95, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,54 мин (способ Е); мС (Е8+) дает т/ζ: 383,1.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,34 (дд, 2Н); 5,79 (кв уш, 1Н); 4,33 (м, 1Н); 3,92 (м, 1Н); 3,50 (дд, 1Н); 3,36 (с, 3Н); 3,35-3,20 (м, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,19 (с, 3Н); 2,15 (с, 3Н); 1,96 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,58 (м, 1Н).
Пример 18.
(2,4-Диметилтиазол-5-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,4-диметилтиазол-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН/ХН4ОН 99:1:0,1 до ДХМ/МеО/ХН4ОН 98:2:0,2).
Выход: 100% (бледно-желтое смолистое твердое вещество); [α]ο 20=+100,6° (с=1,05, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,08 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 387,0.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,37 (дд, 2Н); 4,19 (дд, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,68 (дд, 1Н); 3,463,34 (м, 2Н); 2,61 (с, 3Н); 2,28 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 19.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-о-толилметанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЫН4ОН 99,5:0,5:0,05).
Выход: 99% (бесцветное смолистое твердое вещество); [α]ο 20=+100,1° (с=1,29, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,8 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,0.
Ή-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,04 (м, 2Н); 7,37 (дд, 2Н); 7,33-7,10 (м, 4Н); 4,05-3,10 (м, 5Н); 2,25 (м,
-17015263
1Н); 2,20 (с, 3Н); 2,00 (м, 1Н); 1,80 (м уш, 1Н); 1,60 (м уш, 1Н).
Пример 20.
(2-Этилфенил)-{3-[3 -(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-этилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 99,5:0,5:0,05).
Выход: 100% (бесцветное смолистое твердое вещество); |</.|и20=+88.7° (с=1,0, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 8,12 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 380,0.
Ίΐ-ЯМР ^С13), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,40-7,26 (м, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,21 (дт, 1Н); 7,13 (д уш, 1Н); 4,39-3,85 (м уш, 1Н); 3,84-3,46 (м уш, 2Н); 3,38 (м 1Н); 3,22 (м, 1Н); 2,55 (кв, 2Н); 2,24 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,61 (м, 1Н); 1,14 (т, 3Н).
Пример 21.
(1,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН/ЛН4ОН 98:2:0,2).
Выход: 39% (бесцветное масло); [α^20=+106,0° (с=0,5, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 6,72 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.
Ίΐ-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,47 (с, 1Н); 7,15 (дд, 2Н); 4,57 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,78 (с, 3Н); 3,49 (дд, 1Н); 3,24 (м, 2Н); 2,38 (с, 3Н); 2,33 (м, 1Н); 2,07-1,87 (м, 2Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 22.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}фуран-3-илметанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением фуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3).
Выход: 78% (желтое масло); [аЬ20=+103,1° (с=0,55, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 7,22 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,0.
Ίΐ-ЯМР ^С13), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,73 (м, 1Н); 7,43 (м, 1Н); 7,16 (дд, 2Н); 6,57 (м, 1Н); 4,57 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,51 (дд, 1Н); 3,25 (м, 2Н); 2,35 (м, 1Н); 2,10-1,87 (м, 2Н); 1,70 (м, 1Н).
Пример 23.
(2,5-Диметилфуран-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,5-диметилфуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3).
-18015263
Выход: 39% (белое твердое вещество); т.пл.=114-118°С; [α]ο 20=+102,5° (с=0,6, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,71 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,0.
'Н-ЯМР (СОС13), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 5,93 (с, 1Н); 4,52 (м, 1Н); 4,14 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,19 (м, 2Н); 2,33 (с, 3Н); 2,32 (м, 1Н); 2,24 (с, 3Н); 2,05-1,85 (м, 2Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 24.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилфуран-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель, 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3).
Выход: 61% (желтое масло); [α]ο 20=+101,5° (с=0,59, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,47 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,0.
'Н-ЯМР (СБС1э), δ (м. д.): 8,07 (дд, 2Н); 7,26 (д, 1Н); 7,15 (дд, 2Н); 6,36 (д, 1Н); 4,51 (м, 1Н); 4,12 (м, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,21 (м, 2Н); 2,39 (с, 3Н); 2,34 (м, 1Н); 2,08-1,86 (м, 2Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 25.
(8)-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 89% (белое твердое вещество); т.пл.=57-60°С; [α]ο 20=+104,4° (с=0,51, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,53 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,0.
Ή-ЯМР (СБС1э), δ (м. д.): 8,05 (м, 2Н); 7,37 (дд, 2Н); 6,92-6,81 (м, 2Н); 6,72 (м, 1Н); 4,66-3,66 (м уш, 2Н); 4,26 (с, 4Н); 3,48 (м, 1Н); 3,34 (м, 1Н); 3,18 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,61 (м, 1Н).
Пример 26.
(8)-(4-Фтор-3-метоксифенил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-3-метоксибензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 49% (белое твердое вещество); т.пл.=109-111°С; [α]ο 20=+88,7° (с=0,505, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,68 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 400,0.
Ή-ЯМР (СЕ>С1э), δ (м. д.): 8,03 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,20 (дд, 1Н); 7,15 (дд, 1Н); 6,98 (ддд, 1Н); 4,21 (дд, 1Н); 3,86 (с, 3Н); 3,74 (дт, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,48-3,27 (м, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 2,10-1,94 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 27.
(8)-{3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилпиридин-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилизоникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере
-19015263
3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН/ΝΗ.-ΟΗ 95:5:0,5).
Выход: 77% (белое твердое вещество); т.пл.=59-63°С; [а]с 20=+81,9° (с=0,51, СНС13); ЖХ-МС (ИТ): 6,07 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,0.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,49 (с, 1Н); 8,43 (д, 1Н); 8,04 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 4,063,78 (м уш, 1Н); 3,65 (м, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,34-3,12 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,20 (с, 3Н); 2,02 (м, 1Н); 1,80 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 28.
(8)-(2-Бромтиофен-3-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: гексан/этилацетат 7:3) и последующей высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: гексан/этилацетат 7:3).
Выход: 44% (белое твердое вещество); [а]с 20=+45,7° (с=0,93, СНС13); ЖХ-МС (ИТ): 7,82 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 437,9.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,61 (д, 1Н); 7,34 (дд, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 3,60 (дд, 1Н); 3,40 (ддд, 1Н); 3,30 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,87 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 29.
(8)-{3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4-фторфенил)- [1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель, 2 г, элюент: гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 59% (белое масло); [а]с 20=+62,1° (с=0,97, СНС13); ЖХ-МС (ИТ): 7,08 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,0.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,30 (м, 1Н); 8,08-7,96 (м, 3Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,19 (дд, 1Н); 4,22 (дд, 1Н);
3,75 (ддд, 1Н); 3,64 (дд, 1Н); 3,51-3,32 (м, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 2,03 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,71 (м, 1Н).
Пример 30. (8)-{3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилфуран-2-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, градиент элюента: начинают с гексана/этилацетата 8:2, затем элюируют ДХМ).
Выход: 12% (белое масло); [а]с 20=+47,6° (с=1,0, СНС13); ЖХ-МС (ИТ): 6,32 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 356,1.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,56 (м, 1Н); 7,35 (дд, 2Н); 6,43 (м, 1Н); 4,31 (дд, 1Н); 3,88 (ддд, 1Н); 3,67 (дд, 1Н); 3,45-3,33 (м, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 2,14 (с, 3Н); 2,03 (м, 1Н); 1,88 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 31.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метокситиофен-2-ил)метанон ζ о
-20015263
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-метокситиофен-2-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют путем пропускания неочищенного продукта через кассету с силикагелем (силикагель: 2 г, элюент: ДХМ/МеОН 99:1), после чего проводят колоночную хроматографию (силикагель, элюент: ДХМ), после чего выполняют третью очистку при помощи препаративной ВЭЖХ.
Выход: 16% (бесцветное масло); [α]ο 20=+103,6° (с=0,4, СНС13); ЖХ-МС (ЯТ): 7,39 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 388,1.
'Н-ЯМР (СЭС1э), δ (м. д.): 8,05 (дд, 2Н); 7,56 (д, 1Н); 7,34 (дд, 2Н); 6,96 (д, 1Н); 4,26 (м, 1Н); 3,89 (м, 1Н); 3,87 (с, 3Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,37 (м, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,07-1,81 (м, 2Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 32.
(4-Фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4).
Выход: 37% (бесцветное масло); [α]ο 20=+89,1° (с=0,55, СНС13); ЖХ-МС (ЯТ): 7,79 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 384,1.
'Н-ЯМР (СЭС1э), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,20 (дд, 1Н); 7,04 (м, 2Н); 4,13 (м, 1Н); 3,773,48 (м, 2Н); 3,39 (м, 1Н); 3,26 (м, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,23 (с, 3Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 33.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
33(А). (8)-3-[3-(6-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору 6-метилпиридин-2-карбонитрила (0,24 г, 2 ммоль) в Е!ОН (4 мл) добавляют при комнатной температуре гидроксиламин (50 вес.% водный раствор, 0,49 мл, 8 ммоль) и перемешивают раствор с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить И-гидрокси-6-метилпиридин-2-карбоксамидин, который немедленно используют на следующей стадии.
Смесь И-гидрокси-6-метилпиридин-2-карбоксамидина (2 ммоль), 8-1-Вос-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,46 г, 2 ммоль), КДИ-НС1 (0,57 г, 3 ммоль), НОВТ (0,31 г, 2 ммоль) и ТЭА (0,56 мл, 4 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, в атмосфере азота, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл), разделяют фазы и промывают органический слой последовательно водой (50 млх2 раза) и 1 N ИаОН (50 млх2 раза). Органический слой высушивают над №28О4 и выпаривают при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН^Н4ОН 98/2/0,2) дает 0,31 г (8)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: 45%; ЖХ-МС (ЯТ): 4,6 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 344,9.
33(В). 2-Метил-6-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорид.
(8)-3-[3-(6-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир (0,32 г, 0,93 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют по каплям 4 мл НС1 4 N (диоксановый раствор) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить 260 мг (выход: 100%) 2-метил-6-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
-21015263
ЖХ-МС (ЯТ): 2,67 мин (способ А); МС (Εδ+) дает т/ζ: 245,1.
33(С). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
К суспензии 2-метил-6-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорида (260 мг, 0,93 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям при 0°С триэтиламин (0,32 мл, 2,32 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (0,12 мл, 1,02 ммоль). Оставляют реакционную смесь нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч в атмосфере азота. Затем раствор обрабатывают 1 Ν №1ОН (10 мл) и разделяют фазы. Органический слой промывают водой (5 мл) и раствором соли (5 мл), а затем высушивают над №ь8О.-| и выпаривают при пониженном давлении. Черновой продукт очищают при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЫН4ОН 98:2:0,2), чтобы получить 50 мг целевого соединения.
Выход: 53% (бесцветное смолистое твердое вещество); [а]с 20=+103,8° (с=1,26, СНС13); ЖХ-МС (ЯТ): 6,41 мин (способ Е); МС (Εδ+) дает т/ζ: 367,1.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 7,89-7,79 (м, 2Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,42 (дд, 1Н); 7,21 (дд, 2Н); 4,21 (дд, 1Н);
3,75 (ддд, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,48-3,29 (м, 2Н); 2,58 (с, 3Н); 2,28 (м, 1Н); 2,03 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 34. (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
34(А). (8)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 5-метилфуран-2-карбонитрила.
(8)-3-[3-(5-Метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН/ЯН4ОН 99,5:0,5:0,05).
Выход: 58% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ЯТ): 5,3 мин (способ А); МС (Εδ+) дает т/ζ: 334,0.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 7,03 (дд, 1Н); 6,31 (м, 1Н); 4,01 (ддт, 1Н); 3,64 (м, 1Н); 3,43 (дд, 1Н); 3,283,12 (м, 2Н); 2,39 (с, 3Н); 2,16 (м, 1Н); 1,91 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,62-1,50 (м, 1Н); 1,41 (с, 9Н).
34(В). (8)-3-[3-(5-Метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: 100% (желтое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 3,7 мин (способ А); МС (Εδ+) дает т/ζ: 234,0.
34(С). (4-Фторфенил)-{^)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с ^)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-{^)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 53% (бесцветное масло); [а]с 20=+107,4° (с=0,98, СНС13); ЖХ-МС (ЯТ): 7,29 мин (способ Е); МС (Εδ+) дает т/ζ: 356,1.
Ή-ЯМР (СЭС13), δ (м. д.): 7,48 (дд, 2Н); 7,28 (дд, 2Н); 7,09 (м, 1Н); 6,36 (м, 1Н); 4,45 (м, 1Н); 3,96 (м, 1Н); 3,60-3,15 (м, 3Н); 2,38 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,74 (м, 1Н); 1,1 (м, 1Н).
Пример 35.
(4-Фторфенил)-[^)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
35(А). ^)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с фуран-2-карбонитрила.
^)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый по
-22015263 лучают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеО! Ι/Ν ΙΓ)11 99,5:0,5:0,05).
Выход: 75% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 5,0 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 320,0.
Ή-ЯМР (СБС1з), δ (м. д.): 7,88 (дд, 1Н); 7,15 (дд, 1Н); 6,69 (дд, 1Н); 4,01 (ддт, 1Н); 3,63 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,30-3,13 (м, 2Н); 2,16 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,55 (м, 1Н); 1,41 (с, 9Н).
35(В). (8)-3-(3-Фуран-2-ил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: 100% (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 2,81 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 220,0.
35(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 72% (бледно-желтое твердое вещество); [а]с 20=+114,8° (с=1,13, СНС13); ЖХ-МС (ВТ): 7,08 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 342,1.
Ή-ЯМР (СПС13), δ (м. д.): 7,99 (м, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,28 (дд, 2Н); 7,22 (м, 1Н); 6,74 (м, 1Н); 4,44 (м, 1Н); 3,97 (м, 1Н); 3,59-3,15 (м, 3Н); 2,23 (м, 1Н); 1,92 (м, 1Н); 1,75 (м, 1Н); 1,61 (м, 1Н).
Пример 36.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилтиофен-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 2-метилтиофен-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)). Очистку конечного соединения осуществляют при помощи высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир/этилацетат 6:4).
Выход: % (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,63 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.
Ή-ЯМР (СБС1з), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,27 (д, 1Н); 6,92 (д, 1Н); 4,18 (д, 1Н); 3,71 (дд, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,42-3,25 (м, 2Н); 2,38 (с, 3Н); 2,25 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 37.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
О
37(А). (8)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиофен-2-карбонитрила.
(8)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеО11/ΝΙ14О11 99,5:0,5:0,05).
Выход: 77% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,16 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 335,94.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 7,79 (дд, 1Н); 7,76 (дд, 1Н); 7,24 (дд, 1Н); 4,01 (дд, 1Н); 3,63 (м, 1Н); 3,46 (дд, 1Н); 3,32-3,14 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,57 (м, 1Н); 1,41 (с, 9Н).
37(В). (8)-3-(3-Тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 3,9 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 235,98.
37(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
-23015263 (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 81% (белый порошок); [а]с 20=+107,36° (с=1,15, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,16 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 358,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 7,80 (дд, 1Н); 7,76 (дд, 1Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 1Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,19 (м, 1Н); 7,73 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,45-3,28 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 38.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
38(А). (8)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиофен-3-карбонитрила.
(8)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 60% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 5,5 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 335,94.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,17 (дд, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,56 (дд, 1Н); 4,03 (ддт, 1Н); 3,65 (м, 1Н); 3,44 (дд, 1Н); 3,29-3,12 (м, 2Н); 2,17 (м, 1Н); 1,93 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,63-1,49 (м, 1Н); 1,41 (с, 9Н).
38(В). (8)-3-(3-Тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 3,9 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 235,98.
38(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент:
ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 62% (белый порошок); [а]с 20=+104,98° (с=0,93, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,21 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 358,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,17 (дд, 1Н); 7,70 (дд, 1Н); 7,56 (дд, 1Н); 7,46 (дд, 2Н); 7,22 (дд, 2Н); 4,21 (дд, 1Н); 3,75 (ддд, 1Н); 3,57 (дд, 1Н); 3,39 (м, 1Н); 3,32 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 39.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
39(А). (8)-3-[3-(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила.
(8)-3-[3-(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 22% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): мин (способ); МС (Е8+) дает т/ζ.
39(В). (8)-3-[3-(1-Метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 3,90 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 233,11.
-24015263
39(С). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98,5:1,5).
Выход: 68% (бледно-желтое масло); [а]с 20=+92,82° (с=1,04, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,19 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 355,2.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 7,46 (дд, 2Н); 7,23 (дд, 2Н); 7,02 (дд, 1Н); 6,78 (дд, 1Н); 6,17 (дд, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,90 (с, 3Н); 3,73 (м, 1Н); 3,54 (дд, 1Н); 3,41-3,24 (м, 2Н); 2,23 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 40.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
40(А). (8)-3-[3-(3-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 3-метилпиридин-2-карбонитрила.
(8)-3-[3-(3-Метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 47% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 7,8 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 344,99.
40(В). 3-Метил-2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 3,4 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 245,10.
40(С). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 3-метил-2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеО11/ΝΙΙ4ΟΙI 98:2:0,2).
Выход: 90% (коричневое масло); [а]с 20=+84,84° (с=0,94, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,47 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,2.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,57 (дд, 1Н); 7,82 (м, 1Н); 7,48 (м, 3Н); 7,23 (дд, 2Н); 4,22 (м, 1Н);
3,75 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,45 (м, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 2,46 (с, 3Н); 2,27 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 41.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 3-трифторметил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 23% (белое твердое вещество); [а]с 20=+90,80° (с=0,7, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,29 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 410,2.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,96 (с уш, 1Н); 7,34 (дд, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,38-3,20 (м, 2Н); 2,97 (с уш, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н).
-25015263
Пример 42.
(4-Фтор-2-метиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил} метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-2-метиламинобензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: количественный (светло-коричневое масло); [а]с 20=+69,74° (с=0,83, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 8,04 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 399,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,06 (дд, 1Н); 6,41-6,31 (м, 2Н); 5,38 (с уш, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,70 (м, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,43 (ддд, 1Н); 3,30 (ддд, 1Н); 2,72 (д, 3Н); 2,23 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 43.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-1Н-пиррол-3ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 9% (белый порошок); т.пл.= 167,5-168,9°С; ЖХ-МС (КТ): 7,01 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 355,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 10,39 (с уш, 1Н); 8,04 (дд, 2Н); 7,34 (дд, 2Н); 6,81 (м, 1Н); 6,52 (м, 1Н); 4,35 (м, 1Н); 3,94 (м, 1Н); 3,52 (дд, 1Н); 3,35-3,20 (м, 2Н); 2,25 (м, 1Н); 2,02 (с, 3Н); 1,98 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,60 (м, 1Н).
Пример 44.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 38(В)).
(5-Метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98/2).
Выход: 55% (белое смолистое твердое вещество); [а]с 20=+90,73° (с=0,9, МеОН) ЖХ-МС (КТ): 6,4 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 345,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,59 (с уш, 1Н); 8,19 (дд, 1Н); 7,73 (дд, 1Н); 7,56 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,44-3,31 (м, 2Н); 2,46 (с, 3Н); 2,25 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 45.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
-26015263
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 38(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМТМеОНЖНдОН 98:2:0,2).
Выход: 64% (бледно-желтый порошок); т.пл.=92-97°С; [а]с 20=+73,82° (с=0,91, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,13 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 376,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,19 (дд, 1Н); 7,73 (дд, 1Н); 7,56 (дд, 1Н); 7,52-7,42 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,41 (ддд, 1Н); 3,31 (ддд, 1Н); 2,22 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,80 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 46.
(5-Этилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-этилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
(5-Этилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЛсОЕЙгексан 1/1).
Выход: 58% (бесцветное масло); [а]с 20=+94,5° (с=0,99, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,05 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,58 (с, 1Н); 8,04 (дд, 2Н); 7,37 (дд, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,63 (дд, 1Н); 3,47-3,30 (м, 2Н); 2,85 (кв, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н); 1,20 (т, 3Н).
Пример 47.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метоксиметилизоксазол-4ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-метоксиметилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метоксиметилизоксазол-4ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ЛсОЕЙгексан 2/1).
Выход: 55% (бесцветное масло); [а]с 20=+92,55° (с=1,11, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,79 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 387,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,68 (с, 1Н); 8,04 (дд, 2Н); 7,37 (дд, 2Н); 4,61 (с, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 3,79 (м, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,46-3,26 (м, 2Н); 3,32 (с, 3Н); 2,26 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 48.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
48(А). (8)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 2-метилбензонитрила.
(8)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
-27015263
Выход: 67% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 10,8 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 365,99.
48(В). (8)-3-(3-о-Толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 4,1 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 244,10.
48(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99,5:0,5).
Выход: 90% (коричневое масло); [α^20=+91,19° (с=1,01, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 7,86 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,2.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 7,85 (д, 1Н); 7,49-7,30 (м, 5Н); 7,21 (дд, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,42 (м, 1Н); 3,34 (ддд, 1Н); 2,54 (с, 3Н); 2,27 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,85 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 49.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метиламинофенил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-метиламинобензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 66% (желтое масло); ЖХ-МС (ВТ): 7,39 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 381,2.
Ίΐ-ЯМР (ДМСОО, δ (м. д.): 8,04 (дд, 2Н); 7,35 (дд, 2Н); 7,23 (ддд, 1Н); 7,03 (дд, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,61 (дт, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,42 (ддд, 1Н); 3,28 (ддд, 1Н); 2,73 (с, 3Н); 2,25 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 50.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
50(А). (8)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с тиазол-4-карбонитрила.
(8)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ: МеОН 99:1).
Выход: 64% (желтое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 7,7 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 337,07.
50(В). (8)-3-(3-Тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ВТ): 1,7 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 237,13.
50(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ: МеОН 99:1).
Выход: 65% (белое твердое вещество); т.пл.=118-120°С; [α^20=+109,10° (с=0,9, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 5,97 мин (способ Е); мС (Е8+) дает т/ζ: 359,2.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 9,26 (д, 1Н); 8,34 (д, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,56 (дд, 1Н); 3,43 (ддд, 1Н); 3,30 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
-28015263
Пример 51.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 50(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ: МеОН 99:1).
Выход: 60% (белое твердое вещество); т.пл.=107-109°С; [а]с 20=+103,24° (с=0,9, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,13 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 377,2.
!Н-ЯМР (ДМСО-бе), δ (м. д.): 9,26 (д, 1Н); 8,38 (д, 1Н); 7,52-7,40 (м, 2Н); 7,28 (м, 1Н); 4,20 (м, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 3,57 (дд, 1Н); 3,44 (ддд, 1Н); 3,32 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 52.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон ρ
52(А). (8)-3-(3-Пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с изоникотинонитрила.
(8)-3-(3-Пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 72% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 12 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 331,37.
52(В). 4-((8)-5-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 0,71 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 231,06.
52(С). (3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 4-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 46% (белое твердое вещество); т.пл.=102-106°С; [а]с 20=+94,62° (с=0,99, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 5,88 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,80 (д, 2Н); 7,90 (д, 2Н); 7,46 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,48 (м, 1Н); 3,33 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 53.
(4-Фтор-2-метилфенил)-[(8)-3 -(3 -пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 -ил]метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с 4-((8)-5пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 52(В)).
(4-Фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99/1).
Выход: 44% (бесцветное масло); [а]с 20=+66,4° (с=0,91, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 5,4 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 367,2.
-29015263
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 8,81 (д, 2Н); 7,90 (д, 2Н); 7,21 (м, 1Н); 7,12-6,96 (м, 2Н); 4,29 (м уш, 1Н); 3,94 (м уш, 1Н); 3,63 (м уш, 1Н); 3,43 (м уш, 1Н); 3,25 (м уш, 1Н); 2,24 (м, 1Н); 2,22 (с, 3Н); 2,01 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,62 (м, 1Н).
Пример 54.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон р
54(А). (8)-3-(3-Пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с пиридин-2-карбонитрила.
(8)-3-(3-Пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 57% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ИТ): 6,87 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 331,2.
54(В). 2-((8)-5-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ИТ): 1,5 мин (способ А); МС(Е8+) дает т/ζ: 231,11.
54(С). (3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 4-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 92% (белое твердое вещество); т.пл.=135-137°С; [а]с 20=+98,91° (с=1,24, МеОН); ЖХ-МС (ИТ): 6,63 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 8,76 (м, 1Н); 8,06-7,95 (м, 2Н); 7,58 (ддд, 1Н); 7,54-7,41 (м, 2Н); 7,29 (м, 1Н); 4,19 (м, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,46 (м, 1Н); 3,34 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 55.
(2-Бензиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 2-бензиламинобензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 68% (желтое масло); [а]с 20=+74,48° (с=0,89, МеОН); ЖХ-МС (ИТ): 8,66 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 457,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6), δ (м. д.): 8,03 (м, 2Н); 7,36 (дд, 2Н); 7,32-7,17 (м, 5Н); 7,13 (ддд, 1Н); 7,05 (дд, 1Н); 6,60 (м, 2Н); 4,32 (с, 2Н); 4,25 (м, 1Н); 3,78 (м, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,43 (ддд, 1Н); 3,27 (ддд, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 56.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
56(А). (8)-3-(3-Фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с бензонитрила.
Полученный (8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
-30015263
Выход: 85% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 10,4 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 330,1.
56(В). (8)-3-(3-Фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 2,8 мин (способ Б); МС (Е8+) дает т/ζ: 230,1.
56(С). (5-Метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида.
(5-Метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 98,5:1,5).
Выход: количественный (желтое масло); [а]с 20=+79,7° (с=0,91, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,93 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 339,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,59 (с, 1Н); 7,99 (м, 2Н); 7,57 (м, 3Н); 4,23 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,48-3,32 (м, 2Н); 2,45 (с, 3Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 57.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
Ν'
57(А). (8)-3-(3-Пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с пиразин-2-карбонитрила.
Полученный (8)-3-(3-пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 44% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 4,2 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 332,00.
57(В). 2-((8)-5-Пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиразина дигидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-(3-пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 1,1 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 232,1.
57(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 2-((8)-5-пиперидин-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-3 -ил)пиразина дигидрохлорида.
(4-Фторфенил)-[(8)-3-(3 -пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 99% (бесцветное масло); [а]с 20=+94,59° (с=0,86, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,34 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 354,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 9,21 (д, 1Н); 8,84 (м, 2Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 4,24 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,48 (ддд, 1Н); 3,32 (ддд, 1Н); 2,28 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 58.
{(8)-3-[3-(4-Диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон
58(А). (8)-3-[3-(4-Диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 4-диметиламинобензонитрила.
Полученный (8)-3-[3-(4-диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 12% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 5,5 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 373,03.
58(В). Диметил-[4-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]амина дигидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(4-диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет
-31015263 бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 2,3 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 273,13.
58(С). (4-Фторфенил)-[(8)-3-(3-пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с диметил-[4-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]амина дигидрохлорида.
{(8)-3-[3-(4-Диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 89% (желтый порошок); т.пл.=147-153°С; [а]с 20=+31,27° (с=0,54, МеОН); ЖХ-МС (ЯТ): 7,06 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 395,1.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 7,79 (д, 2Н); 7,47 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 6,82 (д, 2Н); 4,20 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,54 (дд, 1Н); 3,40-3,24 (м, 2Н); 3,00 (с, 6Н); 2,24 (м, 1Н); 1,97 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 59.
(2,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 56(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида.
(2,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 44% (бесцветное масло); [а]с 20=+74,43° (с=0,8, МеОН); ЖХ-МС (ЯТ): 7,63 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 370,1.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 7,98 (м, 2Н); 7,57 (м, 3Н); 7,45 (м, 1Н); 7,24 (ддд, 1Н); 7,14 (ддд, 1Н); 4,21 (м уш, 2Н); 3,60 (дд, 1Н); 3,48-3,22 (м, 2Н); 3,25 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 60. (2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
60(А). (8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 2-фторбензонитрила.
Полученный (8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Выход: 83% (бесцветное масло); ЖХ-МС (ЯТ): 8,6 мин (способ С); МС (Е8+) дает т/ζ: 348,04. 60(В). (8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (МЕ) (белое твердое вещество); ЖХ-МС (ЯТ): 2,71 мин (способ); МС (Е8+) дает т/ζ: 248,04.
60(С). (2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида и 2,4-дифторбензоилхлорида.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 52% (желтое масло); [α]ι2=+91,56° (с=0,56, МеОН); ЖХ-МС (ЯТ): 7,48 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 388,1.
'Н-ЯМР (ДМС0-б6, 343 К), δ (м. д.): 7,97 (м, 1Н); 7,64 (м, 1Н); 7,50-7,35 (м, 3Н); 7,24 (ддд, 1Н); 7,13 (ддд, 1Н); 4,24 (м уш, 2Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,47-3,22 (м, 2Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
-32015263
Пример 61.
{(8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 60(В)).
{(8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир:ЛсОЕ1 6:4).
Выход: 94% (желтое масло); [а]с 20=+84,76° (с=0,87, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 6,81 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 357,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 343 К), δ (м. д.): 8,54 (с, 1Н); 7,97 (м, 1Н); 7,64 (м, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 3,77 (м, 1Н); 3,63 (дд, 1Н); 3,45 (ддд, 1Н); 3,38 (ддд, 1Н); 2,45 (с, 3Н); 2,26 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н).
Пример 62.
(6-Фторпиридин-3-ил)- [(8)-3-(3-фенил-[1,2,4] оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил] метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-(3-фенил[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 56(В)).
(6-Фторпиридин-3-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ:МеОН 99:1).
Выход: 37% (белый порошок); ЖХ-МС (ВТ): 7,00 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 353,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м. д.): 8,32 (м, 1Н); 8,07-7,94 (м, 3Н); 7,63-7,52 (м, 3Н); 7,23 (ддд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,46 (ддд, 1Н); 3,37 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,69 (м, 1Н).
Пример 63.
(4-Фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-(3фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 56(В)).
(4-Фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 22% (бесцветное масло); [а]с 20=+67,99° (с=0,45, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 7,91 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6), δ (м. д.): 7,99 (м, 2Н); 7,63-7,51 (м, 3Н); 7,21 (м, 1Н); 7,12-6,97 (м, 2Н); 4,30 (м уш, 1Н); 3,99 (м уш, 1Н); 3,62 (м, 1Н); 3,39 (м, 1Н); 3,26 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,22 (с, 3Н); 2,00 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,60 (м, 1Н).
Пример 64.
{(8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3-(2фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 60(В)).
-33015263 {(8)-3-[3-(2-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: ДХМ/МеОН 99:1).
Выход: 54% (белый порошок); [а]с 20=+83,62° (с=0,48, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): 6,97 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,31 (м, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,97 (ддд, 1Н); 7,64 (м, 1Н); 7,40 (ддд, 2Н); 7,21 (дд, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,48 (ддд, 1Н); 3,36 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 65. {(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон
65(А). (8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 2,4-дифторбензонитрила.
(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате очистки при помощи высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент ДХМ/МеОН 99/1).
Выход: 90% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 10,2 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 366,1. 65(В). (8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 4,62 мин (способ А); МС(Е8+) дает т/ζ: 266,1.
65(С). {(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида.
{(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: количественный (светло-коричневое масло); [а]с 20=+85,55° (с=1,08, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,12 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 375,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,58 (с, 1Н); 8,03 (ддд, 1Н); 7,40 (ддд, 1Н); 7,27 (ддд, 1Н); 4,22 (дд, 1Н); 3,77 (ддд, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,50-3,32 (м, 2Н); 2,46 (с, 3Н); 2,26 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 66. {(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-(3-(2,4дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 65(В)).
{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 75% (бесцветное масло); [а]с 20=+90,04° (с=0,65, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,75 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 389,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,31 (м, 1Н); 8,09-7,98 (м, 2Н); 7,41 (ддд, 1Н); 7,31-7,19 (м, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 3,75 (м, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,48 (ддд, 1Н); 3,36 (ддд, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
-34015263
Пример 67.
{(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2метилфенил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3-(2,4дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 65(В)).
{(8)-3-[3-(2,4-Дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2-метилфенил)метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 40% (бесцветное масло); [а]с 20=+53,76° (с=0,4, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,82 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 402,2.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,03 (м, 1Н); 7,39-7,17 (м, 3Н); 7,09-6,96 (м, 2Н); 4,13 (м, 1Н); 3,66 (м, 1Н); 3,62 (дд, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,26 (ддд, 1Н); 2,26 (м, 1Н); 2,23 (с, 3Н); 2,02 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,63 (м, 1Н).
Пример 68.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 65(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 53% (желтое масло); [а]с 20=+79,11° (с=0,65, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,36 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 406,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,03 (ддд, 1Н); 7,52-7,36 (м, 3Н); 7,28 (м, 2Н); 4,19 (м уш, 1Н); 3,72 (м уш, 1Н); 3,58 (дд, 1Н); 3,46 (м, 1Н); 3,33 (ддд, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,80 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 69. (2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 65(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 43% (желтое масло); [а]с 20=+92,31° (с=0,65, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,32 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 406,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,03 (м, 1Н); 7,43 (м, 2Н); 7,26 (м, 2Н); 7,13 (ддд, 1Н); 4,31 (м уш, 1Н); 3,86 (м уш, 1Н); 3,60 (дд, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,31 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,81 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 70.
(2,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон
-35015263
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с 2-((8)-5-пиперидин-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)пиридина дигидрохлорида (полученного, как описано в примере 54(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида.
(2,4-Дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 55% (белое твердое вещество); [а]с 20=+92,08° (с=0,93, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,19 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,76 (м, 1Н); 8,01 (м, 2Н); 7,58 (м, 1Н); 7,49 (м, 1Н); 7,24 (ддд, 1Н); 7,14 (ддд, 1Н); 4,37 (м уш, 1Н); 3,79 (м уш, 1Н); 3,61 (дд, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,31 (м, 1Н); 2,27 (м, 1Н); 2,02 (м, 1Н); 1,82 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 71.
(4-Фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 4-фтор-2-метилбензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-(3-(2фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 60(В)).
(4-Фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 26% (бесцветное масло); [а]с 20=+61,32° (с=0,63, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,69 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 384,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе), δ (м. д.): 7,97 (м, 1Н); 7,95 (м, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,21 (м, 1Н); 7,05 (м, 2Н); 4,31 (м уш, 1Н); 4,01 (м уш, 1Н); 3,62 (м, 1Н); 3,42 (м, 1Н); 3,23 (м, 1Н); 2,22 (с, 3Н); 2,22 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н); 1,79 (м, 1Н); 1,60 (м, 1Н).
Пример 72.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
72(А). (8)-3-[3-(2-Метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(А), начиная с 2-метилтиазол-5-карбонитрила.
(8)-3-[3-(2-Метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир получают в чистом виде в результате высокоскоростной хроматографии (силикагель, элюент ДХМ: МеОН 98:2).
Выход: 35% (бесцветное масло); ЖХ-МС (КТ): 4,7 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 350,98.
72(В). (8)-3-[3-(2-Метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорид.
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(В), начиная с (8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира.
Выход: количественный (белое твердое вещество); ЖХ-МС (КТ): 2 мин (способ А); МС (Е8+) дает т/ζ: 251,02.
72(С). (4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон. Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида и 4фторбензоилхлорида.
(4-Фторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 67% (белый порошок); [а]с 20=+8,65° (с=0,97, МеОН); ЖХ-МС (Т.К.): 7,12 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 375,1 (МеОН); ЖХ-МС (КТ): 6,09 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 375,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,17 (с, 1Н); 7,48 (дд, 2Н); 7,24 (дд, 2Н); 4,21 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,29 (ддд, 1Н); 2,75 (с, 3Н); 2,24 (м, 1Н); 1,97 (м, 1Н); 1,80 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
-36015263
Пример 73.
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 6-фторникотиновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3-(2метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 72(В)).
(6-Фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанон получают в чистом виде в результате препаративной ВЭЖХ.
Выход: 67% (белый порошок); [а]с 20=+7,47° (с=0,99, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 5,67 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 374,2.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб), δ (м. д.): 8,32 (м, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 8,04 (ддд, 1Н); 7,23 (дд, 1Н); 4,21 (м, 1Н); 3,74 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,49-3,31 (м, 2Н); 2,75 (с, 3Н); 2,25 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,80 (м, 1Н); 1,67 (м, 1Н).
Пример 74.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 72(В)) и 2,4-дифторбензоилхлорида.
(2,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 54% (белый порошок); [а]с 20=+3,75° (с=0,90, МеОН); ЖХ-МС (КТ): 7,34 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 391,1.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,11 (с, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 7,23-7,07 (м, 2Н); 4,17 (м, 1Н); 3,69 (м, 1Н); 3,59 (дд, 1Н); 3,44-3,25 (м, 2Н); 2,75 (с, 3Н); 2,26 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,83 (м, 1Н); 1,65 (м, 1Н).
Пример 75.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 33(С), начиная с (8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 72(В)) и 3,4-дифторбензоилхлорида.
(3,4-Дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанон получают в чистом виде в результате растирания с диэтиловым эфиром.
Выход: 43% (белый порошок); ЖХ-МС (КТ): 7,63 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 391,1.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6), δ (м. д.): 8,16 (с, 1Н); 7,47 (м, 2Н); 7,27 (м, 1Н); 4,18 (м, 1Н); 3,72 (м, 1Н); 3,56 (дд, 1Н); 3,48-3,26 (м, 2Н); 2,75 (с, 3Н); 2,21 (м, 1Н); 1,98 (м, 1Н); 1,78 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н).
Пример 76.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметоксифенил)метанон о
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 3(С), с применением 4-трифторметоксибензойной кислоты в качестве предпочтительной кислоты и (8)-3-[3-(4фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
Выход: 90% (желтое смолистое твердое вещество); [а]с 20=+99,85° (с=1,08, СНС13); ЖХ-МС (КТ): 7,77 мин (способ Е); МС (Е8+) дает т/ζ: 435,9.
-37015263
Ή-ЯМР (С0С1з), δ (м. д.): 8,06 (дд, 2Н); 7,47 (д, 2Н); 7,25 (д, 2Н); 7,16 (дд, 2Н); 4,41 (м, 1Н); 3,95 (м, 1Н); 3,55 (дд, 1Н); 3,36-3,19 (м, 2Н); 2,34 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 1,94 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Пример 77.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, элюент: АсОЕ!/гексан 1/1).
Выход: 76% (белый порошок); [а]с 20=+98,0° (с=0,96, МеОН); т.пл.=93-95°С; ЖХ-МС (ВТ): 2,96 мин (способ Р); МС (Е8+) дает т/ζ: 371,1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 353 К), δ (м. д.): 8,33 (д, 1Н); 8,05 (дд, 2Н); 7,38 (дд, 2Н); 7,34 (м, 1Н); 7,16 (м, 1Н); 4,16 (м уш, 1Н); 3,67 (м уш, 1Н); 3,60 (дд, 1Н); 3,47 (м, 1Н); 3,34 (м, 1Н); 2,25 (м, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,89-1,61 (м, 2Н).
Пример 78.
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанон
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 8, с применением 3-фторпиридин-4-карбоновой кислоты в качестве предпочтительной кислоты и начиная с (8)-3-[3(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидина гидрохлорида (полученного, как описано в примере 3(В)).
{(8)-3-[3-(4-Фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанон получают в чистом виде в результате высокоскоростной колоночной хроматографии (силикагель, градиент элюента: от ДХМ/МеОН/NН4ОН 99,5:0,5:0,05 до ДХМ/МеОН/Ж4ОН 99:1:0,1).
Выход: 57% (бесцветная смола); [а]с 20=+83,8° (с=0,9, МеОН); ЖХ-МС (ВТ): мин (способ); МС (Е8+) дает т/ζ.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 373 К), δ (м. д.): 8,62 (м, 1Н); 8,52 (дд, 1Н); 8,04 (дд, 2Н); 7,43 (дд, 1Н); 7,36 (дд, 2Н); 4,62-3,29 (м уш, 2Н); 3,66 (дд, 1Н); 3,45 (м, 2Н); 2,27 (м, 1Н); 2,04 (м, 1Н); 1,84 (м, 1Н); 1,68 (м, 1Н).
Фармакология
Соединения, которые обеспечивает настоящее изобретение, представляют собой положительные аллостерические модулятораы тС1иВ5. В качестве таковых указанные соединения не связываются с ортостерическим сайтом распознавания глутамата и сами по себе не активируют тС1иВ5. Вместо этого, в присутствии соединений формулы I усиливается ответ тС1иВ5 на концентрацию глутамата или агониста тС1иВ5. Предполагают, что соединения формулы I оказывают описанное действие на тС1иВ5 благодаря их способности усиливать функционирование указанного рецептора.
Пример А.
Система анализа тС1иВ5 в культуре астроцитов коры головного мозга крысы.
Под действием факторов роста (основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста) культивируемые крысиные астроциты экспрессируют группу !-Сс| связанных транскриптов тС1иВ, а именно тС1иВ5, но не сплайсированные варианты тС1иВ1, следствием чего является функциональная экспрессия рецепторов т61иВ5 (МШег е! а1. (1995), 1. №иго8сг 15:6103-9): Стимуляция рецепторов тС1иВ5 селективным агонистом СНРС и полная блокада глутамат-индуцированного фосфоинозитидного (ФИ) гидролиза и последующей внутриклеточной мобилизации кальция специфическим антагонистом, такими как МРЕР, подтверждает однозначную экспрессию исключительно рецепторов тС1иВ5 в указанных препаратах.
Указанный препарат разработали и применяют для оценки свойств соединений согласно настоящему изобретению увеличивать индуцированную глутаматом мобилизацию Са2+ в отсутствие существенной активности при применении в отсутствие глутамата.
-38015263
Первичная культура астроцитов коры головного мозга.
Первичные глиальные культуры готовят из коры головного мозга эмбрионов крыс δр^адие-^а^1еу в возрасте от 16 до 19 дней, используя модификацию способа, описанного Мс СаПНу и бе Vе11^5 (1980), I. Се11 Вю1. 85:890-902 и МШег е! а1. (1995), I. №иго8с1. 15(9):6103-9. Кору головного мозга отделяют, а затем разделяют путем растирания в стерильном буферном растворе, содержащем 5,36 мМ КС1, 0,44 мМ NаΗСОз, 4,17 мМ КН2РО4, 137 мМ №С1, 0,34 мМ NаΗ2РО4, 1 г/л глюкозы. Полученный гомогенизат клеток наносят на предварительно покрытые поли-Э-лизином Т175 флаконы (ВЮСОАТ, Вес!оп Эюктзоп Вюзиепсез, БгетЬобедет, Ве1дшт) со средой Игла в модификации Дульбекко (Э-МБМ С1и!аМАХ™ I, ^у^одей Вазе1, δ\ν^ιζе^1апб). содержащей буферы 25 мМ ΗΕРΕδ и 22,7 мМ NаΗСОз, и дополненной 4,5 г/л глюкозы, 1 мМ пирувата и 15% сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота (БВδ, Шуйгодеп, Вазе1, δ^^!ζе^1апб), пенициллином и стрептомицином, и инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО2. Для последующего пересева содержание БВδ понижают до 10%. Через 12 дней клетки переносят путем трипсинизации на предварительно покрытые поли-Э-лизином планшеты на 384 ячеек с плотностью 20000 клеток на ячейку в культуральном буфере.
Анализ мобилизации Са2+ с применением астроцитов коры головного мозга крысы.
После одного дня инкубации клетки смывают буфером для анализа, содержащим 142 мМ №С1, 6 мМ КС1, 1 мМ МдδО4, 1 мМ СаС12, 20 мМ ΗΕРΕδ, 1 г/л глюкозы, 0,125 мМ сульфинпиразона, рН 7,4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкМ Б1ио-4 (Те£БаЬз, Аизйп, ТХ) клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят в устройство считывания флуорометрического изображения с планшетов (ридер) (БЫРЯ, Мо1еси1аг Эеукез, δυπ^уа1е, СА) для оценки внутриклеточного притока кальция. После наблюдения нулевой линии в течение 10 с на клеточный планшет добавляют раствор, содержащий 10 мкМ одного из соединений согласно настоящему изобретению, разбавленного буфером для анализа (15 мкл 4Х разведения), в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата. В описанных условиях эксперимента такая концентрация индуцирует менее чем 20% от максимального ответа на глутамат, и указанную концентрацию используют для определения свойств соединений согласно настоящему изобретению в качестве положительных аллостерических модуляторов. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет 0,3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи Мюгозой Εxсе1 и СгарНРаб Рпзт. Каждую точку данных также измеряют два раза.
Результаты, приведенные на фиг. 1, представляют действие 10 мкМ соединения из примера 29 на первичную культуру клеток коры головного мозга, экспрессирующих тС1иЯ5, в отсутствие или в присутствии 300 нМ глутамата. Данные представлены как процент от максимального ответа, наблюдаемого при обработке клеток 30 мкМ глутамата. Каждая столбчатая диаграмма представляет собой среднее значение и стандартную погрешность среднего для двух измерений и отображает три независимых эксперимента.
Данные, показанные в примере А, демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем изобретении, сами по себе не оказывают воздействия на тС1иЯ5. Напротив, если указанные соединения применяют совместно с агонистом тС1иЯ5, таким как глутамат, измеренный эффект значительно усиливается по сравнению с эффектом агониста, взятого в отдельности в той же концентрации. Приведенные данные показывают, что соединения согласно настоящему изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами рецепторов тС1иЯ5 в природных препаратах.
Пример В.
Система анализа тС1иЯ5 на клетках ΗΕК, экспрессирующих тС1иЯ5 крысы.
Культура клеток.
Положительную функциональную экспрессию у клеток линии ΗΕК-293, стабильно экспрессирующих крысиный рецептор тС1иЯ5, определяют, измеряя внутриклеточные изменения концентрации Са2+ с применением планшетного ридера флуоресцентного изображения (БЫРЯ, Мо1еси1аг Эеукез, δиππуνа1е, СА), в ответ на глутамат или известные селективные агонисты и антагонисты тС1иЯ5. Определены последовательности ЯТ-РСЯ-продуктов тС1иЯ5 крысы в клетках ΗΕК-293 и обнаружено, что они на 100% идентичны контрольной последовательности тС1иЯ5 крысы, представленной в СепЬапк (ИМ_017012). Клетки №К-293, экспрессирующие гтС1иЯ5, выдерживают в среде, содержащей ЭМБМ, диализированную сыворотку эмбрионов крупного рогатого скота (10%), С1и!атах™ (2 мМ), пенициллин (100 ед/мл), стрептомицин (100 мкг/мл), генетицин (100 мкг/мл) и гигромицин-В (40 мкг/мл) при 37°С/5% СО2.
Флуоресцентный клеточный тест на мобилизацию Са2+.
После одного дня инкубации клетки промывают буфером для анализа, содержащим 142 мМ №С1, 6 мМ КС1, 1 мМ МдδО4, 1 мМ СаС12, 20 мМ ΗΕРΕδ, 1 г/л глюкозы, 0,125 мМ сульфинпиразона, рН 7,4. Спустя 60 мин после загрузки 4 мкМ Б1ио-4 (Те£БаЬз, Аиз!ш, ТХ) клетки промывают три раза 50 мкл буфера ФСБ и вновь суспендируют в 45 мкл буфера для анализа. Затем планшеты переносят в планшетридер флуорометрического изображения (БЫРЯ, Мо1еси1аг Эеуюез, δиππуνа1е, СА) для оценки внутриклеточного притока ионов кальция. После наблюдения нулевой линии в течение 10 с к клеткам добавляют возрастающие концентрации примеров соединений (от 0,01 до 60 мкМ) согласно настоящему изобре-39015263 тению, разбавленных буфером для анализа (15 мкл 4Х разведения). Конечная концентрация ДМСО в тесте составляет 0,3%. В каждом опыте флуоресценцию затем наблюдают как функцию от времени в течение 3 мин и анализируют данные при помощи Мтегокой Ехсе1 и СгарйРаб Ргып. Каждую точку данных также измеряют два раза.
В описанных условиях эксперимента линия клеток НЕК-тС1иЯ5 крысы способна непосредственно определять положительные аллостерические модуляторы без необходимости совместного применения глутамата или агониста тС1иЯ5. Так, ΌΕΒ, СРРНА и СЭРРВ. известные стандартные положительные аллостерические модуляторы, которые не активны в культуре астроцитов коры головного мозга крысы без добавления глутамата (Ьш е! а1. (2006), Еиг. 1. Рйагтасо1. 536:262-268; Ζ1ι;·ιη§ е! а1. (2005), 1. РйагтасоР Ехр. ТНег. 315:1212-1219), в описанной системе активируют рецепторы тС1иВ5 крысы.
Кривые концентрация-ответ для типичных соединений согласно настоящему изобретению строят с применением программного обеспечения Ргщт СгарКРаб (Сгарй Раб 1пс, 8ап П1едо, И8А). Кривые соответствуют четырехпараметрическому логистическому уравнению
Υ = Низ + (Верх-Низ)/(1 + 10Л(Ьо£ЕС5о - Х)*Угол Наклона) что позволяет определить значения ЕС50.
В таблице представлены средние ЕС50, полученные по меньшей мере для трех независимых экспериментов с выбранными молекулами, повторенных дважды.
ПРИМЕР Са” перенос
1 ++
2 ++
3 ++
4 ++
5 +++
6 +
7 ++
8 +
9 ++
10 ++
11 ++
12 ++
13 ++
14 ++
15 ++
16 ++
17 ++
18 ++
19 ++
20 ++
21 ++
22 ++
23 +++
24 ++
25 ++
26 ++
27 ++
28 ++
29 +++
30 +4-
31 +
32 4-4-4-
33 +4-
34 +4-
35 +4-
36 4-4-
37 4-4-4-
38 4-4-4-
39 | ++
ПРИМЕР Са перенос*
40 +
41 +
42 +
43 4-4-
44 +4-4-
45 +++
46 4-4-
47 4-4-
45 4-
49 4-4-
50 4-+
51 +4-
52 4-+4-
53 ++
54 +++
55 +
56 +++
57 +
58 +
59 +++
60 +++
61 +++
62 +++
63 ++
64 +++
65 ++
66 +++
67 ++
68 +++
69 ++
70 ++
71 ++
72 ++
73 +
74 ++
75 ++
76 ++
77 +++
* Обозначения в таблице:
+ :ЕС5#>10рМ ++ : 1 рМоль < ЕСзд< 10 μΜ +++ ΐ ЕСэо < 1 дМ
-40015263
Пример С.
Анализ связывания тС1иИ5.
Активность соединений согласно настоящему изобретению исследуют в соответствии с методикой радиолигандного связывания с применением целого головного мозга крысы и тритийсодержащего 2-метил-6-(фенилэтил)пиридина ([3Н]-МРЕР) в качестве лиганда, придерживаясь способов, подобных тем, аналогичных описанным у Сакрапш е1 а1. (2002), Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 12:407-409 и в Апйегкоп е1 а1. (2002), Р Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 303(3), 1044-1051.
Приготовление мембран.
Кору головного мозга отделяют от головного мозга крыс 8ргадие-ОаЮеу весом 200-300 г (Сйаг1ек ИЧуег ЬаЬога1опек, Ь'ЛгЬгек1е, Ргапсе). Ткани гомогенизируют в 10 объемах (об./вес.) ледяного 50 мМ Нерек-№1ОН (рН 7,4) при помощи дезинтегратора Ро1уйоп (Кшетайса АС, Ь^ет, 8\\йхег1апй) и центрифугируют в течение 30 мин при 40000 д. (4°С). Удаляют супернатант и промывают осадок дважды путем ресуспензирования в 10 объемах 50 мМ НЕРЕ8-№1ОН. Собирают мембраны при помощи центрифугирования и промывают перед окончательным ресуспензированием в 10 объемах 20 мМ НЕРЕ8№ОН, рН 7,4. Определяют концентрацию белка способом Брэдфорда (Вю-Иай рго!еш аккау, Иешасй, 8\\Лхег1апй) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Эксперименты по связыванию [3Н]-МРЕР.
Мембраны оттаивают и ресуспендируют в буфере для связывания, содержащем 20 мМ НЕРЕ8№ОН, 3 мМ МдС12, 3 мМ СаС12, 100 мМ №С1, рН 7,4. Конкурентные исследования проводят путем инкубации в течение 1 ч при 4°С: 3 нМ [3Н]-МРЕР (39 Ки/ммоль, Тоспк, Сооккоп Ь1й, ВпкЮк и.К.), 50 мкг мембран и диапазон концентраций соединений от 0,003 нМ до 30 мкМ, при общем реакционном объеме 300 мкл. Неспецифическое связывание определяют с применением 30 мкМ МРЕР. Реакцию прекращают путем быстрой фильтрации через стеклянные фильтровальные пластины (ишййег 96-\ге11 СР/В П11ег р1а!ек, Регкт-Е1тег, 8скетекепЬасй, 8\\Лхег1апй) с 4x400 мкл ледяного буфера при помощи коллектора клеток (Р111егта1е, Регкт-Е1тег, Эо^пегк Сгоуе, И8А). Радиоактивность определяют при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии с применением планшетного ридера на 96 ячеек (ТорСоипЕ Регкш-Е1тег, Эо^пегк Сгоуе, И8А).
Анализ данных.
Кривые ингибирования строят при помощи программы Рпкт СгарйРай (Сгарй Рай 8оП\гаге 1пс, 8ап ЭЧедо, И8А). Определения 1С50 выполняют на основании полученных данных по 8-точечным кривым концентрация-ответ с применением нелинейного регрессионного анализа. Вычисляют средние значения 1С50, полученные по меньшей мере в трех независимых экспериментах на выбранных молекулах, повторенных дважды.
Соединения согласно настоящей заявке имеют значения 1С50 в диапазоне меньше чем 100 мкМ. Пример 29 имеет значение 1С50 меньше чем 30 мкМ.
Результаты, показанные в примерах А-С, демонстрируют, что соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы рецепторов тС1иИ5 крысы. Указанные соединения активны в природных системах и способны ингибировать связывание прототипного аллостерического модулятора тС1иИ5 (3Н)-МРЕР, который, как известно, связывается далеко от глутаматного центра связывания в трансмембранных доменах рецепторов тС1иИ5 (МаШегЬе е1 а1. (2003), Мо1. Рйагтасо1. 64(4):823-32).
Таким образом, аллостерические модуляторы, представленные в настоящем изобретении, как полагают, увеличивают эффективность воздействия глутамата или агонистов тС1иИ5 на рецептор тС1иИ5. Поэтому полагают, что указанные положительные аллостерические модуляторы будут полезны для лечения различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, описанных здесь как подлежащие лечению, и других, которые можно лечить с применением указанных положительных аллостерических модуляторов.
Пример Ό.
Амфетаминовая модель шизофрении.
Вызванное амфетамином повышение двигательной активности хорошо известно и широко применимо в качестве модели позитивных симптомов шизофрении. Указанная модель основана на том факте, что амфетамин повышает моторное поведение и может вызвать у человека психотическое состояние (Уш е1 а1. (2000), Апп ΝΥ Асай. 8сг 914:1-12). Далее, хорошо известно, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности блокируют антипсихотические лекарства, которые эффективны при лечении шизофрении (Агп1 (1995), Еиг. Р Рйагтасо1. 283:55-62). Указанные результаты демонстрируют, что вызванное амфетамином увеличение двигательной активности является полезной моделью для проверки соединений, которые могут быть пригодны для лечения шизофрении.
Объекты исследования.
Настоящие исследования проводят в соответствии с принципами отношения и защиты животных Аййех РйагтасеийсаЧк и законами, и директивами Франции и Европейского Союза, контролирующих защиту и использование животных. Самцов мышей С57ВЬ6/_) (20-30 г) в возрасте 7 недель на момент поставки содержат группами в условиях контролируемой температуры и влажности при 12-часовом цик
-41015263 ле свет/темнота в течение по меньшей мере 7 дней перед использованием. Мыши имеют неограниченный доступ к воде и пище, за исключением времени экспериментов по двигательной активности.
Оценка локомоторной (двигательной) активности.
Исследуют воздействие соединений на вызванную амфетамином локомоторную активацию у мышей. Локомоторную активацию у мышей исследуют в пластиковых ящиках белого цвета в форме квадрата 35 смх35 см со стенками 40 см высотой. Локомоторную активность (ходьба) наблюдают при помощи системы видеозаписи (УЗаеоТгаск, У|е\\рот1. СНатрадпе аи Моп1 а'Ог, Егапсе), которая записывает передвижения мышей. Мыши до исследования не имеют контакта с устройством. В день исследования вводят исследуемое соединение (10, 30 и 50 мг/кг 1.р. (внутрибрюшинно)) или носитель за 30 мин до введения амфетамина сульфата (3,0 мг/кг подкожно). Сразу после инъекции амфетамина мышей помещают в ящики для исследования двигательной активности и в течение 60 мин измеряют их двигательную активность, определяемую как пройденное расстояние в сантиметрах (см).
Введение соединений.
Исследуемое соединение растворяют в 5% ДМСО/20% Твин 80/75% соляной среде и вводят в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем вместо исследуемого соединения, получают эквивалентный объем носителя внутрибрюшинно, без добавления соединения. И-амфетамина сульфат (Атто АС, НеиепНоГ, 8\\т1хег1апа) растворяют в физиологическом растворе и вводят в дозе 3,0 мг/кг подкожно в объеме 10 мл/кг. Мыши, обработанные носителем вместо И-амфетамина, получают эквивалентный объем физиологического раствора в виде подкожной инъекции.
Статистический анализ.
Статистический анализ проводят при помощи статистического программного обеспечения СгарНРаа РВ18М (СгарНРаа, 8ап И1едо, СА, И8А). Данные анализируют с применением однофакторного дисперсионного анализа (АNОVА), а затем апостериорных множественных сравнений с поправкой Бонферрони, когда это целесообразно. Уровень достоверности установлен при р<0,05.
Действие соединений на вызванную амфетамином двигательную активность у мышей.
Данные, полученные в описанном эксперименте с типичным соединением, показаны на фиг. 2.
Фиг. 2 показывает, что типичное соединение согласно настоящему изобретению в дозе 30 мг/кг 1.р. значительно ослабляет увеличение двигательной активности, вызванное амфетамином (р<0,01, Г=5,385, аГ=(3, 28), п=8 на группу). Вторичный анализ выявил значительный эффект исследуемого соединения в дозе 50 мг/кг (р<0,05)
Обобщение данных ίη у1уо.
Данные, приведенные выше, показывают, что типичное соединение из примера 5 существенно ослабляет гиперлокомоторное действие амфетамина, который является широко распространенной экспериментальной моделью шизофрении на животных. Полученные результаты подтверждают перспективность соединений формулы I для лечения шизофрении и родственных расстройств.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой аллостерические модуляторы рецепторов тС1иВ5, они полезны для производства лекарственных средств, особенно средств для предотвращения или лечения расстройств центральной нервной системы, а также других расстройств, на которые воздействуют указанные рецепторы.
Соединения согласно изобретению можно вводить либо отдельно, либо в сочетании с другими лекарственными средствами, эффективными при лечении упомянутых выше состояний.
Примеры композиций
Типичными примерами рецептур для композиций согласно изобретению являются следующие.
1) Таблетки.
Соединение из примера 1
Ди кальций фосфат Лактоза
Тальк
Стеарат магния Картофельный крахмал от 5 до 50 мг мг мг мг мг до 200 мг
В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого из соединений, описанных в примерах 1-78.
2) Суспензия.
Водную суспензию для орального введения готовят таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг одного из описанных в примерах соединений, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3) Инъекции.
Парентеральную композицию готовят, смешивая 1,5 вес.% активного компонента согласно изобретению с 10 об.% пропиленгликоля и водой.
-42015263
4) Мазь.
Соединение из примера 1 Стеариновый спирт Ланолин
Белый вазелин
Вода от 5 до 1000 мг г
г г
до 100 г
В приведенном примере соединение из примера 1 можно заменить таким же количеством любого соединения, описанного в примерах 1-78.
Умеренные модификации не следует рассматривать как отклонение от объема защиты изобретения. Должно быть очевидно, что описанное таким образом изобретение специалист может изменять многими способами.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой гетероциклическое производное оксадиазола, выбранное из (4-фторфенил)-{5-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{2-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]пирролидин-1-ил}метанона; 2-фтор-5-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбонил}бензонитрила; (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилизоксазол-4-ил)метанона; (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-феноксиметилфенил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидротиопиран-4ил)метанона;
    (5-фториндан-1-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)метанона; циклогексил-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (3-бензоилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2,4,6-трифторфенил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-[1,2,3]тиадиазол-5ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-3-ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}пиридин-2-илметанона гидрохло рида;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилпиридин-3-ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(1,2,5-триметил-1Н-пиррол-3ил)метанона;
    (2,4-диметилтиазол-5-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-о-толилметанона;
    (2-этилфенил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}фуран-3-илметанона;
    (2,5-диметилфуран-3-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилфуран-3-ил)метанона;
    (8)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (8)-(4-фтор-3-метоксифенил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилпиридин-4-ил)метанона;
    (8)-(2-бромтиофен-3-ил)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона;
    (8)-{3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метилфуран-2-ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-метокситиофен-2-ил)метанона;
    (4-фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(6-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(5-метилфуран-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-[(8)-3-(3-фуран-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метилтиофен-3-ил)метанона;
    (4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    -43015263 (4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(3-метилпиридин-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4ил)метанона;
    (4-фтор-2-метиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-метил-1Н-пиррол-3ил)метанона;
    (5-метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-тиофен-3-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3 -тиофен-3 -ил-[1,2,4]оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (5-этилизоксазол-4-ил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метоксиметилизоксазол-4ил)метанона;
    (4-фторфенил)-[(8)-3-(3-о-толил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-метиламинофенил)метанона; (4-фторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-тиазол-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (4-фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-4-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (3,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона; (2-бензиламинофенил)-{(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (5-метилизоксазол-4-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (4-фторфенил)-[(8)-3-(3 -пиразин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    {(8)-3-[3-(4-диметиламинофенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фторфенил)метанона; (2,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4-ил)метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (4-фтор-2-метилфенил)-[(8)-3-(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    {(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3-ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(5-метилизоксазол-4ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(6-фторпиридин-3ил)метанона;
    {(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-фтор-2-метилфенил)метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2,4-дифторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона; (2,4-дифторфенил)-[(8)-3-(3-пиридин-2-ил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-ил]метанона;
    (4-фтор-2-метилфенил)-{(8)-3-[3-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (4-фторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}метанона;
    (6-фторпиридин-3-ил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (2,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    (3,4-дифторфенил)-{(8)-3-[3-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1ил}метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(4-трифторметоксифенил)метанона;
    {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(2-фторпиридин-4-ил)метанона; {(8)-3-[3-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-ил}-(3-фторпиридин-4-ил)метанона, или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват указанного соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой рацемическую смесь или индивидуальный оптический изомер.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель и/или наполнитель.
  4. 4. Способ лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого обеспечивают или облегчают посредством нейромодуляторного действия аллостерических модуляторов т61иЯ5, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
    -44015263
  5. 5. Способ лечения или предотвращения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого обеспечивают или облегчают посредством нейромодуляторного действия положительного аллостерического модулятора тС1иК5 (энхансера), который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  6. 6. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей тревожные расстройства: агорафобию, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), социофобию, другие фобии, тревожное расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  7. 7. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства у детей: синдром дефицита внимания с гиперактивностью, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  8. 8. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства пищевого поведения: нервную анорексию, нервную булимию, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  9. 9. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства настроения: биполярные расстройства (типа I и II), циклотимическое расстройство, депрессию, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство, расстройство настроения, связанное с употреблением психоактивных препаратов, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  10. 10. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей психотические расстройства: шизофрению, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство, психотическое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  11. 11. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей когнитивные расстройства: делирий, персистирующий делирий, связанный с употреблением психоактивных веществ, деменцию, деменцию, вызванную ВИЧ, деменцию, вызванную хореей Гентингтона, деменцию, вызванную болезнью Паркинсона, деменцию типа Альцгеймера, персистирующую деменцию, связанную с употреблением психоактивных веществ, умеренные когнитивные нарушения, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  12. 12. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства личности: обсессивно-компульсивное расстройство личности, шизоидное расстройство личности, шизотипальное расстройство личности, который включает введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  13. 13. Способ лечения или предотвращения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ: злоупотребление алкоголем, алкогольную зависимость, алкогольную абстиненцию, синдром отмены алкоголя с делирием, алкогольное психотическое расстройство, амфетаминовую зависимость, амфетаминовую абстиненцию, кокаиновую зависимость, кокаиновую абстиненцию, никотиновую зависимость, никотиновую абстиненцию, опиоидную зависимость, опиоидную абстиненцию, включающий введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  14. 14. Способ лечения или предотвращения воспалительного заболевания центральной нервной системы, выбранного из форм рассеянного склероза, таких как доброкачественный рассеянный склероз, ремитирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, первичнопрогрессирующий рассеянный склероз, рецидивирующий рассеянный склероз, включающий введение эффективного количества соединения или композиции по любому из пп.1-3.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1, 2 для производства лекарства для лечения или предотвращения состояния по любому из пп.4-14.
  16. 16. Применение композиции по п.6 для производства лекарства для лечения или предотвращения состояния по любому из пп.4-14.
  17. 17. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления метки для получения изображений метаботропных глутаматных рецепторов.
EA200702468A 2005-05-18 2006-05-17 Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов EA015263B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0510142.3A GB0510142D0 (en) 2005-05-18 2005-05-18 Novel compounds A1
PCT/IB2006/001674 WO2006123249A2 (en) 2005-05-18 2006-05-17 Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702468A1 EA200702468A1 (ru) 2008-06-30
EA015263B1 true EA015263B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=34708380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702468A EA015263B1 (ru) 2005-05-18 2006-05-17 Производные оксадиазола и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090197897A1 (ru)
EP (1) EP1896463A2 (ru)
JP (1) JP2008540634A (ru)
KR (1) KR20080031676A (ru)
CN (1) CN101218232B (ru)
AU (1) AU2006248649B2 (ru)
BR (1) BRPI0610681A2 (ru)
CA (1) CA2608012A1 (ru)
EA (1) EA015263B1 (ru)
GB (1) GB0510142D0 (ru)
IL (1) IL187190A0 (ru)
MX (1) MX2007014405A (ru)
NO (1) NO20076479L (ru)
NZ (1) NZ564253A (ru)
UA (1) UA92496C2 (ru)
WO (1) WO2006123249A2 (ru)
ZA (1) ZA200710277B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1893606A2 (en) * 2005-05-18 2008-03-05 Addex Pharma SA Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510140D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
GB0622202D0 (en) * 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) * 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
US20100144756A1 (en) 2007-07-13 2010-06-10 Bolea Christelle Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2009099177A1 (ja) * 2008-02-06 2009-08-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノイミダゾール誘導体
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010124055A1 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-alkyl piperidine mglur5 receptor modulators
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
US9050347B2 (en) 2011-01-25 2015-06-09 Viviabiotech, S.L. 1,2,4-oxadiazole derivatives as drugs modulating the GLP-1 peptide receptor
TWI570120B (zh) 2012-06-04 2017-02-11 艾克泰聯製藥有限公司 苯并咪唑脯胺酸衍生物
AU2013328301A1 (en) 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives
CN105051040A (zh) 2013-03-12 2015-11-11 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物
KR102330133B1 (ko) 2013-12-04 2021-11-23 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 벤즈이미다졸-프롤린 유도체의 용도
WO2016153023A1 (ja) * 2015-03-25 2016-09-29 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター 新規オキサジアゾール誘導体及びこれを含有する医薬
US12590083B2 (en) 2019-01-25 2026-03-31 University Of Virginia Patent Foundation Inhibitors of spinster homolog 2 (SPNS2) for use in therapy
EP4210824A1 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 University of Virginia Patent Foundation Inhibitors of spinster homolog 2 (spns2) for use in therapy
IL291418B2 (en) 2022-03-16 2024-05-01 Anima Biotech Inc Substances that function as modulators of cMYC-mRNA translation and their uses for cancer treatment
CN117756793A (zh) * 2022-12-16 2024-03-26 四川大学 1,2,4-杂二唑衍生物及其用途

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017652A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
WO2001002375A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Process for synthesizing oxadiazoles
WO2001012627A1 (en) * 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001054507A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using oxadiazole and oxaimidazole compounds
WO2002068417A2 (en) * 2001-02-21 2002-09-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003002559A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist
WO2004014881A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2005044797A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Addex Pharmaceuticals Sa Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080386A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2006036015A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Mitsubishi Pharma Corporation 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162087D0 (da) * 1987-03-31 1987-03-31 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
MXPA04002661A (es) * 2001-09-21 2004-11-22 Sanofi Aventis Derivados de pirimidona 4, 3-sustituida.
ES2323576T3 (es) * 2001-09-21 2009-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida.
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
AU2003274956A1 (en) 2002-09-06 2004-03-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of indolyl derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment allergic rhinitis
AU2004220321B2 (en) * 2003-03-12 2010-02-25 Kudos Pharmaceuticals Ltd Phthalazinone derivatives
US7507836B2 (en) 2003-03-26 2009-03-24 Merck & Co. Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510143D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
GB0510140D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B2
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510141D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
EP1893606A2 (en) * 2005-05-18 2008-03-05 Addex Pharma SA Substituted oxadiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0622202D0 (en) * 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998017652A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oxadiazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
WO2001002375A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Chemrx Advanced Technologies, Inc. Process for synthesizing oxadiazoles
WO2001012627A1 (en) * 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001054507A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using oxadiazole and oxaimidazole compounds
WO2002068417A2 (en) * 2001-02-21 2002-09-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003002559A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidine compounds for use as orexin receptor antagonist
WO2004014881A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014902A2 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2005044797A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-19 Addex Pharmaceuticals Sa Allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080386A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2006036015A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Mitsubishi Pharma Corporation 6- (pyridinyl) -4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& "INTERCHIM INTERMEDIATES", 18 January 2005 (2005-01-18), INTERCHIM, 211 BIS AV J.F. KENNEDY, BP 1140, MONTLUCON, 03103, FRANCE *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002401648, retrieved from STN, ON: CGX-3053089; CGX-3054056; CGX-3053595; CGX-3052391, CAS RN: 859473-48-6; 85642-66-3; 859349-85-2; 859343-11-6 & "COMGENEX PRODUCT LIST", 15 April 2005 (2005-04-15), COMGENEX INTERNATIONAL INC, PRINCETON CORPORATE PLAZA IV, 11 DEER PARK DRIVE, STE 210, MONMOUTH, NJ, 08852, USA *
DATABASE CHEMCATS [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; XP002401649, retrieved from STN, ON: ASN 06935691, CAS RN: 865850-92-6 *
DATABASE ZREGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, USA; 23 January 2001 (2001-01-23), XP002401647, retrieved from STN, Database accession no. RN - 316182-88-4, abstract *
DATABASE ZREGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, USA; 23 January 2001 (2001-01-23), XP002402787, retrieved from STN, Database accession no. RN - 316182-51-1, abstract *
DATABASE ZREGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, USA; 23 January 2001 (2001-01-23), XP002402788, retrieved from STN, Database accession no. RN - 316182-40-8, abstract *
DATABASE ZREGISTRY [Online], CHEMICAL ABSTRACT SERVICE, COLUMBUS, OHIO, USA; 23 January 2001 (2001-01-23), XP002402789, retrieved from STN, Database accession no. RN - 316182-52-2, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006123249A3 (en) 2007-02-08
GB0510142D0 (en) 2005-06-22
WO2006123249A2 (en) 2006-11-23
BRPI0610681A2 (pt) 2010-07-20
NO20076479L (no) 2008-01-29
MX2007014405A (es) 2008-04-21
EP1896463A2 (en) 2008-03-12
CA2608012A1 (en) 2006-11-23
CN101218232B (zh) 2012-06-27
UA92496C2 (ru) 2010-11-10
AU2006248649B2 (en) 2012-04-26
AU2006248649A1 (en) 2006-11-23
CN101218232A (zh) 2008-07-09
NZ564253A (en) 2011-04-29
EA200702468A1 (ru) 2008-06-30
JP2008540634A (ja) 2008-11-20
US20090197897A1 (en) 2009-08-06
KR20080031676A (ko) 2008-04-10
ZA200710277B (en) 2009-03-25
IL187190A0 (en) 2008-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014081B1 (ru) Производные пиррола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EA014904B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
CN101218232B (zh) 噁二唑衍生物和它们作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的用途
EP2089386B1 (en) Oxazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2002321669B8 (en) Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient
US20090069340A1 (en) Pyrazolone Compounds As Metabotropic Glutamate Receptor Agonists For The Treatment Of Neurological And Psychiatric Disorders
EA015813B1 (ru) Замещенные производные оксадиазола в качестве положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
KR20070052693A (ko) 폴리헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도
KR20180073685A (ko) 신경계 질환을 치료하기 위한, 무스카린성 수용체 4 (m4) 길항제로서의 n-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체 및 관련된 화합물
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
KR20110117235A (ko) Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피페리딘 유도체
AU2014336258A1 (en) Piperazine derivatives and the use thereof as medicament
KR20120101068A (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
CN101228155B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的取代的*二唑衍生物
HK1112909B (en) Phenyl-{3-(3-(1h-pyrrol-2-yl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}-methanone derivatives and related compounds as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU