BRPI0610681A2 - derivados de oxadiazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso - Google Patents

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Poul Emmanuel Le
Vicent Mutel
Giovanni Palombi
Stefania Gagliardi
Jean-Philippe Rocher
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Abstract

DERIVADOS DE OXADIAZOL, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE E SEU USO. A presente invenção refere-se a novos compostos que são derivados de Oxadiazol de fórmula (I) em que B, P, Q, W, R~ 1~ e R~ 2~ estão definidos na descrição. Os compostos da invenção são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central ou periférico assim como outros distúrbios modulados por receptores de mGluR5.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE OXADIAZOL E SEU EMPREGO COMO MODULADORES ALOSTÉ-RICOS POSITIVOS DE RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de fórmula I co-mo moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos - subti-po 5 ("mGluR5") que são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbiosdo sistema nervoso central tais como por exemplo: declínio cognitivo, ambosos sintomas positivo e negativo em esquizofrenia assim como vários outrosdistúrbios do sistema nervoso central ou periférico nos quais o subtipo m-GluR5 de receptor metabotrópico de glutamato está envolvido. A invençãotambém está direcionada o compostos e composições farmacêuticas na pre-venção ou tratamento de tais doenças em que mGluR5 está envolvido.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Glutamato, o principal transmissor de aminoácidos no sistemanervoso central (CNS) de mamíferos, media neurotransmissão sináptica ex-citatória através da ativação de canais receptores de receptores ionotrópicosde glutamato (iGluRs, isto é NMDA, AMPA e cainato) e receptores metabo-trópicos de glutamato (mGluRs). iGluRs são responsáveis por transmissãoexcitatória rápida (Nakanishi S e outros, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)enquanto mGluRs têm um papel mais modulatório que contribui para a boamodulação da eficácia sináptica. O glutamato executa numerosas funçõesfisiológicas tais como potenciação de longa duração (LTP), um processo quese acredita sustentar a aprendizagem e memória mas também a regulaçãocardiovascular, percepção sensória, e o desenvolvimento de plasticidadesináptica. Além disso, o glutamato desempenha um papel importante na fisi-opatologia de diferentes doenças neurológicas e psiquiátricas, especialmen-te quando um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica ocorre.
Os mGluRs são receptores acoplados à proteína G de sete-transmembrana. Os oito membros da família são classificados em três gru-pos (Grupos I, II & III) de acordo com sua homologia de seqüência e proprie-dades farmacológicas (Schoepp DD e outros (1999) Neuropharmacology,38:1431-1476). A ativação de mGluRs conduz a uma grande variedade derespostas intracelulares e ativação de diferentes cascatas transducionais.Entre os membros de mGluR, õisubtipo mGluRõ é de alto interesse paracontrabalançar o déficit ou excessos de neurotransmissão em doenças neu-ropsiquiátricas. mGluRõ pertence ao Grupo I e sua ativação inicia respostascelulares através de mecanismos mediados pela proteína G. mGluRõ é aco-piado a fosfolipase C e estimula hidrólise de fosfoinositídeo e mobilização decálcio intracelular.
Foi demonstrado que proteínas de mGluRõ estão localizadas emelementos pós-sinápticos adjacentes à densidade pós-sináptica (Lujan R eoutros (1996) Eur. J. Neurosci., 8:1488-500; Lujan R e outros (1997) J.Chem. Neuroanat., 13:219-41) e raramente são detectadas nos elementospré-sinápticos (Romano C e outros (1995) J. Comp. Neurol., 355:455-69).Receptores de mGluR5 podem por esse motivo modificar as respostas pós-sinápticas ao neurotransmissor ou regular liberação de neurotransmissor.
No CNS, receptores de mGluR5 são abundantes principalmenteao longo do córtex, hipocampo, putâmen-caudado e núcleo acumbente. Co-mo estas áreas cerebrais mostraram estar envolvidas com emoção, proces-sos de motivação e em numerosos aspectos de função cognitiva, prediz-seque moduladores de mGluR5 são de interesse terapêutico.
Uma variedade de indicações clínicas potenciais foi sugeridapara ser alvo para o desenvolvimento de moduladores de mGluR seletivoquanto ao subtipo. Estas incluem epilepsia, dor neuropática e inflamatória,numerosos distúrbios psiquiátricos (por exemplo ansiedade e esquizofrenia),distúrbios do movimento (por exemplo doença de Parkinson), neuroproteção(acidente vascular cerebral e lesão da cabeça), hemicrania e dependênciade droga/adicção (para revisões, veja Brauner-Osborne H e outros (2000) J.Med. Chem., 43:2609-45; Bordi F e Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol.,59:55-79; Spooren W e outros (2003) Behav. Pharmacol., 14:257-77).A hipótese de hipoíunção do sistema glutamatérgico como refle-tido pela hipofunção de receptor de NMDA como uma causa putativa de es-quizofrenia recebeu apoio crescente durante os últimos anos (Goff DC e Co-yle JT (2001) Am. J. Psychiatry, 158:1367-1377; Carlsson A e outros (2001)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41:237-260 para uma revisão). Evidênciaimplicando disfunção de neurotransmissão glutamatérgica é sustentada peladescoberta de que os antagonistas do subtipo NMDA de receptor de gluta-mato podem reproduzir a faixa completa de sintomas assim como a manifes-tação fisiológica de esquizofrenia tal como hipofrontalidade, inibição de pré-pulso prejudicada e liberação de dopamina subcortical realçada. Além disso,estudos clínicos têm sugerido que a freqüência de alelo de mGluR5 está as-sociada com esquizofrenia entre certos coortes (Devon RS e outros (2001)Mol. Psychiatry, 6:311-4) e que um aumento em mensagem de mGluR5 foiconstatado em camadas de células piramidais corticais de cérebro esquizo-frênico (Ohnuma T e outros (1998) Brain Res. Moí. Brain Res., 56:207-17).
O envolvimento de mGluR5 em distúrbios neurológicos e psiqui-átricos é sustentado por evidência que mostra que ativação in vivo de m-GluRs do grupo I induz uma potenciação de função de receptor de NMDAem uma variedade de regiões do cérebro principalmente através da ativaçãode receptores de mGluR5 (Mannaioni G e outros (2001) Neurosci., 21:5925-34; Awad H e outros (2000) J. Neurosci., 20:7871-7879; Pisani A e outros(2001) Neuroscience, 106:579-87; Benquet P e outros (2002) J. Neurosci.,22:9679-86).
O papel de glutamato em processos de memória também foi fir-memente estabelecido durante a última década (Martin SJ e outros (2000)Annu. Rev. Neurosci., 23:649-711; Baudry M e Lynch G. (2001) Neurobiol.Learn. Mem., 76:284-297). O emprego de camundongos mutantes nulos demGluR5 sustentou fortemente um papel de mGluR5 em aprendizagem ememória. Estes camundongos apresentam uma perda seletiva em duas tare-fas de memória e aprendizagem espacial, e CA1 LTP reduzido (Lu e outros(1997) J. Neurosci., 17:5196-5205; Schulz B e outros (2001) Neuropharma-cology: 41:1-7; Jia Z e outros (2001) Physiol. Behav., 73:793-802; Rodriguese outros (2002) J. Neurosci., 22:5219-5229).
A descoberta de que mGluR5 é responsável pela potenciação decorrentes mediadas pelo receptor de NMDA aumenta a possibilidade de queagonista deste receptor possam ser úteis como agentes de realce cognitivomas também como novos agentes anti-psicóticos que agem realçando sele-tivamente a função de receptor de NMDA.
A ativação de NMDARs poderia potencializar NMDARs hipofun-cionais em circuição neuronal pertinente à esquizofrenia. Recentes dados invivo fortemente sugerem que a ativação de mGluR5 pode ser um métodonovo e eficaz para tratar declínio cognitivo e ambos os sintomas positivo enegativo em esquizofrenia (Kinney GG e outros (2003) J. Pharmacol. Exp.Ther., 306(1):116-123).
O receptor de mGluR5 por conseguinte está sendo consideradocomo um alvo de fármaco potencial para tratamento de distúrbios psiquiátri-cos e neurológicos incluindo doenças tratáveis que neste contexto são trans-torno de ansiedade, transtorno de atenção, transtornos alimentares, trans-torno do humor, transtornos psicóticos, transtornos cognitivos, distúrbioscognitivos transtornos da personalidade e distúrbios relacionados à substâncias.
A maioria dos moduladores de corrente de função de mGluR5foram desenvolvidos como análogos estruturais de glutamato, quisqualatoou fenilglicina (Schoepp DD e outros (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) e foi muito desafiada para desenvolver in vivo moduladores de m-GluR5 ativos e seletivos que agem no sítio de ligação de glutamato. Umanova possibilidade para desenvolver moduladores seletivos é identificar mo-léculas que agem através de mecanismos alostericos, modulando o receptorpor ligação a sítio diferente do sítio de ligação ortostérica altamente conservado.
Moduladores alostericos positivos de mGluRs emergiram recen-temente como novas entidades farmacológicas que oferecem esta alternati-va atraente. Este tipo de molécula foi descoberto para mGluRI, mGluR2,mGluR4, e mGluR5 (Knoflach F e outros (2001) Proc. Natl. Acad. Sei. EUA.,98:13402-13407; 0'Brien JA e outros (2003) Mol. Pharmacol, 64:731-40;Johnson K e outros (2002) Neuropharmacology, 43:291; Johnson MP e ou-tros (2003) J. Med. Chem., 46:3189-92; Marino MJ e outros (2003) Proc. Na-tl. Acad. Sei. EUA., 100(23):13668-73; para uma revisão veja Mutel V (2002)Expert Opin Ther Patents, 12:1-8; Kew JN (2004) Pharmacol. Ther.,104(3):233-44; Johnson MP e outros (2004) Biochem. Soe. Trans., 32:881-7). DFB e moléculas relacionadas foram descritos como em moduladoresalostericos positivos de mGluR5 in vitro mas com baixa potência (0'Brien JAe outros (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-40). Derivados de benzamida forampatenteados (WO 2004/087048; 0'Brien JA (2004) J. Pharmacol. Exp. Ther.,309:568-77) e recentemente derivado de aminopirazol foram descritos comomoduladores alostericos positivos de mGluR5 (Lindsley e outros (2004) J.Med. Chem., 47:5825-8; WO 2005/087048). Entre os derivados de aminopi-razol CDPPB apresentou efeitos do tipo anti-psicóticos atividade in vivo emmodelos comportamentais de rato (Kinney GG e outros (2005) J. Pharmacol.Exp. Ther., 313:199-206). Este relatório é consistente com a hipótese de quea potenciação alostérica de mGluR5 pode fornecer um novo método para odesenvolvimento de agentes anti-psicóticos. Recentemente uma série modu-ladores alostericos positivos de receptores de mGluR5 foi descrita (WO2005/044797).
Derivados de ariloxadiazol foram descritos (WO 04/014902 eWO 04/14881); estes compostos são moduladores alostericos negativos dereceptores de mGluR5. A Publicação Internacional N° WO 01/54507 por Ak-kadix Corp. descreve piperidina de 4-oxadiazolila como anti-helmínticos. APublicação Internacional N° WO 03/002559 por laboratórios Smith Kline Be-echam descreve piperidina de alquila de oxadiazolila como antagonistas dereceptor de orexina.
Nenhum dos compostos especificamente descritos é estrutural-mente relacionado aos compostos da presente invenção.
A presente invenção refere-se a um método de tratamento ouprevenção de uma condição em um mamífero, incluindo um ser humano,cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodu-latório de moduladores alostéricos positivos de mGluR5.FIGURAS
figura 1 mostra o efeito de 10 uM do exemplo #29 da presenteinvenção sobre culturas de células expressando mGluR5 corticais primáriasna ausência ou na presença de 300 nM de glutamato.
figura 2 mostra que o composto representativo #5 da invençãoatenuou significantemente o aumento em atividade locomotora induzido poranfetamina em doses de 30 & 50 de mg/kg ip.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, existe neste contexto no-vos compostos da fórmula geral I
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ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
em que
W representa anel de (C5-C7)cicloalquila, (C3-C7)heterociclo-alquila, (C3-C7)heterocicloalquil-(Ci-C3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;
R-i e R2 representam hidrogênio independentemente, - (d-C6)alquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, - (CrC6)alcóxi ou Ri e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=0ou uma dupla ligação de carbono;
P e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
R3, R4, R5, R6> e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, - OR8, - NR8R9, -C(=NR10)NR8R9, - NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9, -SR8, - S(=0)R8, - S(=0)2R8, - S(=0)2NR8R9, - C(=0)R8, - C(=0)-0-R8) -C(=0)NR8R9, - C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente doissubstituintes são combinados aos átomos intermediários para formar umanel de heterocicloalquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel étambém opcionalmente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, - CN, - (d-C6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - 0(hete-roaril), - 0-(-CrC3)alquilarila, - 0-(C1-C3)alquileteroanla,-N((-Co-C6)al-quil)((C0-C3)alquilaril) ou -N((Co-C6)alquil)((C0-C3-)alquileteroaril) indepen-dentes;
Rs, R9> Rio cada qual é independentemente hidrogênio, (d-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 - 5 substituintes de halogênio, - CN, - (C1-C6)alquila, - 0-(Co-C6)al-quila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-alquil)2,-N((Co-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;
D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;
B representa uma ligação única, - C(=0)-(Co-C2)alquil -, - C(=0)-(C2-C6)alquenil -, - C(=0)-(C2-C6)alquinil -, - C(=0)-0 - C(=O)NR8-(C0-C2)alquil -, - C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquil -, - S(=O)2-(C0-C2)alquil -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil -, C(=NR8)-(C0-C2)alquil -, - C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou - C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil -;
R8 e R9, independentemente são tais como definidos acima;
Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise não somente inclui compostos racêmicos mas os enantiomeros individuaistambém;
onde os seguintes compostos são excluídos:(3-(3-(4-butoxifenil)-1 ;2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)(2-cloropiridin-4-il)metanona
(S)-(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(S)-(tiofen-2-il)-{3-[3-(4-flúor-fenilHl,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona
(2,4-diflúor-íenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3,4,5-triíluoro-fenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona
Ciclopentil-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
Benzotiazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4I6-trifluoro-fenil)-[1(2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(4-ílúor-íenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1!2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1!2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-ílúor-fenil)-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazo!-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-ílúor-íenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-íenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(2-flúor-íenil)-{(S)-3-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-íenil)42-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-moríolin-4-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-tiofen-3-il-metanona
(4-ílúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-melanona
{3-[3-(4-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona
{3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-íenil-metanona
(4-ílúor-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(3-flúor-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-fenilH3-[3-(3-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-ílúor-fenil)-{3-[3-(3-f!úor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(44lúor-fenil)-{3-[3-(4-Tlúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-flúor-fenil)-{3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(R)-(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-din-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(44lúoMenil)-[1J2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-l}-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona
{{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-[1,2,3]tiadiazol-4-il-metanona
Benzotiazol-2-il-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona
(1,5-dimetil-l H-pirazol-3-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-
[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-triíluorometil-fenil)-metanona
4-{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carbonilj-benzonitrila
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoxazol-5-il-metanona
(3-Cloro-4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-f lúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-fenil-2H-pirazol-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-2-íenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona
(4-flúor-3-metil-íenil)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-tioíen-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-tiazol-2-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2;4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-tiazol-5-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(1 H-indol-5-il)-metanona
2- (4-flúor-fenil)-1 -{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-etanona
3- (4-flúor-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-isoquinolin-3-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-quinoxalin-6-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
{(S)-3-[3-(2,6-diflúor-fenil)-[1>2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metóxi-fenil)-[1)2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-íenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona
(E)-3-(4-flúor-íenil)-1-{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1!2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-propenona
1 -(4-{(S)-3-[3-(4-f lúor-íenil)-[1 ^^Joxadiazol-õ-ilí-piperidina-l -carbonil}-piperidin-1-il)-etanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperídin-1 -il}-(4-imidazol-1 -il-íenil)-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona.
Para se evitar dúvida deve ser entendido que nesta especifica-ção "(CrC6)" significa um grupo carbono tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos decarbono,. "(Co-C6)" significa um grupo carbono tendo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 â-tomos de carbono.
Nesta especificação "C" significa um átomo de carbono.
Na definição acima, o termo "(CrC6)alquila" inclui grupo tal co-mo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila ou outros mais.
"(C2-C6)alquenila" inclui grupo tal como etenila, 1-propenila, alila,isopropenila, 1-butenila, 3-butenila, 4-pentenila e outros mais.
"(C2-C6)alquinila" inclui grupo tal como atinila, propinila, butinila,pentinila e outros mais.
"Halogênio" inclui átomos tais como flúor, cloro, bromo e iodo."Cicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmente substituí-do contendo nenhum heteroátomo, inclui carbociclos saturados mono-, bi-, etricíclico, assim como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anel fundi-do podem incluir no anel que é parcialmente ou completamente não satura-do tal como um anel de benzeno para formar sistemas de anel fundido taiscomo carbociclos benzo fundidos. Cicloalquila inclui tais sistemas de anelfundido tal como sistemas de anel espirofundido. Exemplos de cicloalquilaincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, decaidronaftaleno,adamantano, indanila, fluorenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e outros mais.
"Heterocicloalquila" refere-se a um carbociclo opcionalmentesubstituído contendo pelo menos um heteroátomo independentemente sele-cionado de O, N, S. Inclui carbociclos saturados mono -, bi -, e tricíclicos,assim como sistemas de anel fundido. Tais sistemas de anel fundido podemincluir um anel que é parcialmente ou completamente não saturado tal comoum anel de benzeno para formar sistemas de anel fundido tais como carbo-ciclos benzo fundidos. Exemplos de heterocicloalquila incluem piperidina,piperazina, morfolina, tetraidrotiofeno, indolina, isoquinolina e outros mais.
"Arila" inclui grupo (C6-Cio)arila tal como fenila, 1-naftila, 2-naftilae outros mais.
"Arilalquila" inclui grupo (C6-C10)aril-(CrC3)alquila tal como grupobenzila, grupo 1-feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 1-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 3-fenilpropila, grupo 1-naftilmetila, grupo 2-naftilmetila ououtros mais.
"Heteroarila" inclui grupo heterocíclico de 5 - 10 membros con-tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou súlíur paraformar um anel como furila (anel de furano), benzofuranila (anel de benzofu-rano), tienila (anel de tioíeno), benzotiofenila (anel de benzotiofeno), pirrolila(anel pirrol), imidazolila (anel de imidazol), pirazolila (anel de pirazol), tiazoli-la (anel de tiazol), isotiazolila (anel de isotiazol), triazolila (anel de triazol),tetrazolila (anel de tetrazol), piridila (anel de piridina), pirazinila (anel de pira-zina), pirimidinila (anel de pirimidina), piridazinila (anel piridazina), indolila(anel de indol), isoindolila (anel isoindol), benzoimidazolila (anel de benzimi-dazol), grupo purinila (anel de purina), quinolila (anel de quinolina), ftalazinila(anel de ftalazina), naftiridinila (anel de naftiridina), quinoxalinila (anel de qui-noxalina), cinolila (anel de cinolina), pteridinila (anel de pteridina), oxazolila(anel de oxazol), isoxazolila (anel de isoxazol), benzoxazolila (anel de ben-zoxazol), benzotiazolila (anel de benzotiazol), furazanila (anel de furazana) eoutros mais.
"Heteroarilalquila" inclui grupo heteroaril-(CrC3-alquil), em queexemplos de heteroarila são os mesmos como aqueles ilustrados na defini-ção anterior, tais como grupo 2-furilmetiia, grupo 3-furilmetila, grupo 2-tienil-metila, grupo 3-tienilmetila, grupo 1-imidazolilmetila, grupo 2-imidazolilmetila,grupo 2-tiazolilmetila, grupo 2-piridilmetila, grupo 3-piridilmetila, grupo 1-quinolilmetila ou outros mais.
"Solvato" refere-se a um complexo de estequeometria variávelformada por um soluto (por exemplo um composto de fórmula I) e um sol-vente. O solvente é um solvente farmaceuticamente aceitável como água depreferência; tal solvente pode não interferir com a atividade biológica do so-luto.
"Opcionalmente" significa que o(s) evento(s) subseqüentementedescrito(s) pode(m) ou não pode(m) ocorrer(em), e inclui ambos o(s) even-to(s), que ocorre(m), e eventos que não ocorrem.
O termo "substituído" refere-se a substituição com o substituinteou substituintes nomeados, graus múltiplos de substituição sendo deixado amenos que de outra forma declarado.
Compostos preferidos da presente invenção são compostos dafórmula l-A descritos abaixo
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos
em que ,
R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, - (C-i-C6)al-quila, - (C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila, hidró-xi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, - (Ci-C6)alcóxi ou Ri e R2 juntos po-dem formar um anel (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=0 ouum dupla ligação de carbono;
P e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula
<formula>formula see original document page 15</formula>
R3, R4, R5, Re, e R7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, - N02, - (CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, - OR8, - NR8Rg, -C(=NR10)NR8R9! - NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9, -SR8, - S(=0)R8, - S(=0)2R8, - S(=0)2NR8R9, - C(=0)R6, - C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9; - C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente doissubstituintes são combinados aos átomos intermediários para formar umanel de heterocicloalquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel étambém opcionalmente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, - CN, - (d-C6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), -O(heteroaril), - 0-(-CrC3)alquilarila, - O-(Ci-C3)alquileteroarila,-N((-C0-C6)alquil)((C0-G3)alquilaril) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-) alquileteroaril) inde-pendentes;
R8, Rg, Rio cada qual é independentemente hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 - 5 substituintes de halogênio, - CN, - (CrC6)alquila, - O-(C0-C6)al-quila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-alquil)2,-N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;
D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-, -C(=S) -, -O -, - N =, - N(R3)- ou -S -;
B representa um ligação única, -C(=O)-(C0-C2)alquila-, -C(=0)-(C2-C6)alquenila-, - C(=0)-(C2-C6)alquinil -, -C(=0)-0 -, - C(=O)NR8-(C0-C2)alquil -, - C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquil -, - S(=O)2-(C0-C2)alquil -S(=0)2NR8-(Co-C2)alquil -, C(=NR8)-(C0-C2)alquil -, - C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou - C(=NOR8)NR9-(Co-C2)alquil -;
R8 e Rg, independentemente são como definido acima;J representa um ligação única, -C(Rn)(Ri2), -O -, -N(Rn)- ou -S-;R11, R12 são independentemente hidrogênio, - (Ci-C6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila; - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 5 substitu-intes de halogênio, -CN, - (CrC6)alquila, - O(C0-C6)alquila, - 0(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N((Co-C6)alquil)((C0-C6)alquil),-N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes:Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não somente compostos racemicos mas os enantiomeros individuaistambém.
Compostos mais preferidos da presente invenção são compos-tos de fórmula l-B
ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostosem que
P e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
R3, R4, R5, Rõ, e R7 independentemente são substituintes de hidrogênio, halogênio, - N02, - (CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)ci-cloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, - OR8, - NR8Rg, - C(=NR-io)NR8R9,- NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9, - SR8, - S(=0)R8, -S(=0)2R8, - S(=0)2NR8R9, - C(=0)R8, - C(=0)-0-R8> - C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou -C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é também opcional-mente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, -CN, - (Ci-C6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - 0-(-CtC3)alquilarila, - 0-(Ci-C3)alquileteroarila, -N((-C0-C6)alquil)((Co-C3)alquilaril)ou -N((Co-C6)alquil)((C0-C3-)alquileteroaril) independentes;
R8, R9, R10 cada qual é independentemente hidrogênio, - (C-i-C6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila,
- (C2-C6)alquiniia, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 5 substituintes de halogênio, - CN, - (d-CeJalquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila; - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-alquil)2l -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) inde-pendentes;
D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;5 J representa um ligação única, -C(Rn)(Ri2), -O -, -N(Rn)- ou -S -;
R117 Ri2-são independentemente-são hidrogênio, -(CrC6)alquila,
-(C3-C6)cicloalquila, -(C3-C7)cicloalquilalquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 5 substitu-intes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, -O(C0-C6)alquila, -0(C3-C7)cicloalquilalquila, -O(aril), -O(heteroaril), -N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;
A presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveise inclui não somente compostos racêmicos mas os enantiômeros individuaistambém.
Compostos especificamente preferidos são:
(4-flúor-fenil)-{5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2)4]oxadiazol-5-i!]-3,6-diidro-2H-piridin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilj-pirrolidin-1 -il}-metanona
2-flúor-5-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1I2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carbonilj-benzonitrila
(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona
(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-fenoximetil-fenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(tetraidro-tiopiran-4-il)-metanona
(5-flúor-indan-1-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanona
Cicloexit4(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(3-Benzoil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2>4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2,4,6-trifluoro-fenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-f lúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-íluoro-piridin-3-il)-metanona
Hidrocloreto de {(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-1 -il}-piridin-2-il-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 ,2,5-trimetil-1H-pirrol-3-il)-metanona
(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-o-tolil-metanona
(2-etil-fenil)-{3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-furan-3-il-metanona
(2,5-Dimetil-furan-3-il)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2I4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-furan-3-il)-metanona
(S)-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-{3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(S)-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(SH3-[3<4-fhjor-fenHH1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-piridin-4-il)-metanona
(S)-(2-Bromo-tiofen-3-il)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(S)-{3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona
(S)-{3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-furan-2-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metóxi-tiofen-2-il)-metanona
(4-ílúor-2-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-íuran-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-iioíen-3-il)-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(4-ílúor-fenil)-[(S)-3-(3-tioíen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-flúor-íenil)-{(S)-3-[3-(3-metil-piridin-2-ilH1,2I4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanona
(4-flúor-2-metilamino-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(44lúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-1 H-pirrol-3-il)-metanona
(5-metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(3,4-diílúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(5-etil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-meloximetil-isoxazol-4-il)-metanona
(4-ílúor-fenil)-[(S)-3-(3-o-1olil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metilamino-íenil)-metanona
(4-ílúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1 (2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(3>4-diílúor-íenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(3,4-diflúor-íenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(4-ílúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1!2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-melanona
(2-Benzilamino-íenil)-{(S)-3-[3-(4-ílúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(5-metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
{(S)-3-[3-(4-Dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona
(2,4-diflúor4enil)-[(S)-3-(34enil-[4,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona
(2,4-diflúor-íenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(2-f lúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-[(S)-3-(3-fenil-[1 ^^Joxadiazol-õ-ilJ-piperidin-1-il]-metanona
(4-flúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-íenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-1 -il]-metanona
{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-íluoro-piridin-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-diílúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridir>-3-il)-metanona
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-2-metil-fenil)-metanona
(3,4-diflúor-feniI)-{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona
(2,4-diílúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-íenil)-[1(2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2,4-diflúor-íenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona
(4-flúor-2-metil-íenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(4-ílúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-1iazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(6-flúor-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ii}-metanona
(3,4-diflúor-íenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[-1,2,4]Qxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometóxi-fenil)-metanona
{(S)-3-[3-(4-ílúor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
A presente invenção retere-se aos sais de adição de ácido íar-maceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I ou portadores ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção refere-se a um método de tratar ou preveniruma condição em um mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ouprevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório demoduladores alostéricos de mGluR5 e moduladores alostéricos particular-mente positivos.
A presente invenção relaciona a um método útil para tratar ouprevenir vários periféricos e distúrbios do sistema nervoso central tais comotolerância ou dependência, ansiedade, depressão, doença psiquiátrica talcomo psicose, dor inflamatória ou neuropática, falha de memória, doença deAlzheimer, isquemia, abuso e adição de fármaco, como definido nas reivindi-cações anexas.
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas quefornecem de cerca de 0,01 a 1000 mg do ingrediente ativo por dose única.As composições podem ser administradas por qualquer rotina adequada.Por exemplo oralmente na forma de cápsulas ou comprimidos, parenteral-mente na forma de soluções para injeção, topicamente na forma de ungüen-tos ou loções, ocularmente na forma de loção de olho, retalmente na formade supositórios.
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser prepara-das através de métodos convencionais na técnica; a natureza da composi-ção farmacêutica empregada dependerá da rotina desejada de administra-ção. A dose diária total normalmente varia de cerca de 0,05 2000mg.
MÉTODOS DE SÍNTESE
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados por méto-dos conhecidos na técnica de síntese orgânica como apresentado em partepelos esquemas de síntese seguintes. Em todos os esquemas descritos a-baixo, é bem intendido que grupos de proteção para grupos sensíveis oureativo são empregados onde necessário de acordo com princípios gerais dequímica, grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos pa-drões de síntese orgânica (Green T.W. e Wuts P.G.M. (1991) ProtectingGroups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Estes grupos são remo-vidos em uma fase conveniente da síntese de composto empregando méto-dos que são facilmente aparente para aquele versado na técnica. A seleçãode processo assim como as condições de reação e ordem de sua execuçãoserão consistente com a preparação de compostos de fórmula I.
O composto de fórmula I pode ser representado como uma mis-tura de enantiómeros, que pode ser resolvido no R ou S-enantiômeros puroindividuais. Se por exemplo, um enantiômero particular do composto de fór-mula I é desejado, ele pode ser preparado através de síntese assimétrica, oupor derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica re-sultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enantiómerosdesejados puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo fun-cional básico tal como amino, ou um grupo funcional acídico tal como carbo-xila, esta resolução pode ser convenientemente realizada através de cristali-zação fracional de vários solventes, dos sais dos compostos de fórmula Icom ácido ativo óptico ou por outros métodos conhecidos na literatura, porexemplo cromatografia de coluna quiral.
A resolução do produto final, um intermediário ou um material departida pode ser realizado por qualquer método adequado conhecido na téc-nica como descrito por Eliel E.L, Wilen S.H. e Mander L.N. (1984) Stereo-chemistry of Organic Compounds, Wiley-lnterscience.
Muitos dos compostos heterocíclicos de fórmula I podem serpreparados empregando rotinas sintéticas bem conhecidas na técnica (Ka-trizky ArR. and. Rees G-VW (1984) Comprehensive Heteroeyclic Chemistry,Pergamon Press).
O produto da reação pode ser isolado e purificado empregandotécnicas padrão, tais como extração, cromatografia, cristalização, destilação,e outras mais.
Os compostos de fórmula I em que W é um anel de piperidina 3-substituído podem ser preparados de acordo com as seqüenciais sintéticasilustradas nos Esquemas 1 - 4.em que
P e Q são cada qual independentemente arila ou heteroarila talcomo descrito acima
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil -; - S(=O)2-(C0-C2)alquil-.
A amidoxima de material de partida pode ser preparada por mé-todos conhecidos na técnica de síntese orgânica como apresentado em par-te pelo seguinte Esquema 1 de síntese.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
Por sua vez, um derivado de nitrilo (por exemplo 4-fluoro-benzonitrila) é reagido com hidroxilamina sob condições neutras ou básicastais como trietilamina, diisopropil-etilamina, carbonato de sódio, hidróxido desódio e outros mais em um solvente adequado (por exemplo álcool de meti-la, álcool de etila). A reação procede tipicamente deixando a temperatura dereação para aquecer lentamente de temperatura ambiente a uma faixa detemperatura de 70°C até 80°C inclusive durante um tempo na faixa de cercade 1 hora até 48 horas inclusive (veja por exemplo Lucca, George V. De;Kim, Ui T.,; Liang, Jing; Cordova, Beverly; Klabe, Ronald M.,; e outros;J.Med.Chem.; EN; 41; 13: 1998; 2411-2423, Lila, Christine; Gloanec, Philip-pe; Cadet, Laurence; Herve, Yolande; Fournier, Jean; e outros.; Syn-th.Commun.; EN; 28; 23; 1998; 4419-4430 e veja: Sendzik, Martin; Hui, HonC; Tetrahedron Lett.; EN; 44; 2003; 8697-8700 e referências nestes quantoreação sob condições neutras).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 26</formula>
O derivado de amidoxima substituída (descrito no Esquema 1)pode ser convertido a um derivado de acil-amidoxima empregando o métododescrito no Esquema 2. No Esquema 2, PGi é um grupo de proteção de a-mino tal como terc-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, etoxicarbonila, benzi-la e outros mais. A reação de acoplamento pode ser promovida por agentesde acoplamento conhecidos na técnica de síntese orgânica tal como EDCI(1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (N,N'-dicicloexil-carbodiimida), na presença de uma base adequada tal como trietilamina,diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo tetraidrofura-no, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, um co-catalisador tal como HOBT (hidróxi-benzotriazol), HOAT (1 -hidróxi-7-azabenzotriazol) também pode estar presente na mistura de reação. A rea-ção procede tipicamente em uma temperatura na faixa de temperatura am-biente até 60°C inclusive durante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até12 horas para produzir o acil-amidoxima intermediário. A reação de cicliza-ção pode ser efetuada de modo térmico em uma faixa de temperatura decerca de 80°C até cerca de 150°C durante um tempo na faixa de cerca de 2horas até 18 horas (veja por exemplo Suzuki, Takeshi; Iwaoka, Kiyoshi; Ima-nishi, Naoki; Nagakura, Yukinori; Miyata, Keiji; e outros.; Chem.Pharm.Bull.;EN; 47; 1; 1999; 120 - 122). O produto da reação pode ser isolado e purifi-cado empregando técnicas padrões, tais como extração, cromatografia, cris-talização, destilação, e outras mais.
A etapa final pode ser realizada ou por um processo descrito noEsquema 3 ou por um processo descrito no Esquema 4.Esquema 3
<formula>formula see original document page 27</formula>
Tal como mostrado no Esquema 3, grupos de proteção PGi sãoremovidos empregando métodos padrões. No Esquema 3, B é tal como defi-nido acima, X è halogêniõ, por exemplo cTdêrivado de piperidina é reagidocom um cloreto de acila de heteroarila ou arila empregando método que éfacilmente aparente para aquele versado na técnica. A reação pode serpromovida por uma base tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina emum solvente adequado (por exemplo tetraidrofurano, diclorometano). A rea-ção procede tipicamente deixando a temperatura de reação para aquecerlentamente a partir de 0°C até temperatura ambiente durante um tempo nafaixa de cerca de 4 até 12 horas.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 27</formula>
Tal como mostrado no Esquema 4, grupos de proteção PGi sãoremovidos empregando métodos padrões. A reação de acoplamento podeser promovida por acoplagem de agentes conhecidos na técnica de sínteseorgânica tal como EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC(N,N'-dicicloexil-carbodiimida) ou por agentes de acoplamento suportadospor polímero tais como carbodiimida suportada por polímero (PS-DCC, exArgonaut Technologies), na presença de uma base adequada tal como trieti-lamina, diisopropil-etilamina, em um solvente adequado (por exemplo tetrai-drofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, dioxano). Tipicamente, umco-catalisador tal como HOBT (1-hidróxi-benzotriazol), HOAT (1 -hidróxi-7-azabenzotriazol) e outros mais também podem estar presentes na misturade reação. A reação procede tipicamente a temperatura ambiente duranteum tempo na faixa de cerca de 2 horas até 12 horas.
Os compostos de fórmula I em que W é um anel de morfolina 2-substituído podem ser preparados de acordo com as seqüenciais sintéticasilustradas nos Esquemas 5 - 6.em que
P e Q são cada qual independentemente arila ou heteroarila co-mo descrito acima
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil -; -S(=O)2-(C0-C2)alquila-.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
No Esquema 5, um derivado de amidoxima substituído (descritono Esquema 1) pode ser convertido a um derivado de acil-amidoxima, atra-vés de reação com um derivado de moríolina, por um processo similar àque-le descrito no Esquema 2. Similarmente, o derivado de acil-amidoxima podeser ciclizado para um derivado de 1,2,4-oxadiazol de acordo com um pro-cesso descrito no Esquema 2.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 28</formula>
Desproteção
No Esquema 6, grupos de PGi são removidos empregando mé-todos padrões. A reação de acoplamento ilustrada no Esquema 6 é similaràquela descrita nos Esquema 3 e 4 (quando X = OH).
Os compostos de fórmula I em que W é um anel de piperazina 2-substituído pode estar preparado de acordo com as seqüenciais sintéticasilustradas nos Esquemas 7-9.em que
P e Q são cada qual independentemente arila ou heteroarila co-mo descrito acima
B representa -C(=O)-(C0-C2)alquil -; -S(=O)2-(C0-C2)alquila-.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 28</formula>No Esquema 7, ácido piperazina-2-carboxílico é seletivamenteprotegido no átomo de nitrogênio na posição 4. PGi é um grupo de proteçãode amino tal como t-butiloxicarbonila e outros mais. Esta reação pode serrealizada empregando os agentes tais como 2-(boc-oximino)-2-fenilaceto-nitrila, di-tertbutil-dicarbonato e outos mais em um solvente orgânico ade-quado (por exemplo dioxano, tetraidrofurano) em mistura com água. Tipica-mente, o pH da mistura de reação será ajustado para um valor na faixa de 8a 12, por adição de uma base adequada tal como hidróxido de sódio, hidró-xido de potássio, trietilamina e outros mais. A reação procede tipicamente atemperatura ambiente durante um tempo na faixa de cerca de 1 hora até 4horas (veja por exemplo: Bigge, Christopher F.; Fenos, Sheryl J.; Novak,Perry M.; Drummond, James T., e outros.; Tetrahedron Letters; 30, 39; 1989;5193-5196 e WO 2004/022061). O derivado de piperazina protegido por N4pode ser convertido em um derivado de piperazina substituído na posição 1,empregando condições padrões quanto aminação redutiva. Rn pode ser porexemplo CrC6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C3-C7-cicloalquilalquila, arilalquila,heteroarilalquila. A reação pode ser realizada por reação do derivado de pi-perazina protegido por N4 com um aldeído ou uma cetona (por exemplo,formaldeído), na presença de um agente de redução adequado como triace-tóxi-boroidreto de sódio, ciano-boroidreto de sódio, boroidreto de sódio eoutros mais, em um solvente adequado tal como acetonitrilo, tetraidrofurano,metanol, etanol, 1,2-dicloroetano e outros mais. Tipicamente, adição de umácido para diminuir o pH da mistura de reação a um pH de menos que apro-ximadamente 7 pode ser necessário efetuar a reação, em que o ácido é adi-cionado como necessário e o ácido é tal como ácido acético, ácido hidrocló-rico e outros mais. A reação procede tipicamente a temperatura ambientedurante um tempo na faixa de cerca de 2 horas até 4 horas.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 29</formula>
No Esquema 8, um derivado de amido-oxima substituído (descri-to no Esquema 1) pode ser convertido em um derivado de acil-amido-oxima,por reação com um derivado de piperazina (como descrito no Esquema 8),através de um processo similar àquele descrito no Esquema 2. Similarmen-te, o derivado de acil-amido-oxima pode ser ciclizado para um derivado de1,2,4-oxadiazol de acordo com um processo descrito no Esquema 2.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 30</formula>
No Esquema 9, grupos de PGi são removidos empregando mé-todos padrões. A reação de acoplamento ilustrada no Esquema 9 é similaràquelas descritas nos Esquema 3 e 4 (X = halogênio, OH).
Os compostos de Fórmula I que são básicos em natureza po-dem formar uma ampla variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis dife-rente com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes sais são facilmentepreparados por tratamento dos compostos de base com uma quantidadesubstancialmente equivalente do mineral escolhido ou ácido orgânico em umsolvente orgânico adequado como metanol, etanol ou isopropanol (veja StahlP.H., Wermuth C.G., Handbook of Pharmaceuticals Salts, Properiies, Selec-tion and Use, Wiley, 2002).
Os seguintes exemplos não limitante são pretendidos para ilus-trar a invenção. O dado físico fornecido para os compostos exemplificados éconsistente com a estrutura nomeada desses compostos.
EXEMPLOS
A menos que de outra forma notado, todos os materiais de parti-da foram obtidos dos fornecedores comerciais e empregados sem purifica-ção adicional.
Especificamente, a abreviação seguinte pode ser empregadanos exemplos e ao longo da especificação.
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Todas as referências para salmoura referem-se a uma soluçãoaquosa saturada de NaCI. A menos que de outra forma indicado, todas astemperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reaçõessão administradas sob uma atmosfera inerte a temperatura ambiente a me-nos que de outra forma notado.
Espectros de 1H de RMN foram registrados em um Brucker 500MHz ou em um Brucker 300MHz. Desvios químicos são expressados empartes de milhões (ppm, õ unidades). Constantes acoplamentos estão emunidades de herts (Hz). Padrões de divisões descrevem multiplicidades apa-rentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (qua-drupleto), quint (quintupleto), m (multipleto).
Os LCMS foram registrados sob as seguintes condições:Método A) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColumnWaters XTerra MS C18 (50 x 4,6 mm, 2,5 um). Taxa de fluxo 1 ml/minutoFase móvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = á-gua/CH3CN = 5/95 + 0,05% de TFA. 0 - 1 minuto (A: 95%, B: 5%), 1 - 4 mi-nutos (A: 0%, B: 100%), 4 - 6 minutos (A: 0%, B: 100%), 6 - 6,1 minutos (A:95%, B: 5%). T= 35°C; detecção UV: Waters Photodiode array 996, 200 - 400 nm.
Método B) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColumnWaters XTerra MS C18 (50 x 4,6 mm, 2,5 um). Taxa de fluxo 1,2 ml/minutoFase móvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = á-gua/CH3CN = 5/95 + 0,05% de TFA. 0 - 0,8 minuto (A: 95%, B: 5%), 0,8 -3,3 minutos (A: 0%, B: 100%), 3,3 - 5 minutos (A: 0%, B: 100%), 5-5,1 mi-nutos (A: 95%, B: 5%). T = 35°C; detecção UV: Waters Photodiode array996, 200 - 400 nm.
Método C) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColumnWaters Symmetry C18 (75 x 4,6 mm, 3,5 um). Taxa de fluxo 1 ml/min Fasemóvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = água/CH3CN =5/95 + 0,05% de TFA. 0 - 0,1 minuto (A: 95%, B: 5%), 1-11 minutos (A: 0%,B: 100%), 11-12 minutos (A: 0%, B: 100%), 12 - 12,1 minutos (A: 95%, B:5%). T= 35°C; detecção UV: Waters Photodiode array 996, 200 - 400 nm.
Método D) Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. ColumnWaters Symmetry C18 (75 x 4,6 mm, 3,5 um). Taxa de fluxo 1,5 ml/minutoFase móvel: fase A = água/CH3CN 95/5 + 0,05% de TFA, fase B = á-gua/CH3CN = 5/95 + 0,05% de TFA. 0 - 0,5 minuto (A: 95%, B: 5%), 0,5 - 7minutos (A: 0%, B: 100%), 7 - 8 minutos (A: 0%, B: 100%), 8-8,1 minutos(A: 95%, B: 5%). T= 35°C; detecção UV: Waters Photodiode array 996, 200- 400 nm.
Método E): Pump 515, 2777 Sample Manager, quadripolar Mi-cromass ZQ Single (Waters). Coluna 2,1*50 mm acondicionada com açoinoxidável com 3,5 um SunFire RP C-18 (Waters); taxa de fluxo 0,25ml/minuto relação de divisão MS:resíduos/ 1:4; fase móvel: fase A = á-gua/acetonitrilo 95/5 + 0,1% de TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,1%de TFA. 0-1,0 minuto (A: 98%, B: 2%), 1,0 - 5,0 minutos (A: 0%, B: 100%),5,0 - 9,0 minutos (A: 0%, B: 100%), 9,1 - 12 minutos (A: 98%, B: 2%); com-primento de onda de detecção de UV 254 nm; volume de Injeção: 5 ul
Método F): sistema de HPLC: detector MS Waters Acquity:Waters ZQ2000. Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 50 x 2,1 mm x 1,7 um;taxa de fluxo 0,4 ml/minuto; fase móvel: fase A = água/acetonitrilo 95/5 +0,1% de TFA, fase B = água/acetonitrilo 5/95 + 0,1% de TFA. 0 - 0,25 minu-tos (A: 98%, B: 2%), 0,25 - 4,0 minuto (A: 0%, B: 100%), 4,0 - 5,0 minuto (A:0%, B: 100%), 5,1 - 6 minutos (A: 98%, B: 2%); comprimento de onda dedetecção de UV 254 nm.Todos os espectros de massa foram admitidos sob métodos deionização por eletrovaporização (ESI).
A maioria das reações foram monitoradas através de cromato-grafia em camada fina em placas de sílica-gel Macherey-Nagel de 0,25 mm(60F-2254), visualizadas com luz UV. A cromatografia de coluna flash foi- executada em sílica-gel (malha 220 - 440, Fluka).
A determinação do ponto de fusão foi executada em um aparatoBuchi B-540.
Exemplo 1
(4-flúor-fenilH5-f3-(4-flúor-fenil)-f1.2,4loxadiazol-5-ilV3.6-diidro-2H-piridin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
1 (A) ésterde 1-terc-butila de ácido 5.6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico
A uma solução de hidrocloreto de ácido 1,2,5,6-tetraidro-piridina-3-carboxílico (0,6 g, 3,66 mmol, ex Asinex) em água (15 ml_) e dioxano (15mL), NaOH a 1N foi adicionado para ajustar o pH para 11. Diterbutildicarbo-nato (0,88 g, 4,03 mmol) foi em seguida adicionado em uma porção e a rea-ção foi mantida sob agitação durante a noite. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o sólido marrom resultante foi secado em um forno a vá-cuo a 50°C durante a noite e empregado para a próxima etapa sem purifica-ção adicional.
LCMS (RT): 6,5 minutos (Método C); MS (ES+) produziu m/z:228,0, 128,0.
1 (B) éster de terc-butila de ácido 5-[3-(4-flúor-fenil)-[1.2,41oxadiazol-5-il1-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico
Uma mistura de éster de 1-terc-butila de ácido 5,6-diidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (3,66 mmol), 4-fluoro-N-hidróxi-benzamidina (0,565g, 3,66 mmol), HOBT (0,495 g, 3,66 mmol), EDCI.HCI (1,052 g, 5,49 mmol) etrietilamina seco (0,77 ml_, 5,49 mmol) em dioxano seco (40 ml_) foi mantidasob agitação a temperatura ambiente um fim de semana, sob atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi em seguida refluxada durante 6 horas e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água(40 mL) e acetato de etila (40 ml_), as fases foram separadas e a camadaorgânica foi lavada consecutivamente com água (40 mL, duas vezes), NaOHa 1N (40 mL, duas vezes) e com salmoura. A camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 1,3g de um óleo marrom, que foi purificado através de cromatografia7/as/7 (síli-ca-gel, eluente: hexano/acetato de etila 8:2). éster de terc-butila de ácido 5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,6-diidro-2H-piridina-1 -carboxílico foiobtido como um sólido branco (1,0 g).
Produção: 79%; LCMS (RT): 7,05 minutos (Método C); MS (ES+)produziu m/z: 345,9, 289,9;
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,10 (dd, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,16 (dd,2H); 4,41 (m, 2H); 3,60 (t, 2H); 2,44 (m, 2H); 1,51 (s, 9H).
1 (C) Hidrocloreto de 5-[3-(4-flúor-fenil)-f1,2.4loxadiazol-5-ill-1.2.3.6-tetra-idro-piridina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,3 g, 0,87mmol) em diclorometano (5 mL), 4 mL de HCI a 4N (solução de dioxano)foram adicionados a 0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer a tempe-ratura ambiente e agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir o composto título como um sólido branco(244 mg) que foi empregado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Produção: 100%; LCMS (RT): 5,0 minutos (Método C); MS (ES+)produziu m/z: 246,0.
1 (D) (4-flúor-fenil)-(5-í3-(4-flúor-fenil)-n .2.4loxadiazol-5-in-3.6-diidro-2H-piri-din-1-il)-metanona
A uma suspensão de hidrocloreto de 5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-1,2,3,6-tetraidro-piridina (244 mg, 0,87 mmol) em diclo-rometano seco (10 mL), trietilamina (256 uL, 1,82 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (103 uL, 0,87 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. Amistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitadadurante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi em seguida trata-da com água (5 ml_) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi la-vada subseqüentemente com HCI a 1N (10 mL, 3 vezes), NaOH a 1N (10ml_, duas vezes), em seguidao foi secada sobre Na2S04 e evaporada sobpressão reduzida. (4-flúor-fenil)-{5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,6-diidro-2H-piridin-1-il}-metanona foi obtido como um sólido amarelo (0,28 g).
Produção 88%rponto de fusão = 138 - 140°C; LCMS (RT): 7,89minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 368,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,08 (m, 2H); 7,49 (dd, 2H); 7,26 (m,1H); 7,16 (dd, 2H); 7,14 (dd, 2H); 4,60 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 2,54 (m, 2H).
Exemplo 2
(4-flúor-fenil)-|2-f3-(4-flúor-fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-ilmetill-pirrolidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
2 (A) Ester de terc-butíía de ácido 2-f3-(4-flúor-fenil)-f1,2,4loxadiazol-5-ilme-till-pirrolidina-l -carboxílico
Uma mistura de ácido N-Boc-2-pirrolidineacético (0,2 g, 0,87mmol), 4-fluoro-N-hidróxi-benzamidina (0,13 g, 0,87 mmol), HOBT (0,11 g,0,87 mmol), EDCI.HCI (0,25 g, 1,31 mmol) e trietilamina seco (0,24 mL, 1,74mmol) em dioxano seco (15 mL) foi mantida sob agitação a temperatura am-biente durante 2 horas, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foiem seguida refluxada durante a noite e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano (20 mL) e tratado comuma solução de ácido cítrico a 5% (10 mL), as fases foram separadas e acamada orgânica foi lavada consecutivamente com NaOH a 10% (10 mL) ecom salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o sol-vente foi removido sob vácuo para produzir um óleo marrom cru que foi puri-ficado através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH99,9/0,1). Ester de terc-butila de ácido 2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidina-1-carboxílico foi obtido como um sólido branco (80 mg).
Produção: 26%; LCMS (RT): 7,82 minutos (Método C); MS (ES+)produziu m/z: 348,0, 291,9, 248,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 4,28 (m,1H); 3,51 - 3,24 (m, 3H); 3,06 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 1,47 (s, 9H).
2 (B) hidrocloreto de 3-(4-flúor-fenil)-5-pirrolidin-2-ilmetil-f1,2,4loxadiazol
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidina-1-carboxílico (0,08 g, 0,23 mmol) emHCI a 4N (solução de dioxano, 4 mL) foi agitada-a temperatura ambiente du-rante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produziro composto título como um sólido branco (65 mg), que foi empregado para apróxima etapa sem purificação adicional.
Produção: 100%; LCMS (RT): 6,2 minutos (Método C); MS (ES+)produziu m/z: 248,0.
2 (C) (4-flúor-fenil)-(2-r3-(4-flúor-fenil)-[1.2.4loxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidin-1 -il)-metanona
A uma suspensão de hidrocloreto de 3-(4-flúor-fenil)-5-pirrolidin-2-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol (65 mg, 0,23 mmol) em diclorometano seco (4 ml_),trietilamina (80 uL, 0,57 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (30 uL, 0,25mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foi deixadaaquecer a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas, sob atmosferade nitrogênio. A solução foi em seguida tratada com HCI a 1N (10 mL) e asfases foram separadas. A camada orgânica foi lavada subseqüentementecom NaOH a 1N (10 mL) e com salmoura (6 mL, duas vezes), em seguidafoi secada sobre Na2S04 e evaporada sob pressão reduzida para produzirum sólido cru que foi purificado através de trituração de éter de dieti-la/hexano 1:1. (4-flúor-fenil)-{2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidin-1 -il}-metanona foi obtido como um sólido branco (0,073 g).
Produção: 86%; ponto de fusão = 158 - 162°C; LCMS (RT): 7,68minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 369,9.
1H-RMN (CDCI3) õ (ppm): 8,09 (dd, 2H); 7,57 (dd, 2H); 7,17 (dd,2H); 7,09 (dd, 2H); 4,70 (m, 1H); 3,47 (m, 4H); 2,27 (m, 1H); 1,84 (m, 3H).
Exemplo 3
2-flúor-5-l(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1.2,4loxadiazol-5-in-piperidina-1-carbonil)-benzonitrila<formula>formula see original document page 37</formula>
3 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4loxadiazol-5-in-piperidina-1-carboxílico
Uma mistura de N-hidróxi-4-fluoro-benzamidina (5 g, 32,4 mmol),ácido_S-UBoc-piperidina-3^carboxílico.(7,43 g, 32,4 mmol), .EDCI.HCI (9,33g, 48,6 mmol), HOBT (4,9 g, 32,4 mmol) e TEA (9 ml_, 64,8 mmol) em dioxa-no (60 ml_) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, sob atmosfe-ra de nitrogênio. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 100°C du-rante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foidiluído com água (50 ml_) e acetato de etila (50 ml_), as fases foram separa-das e a camada orgânica foi lavada com Na2CC>3 a 2N (50 ml_ x 2 vezes) esecada sobre Na2S04. A evaporação do solvente sob pressão reduzida pro-duziu um sólido cru que foi purificado através de cromatografia flash (sílica-gel, gradiente de eluente: de éter de petróleo/ acetato de etila 95:5 para éterde petróleo/ acetato de etila 9:1).
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadia-zol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido como um sólido branco (7,3 g).
Produção: 65%. [a] D20 = +70,7° (c = 1,01, MeOH).
1H-RMN (CDCI3), õ" (ppm): 8,06 (dd, 2H); 7,15 (dd, 2H); 4,26 (m,1H); 3,95 (m, 1H); 3,54 - 2,80 (m, 3H); 2,24 (m, 1H); 2,03 - 1,50 (m, 3H); 1,45(s,9 H).
3 (B) Hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenilH1,2,41oxadiazol-5-il1-piperidina
A uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (0,2 g, 0,57 mmol) em di-clorometano (5 ml_), 4 mL de HCI a 4N (solução de dioxano) foi adicionado a0°C e a mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida pa-ra produzir o composto título como um sólido branco (163 mg) que foi em-pregado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Produção: 100%; LCMS (RT): 4,9 minutos (Método C); MS (ES+)produziu m/z: 248,0.3 (C) 2-flúor-5-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenilH1 ,2,4loxadiazol-5-il]-piperidina-1 -car-bonill-benzonitrila
Uma mistura de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (224 mg, 0,79 mmol), ácido 3-ciano-4-fluorobenzóico (140 mg, 0,87 mmol), HO AT (162 mg, 1,19 mmol), PS-DCC(ex-Argonaut Technologies^ 1^3-g, 1,56 mmol,-carregando-= 1,2 mmol/g) eTEA (0,29 ml_, 1,98 mmol) em diclorometano seco (10 ml_) foi mantida du-rante a noite sob agitação orbital (IKA Vibrax VXR). A resina foi filtrada e la-vada repetidamente com diclorometane; o filtrado foi lavado com HCI a 1N(10 ml_ x 2 vezes), com NaOH a 1N (10 mL x 2 vezes) e com salmoura, emseguida foi secado sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzi-da. O cru foi purificado através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH 99,8/0,2) para produzir 260 mg de 2-fluoro-5-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carbonil}-benzonitrila.
Produção: 83% (sólido branco); ponto de fusão = 144 - 146°C;
[o] d20 = +88,4° (c = 2,24, CHCI3); LCMS (RT): 7,29 minutos (Método C); MS(ES+) produziu m/z: 395,0.
1H-RMN (DMSO-de, 373 K), õ (ppm): 8,03 (dd, 2H); 7,90 (dd,1H); 7,80 (ddd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,35 (dd, 2H); 4,18 (dd br, 1H); 3,71 (dt,1H); 3,62 (dd, 1H); 3,50 - 3,32 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,08 - 1,95 (m, 1H);1,88 - 1,76 (m, 1H); 1,76 - 1,62 (m, 1H).
Exemplo 4
(S)-(3-f3-(4-flúor-fenil)-n.2.4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-metil-isoxazol-4-carboxílico como o áci-do de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 99% (sólido gomoso amarelo); [a] d20 = +86,0° (c =1,37, CHCI3); LCMS (RT): 6,9 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:357,0.
1H-RMN (CDCI3) õ (ppm): 8,46 (s, 1H); 8,06 (dd, 2H); 7,16 (dd,2H); 4,39 (m, 1H); 3,93 (dt, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,41 (ddd, 1H); 3,24 (ddd,1H); 2,37 (s, 3H); 2,32 (m, 1H); 2,16 - 1,87 (m, 2H); 1,76 -1,59 (m, 1H).Exemplo 5
(SVf343-(4-flúor-fenil)4-12,4loxadiazol-5-il^piperidin-1-il)-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o áci-do de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 95% (óleo amarelo); [a] D20 = + 95,1° (c = 1,27, CH-Cl3); LCMS (RT): 6,91 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 357,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,23 (s, 1H); 8,06 (dd, 2H); 7,16 (dd,2H); 4,39 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,36 (ddd, 1H); 3,25 (ddd,1H);2,54 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 2,16-1,89 (m, 2H); 1,76- 1,62 (m, 1H).
Exemplo 6
((S)-3-r3-(4-flúor-tenil)-n.2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(3-fenoximetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 39</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-fenoximetil-benzóico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-íenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidi-na (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 40% (óleo incolor); [a] D20 = +83,8° (c = 0,60, CHCI3);LCMS (RT): 9,24 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 458,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,06 (dd, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,42 (dd,1H); 7,36 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,14 (dd, 2H); 6,98 - 6,90 (m, 3H); 5,09 (s,2H); 4,43 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,30 - 3,17 (m, 2H); 2,33 (m,1H); 2,08 - 1,82 (m, 2H); 1,76 - 1,57 (m, 1H).
Exemplo 7
{(S)-3-[3-(4-f lúor-fenilH 1,2,4loxadiazol-5-iH-piperidin-1 -il)-(tetraidro-tiopiran-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido tetraidro-tiopiran-4-carboxílico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel, elu-ente: hexano/acetato de etila 7:3).
Produção: 46% (sólido branco); ponto de fusão = 139 - 141°C;[a] d20 = + 81,9° (c = 1,12, CHCI3); LCMS (RT): 7,54 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 376,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 3,94 (m,1H); 3,44 (m br, 1H); 3,28 - 3,10 (m, 2H); 2,80 - 2,56 (m, 5H); 2,30 (m, 1H);2,10 - 1,83 (m, 7H); 1,71 - 1,54 (m, 1H).
Exemplo 8
(5-flúor-indan-1 -HH(S)-3-[3-(4-flúor-fenilH1.2,4loxadiazol-5-iM-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma mistura de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina (preparada tal como descrita no Exemplo 3 (B)) (122mg, 0,43 mmol), ácido 5-fluoroindan-1-carboxílico (78 mg, 0,43 mmol),
HOBT (58 mg, 0,43 mmol), EDCI.HCI (124 mg, 0,64 mmol) e trietilamina se-co (121 uL, 0,86 mmol) em diclorometano seco (7 mL) foi mantida sob agita-ção a temperatura ambiente durante um fim de semana, sob atmosfera denitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foidiluído com HCI a 1N (40 mL) e acetato de etila (40 mL), as fases foram se-paradas e a camada orgânica foi lavada consecutivamente com HCI a 1N(40 ml_, duas vezes), NaOH a 1N (40 ml_, duas vezes) e com salmoura. Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removidosob vácuo para produzir um resíduo que foi purificado através de cromato-grafia flash (sílica-gel, eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 7:3) paraproduzir a composto título puro (133 mg).
Produeão: 75%-(óleo amarelo); LGMS (RT) 8,12-minutos (Méto-do E); MS (ES+) produziu m/z: 410,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,05 (m, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,08 (m,1H); 6,99 (m, 1H); 6,85; (m, 1H); 4,44 (dd, 1H); 4,34 (ddd, 1H); 3,94 (ddd,1H); 3,68 (dd, 1H); 3,54 - 3,32 (m, 2H); 3,08 - 2,85 (m, 2H); 2,45 - 2,14 (m,3H); 2,04 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 9
((S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(tetraidro-piran-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido tetraidro-piran-4-carboxílico como o ácidode escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação docomposto final foi realizada através de trituração de éter de dietila.
Produção: 66% (sólido branco); ponto de fusão = 98 - 100°C; [a]d20 = + 81,2° (c = 1,08, CHCI3); LCMS (RT): 6,96 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 360,13.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 4,02 (m,3H); 3,47 (m, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,11 - 1,84 (m,5H); 1,71 - 1,54 (m, 3H).
Exemplo 10
Cicloexil-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenin-f1.2.41oxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido cicloexanocarboxílico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-dina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B). A purificação do com-posto final foi realizada através de trituração de éter de dietila.
Produção: 18% (sólido branco); ponto de fusão = 80 - 85°C; [a]d20 = + 82,7° (c = 1,13, CHCI3); LCMS (RT): 8,13 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 358,16.
1H-RMN (CDCI3, 300 MHz), õ (ppm): 8,08 (dd, 2H); 7,16 (dd,2H); 4,03 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,22 - 3,08 (m, 2H); 2,56 (m, 1H); 2,30 (m,1H); 2,07 - 1,47 (m, 10H); 1,38 - 1,21 (m, 4H).
Exemplo 11
(3-Benzoil-fenil)-l(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-n,2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-benzoil-benzóico como o ácido de esco-lha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-f!úor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:
DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1).
Produção: 90% (sólido branco); ponto de fusão = 158 - 163°C;[a] d20 = + 84,1° (c = 0,94, CHCI3); LCMS (RT):8,01 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 456,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (m, 2H); 7,88 - 7,75 (m, 4H);7,67 - 7,43 (m, 5H); 7,14 (dd, 2H); 4,42 (m br, 1H); 3,97 (m br, 1H); 3,53 (dd,1H); 3,27 (m, 2H); 2,33 (m, 1H); 2,09 - 1,85 (m, 2H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 12
((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-[1.2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-(2.4.6-trifluoro-feniQ-metanona
<formula>formula see original document page 42</formula>O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2,4,6-trifluorobenzóico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-dina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do com-posto final foi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH/NH^OH-SQfl-iO.-IJí-em-seguida por uma sucessiva segunda cro-matografia de coluna (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05).
Produção: 9% (sólido branco); ponto de fusão = 125 - 130°C; [a]d20 = +97,9° (c = 1,19, CHCI3); LCMS (RT):7,78 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 406,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,06 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 6,71 (m,2H); 4,91 e 3,84 (m, 1H); 4,48 e 3,54 (m, 1H); 3,62 - 3,11 (m, 3H); 2,36 (m,1H); 2,12 - 1,59 (m, 3H).
Exemplo 13
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-f 1,2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-(4-metil-ri ,2.31tia-diazol-5-il)-metanona
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico comoo ácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 90% (óleo amarelo); [a] D20 = +103,4° (c = 1,15, CH-Cl3); LCMS (RT): 7,22 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 374,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,06 (dd, 2H); 7,17 (dd, 2H); 4,27 (m,1H); 3,77 (m, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,73 (s, 3H);2,33 (m, 1H); 2,17 - 1,87 (m, 2H); 1,69 (m, 1H).
Exemplo 14
{(S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-f1.2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-(2-fluoro-piridin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 43</formula>O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-íluoronicotínico como o ácido de esco-lha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada através de trituração de éter de dietila.
Produção: 67-%-(sólido branco);-ponto de fusão = 110 - 112°C;[a] d20 = +108,3° (c = 1,0, CHCI3); LCMS (RT): 5,82 minutos (Método); MS(ES+) produziu m/z: 367,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,54 (m, 1H); 8,06 (m, 2H); 7,47 (m,1H); 7,15 (m, 3H); 4,78 (m, 1H); 3,88 - 2,97 (m, 4H); 2,54 (s, 3H); 2,33 (m,1H); 2,12 - 1,33 (m, 3H).
Exemplo 15
Hidrocloreto de {(S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-[1.2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-piri-din-2-il-metanona
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido picolínico como o ácido de escolha e hi-drocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (prepara-do tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do composto final foirealizada através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1).
Produção: 50% (óleo amarelo claro); [a] D20 = +124,9° (c = 1,05,CHCI3); LCMS (RT): 6,87 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:353,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,58 (d br, 1H); 8,06 (m, 2H); 7,77(ddd, 1H); 7,66 (ddd, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,14 (dd, 2H); 5,14 - 3,91 (m br, 2H);3,60 (m, br, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,10 - 1,69 (m, 3H).
Exemplo 16
((S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-ri.2.41oxadiazol-5-in-Piperidin-1-il)-(2-metil-piridin-3-il)-metanona<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-metilnicotínico como o ácido de escolhae hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (pre-parado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 55% (sólido amarelo claro); ponto de fusão =115-116°C; [a] d20 = +99° (c = 0,94, CHCI3); LCMS (RT): 5,82 minutos (MétodoE); MS (ES+) produziu m/z: 367,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,54 (m, 1H); 8,06 (m, 2H); 7,47 (m,1H); 7,15 (m, 3H); 4,78 (m, 1H); 3,88 - 2,97 (m, 4H); 2,54 (s, 3H); 2,33 (m,1H); 2,12 - 1,33 (m, 3H).
Exemplo 17
f(S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-í1.2.41oxadiazol-5-il1-piperidin-1 -ilH1.2.5-trimetil-1 H-pirrol-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 1,2,5-trimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico comoo ácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel,gradiente de eluente: de DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1 paraDCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2).
Produção: 89% (sólido branco); ponto de fusão = 122 - 126°C;
[a] d20 = +111,9° (c = 0,95, CHCI3); LCMS (RT): 7,54 minutos (Método E);
MS (ES+) produziu m/z: 383,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,34 (dd, 2H); 5,79 (qbr, 1H); 4,33 (m, 1H); 3,92 (m, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,35 - 3,20(m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,83 (m, 1H);1,58 (m, 1H).
Exemplo 18f2.4-Dimetil-tiazol-5-il)-((S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-ri.2.41oxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-carboxílico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel,gradiente de eluente: de DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1 paraDCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2).
Produção: 100% (sólido gomoso amarelo claro); [a] d20 =+100,6° (c = 1,05, CHCI3); LCMS (RT): 7,08 minutos (Método E); MS (ES+)produziu m/z: 387,0.
1H-RMN (CDCI3), 6 (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,37 (dd, 2H); 4,19 (dd,1H); 3,72 (m, 1H); 3,68 (dd, 1H); 3,46 - 3,34 (m, 2H); 2,61 (s, 3H); 2,28 (s,3H); 2,22 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 19
{(S)-3-í3-(4-flúor-fenilHl .2.4loxadiazol-5-in-Piperidin-1-il)-o-tolil-metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-metilbenzóico como o ácido de escolhae hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (pre-parado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do composto finalfoi realizada através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:
DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05).
Produção: 99% (sólido gomoso incolor); [a] d20 = +100,1° (c =1,29, CHCI3); LCMS (RT): 7,8 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:366,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (m, 2H); 7,37 (dd, 2H); 733 -7,10 (m, 4H); 4,05 - 3,10 (m, 5H); 2,25 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,00 (m, 1H);1,80 (m br, 1H); 1,60 (m br, 1H).Exemplo 20
(2-etil-fenin-{343-(4-flúor-fenil)41,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-melanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-etilbenzóico como o ácido de escolha ehidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (prepa-rado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do composto final foirealizada através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:
DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05).
Produção: 100% (sólido gomoso incolor); [a] D20 = +88,7° (c =1,0, CHCI3); LCMS (RT): 8,12 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:380,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,40 - 7,26 (m, 2H);7,35 (dd, 2H); 7,21 (dt, 1H); 7,13 (d br, 1H); 4,39 - 3,85 (m br, 1H); 3,84 -3,46 (m br, 2H); 3,38 (m 1H); 3,22 (m, 1H); 2,55 (q, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,01(m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,14 (t, 3H).
Exemplo 21
(1.5-Dimetil-1 H-pirazol-4-ilH(S)-3-r3-(4-flúor-fenilH1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico comoo ácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada passando o produto cru através de um cartu-cho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2).
Produção: 39% (óleo incolor); [a] D20 = +106,0° (c = 0,5, CHCI3);LCMS (RT): 6,72 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 370,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,15 (dd,2H); 4,57 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,49 (dd, 1H); 3,24 (m, 2H);2,38 (s, 3H); 2,33 (m, 1H); 2,07 - 1,87 (m, 2H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 22
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-furan-3-il-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido furan-3-carboxílico como o ácido de esco-lha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada passando o produto cru através de um cartucho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 7:3).
Produção: 78% (óleo amarelo); [a] D20 = +103,1° (c = 0,55, CH-Cl3); LCMS (RT): 7,22 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 342,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,43 (m,1H); 7,16 (dd, 2H); 6,57 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,51 (dd, 1H);3,25 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 2,10 - 1,87 (m, 2H); 1,70 (m, 1H).
Exemplo 23
(2,5-Dimetil-furan-3-il)-{(S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2,5-dimetil-furan-3-carboxílico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada passando o produto cru através de um cartu-cho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 7:3).
Produção: 39% (sólido branco); ponto de fusão = 114 - 118°C;[a] d20 = +102,5° (c = 0,6, CHCI3); LCMS (RT): 7,71 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 370,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 5,93 (s,1H); 4,52 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,19 (m, 2H); 2,33 (s, 3H);2,32 (m, 1H); 2,24 (s, 3H); 2:05 - 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 1H).Exemplo 24
l(S)-343-(4-flúor-fenil)-ri,2,4loxadiazol-5-in-piperídin-1-il)-(2-metil-furan-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
o composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 3 (C), empregando ácido 2-metil-furan-3-carboxílico como o ácidode escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do com-posto final foi realizada passando o produto cru através de um cartucho desílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 7:3).
Produção: 61% (óleo amarelo); [a] D20 = +101,5° (c = 0,59, CH-Cl3); LCMS (RT): 7,47 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 356,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,07 (dd, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,15 (dd,2H); 6,36 (d, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H);2,39 (s, 3H); 2,34 (m, 1H); 2,08 - 1,86 (m, 2H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 25
(S)-(2.3-Diidro-benzof1,4ldioxin-5-il)-{3-f3-(4-flúor-fenil)-ri,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílicocomo o ácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A puri-ficação do composto final foi realizada passando o produto cru através deum cartucho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 1:1).
Produção: 89% (sólido branco); ponto de fusão = 57 - 60°C; [a]d20 = +104,4° (c = 0,51, CHCI3); LCMS (RT): 7,53 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 410,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,05 (m, 2H); 7,37 (dd, 2H); 6,92 -6,81 (m, 2H); 6,72 (m, 1H); 4,66 - 3,66 (m br, 2H); 4,26 (s, 4H); 3,48 (m, 1H);3,34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
Exemplo 26
(S)-(4-flúor-3-metóxi-fenin43-f3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-fluoro-3-metóxi-benzóico como o ácidode escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação docomposto final foi realizada passando o produto cru através de um cartuchode sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 1:1).
Produção: 49% (sólido branco); ponto de fusão = 109 - 111°C;[a] d20 = +88,7° (c = 0,505, CHCI3); LCMS (RT): 7,68 minutos (Método E);
MS (ES+) produziu m/z: 400,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,03 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,20 (dd,1H); 7,15 (dd, 1H); 6,98 (ddd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,74 (dt, 1H);3,58 (dd, 1H); 3,48 - 3,27 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,10 - 1,94 (m, 1H); 1,84 (m,1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 27
(S)-(3-f3-(4-flúor-fenil)-f112,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(3-metil-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-metil-isonicotínico como o ácido de es-colha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada passando o produto cru através de um cartucho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
Produção: 77% (sólido branco); ponto de fusão = 59 - 63°C; [a]d20 = +81,9° (c = 0,51, CHCb); LCMS (RT): 6,07 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 367,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,49 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,04 (dd,2H); 7,35 (dd, 2H); 7,15 (d, 1H); 4,06 - 3,78 (m br, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,41(m, 1H); 3,34 - 3,12 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,80(m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 28
(S)-(2-Bromo-tiofen-3-iO-{3-r3-(4-flLior-fenil)-ri,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-bromo-tiofeno-3-carboxílico como o áci-do de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação docomposto final foi realizada passando o produto cru através de um cartuchode sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 7:3) e uma su-cessiva cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: hexano/acetato deetila 7:3).
Produção: 44% (sólido branco); [a] D20 = +45,7° (c = 0,93, CH-Cl3); LCMS (RT): 7,82 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 437,9.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,61 (d, 1H); 7,34 (dd,2H); 7,00 (d, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,40 (ddd, 1H);3,30 (ddd, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 29
(S)-{3-í3-(4-flúor-fenil)-ri.2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 6-fluoro-nicotínico como o ácido de esco-lha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada passando o produlo cru através de um cartucho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: hexano/acetato de etila 1:1).
Produção: 59% (óleo branco); [a] D20 = +62,1° (c = 0,97, CHCI3);LCMS (RT): 7,08 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 371,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,30 (m, 1H); 8,08 - 7,96 (m, 3H);7,35 (dd, 2H); 7,19 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 3,64 (dd, 1H);3,51 - 3,32 (m, 2H); 2,27 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,71 (m, 1H).
Exemplo 30
(S)-(3-r3-(4-flúor-fenin-f1.2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(3-metil-furan-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-metil-furan-2-carboxílico como o ácidode escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação docomposto final foi realizada passando o produto cru através de um cartuchode sílica-gel (sílica-gel: 2g, gradiente de eluente: iniciando com hexa-no/acetato de etila 8:2 e em seguida eluindo com DCM).
Produção: 12% (óleo branco); [a] D20 = +47,6° (c = 1,0, CHCI3);LCMS (RT): 6,32 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 356,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,35 (dd,2H); 6,43 (m, 1H); 4,31 (dd, 1H); 3,88 (ddd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,45 - 3,33(m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 31
((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-[1.2.4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(3-metóxi-tiofen-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 52</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-metóxi-tiofeno-2-carboxílico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificaçãodo composto final foi realizada passando o produto cru através de um cartu-cho de sílica-gel (sílica-gel: 2g, eluente: DCM/MeOH 99:1), e em seguidauma sucessiva cromatografia de coluna flash foi realizada (sílica-gel, eluen-te: DCM) e depois uma terceira purificação através de HPLC preparativa foirealizada.
Produção: 16% (óleo incolor); [a] D20 = +103,6° (c = 0,4, CHCI3);LCMS (RT): 7,39 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 388,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,05 (dd, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,34 (dd,2H); 6,96 (d, 1H); 4,26 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,55 (dd, 1H);3,37 (m, 1H); 3,26 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,07 - 1,81 (m, 2H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 32
(4-flúor-2-metil-fenil)-{(S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-f1.2.4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidi-na (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do com-posto final foi realizada através de cromatografia de coluna flash (sílica-gel,eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 6:4).
Produção: 37% (óleo incolor); [a] D20 = +89,1° (c = 0,55, CHCI3);LCMS (RT): 7,79 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 384,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,20 (dd,1H); 7,04 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 3,77 - 3,48 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,26 (m,1H); 2,26 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,01 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 33
(4-flúor-fenil)-((S)-3-f3-(6-metil-piridin-2-il)-f1.2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>33 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(6-metil-piridin-2-il)-n,2,41oxa-diazol-5-iH-piperidina-1-carboxílico
A uma solução de 6-metil-piridina-2-carbonitrila (0,24 g, 2 mmol)em EtOH (4 ml_), hidroxilamina (50% em peso de solução aquosa, 0,49 ml_,8 mmol) foi adicionada a temperatura ambiente e a solução foi agitado sobrefluxo durante 1,5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida pa-ra produzir N-hidróxi-6-metil-piridina-2-carboxamidina que foi imediatamenteempregado para a próxima etapa.
Uma mistura de N-hidróxi-6-metil-piridina-2-carboxamidina (2mmol), ácido S-1-Boc-piperidina-3-carboxílico (0,46 g, 2 mmol), EDCI.HCI(0,57 g, 3 mmol), HOBT (0,31 g, 2 mmol) e TEA (0,56 mL, 4 mmol) em dio-xano (10 mL) foi agitada durante 24 horas a temperatura ambiente, sob at-mosfera de nitrogênio, e em seguida a mistura de reação foi aquecida sobrefluxo durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Oresíduo foi diluído com água (50 mL) e acetato de etila (50 mL), as fases fo-ram separadas e a camada orgânica foi lavada consecutivamente com água(50 mL x 2 vezes) e com NaOH a 1N (50 mL x 2 vezes). A camada orgânicafoi secada sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. A purificaçãodo cru através de cromatografia flash (sílica-gel, eluente:DCM/MeOH/NH4OH 98/2/0,2) produziu 0,31 g de éster de terc-butila de áci-do (S)-3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: 45%; LCMS (RT): 4,6 minutos (Método A); MS (ES+)produziu m/z: 344,9.
1H-RMN (CDCI3, 333 K), õ (ppm):33 (B) Hidrocloreto de 2-metil-6-((S)-5-piperidin-3-il-M ,2,4loxadiazol-3-il)-piri-dina
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico (0,32 g, 0,93 mmol) foi dissolvi-do em dioxano (2 mL) e 4 mL de HCI a 4N (solução de dioxano) foram adi-cionados em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada a temperatura am-biente durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara produzir 260 mg (produção: 100%) de hidrocloreto de 2-metil-6-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina como um sólido branco.
LCMS (RT): 2,67 minutos (Método A); MS (ES+) produziu m/z:245,1.
33 (C) (4-flúor-fenil)-((S)-3-f3-(6-metil-piridin-2-il)-í1,2,41oxadiazol-5-in-piperi-din-1-il)-metanona
A uma suspensão de hidrocloreto de 2-metil-6-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina (260 mg, 0,93 mmol) em diclorometano seco(15 ml_), trietilamina (0,32 mL, 2,32 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (0,12mL, 1,02 mmol) foram adicionados em gotas a 0°C. A mistura de reação foideixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas sobatmosfera de nitrogênio. A solução foi em seguida tratada com NaOH a 1N(10 mL) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com á-gua (5 mL) e com salmoura (5 mL), em seguida foi secada sobre Na2S04 eevaporada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado através decromatografia flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2) paraproduzir 50 mg do composto título.
Produção: 53% (sólido gomoso branco); [a] D20 = +103,8° (c =1,26, CHCI3); LCMS (RT): 6,41 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:367,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 7,89 - 7,79 (m, 2H); 7,48 (dd, 2H)7,42 (dd, 1H); 7,21 (dd, 2H); 4,21 (dd, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 3,61 (dd, 1H)3,48 - 3,29 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,28 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,84 (m, 1H)1,66 (m, 1H).
Exemplo 34
(4-flúor-fenin-{(S)-3-r3-(5-metil-furan-2-il)-ri,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 55</formula>
34 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(5-metil-furan-2-ilH1,2,4loxa-diazol-5-in-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 33 (A), iniciando de 5-metil-furan-2-carbonitrila.Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH99,5:0,5:0,05).
Produção: 58% (óleo incolor); LCMS (RT): 5,3 minutos (MétodoA-);-MS-(ES+) produziu m/z: 334,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 7,03 (dd, 1H); 6,31 (m, 1H); 4,01 (ddt,1H); 3,64 (m, 1H); 3,43 (dd, 1H); 3,28 - 3,12 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,16 (m,1H); 1,91 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,62 - 1,50 (m, 1H); 1,41 (s, 9H).
34 (B) Hid rocio reto de (S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,41oxadiazol-5-ill-piperi-dina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: 100% (sólido branco); LCMS (RT): 3,7 minutos (Mé-todo A); MS (ES+) produziu m/z: 234,0.
34 (C) (4-flúor-fenin-((S)-3-f3-(5-metil-furan-2-in-f1.2,41oxadiazol-5-in-piperi-din-1-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 53% (óleo incolor); [a] D20 = +107,4° (c = 0,98, CHCI3);
LCMS (RT): 7,29 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 356,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 7,48 (dd, 2H); 7,28 (dd, 2H); 7,09 (m,1H); 6,36 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); 3,60 - 3,15 (m, 3H); 2,38 (s,3H); 2,21 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,74 (m, 1H); 1,1 (m, 1H).
Exemplo 35
(4-flúor-fenil)-f(S)-3-(3-furan-2-il-[1.2.4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona<formula>formula see original document page 57</formula>
35 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,41oxadiazol-5-il)-pi-peridina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de furan-2-earbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05).
Produção: 75% (sólido branco); LCMS (RT): 5,0 minutos (Méto-do A); MS (ES+) produziu m/z: 320,0.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 7,88 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,69 (dd,1H); 4,01 (ddt, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,30 - 3,13 (m, 2H); 2,16 (m,1H); 1,92 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,55 (m, 1H); 1,41 (s, 9H).
35 (B) Hidrocloreto de (S)-3-(3-furan-2-il-[1 ^^loxadiazol-S-iO-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: 100% (sólido branco); LCMS (RT): 2,81 minutos (Mé-todo A); MS (ES+) produziu m/z: 220,0.
35 (C) (4-f lúor-fenilH(S)-3-(3-f uran-2-il-f 1.2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piperidina.
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 72% (sólido amarelo claro); [a] D20 = +114,8° (c =1,13, CHCI3); LCMS (RT): 7,08 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:342,1.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 7,99 (m, 1H); 7,48 (dd, 2H); 7,28 (dd,2H); 7,22 (m, 1H); 6,74 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,59-3,15 (m,3H); 2,23 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
Exemplo 36
{(S)-343-(4-flúor-fenin-f1,2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(2-metil-tiofen-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácidos 2-metil-tiofeno-3-carboxílico o ácido de es-colha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)). A purificação do compostofinal foi realizada através de cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluen-te: éter de petróleo/ acetato de etila 6:4).
Produção:% (óleo incolor); LCMS (RT): 7,63 minutos (Método E);MS (ES+) produziu m/z: 371,2.
1H-RMN (CDCI3), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,27 (d,1H); 6,92 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,71 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,42 - 3,25 (m,2H); 2,38 (s, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 37
(4-flúor-fenin-f(S)-3-(3-tiofen-2-il-f1.2.41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 58</formula>
37 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiofen-2-il-f1.2,4loxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de tiofeno-2-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05).
Produção: 77% (óleo incolor); LCMS (RT): 7,16 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z:335,94.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 7,79 (dd, 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,24(dd, 1H); 4,01 (dd, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,32 - 3,14 (m, 2H); 2,17(m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,57 (m, 1H); 1,41 (s, 9H).
37 (B) Hidrocloreto de (S)-3-(3-Tiofen-2-il-n,2,41oxadiazol-5-il)-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiofen-2-il-- [lT2,4]oxadiazol-5-iI)-piperidina-1-carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 3,9 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 235,98.
(C) (4-flúor-fenil)-r(S)-3-(3-tiofen-2-il-f1,2,4loxadiazol-5-in-piperidin-1 -ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de (S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-pipe-ridinaidrocloreto
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 81% (pó branco); [a] D20 = +107,36° (c = 1,15, MeOH);LCMS (RT): 7,16 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 358,1.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 7,80 (dd, 1H); 7,76 (dd, 1H); 7,47(dd, 2H); 7,24 (dd, 1H); 7,22 (dd, 2H); 4,19 (m, 1H); 7,73 (m, 1H); 3,59 (dd,1H); 3,45 - 3,28 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,66 (m,1H).
Exemplo 38
(4-flúor-fenil)-f(S)-3-(3-tiofen-3-il-f1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 59</formula>
(A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiofen-3-il-M,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de tiofeno-3-carbonitrila.
Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 60% (óleo incolor); LCMS (RT): 5,5 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z:335,94.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,17 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,56(dd, 1H); 4,03 (ddt, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,29-3,12 (m, 2H); 2,17(m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,63-1,49 (m, 1H); 1,41 (s, 9H).
38 (B) Hidrocloreto de (S)-3-(3-tiofen-3-il-f1,2.41oxadiazol-5-il)-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tioíen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 3,9 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 235,98.
38 (C) (4-flúor-fenilH(S)-3-(3-tiofen-3-iK1.2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piperidina
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 62% (pó branco); [a] D20 = +104,98° (c = 0,93, MeOH);LCMS (RT): 7,21 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 358,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,17 (dd, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,56(dd, 1H); 7,46 (dd, 2H); 7,22 (dd, 2H); 4,21 (dd, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 3,57 (dd,1H); 3,39 (m, 1H); 3,32 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1.83 (m, 1H);1,66 (m, 1H).
Exemplo 39
(4-flúor-fenilH(S)-3-f3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilH1.2.41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 60</formula>39 (A) Ester de lerc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilH1,2,41oxa-diazol-5-il1-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 22% (óleo incolor); LCMS (RT): minutos (Método); MS(ES+) produziu m/z:.
39 (B) Hidrocloreto de (S)-3-í3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-ilH1.2.41oxadiazol-5-il1-pi-peridina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 3,90 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 233,11.
(C) (4-flúor-fenilH(S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[1.2.41oxadiazol-5-ill-pi-peridin-1 -il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina.
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 98,5:1,5).
Produção: 68% (óleo amarelo claro); [a] D20 = +92,82° (c = 1,04,MeOH); LCMS (RT): 7,19 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:355,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 7,46 (dd, 2H); 7,23 (dd, 2H); 7,02(dd, 1H); 6,78 (dd, 1H); 6,17 (dd, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,73 (m;1H); 3,54 (dd, 1H); 3,41 - 3,24 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,81 (m,1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 40(4-flúor-fenil)-((S)-3-r3-(3-metil-piridin-2-in-n ,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1metanona
<formula>formula see original document page 62</formula>
40 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(3-metil-piridin-2-il)-f1.2,4loxa-diazol-5-in-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 3-metil-piridina-2-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(3-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da croma-tografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99:1).
Produção: 47% (óleo incolor); LCMS (RT): 7,8 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 344,99.
40 (B) Hidrocloreto de 3-metil-2-((S)-5-piperidin-3-il-n.2,41oxadiazol-3-il)-piri-dina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(3-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 3,4 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 245,10.
40 (C) (4-flúor-fenilH(S)-3-í3-(3-metil-piridin-2-ilH1,2,41oxadiazol-5-ill-piperi-din-1-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de 3-metil-2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina.
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(3-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2).
Produção: 90% (óleo marrom); [a] D20 = +84,84° (c = 0,94, Me-OH); LCMS (RT): 6,47 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 367,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,57 (dd, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,48(m, 3H); 7,23 (dd, 2H); 4,22 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,45 (m,1H); 3,31 (ddd, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,82 (m, 1H);1,66 (m, 1H).
Exemplo 41
((SV3-í3-(4-flúor-fenilM1.2.41oxadiazol-5-in-piperidin-1 -il)-(3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílicocomo o ácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 23% (sólido branco); [a] D20 = +90,80° (c = 0,7, CH-Cl3); LCMS (RT): 7,29 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 410,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,96 (s br, 1H); 7,34(dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,38 - 3,20 (m, 2H); 2,97(s br, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 42
(4-flúor-2-metilamino-fenil)-((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 63</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-fluoro-2-metilamino-benzóico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: quantitativa (óleo marrom claro); [a] d = +69,74° (c =0,83, MeOH); LCMS (RT): 8,04 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:399,1.
1H-RMN (DMSO-de), ó" (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,06(dd, 1H); 6,41 - 6,31 (m, 2H); 5,38 (s br, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,58(dd, 1H); 3,43 (ddd, 1H); 3,30 (ddd, 1H); 2,72 (d, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,99 (m,1H); 1,81 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).Exemplo 43
((S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1 -ilH4-metil-1 H-pirrol-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-metil-1 H-pirrol-3-carboxílico como oácido de escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 9% (pó branco); ponto de fusão = 167,5° - 168,9°C;LCMS (RT): 7,01 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 355,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 10,39 (s br, 1H); 8,04 (dd, 2H);7,34 (dd, 2H); 6,81 (m, 1H); 6,52 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,52(dd, 1H); 3,35 - 3,20 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,02 (s, 3H); 1,98 (m, 1H); 1,83(m, 1H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 44
(5-Metil-isoxazol-4-il)-r(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o ácidode escolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 38 (B)).
(5-metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 98/2).
Produção: 55% (sólido gomoso branco); [a] d20 = + 90,73° (c =0,9, MeOH) LCMS (RT): 6,4 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:345,1.
1H-RMN (DMSO-de), ó" (ppm): 8,59 (s br, 1H); 8,19 (dd, 1H); 7,73(dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,44 - 3,31(m, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,25 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 45
(3.4-diflúor-fenil)-r(S)-3-(3-tiofen-3-il-n ,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 38 (B)) e clo-reto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-dlf lúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperi-din-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash(sílica-gel, eluente: DCM/MeOH/NH4OH 98:2:0,2).
Produção: 64% (pó amarelo claro); ponto de fusão = 92-97°C;[a] d20 = + 73,82° (c = 0,91, MeOH); LCMS (RT): 7,13 minutos (Método E);
MS (ES+) produziu m/z: 376,1.
1H-RMN (DMSO-de), 6 (ppm): 8,19 (dd, 1H); 7,73 (dd, 1H); 7,56(dd, 1H); 7,52 - 7,42 (m, 2H); 7,27 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,55(dd, 1H); 3,41 (ddd, 1H); 3,31 (ddd, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,80 (m,1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 46
(5-Etil-isoxazol-4-il)-((S)-3-f3-(4-flúor-fenin-ri,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 5-etil-isoxazol-4-carboxílico como o ácido deescolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
(5-etil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: AcOEt/exano 1/1).Produção: 58% (óleo incolor); [a] D = +94,5° (c = 0,99, MeOH);LCMS (RT): 7,05 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 371,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,04 (dd, 2H); 7,37(dd, 2H); 4,22 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,63 (dd, 1H); 3,47 - 3,30 (m, 2H); 2,85(q, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,20 (t, 3H).
Exemplo 47
((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-[1,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)-(5-metoximetil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 5-metoximetil-isoxazol-4-carboxílico como oácido de escolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metoximetil-isoxazol-4-il)-metanona foi obtido puro depois da cromatografiade coluna flash (sílica-gel, eluente: AcOEt/hexano 2/1).
Produção: 55% (óleo incolor); [a] D20 = +92,55 ° (c = 1,11, Me-OH); LCMS (RT): 6,79 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 387,1.
1H-RMN (DMSO-do), õ (ppm): 8,68 (s, 1H); 8,04 (dd, 2H); 7,37(dd, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,46 - 3,26(m, 2H); 3,32 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 48
(4-flúor-fenil)-f(S)-3-(3-o-tolil-ri ,2.41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 66</formula>
48 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-o-tolil-f 1 ,2.41oxadiazol-5-iD-pipe-ridina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 2-metil-benzonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 67% (óleo incolor); LCMS (RT): 10,8 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 365,99.
48 (B) Hidrocloreto de (S)-3-(3-o-Tolil-f1,2,41oxadiazol-5-il)-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 4,1 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 244,10.
48 (C) (4-flúor-fenilH(S)-3-(3-o-toliK1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina.
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel,eluente: DCM/MeOH 99,5:0,5).
Produção: 90% (óleo marrom); [a] D20 = +91,19° (c = 1,01, Me-OH); LCMS (RT): 7,86 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 366,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 7,85 (d, 1H); 7,49-7,30 (m, 5H);7,21 (dd, 2H); 4,21 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,34(ddd, 1H); 2,54 (s, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,02 (m, TH); 1,85 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 49
((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-n,2.41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(2-metilamino-feniQ-metanona
<formula>formula see original document page 67</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-metilamino-benzóico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidi-na (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 66% (óleo amarelo); LCMS (RT): 7,39 minutos (Meto-do E); MS (ES+) produziu m/z: 381,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,04 (dd, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,23(ddd, 1H); 7,03 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,61 (dt, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,72 (m,1H); 3,59 (dd, 1H); 3,42 (ddd, 1H); 3,28 (ddd, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,25 (m, 1H);1,99(m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 50
(4-flúor-fenilH(S)-3-(3-tiazol-4-il-M ,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 68</formula>
50 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiazol-4-il-í1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de tiazol-4-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da cromatografia flash(sílica-gel, eluent DCM: MeOH 99:1).
Produção: 64% (sólido amarelo); LCMS (RT): 7,7 (Método C);MS (ES+) produziu m/z: 337,07.
50 (B) Diidrocloreto de (S)-3-(3-Tiazol-4-il-n .2.41oxadiazol-5-il)-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 1,7 minutos(Método C); MS (ES+) produziu m/z: 237,13.
50 (C) (4-flúor-fenil)-f(S)-3-(3-tiazol-4-il-f1.2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de Diidrocloreto de (S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piperidina.
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia flash (sílica-gel, DCM:MeOH 99:1).Produção: 65% (sólido branco); ponto de fusão = 118 - 120°C;[a] d20 = +109,10° (c = 0,9, MeOH); LCMS (RT): 5,97 minutos (Método E);MS (ES+) produziu m/z: 359,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 9,26 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,48(dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,56 (dd, 1H); 3,43 (ddd,1H); 3,30 (ddd, 1H); 2,27 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 51
(3.4-diflúor-fenil)-r(S)-3-(3-tiazol-4-il-f1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 50 (B)) e clo-reto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia flash (sílica-gel, DCM: MeOH 99:1).
Produção: 60% (sólido branco); ponto de fusão = 107 - 109°C;[a] d20 = +103,24° (c = 0,9, MeOH); LCMS (RT): 6,13 minutos (Método E);
MS (ES+) produziu m/z: 377,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 9,26 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 7,52 -7,40 (m, 2H); 7,28 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,57 (dd, 1H); 3,44 (ddd,1H); 3,32 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 52
(3.4-diflúor-fenil)-f(S)-3-(3-piridin-4-il-[1.2.41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
52 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-4-iK1.2,41oxadiazol-5-iD-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de isonicotinonitrilo.Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da trituração com dietijéter.
Produção: 72% (óleo incolor); LCMS (RT): 12 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 331,37.
52 (B) Diidrocloreto de 4-((S)-5-piperidin-3-il-f 1,2,41oxadiazol-3-il)-piridina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 0,71 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 231,06.
52 (C) (3,4-diflúor-fenil)-r(S)-3-(3-piridin-4-il-f1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de diidrocloreto de 4-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois de trituração com dietiléter.
Produção: 46% (sólido branco); ponto de fusão = 102 - 106°C;[a] d20 = +94,62° (c = 0,99, MeOH); LCMS (RT): 5,88 minutos (Método E);MS (ES+) produziu m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,80 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,46 (m,2H); 7,27 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,48 (m, 1H);3,33 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 53
(4-flúor-2-metil-fenil)-f(S)-3-(3-piridin-4-il-ri.2.4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como o ácido deescolha e iniciando de diidrocloreto de 4-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina (preparado tal como descrito no Exemplo 52 (B)).(4-flúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99/1).
Produção: 44% (óleo incolor); [a] D20 = +66,4 ° (c = 0,91, MeOH);LCMS (RT): 5,4 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 367,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,81 (d, 2H); 7,90 (d, 2H); 7,21 (m,1H); 7,12 - 6,96 (m, 2H); 4,29 (m br, 1H); 3,94 (m br, 1H); 3,63 (m br, 1H);3,43 (m br, 1H); 3,25 (m br, 1H); 2,24 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,01 (m, 1H);1,79 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).
Exemplo 54
(3.4-diflúor-fenil)-f(S)-3-(3-piridin-2-il-ri,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 71</formula>
54 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-2-il-M .2,41oxadiazol-5-iD-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de piridina-2-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ii)-piperidina-1 -carboxíiico foi obtido puro depois da trituração com dietiléter.
Produção: 57% (óleo incolor); LCMS (RT): 6,87 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 331,2.
54 (B) Diidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-M .2,41oxadiazol-3-il)-piridina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 1,5 minutos
(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 231,11.
54 (C) (3.4-diflúor-fenil)-f(S)-3-(3-piridin-2-il-n ,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de diidrocloreto de 4-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadÍazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da trituração com dietiléter.
Produção: 92% (sólido branco); ponto de fusão = 135 - 137°C;[a] d20 = +98,91° (c = 1,24, MeOH); LCMS (RT): 6,63 minutos (Método E);MS (ES+) produziu m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,76 (m, 1H); 8,06 - 7,95 (m, 2H);7,58 (ddd, 1H); 7,54 - 7,41 (m, 2H); 7,29 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 3,72 (m, 1H);3,61 (dd, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,34 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,81(m, 1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 55
(2-Benzilamino-fenil)-((S)-3-r3-(4-flúor-fenil)-n,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 2-benzilamino-benzóico como o ácido deescolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperi-dina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 68% (óleo amarelo); [a] D20 = +74,48° (c = 0,89, Me-OH); LCMS (RT): 8,66 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 457,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 8,03 (m, 2H); 7,36 (dd, 2H); 7,32 -7,17 (m, 5H); 7,13 (ddd, 1H); 7,05 (dd, 1H); 6,60 (m, 2H); 4,32 (s, 2H); 4,25(m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,43 (ddd, 1H); 3,27 (ddd, 1H); 2,25 (m,1H); 1,98 (m, 1H); 1,82 <m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 56
(5-metil-isoxazol-4-il)-f(S)-3-(3-fenil-í1,2.4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 72</formula>
56 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenil-f 1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperi-dina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de benzonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido empregado na próxima etapa sem purifica-ção adicional.
Produção: 85% (óleo incolor); LCMS (RT): 10,4 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 330,1.
56 (B) Hidrocloreto de (S)-3-(3-fenil-H,2,41oxadiazol-5-iD-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 2,8 minutos(Método D); MS (ES+) produziu m/z: 230,1.
56 (C) (5-metil-isoxazol-4-il)-f(S)-3-(3-fenil-ri ,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o áci-do de escolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina.
(5-metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 98,5:1,5).
Produção: quantitativa (óleo amarelo); [a] D20 = +79,7° (c = 0,91,MeOH); LCMS (RT): 6,93 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 339,1.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 8,59 (s, 1H); 7,99 (m, 2H); 7,57(m, 3H); 4,23 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,62 (dd, 1H); 3,48 - 3,32 (m, 2H); 2,45(s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 57
(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-pirazin-2-il-f1,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 73</formula>
57 (A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-pirazin-2-il-M .2,41oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de Pirazina-2-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1-carboxílico foi obtido empregado na próxima etapa sem pu-rificação adicional.
Produção: 44% (óleo incolor); LCMS (RT): 4,2 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z: 332,00.
57 (B) Diidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-M ,2,41oxadiazol-3-il)-pirazina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina-1 -carboxílico
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 1,1 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 232,1.
57 (C) 4-flúor-fenil)-f(S)-3-(3-pirazin-2-il-n ,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de diidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazina.
4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99: 1).
Produção: 99% (óleo incolor); [a] D20 = +94,59° (c = 0,86, Me-OH); LCMS (RT): 6,34 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 354,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 9,21 (d, 1H); 8,84 (m, 2H); 7,48(dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,48 (ddd,1H); 3,32 (ddd, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 58
((S)-3-f3-(4-Dimetilamino-fenil)-f1,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1-ilH4-flúor-fe-nil)-metanona
<formula>formula see original document page 74</formula>58 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(4-dimetilamino-fenilH1,2,41oxa-diazol-5-il1-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 4-dimetilamino-benzonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi empregado na próxima etapasem purificação adicional.
Produção: 12% (óleo incolor); LCMS (RT): 5,5 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z: 373,03.
58 (B) Diidrocloreto de dimetil-r4-((S)-5-piperidin-3-il-M ,2,41óxadiazol-3-il)-fe-nill-amina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(4-dime-tilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 2,3 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 273,13.
58 (C) (4-flúor-fenilH(S)-3-(3-pirazin-2-il-M .2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de diidrocloreto de dimetil-[4-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amina.
{(S)-3-[3-(4-Dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-fenil)-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colunaflash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99: 1).
Produção: 89% (pó amarelo); ponto de fusão = 147 - 153°C; [a]d20 = +31,27o (c = 0,54, MeOH); LCMS (RT): 7,06 minutos (Método E); MS(ES+) produziu m/z: 395,1.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 7,79 (d, 2H); 7,47 (dd, 2H); 7,24(dd, 2H); 6,82 (d, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,54 (dd, 1H); 3,40 - 3,24(m, 2H); 3,00 (s, 6H); 2,24 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,63 (m, 1H)
Exemplo 59
(2.4-diflúor-fenil)-r(S)-3-(3-fenil-n,2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito no
Exemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 56 (B)) e cloreto de2,4-difluorobenzoíla.
(2,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 44% (óleo incolor); [a] D20 = +74,43° (c = 0,8, MeOH);LCMS (RT): 7,63 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 370,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 7,98 (m, 2H); 7,57 (m, 3H); 7,45(m, 1H); 7,24 (ddd, 1H); 7,14 (ddd, 1H); 4,21 (m br, 2H); 3,60 (dd, 1H); 3,48 -3,22 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 60
(2,4-diflúor-fenin-((S)-3-r3-(2-flúor-fenin-f1,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 76</formula>
60 (B) Hidrocloreto de (S)-3-f3-(2-flúor-fenil)-f1,2.41oxadiazol-5-il1-piperidinaill-Piperidina-1 -carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 2-fluoro-benzonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadia-zol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido empregado na próxima etapa sempurificação adicional.
Produção: 83% (óleo incolor); LCMS (RT): 8,6 minutos (MétodoC); MS (ES+) produziu m/z: 348,04.
60 (A) Éster de terc-butila de ácido (S)-3-í3-(2-flúor-fenilH1,2,4loxadiazol-5-
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (MF) (sólido branco); LCMS (RT): 2,71minutos (Método); MS (ES+) produziu m/z: 248,04.60 (C) (2,4-diflúor-fenil)-f(S)-3-í3-(2-flúor-feniD-n ,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla.
(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 52% (óleo amarelo); [a] D20 = +91,56o (c = 0,56, Me-OH); LCMS (RT): 7,48 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 388,1.1H-RMN (DMSO-de, 343 K), õ (ppm): 7,97 (m, 1H); 7,64 (m, 1H);
7,50 - 7,35 (m, 3H); 7,24 (ddd, 1H); 7,13 (ddd, 1H); 4,24 (m br, 2H); 3,61 (dd,1H); 3,47 - 3,22 (m, 2H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 61
((S)-3-r3-(2-flúor-fenil)-f1,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-ilH5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como o áci-do de escolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 60 (B)).
{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de co-luna flash (sílica-gel, eluente: éter de petróleo: AcOEt 6:4).
Produção: 94% (óleo amarelo); [a] D20 = +84,76° (c = 0,87, MeOH);LCMS (RT): 6,81 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 357,1.
1H-RMN (DMSO-de, 343 K), 6 (ppm): 8,54 (s, 1H); 7,97 (m, 1H);7,64 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,63 (dd, 1H); 3,45(ddd, 1H); 3,38 (ddd, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,82 (m,1H); 1,66 (m, 1H).
Exemplo 62
(6-flúor-piridin-3-il)-f(S)-3-(3-fenil-ri.2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-ill-metanona
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 6-fluoro-nicotínico como ácido de escolhae iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina(preparado tal como descrito no Exemplo 56 (B)).
(6-flúor-piridin-3-ii)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash (sílica-gel, eluente: DCM: MeOH 99: 1).
Produção: 37% (pó branco); LCMS (RT): 7,00 minutos (MétodoE); MS (ES+) produziu m/z: 353,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,32 (m, 1H); 8,07 - 7,94 (m, 3H);7,63 - 7,52 (m, 3H); 7,23 (ddd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,62 (dd, 1H);3,46 (ddd, 1H); 3,37 (ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,69(m, 1H).
Exemplo 63
(4-flúor-2-metil-fenil)-r(S)-3-(3-fenil-n,2,4loxadiazol-5-il)-piperidin-1-il1-metanona
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como ácido deescolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 56 (B)).
(4-flúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperi-din-1-il]-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de coluna flash(sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99: 1).
Produção: 22% (óleo incolor); [a] D20 = +67,99° (c = 0,45, MeOH);LCMS (RT): 7,91 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 366,2.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 7,99 (m, 2H); 7,63 - 7,51 (m, 3H);7,21 (m, 1H); 7,12 - 6,97 (m, 2H); 4,30 (m br, 1H); 3,99 (m br, 1H); 3,62 (m,1H);-3,39 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,00 (m, 1H);1,79 (m, 1H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 64
((S)-3-f3-(2-flúor-fenil)-ri,2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-ill-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 6-fluoro-nicotínico como ácido de escolhae iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 60 (B)).
{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, eluente: DCM/MeOH 99:1).
Produção: 54% (pó branco); [a] D20 = +83,62° (c = 0,48, MeOH);LCMS (RT): 6,97 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,03 (ddd, 1H); 7,97(ddd, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,40 (ddd, 2H); 7,21 (dd, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,75(m,1H); 3,62 (dd, 1H); 3,48 (ddd, 1H); 3,36 (ddd, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,01 (m,1H); 1,81 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 65
((S)-3-r3-(2,4-diflúor-fenil)-f 1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -il)-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 79</formula>
65 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(2,4-diflúor-fenil)-n,2,41oxadia-zol-5-il1-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 2,4-diflúor-benzonitrila.
éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois de purificação atra-vés da cromatografia flash (sílica-gel, eluente DCM/MeOH 99/1).
Produção: 90% (óleo incolor); LCMS (RT): 10,2 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z: 366,1.65 (B) Hidrocloreto de (S)-3-r3-(2,4-diflúor-fenil)-n,2,41oxadiazol-5-ill-piperidina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 4,62 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 266,1.
65 (C) ((S)-3-f3-(2,4-diflúor-fenil)-f1,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1-ilH5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico como ácido deescolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxa-dazol-5-il]-piperidina.
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: quantitativa (óleo marrom claro); [a] d20 = +85,55° (c =1,08, MeOH); LCMS (RT): 7,12 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:375,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,58 (s, 1H); 8,03 (ddd, 1H); 7,40(ddd, 1H); 7,27 (ddd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 3,77 (ddd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 3,50 -3,32 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 66
US)-343-(2.4-diflúor-fenilH1.2.4loxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 6-fluoro-nicotínico como ácido de escolha einiciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 65 (B)).
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.Produção: 75% (óleo incolor); [a] D = +90,04° (c = 0,65, MeOH);LCMS (RT): 6,75 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 389,1.
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 8,31 (m, 1H); 8,09 - 7,98 (m, 2H);7,41 (ddd, 1H); 7,31 -7,19(m,2H); 4,23 (m, 1H);3,75 (m, 1H); 3,62 (dd, 1H);3,48 (ddd, 1H); 3,36 (ddd, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,68(m, 1H).
Exemplo 67
((S)-3-r3-(2,4-diflúor-fenil)-ri.2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-(4-fluoro-2-metil-feniD-metanona
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como ácido de es-colha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadia-zol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 65 (B)).
{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-fluoro-2-metil-fenil)-metanona foi obtido puro depois de HPLC preparativa.
Produção: 40% (óleo incolor); [a] D20 = +53,76° (c = 0,4, MeOH);LCMS (RT): 7,82 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 402,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,03 (m, 1H); 7,39 - 7,17 (m, 3H);7,09-6,96 (m,2H);4,13(m, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,62 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H);3,26(ddd, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,63 (m, 1H).
Exemplo 68
(3,4-diflúor-fenil)-((S)-3-f3-(2,4-diflúor-fenil)-f1,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 65 (B))e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-diflúor-fenil)-{(S).-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 53% (óleo amarelo); [a] D20 = +79,11° (c = 0,65, Me-OH); LCMS (RT): 7,36 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 406,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,03 (ddd, 1H); 7,52 - 7,36 (m,3H); 7,28 (m, 2H); 4,19 (m br, 1H); 3,72 (m br, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,46 (m,1H); 3,33 (ddd, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 69
(2,4-diflúor-fenil)-((S)-3-f3-(2,4-diflúor-fenil)-f1.2,4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 65 (B))e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla.
(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 43% (óleo amarelo); [a] D20 = +92,31° (c = 0,65, Me-OH); LCMS (RT): 7,32 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 406,1.
1H-RMN (DMSO-de), ô" (ppm): 8,03 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,26(m, 2H); 7,13 (ddd, 1H); 4,31 (m br, 1H); 3,86 (m br, 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,41(m, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,81 (m, 1H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 70
(2,4-diflúor-fenil)-r(S)-3-(3-piridin-2-il-ri.2,41oxadiazol-5-il)-piperidin-1-in-metanona
<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de diidrocloreto de 2-((S)-5-piperidin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridina (preparado tal como descrito no Exemplo 54(B)) ecloreto de 2,4-difluorobenzoíla.
(2,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona foi obtido puro depois da trituração com dietiléter.
Produção: 55% (sólido branco); [a] D = +92,08° (c = 0,93, Me-OH); LCMS (RT): 6,19 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 371,1.(m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,24 (ddd, 1H); 7,14 (ddd, 1H); 4,37 (m br, 1H); 3,79(m br, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 2,02 (m,1H); 1,82 (m, 1H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 71
(4-flúor-2-metil-fenil)-((S)-3-r3-(2-flúor-fenil)-ri,2,41oxadiazol-5-il1-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 4-fluoro-2-metil-benzóico como ácido de es-colha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 60 (B)).
(4-flúor-2-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pÍperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 26% (óleo incolor); [a] D20 = +61,32o (c = 0,63, MeOH);LCMS (RT): 7,69 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 384,1.1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 7,97 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 7,40
H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,76 (m, 1H); 8,01 (m, 2H); 7,58(m, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 4,31 (m br, 1H); 4,01 (m br, 1H); 3,62(m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,22 (m, 1H); 1,99 (m, 1H);1,79 (m, 1H); 1,60 (m, 1H).
Exemplo 72
(4-flúor-fenil)-((S)-3-f3-(2-metil-tiazol-5-il)-f1.2.41oxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 83</formula>
72 (A) Ester de terc-butila de ácido (S)-3-f3-(2-metil-tiazol-5-il)-f1.2.4loxa-diazol-5-il1-piperidina-1-carboxílico
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (A), iniciando de 2-metil-tiazol-5-carbonitrila.
Ester de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1-carboxílico foi obtido puro depois da purificaçãoatravés de cromatografia flash (sílica-gel, eluente DCM: MeOH 98:2).
Produção: 35% (óleo incolor); LCMS (RT): 4,7 minutos (MétodoA); MS (ES+) produziu m/z: 350,98.
72 (B) Hidrocloreto de (S)-3-r3-(2-metil-tiazol-5-ilH1,2.41oxadiazol-5-il1-pipe-ridina
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (B), iniciando de éster de terc-butila de ácido (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carboxílico.
Produção: quantitativa (sólido branco); LCMS (RT): 2 minutos(Método A); MS (ES+) produziu m/z: 251,02.
(C) US)-3-r3-(2,4-diflúor-fenilHl ,2.4loxadiazol-5-ill-piperidin-1-ilH5-metil-isoxazol-4-il)-metanona
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina e cloreto de 4-fluorobenzoíla.
(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona foi obtido puro depois da trituração com etiléter.
Produção: 67% (pó branco); [a] D20 = + 8,65° (c = 0,97, MeOH);LCMS (T.R.): 7,12 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 375,1, MeOH);LCMS (RT): 6,09 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 375,1.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,17 (s, 1H); 7,48 (dd, 2H); 7,24(dd, 2H); 4,21 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,29 (ddd,1H); 2,75 (s, 3H); 2,24 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 73
(6-flúor-piridin-3-il)-((S)-3-f3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2.41oxadiazol-5-il1-piperidin-1 -il)-metanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 6-fluoro-nicotínico como ácido de escolha einiciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 72 (B)).
(6-flúor-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro depois da HPLC preparativa.
Produção: 67% (pó branco); [a] D20 = +7,47° (c = 0,99, MeOH);LCMS (RT): 5,67 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 374,2.
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,32 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,04 (ddd,1H); 7,23 (dd, 1H); 4,21 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,49 - 3,31 (m,2H); 2,75 (s, 3H); 2,25 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
Exemplo 74
(2.4-diflúor-fenil)-((S)-3-f3-(2-metil-tiazol-5-il)-ri,2.41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 72(B)) e cloreto de 2,4-difluorobenzoíla.
(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro depois da trituração com etiléter..
Produção: 54% (pó branco); [a] D20 = + 3,75° (c = 0,90, MeOH);LCMS (RT): 7,34 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z: 391,1
1H-RMN (DMSO-de), õ (ppm): 8,11 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,23 -7,07 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,59 (dd, 1H); 3,44 - 3,25 (m, 2H);2,75 (s, 3H); 2,26 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 1,65 (m, 1H).
Exemplo 75
(3.4-diflúor-fenil)-((S)-3-r3-(2-metil-tiazol-5-il)-n,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1 -ill-metanona
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 33 (C), iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 72(B)) e cloreto de 3,4-difluorobenzoíla.
(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona foi obtido puro depois da trituração com etiléter.
Produção: 43% (pó branco); LCMS (RT): 7,63 minutos (MétodoE); MS (ES+) produziu m/z: 391,1
1H-RMN (DMSO-d6), õ (ppm): 8,16 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,27(m, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,56 (dd, 1H); 3,48 - 3,26 (m, 2H); 2,75(s, 3H); 2,21 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,78 (m, 1H); 1,64 (m, 1H).
Exemplo 76
((S)-3-í3-(4-flúor-fenil)-n,2,41oxadiazol-5-in-piperidin-1-il)-(4-trifluorometóxi-feniQ-metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 3 (C), empregando ácido 4-trifluorometoxibenzóico como o ácidode escolha e hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
Produção: 90% (sólido gomoso amarelo); [a] D20 = + 99,85° (c =1,08, CHCI3); LCMS (RT): 7,77 minutos (Método E); MS (ES+) produziu m/z:435,9.
1H-RMN (CDCI3), ó" (ppm): 8,06 (dd, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,25 (d,2H); 7,16 (dd, 2H); 4,41 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,55 {dd, 1H); 3,36 - 3,19 (m,2H); 2,34 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,68 (m, 1H).
Exemplo 77
((S)-3-r3-(4-flúor-fenin-n,2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-ill-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 2-fluoro-piridina-4-carboxílico como o ácidode escolha e iniciando .de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1J2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, eluente: AcOEt/hexano 1/1).
Produção: 76% (pó Branco); [a] D20 = +98,0° (c = 0,96, MeOH);ponto de fusão = 93 - 95°C; LCMS (RT): 2,96 minutos (Método F); MS (ES+)produziu m/z: 371,1.
1H-RMN (DMSO-d6, 353 K), õ (ppm): 8,33 (d, 1H); 8,05 (dd, 2H);7,38 (dd, 2H); 7,34 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 4,16 (m br, 1H); 3,67 (m br, 1H);
3.60 (dd, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,89 -1.61 (m, 2H).
Exemplo 78
((S)-3-f3-(4-flúor-fenil)-ri.2,41oxadiazol-5-ill-piperidin-1-ilH3-fluoro-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto foi preparado seguindo o procedimento descrito noExemplo 8, empregando ácido 3-fluoro-piridina-4-carboxílico como o ácidode escolha e iniciando de hidrocloreto de (S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-piperidina (preparado tal como descrito no Exemplo 3 (B)).
{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona foi obtido puro depois da cromatografia de colu-na flash (sílica-gel, gradiente de eluente: de DCM/MeOH/NH4OH 99,5:0,5:0,05 para DCM/MeOH/NH4OH 99:1:0,1).
Produção: 57% (resina incolor); [a] D20 = +83,8° (c = 0,9, MeOH);LCMS (RT): minutos (Método); MS (ES+) produziu m/z:
1H-RMN (DMSO-d6, 373 K), õ (ppm): 8,62(m, 1H); 8,52(dd, 1H);8,04(dd, 2H); 7,43(dd, 1H); 7,36(dd, 2H); 4,62 - 3,29(m br, 2H); 3,66 (dd,1H); 3,45(m, 2H); 2,27(m, 1H); 2,04(m, 1H); 1,84(m, 1H); 1,68(m, 1H).
FARMACOLOGIA:
Os compostos fornecidos na presente invenção são modulado-res alostéricos positivos de mGluR5. Como tais, estes compostos não pare-cem ligarem-se ao sítio de reconhecimento de glutamato ortostérico, e nãoativam o mGluR5 por si mesmos. Ao invés, a resposta de mGluR5 a umaconcentração de glutamato ou agonista de mGluR5 é aumentada quandocompostos de Fórmula I estão presentes. Espera-se que compostos deFórmula I tenham seu efeito em mGluR5 em virtude de sua capacidade pararealçar a função do receptor.
EXEMPLO A
Ensaio de mGluR5 em astrócitos corticais cultivados de rato
Sob exposição a fatores de crescimento (fator básico do cresci-mento de fibroblastos, fator de crescimento epidérmico), astrócitos cultivadosde rato expressam transcrições de mGluR acoplado ao grupo l-Gq, isto émGluR5, mas nenhuma das variantes de ligação de mGluRI, e como umaconseqüência, uma expressão funcional de receptores de mGluR5 (Miller eoutros. (1995) J. Neurosci. 15:6103-9). A estimulação de receptores de m-GluR5 com o agonista seletivo CHPG e o bloqueio completo da hidrólise defosfoinositídeo (PI) induzida por glutamato e subseqüente mobilização decálcio intracelular com antagonista específico como MPEP confirmam a ex-pressão singular de receptores de mGluR5 nesta preparação.
Esta preparação foi estabelecida e empregada a fim de avaliaras propriedades dos compostos da presente invenção para aumentar a mo-bilização de Ca2+ induzida por glutamato sem apresentar qualquer atividadesignificante quando aplicada na ausência de glutamato.
Cultura de astrócitos corticais primários:
Culturas gliais primárias foram preparadas de córtices de embri-ões de 16 a 19 dias de idade Sprague-Dawley empregando-se uma modifi-cação dos métodos descritos por Mc Carthy e de Vellis (1980) J. Cell Biol.85:890-902 e Miller e outros (1995) J. Neurosci. 15(9):6103-9. Os córticesforam dissecados e em seguida dissociados por trituração em um tampãoestéril contendo KCI a 5,36 mM, NaHC03 a 0,44 mM, KH2P04 a 4,17 mM,NaCI a 137 mM, NaH2P04 a 0,34 mM, glicose a 1 g/L. O homogeneizadocelular resultante foi semeado em frascos T175 pré-revestidos de poli-D-lisina (BIOCOAT, Becton Dickinson Biosciences, Erembodegem, Bélgica) emMeio de Eagle Modificado de Dulbecco (D-MEM GlutaMAX I, Invitrogen,Basel, Suíça) tamponado com HEPES a 25 mM e NaHC03 a 22,7 mM, esuplementado com glicose a 4,5g/L, piruvato a 1 mM e soro bovino fetal a15% (FBS, Invitrogen, Basel, Suíça), penicilina e estreptomicina e incubadoa 37eC com C02 a 5%. Para a semeadura subseqüente, a suplementação deFBS foi reduzida para 10%. Depois de 12 dias, as células foram sub-semea-das por tripsinação em placas de 384 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina, a uma densidade de 20.000 células por cavidade em tampão de cultura.Ensaio de mobilização de Ca2+ empregando astrócitos corticais de rato:
Depois de um dia de incubação, as células foram lavadas comtampão de ensaio contendo: NaCI a 142 mM, KCI a 6 mM, Mg2S04 a 1 mM,CaCI2 a 1 mM, HEPES a 20 mM, glicose a 1 g/L, sulfinpirazona a 0,125 mM,pH 7,4. Depois de 60 minutos de carregamento com Fluo-4 a 4 uM (TefLabs,Austin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de Tampão dePBS e re-suspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas foram emseguidas transferidas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluoromé-trico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação do fluxode cálcio intracelular. Depois de monitorar a fluorescência de linha de basedurante 10 segundos, uma solução contendo 10 uM de composto represen-tativo da presente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 ul de diluiçõesde 4X) foi adicionada à placa de células na ausência ou presença de 300 nMde glutamato. Sob estas condições experimentais, esta concentração induzmenos de 20% da resposta máxima de glutamato e foi a concentração em-pregada para detectar as propriedades de modulador alostérico positivo doscompostos da presente invenção. A concentração final de DMSO no ensaiofoi 0,3%. Em cada experimento, a fluorescência foi em seguida monitoradacomo uma função de tempo durante 3 minutos e os dados analisados em-pregando-se Microsoft Excel e GraphPad Prism. Cada ponto de dados tam-bém foi pedido duas vezes.
Os resultados na figura 1 representam o efeito de 10 uM do E-xemplo #29 em culturas de células expressando mGluR5 corticais primáriasna ausência ou na presença de 300 nM de glutamato. Os dados são expres-sos como a porcentagem de resposta máxima observada com 30 uM de glu-tamato aplicados às células. Cada gráfico de barras é a média e S.E.M depontos de dados duplicados e é representativo de três experimentos inde-pendentes.
Os resultados mostrados no Exemplo A demonstram que oscompostos descritos na presente invenção não têm um efeito por si mesmossob mGluR5. Ao invés, quando os compostos são adicionados juntos comum agonista de mGluRõ tal como glutamato, o efeito medido é significante-mente potencializado comparado ao efeito do agonista sozinho na mesmaconcentração. Este dado indica que os compostos da presente invenção sãomoduladores alostéricos positivos de receptores de mGluRõ em preparaçõesnativas.
EXEMPLO B
Ensaio de mGluR5 em mGluR5 de rato expressando HEK
Cultura de células
A expressão funcional positiva de células HEK-293 expressandoestavelmente receptor de mGluRõ de rato foi determinada medindo-se asalterações de Ca2+ intracelulares empregando-se uma Leitora de Placa deImageamento Fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) emresposta à glutamato ou agonistas e antagonistas de mGluRõ conhecidosseletivos. Produtos de RT-PCR de mGluR5 de rato em células HEK-293 fo-ram seqüenciados e constatados 100% idênticos à seqüência de referênciado Genbank de mGluR5 de rato (NM_017012). Células HEK-293 expressan-do rmGluR5 foram mantidas em meio que contendo DMEM, Soro BovinoFetal dialisado (10%), Glutamax™ (2 mM), Penicilina (100 unidades/ml), Es-treptomicina (100 ug/ml), Geneticina (100 ug/ml) e Higromicina-B (40 ug/ml)a 379C/C02 a 5%.
Ensaio de mobilização de Ca2+ baseado em célula fluorescente
Depois de um dia de incubação, as células foram lavadas comtampão de ensaio contendo: NaCI a 142 mM, KCI a 6 mM, Mg2S04 a 1 mM,CaCI2 a 1 mM, HEPES a 20 mM, glicose a 1 g/L, sulfinpirazona a 0,125 mM,pH 7,4. Depois de 60 minutos de carregamento com Fluo-4 a 4 uM (TefLabs,Austin, TX), as células foram lavadas três vezes com 50 ul de Tampão dePBS e re-suspensas em 45 ul de Tampão de ensaio. As placas foram emseguida transferidas para uma Leitora de Placa de Imageamento Fluoromé-trico (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a avaliação do fluxode cálcio intracelular. Depois de monitorar a fluorescência de linha base du-rante 10 segundos, concentrações crescentes de composto representativo(de 0,01 a 60 uM) da presente invenção diluído em Tampão de Ensaio (15 ulde diluições de 4X) foram adicionados à célula. A concentração final de DM-SO no ensaio foi 0,3%. Em cada experimento, a fluorescência foi em segui-da monitorada como uma função de tempo durante 3 minutos e os dadosanalisados empregando-se Microsoft Excel e GraphPad Prism. Cada pontode dados também foi medido duas vezes.
Sob estas condições experimentais, esta linhagem de células deHEK-mGluR5 de rato é capaz de detectar diretamente moduladores alostéri-cos positivos sem a necessidade de co-adição de glutamato ou agonista demGluR5. Por esse motivo, DFB, CPPHA e CDPPB, moduladores alostéricospositivos de referência publicados que são inativos em cultura de astrócitoscorticais de rato na ausência de glutamato adicionado (Liu e outros (2006)Eur. J. Pharmacol. 536:262-268; Zhang e outros (2005) J. Pharmacol. Exp.Ther. 315:1212-1219) são ativadores, neste sistema, de receptores de m-GluR5 de rato.
As curvas de respostas às concentrações de compostos repre-sentativos da presente invenção foram geradas empregando-se o softwareGraphPad Prism (Graph Pad Inc, San Diego, E.U.A.). As curvas foram ajus-tadas a uma equação logística de quatro parâmetros:
(Y=Fundo + (Topo-FundoyO+IO^ÍLogECso-XrDeclividade de Hill)permitindo a determinação de valores de EC50.
A tabela 1 abaixo representa os EC5o médios obtidos de pelomenos três experimentos independentes de moléculas selecionadas execu-tados em duplicata.Tabela 1:
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table>
* Legenda da Tabela:
+:EC5o>10uM
++: 1 uMol < EC5o < 10 uM
+++: EC50 < 1 uM
EXEMPLO C
Ensaio de ligação de mGluR5
A atividade de compostos da invenção foi examinada seguindo-se uma técnica de ligação de radioligando empregando cérebro de rato intei-ro e 2-metil-6-(feniletinil)-piridina triciada ([3H]-MPEP) como um ligando se-guindo métodos similares a aqueles descritos em Gasparini e outros (2002)Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:407-409 e em Anderson e outros (2002) J.Pharmacol. Exp. Ther. 303 (3) 1044-1051.
Preparação de membrana:
Os códices foram dissecados fora de cérebros-de ratos Spra-gue-Dawley de 200 a 300 g (Charles River Laboratories, UArbresle, França).Os tecidos foram homogeneizados em 10 volumes (vol/peso) de Hepes-NaOH a 50 mM gelado (pH 7,4) empregando-se um disruptor Polytron (Ki-nematica AG, Luzern, Suíça) e centrifugados durante 30 minutos a 40.000 g(4°C). O sobrenadante foi descartado e a pelota lavada duas vezes por re-suspensão em 10 volumes de HEPES-NaOH a 50 mM. As membranas fo-ram em seguidas coletadas por centrifugação e lavadas antes da re-sus-pensão final em 10 volumes de HEPES-NaOH a 20 mM, pH 7,4. A concen-tração de proteína foi determinada pelo método de Bradford (ensaio de pro-teína Bio-Rad, Reinach, Suíça) com albumina de soro bovino como padrão.
Experimentos de ligação de f3Hl-MPEP:
As membranas foram descongeladas e re-suspensas em tam-pão que ligação contendo HEPES-NaOH a 20 mM, MgCI2 a 3 mM, CaCI2 a 3mM, NaCI a 100 mM, pH 7,4. Estudos de competição foram realizados incu-bando-se durante 1hora a 4qC: [3H]-MPEP a 3 nM (39 Ci/mmol, Tocris, Co-okson Ltd, Bristol, Reino Unido), 50 ug de membrana e uma faixa de con-centração de 0,003 nM a 30 uM de compostos, para um volume de reaçãototal de 300 ul. A ligação não específica foi definida empregando-se 30 uMde MPEP. A reação foi terminada através de filtragem rápida sobre placasde filtragem de fibra de vidro (placas de filtragem de 96 cavidades UnifilterGF/B, Perkin-Elmer, Schwerzenbach, Suíça) empregando-se 4 x 400 ul detampão gelado empregando-se colheitadeira de células (Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, E.U.A.). A radioatividade foi determinada por espec-trometria de cintilação líquida empregando-se uma leitora de placa de 96cavidades (TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, E.U.A.).
Análise de dados:
As curvas de inibição foram geradas empregando-se o programaPrism GraphPad (Graph Pad Software Inc, San Diego, E.U.A.). As determi-nações de IC5o foram feitas a partir de dados obtidos de 8 curvas de respos-ta de concentração pontual empregando-se uma análise de regressão nãolinear. A média de IC50 obtida de pelo menos três experimentos independen-tes de moléculas selecionadas realizados em duplicata foi calculada.
Os compostos deste pedido têm valores de IC50 na faixa de me-nos de 100 uM. O Exemplo #29 tem valor de ICsode menos de 30 uM.
Os resultados mostrados nos exemplos A, B e C demonstramque os compostos descritos na presente invenção são moduladores alostéri-cos positivos de receptores de mGluR5 de rato. Estes compostos são ativosem sistemas nativos e são capazes de inibir a ligação do modulador alostéri-co de mGluR5 protótipo (3H)-MPEP conhecido por ligar-se remotamente dosítio de ligação de glutamato nos domínios transmembrana de receptores demGluR5 (Malherbe e outros (2003) Mol. Pharmacol. 64(4):823-32).
Por conseguinte, espera-se que os moduladores alostéricos po-sitivos fornecidos na presente invenção aumentem a eficácia de glutamatoou agonistas de mGluR5 no receptor de mGluR5. Por esse motivo, espera-se que estes moduladores alostéricos positivos sejam úteis para tratamentode vários distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunçãode glutamato descritos neste para serem tratados e outros que podem sertratados por tais moduladores alostéricos positivos.EXEMPLO D
Modelo de anfetamina de esquizofrenia
Aumentos induzidos por anfetamina em deambulação locomoto-ra são bem conhecidos e são amplamente empregados como um modelodos sintomas positivos de esquizofrenia. Este modelo está baseado em evi-dência de que anfetamina aumenta comportamentos motores e pode induzirum estado psicótico em seres humanos (Yui e outros (2000) Ann NY AcadSei 914:1-12). Ale, disso, é bem sabido que aumentos induzidos por anfeta-mina em atividade locomotora são bloqueados por fármacos anti-psicóticosque são eficazes no tratamento de esquizofrenia (Arnt (1995) Eur J Pharma-col 283:55-62). Estes resultados demonstram que ativação locomotora indu-zida por anfetamina é um modelo útil para avaliação de compostos que po-dem ser úteis no tratamento de esquizofrenia.
Pacientes:
Os estudos presentes foram executados de acordo com políticasde cuidado e emprego de animais de Addex Pharmaceuticals e as leis e di-retrizes da França e da União Européia que regulam o cuidado e empregode animais. Camundongos C57BL6/J machos (20 a 30 g) de 7 semanas deidade no momento da entrega foram alojados em grupo em uma instalaçãocontrolada quanto à temperatura e umidade em um ciclo de luz/ escuridãode 12 horas durante pelo menos 7 dias antes do emprego. Os camundongostiveram acesso à comida e água à vontade exceto durante os experimentosde atividade locomotora.
Avaliação de atividade locomotora (ambulatória):
Os efeitos de compostos em sobre ativação locomotora induzidapor anfetamina em camundongos foram testados. A atividade locomotora decamundongos foi testada em caixas de plástico branco de 35 cm X 35 cmquadradas com paredes 40 cm de altura. A atividade locomotora (deambula-ções) foi monitorada por um sistema de rastreamento de vídeo (VideoTrack,Viewpoint, Champagne au Mont d'Or, França) que registrou os movimentosambulatórios dos camundongos. Os camundongos eram ingênuos ao apara-to antes do teste. No dia de teste, o composto de teste (10, 30 & 50 mg/kgi.p. (intraperitoneal)) ou veículo foi administrado 30 minutos antes do sulfatode anfetamina (3,0 mg/kg s.c). Os camundongos foram colocados nas cai-xas locomotoras imediatamente depois da injeção de anfetamina e sua ativi-dade locomotora, definida como a distância percorrida em centímetros (cm),foi medida durante 60 minutos.
Administração do composto:
O composto de teste foi dissolvido em um veículo de DMSO a5% /Tween 80 a 20% /salina a 75% e administrado em um volume de 10ml/kg. Camundongos tratados com composto-veículo receberam o volumeequivalente de solução de veículo i.p. na ausência de composto adicionado.Sulfato de D-anfetamina (Amino AG, Neuenhof, Suíça) foi dissolvido em sa-lina e administrado a uma dose de 3,0 mg/kg s.c. em um volume de 10ml/kg. Camundongos tratados com D-anfetamina-veículo receberam um vo-lume equivalente de veículo de salina injetado s.c.
Análises estatísticas:
Análises estatísticas foram executadas empregando-se o softwa-re estatístico GraphPad PRISM (GraphPad, San Diego, CA, E.U.A.). Os da-dos foram analisados empregando-se análise unidirecional da variância (A-NOVA) seguida por múltiplas comparações corrigidas de Bonferroni post-hoc, onde adequado. O nível de significância foi fixado em p < 0,05.
Efeito de compostos sobre atividade locomotora induzida por anfetamina emcamundongos
Dados de um tal experimento empregando um composto repre-sentativo são mostrados na figura 2.
A figura 2 mostra que o composto representativo da invenção auma dose de 30 mg/kg ip atenuou significantemente o aumento em atividadelocomotora induzida por anfetamina (p < 0,01, f = 5,385, df = (3, 28), n = 8por grupo). Comparações post hoc revelaram um efeito significante do com-posto de teste a uma dose de 50 mg/kg (p < 0,05).
Resumo de dados in vivo
Os dados apresentados acima mostram que o exemplo repre-sentativo 5 atenua significantemente os efeitos hiperlocomotores de anfeta-mina, um modelo animal amplamente aceito de esquizofrenia. Estes resulta-dos apoiam o potencial de compostos de Fórmula I no tratamento de esqui-zofrenia e distúrbios relacionados.
Os compostos da presente invenção são moduladores alostéri-cos de receptores de mGluR5, eles são úteis para a produção de medica-mentos, especialmente para a prevenção ou tratamento de distúrbios do sis-tema nervoso central assim como outros distúrbios modulados por este re-ceptor.
Os compostos da invenção podem ser administrados ou sozi-nhos, ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tra-tamento de condições mencionadas acima.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção sãocomo segue:
1) Comprimidos
<table>table see original document page 97</column></row><table>
Neste exemplo, o composto do exemplo 1 pode ser substituídopela mesma quantidade de qualquer dos exemplos 1 a 78 descritos.
2) Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral deforma que cada 1 mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos exemplos descritos,50 mg de carboximetil celulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mgde sorbitol e água até 1 ml.
3) Injetável
Uma composição parenteral é preparada por agitação de 1,5%em peso de ingrediente ativo da invenção em 10% em volume de propilenoglicol e água.4) Unqüento
Composto do exemplo 1 5 a 1000 mg
Álcool de estearila 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo branco 15 g
Água até 100 g
Neste exemplo, o composto 1 pode ser substituído pela mesmaquantidade de qualquer um dos exemplos 1 a 78 descritos.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como um a-fastamento do escopo da invenção. É óbvio que a invenção assim descritapode ser variada de muitas maneiras por aqueles versados na técnica.

Claims (19)

1. Composto que se adequa à fórmula geral I: <formula>formula see original document page 99</formula> em queW representa anel de {C5-C7)cicloalquila, (C3-C7)heterocicloal-quila, (C3-C7)heterocicloalquil-(CrC3)alquila ou (C3-C7)heterocicloalquenila;R1 e R2 representam independentemente hidrogênio, - (CrC6)alquila, -(C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, -(CrC6)alcóxi ou R-\ e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=0ou uma dupla ligação de carbono;P e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula <formula>formula see original document page 99</formula> R3, R4, R5. R6, e R.7 independentemente são substituintes de hi-drogênio, halogênio, -N02, -(CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)ci-cloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, he-teroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, - OR8, - NR8R9, - C(=NRi0)NR8R9,- NR8COR9, NR8CO2R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9, - SR8, - S(=0)R8, -S(=0)2R8, - S(=0)2NR8R9) - C(=0)R8, - C(=0)-0-R8) - C(=0)NR8R9, -C(=NR8)R9, ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente dois substituintes sãocombinados aos átomos intermediários para formar um anel de heterociclo-alquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel é também opcional-mente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, - CN, - (Ci-C6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - 0-(-CrC3)alquilarila, - O-ÍCrC^alquileteroarila.-NÍÍ-Co-CeJalquiOÍÍCo-C^alquilaril)ou -N((Co-C6)alquil)((Co-C3-)alquileteroaril) independentes;R8, R9. R10 cada qual é independentemente hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 - 5 substituintes de halogênio, - CN, - (d-C6)alquila, - 0-(Co-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-alquil)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) inde-pendentes;D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -N=, -N(R3)- ou -S-;B representa uma ligação única, - C(=O)-(C0-C2)alquil-,-C(=0)-(C2-C6)alquenil -, - C(=0)-(C2-C6)alquinil -, - C(=0)-0 -, - C(=O)NR8-(C0-C2)alquil -, - C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquil -, - S(=O)2-(C0-C2)alquil -, -S(=O)2NR8-(C0-C2)alquil C(=NR8)-(C0-C2)alquil -, - C(=NOR8)-(C0-C2)alquil- ou - C(=NOR8)NR9-(C0-C2)alquil-;R8 e R9, independentemente são tais como definidos acima;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos;em que os seguintes compostos são excluídos:(3-(3-(4-butoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)(2-cloropiridin-4-il)metanona(S)-(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(S)-(tiofen-2-il)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-metil-2-pirazin-2-il-tiazol-5-il)-metanona(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3,4,5-trifluoro-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanonaCiclopentil-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanonaBenzotiazol-6-il-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[3-(2(4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-p-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-fenil)-{3-[5-(4-flúor-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2-flúor-fenil)-{(S)-3-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,2)4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-{2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-morfolin-4-il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-tiofen-3-il-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(S^-diflúor-feniO-fíSJ-S-ÍS-fenil-tl^.^oxadiazol-õ-iO-piperidin-l-il]-metanona{3-[3-(4-Metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-fenil-metanona{3-[3-(4-f lúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-fenil-metanona(4-flúor-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(3-flúor-fenil)-[3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-{3-[3-(3-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(3-flúor-fenil)-{3-[3-(3-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4Joxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(R)-(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-l}-(2-fenil-tiazol-4-il)-metanona{{(S)-3-[3-(4-fiúor-fenil)-[1>2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-[1,2,3]tiadiazol-4-il-metanonaBenzotiazol-2-il-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)- .[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2>4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-fenil)-metanona-4-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carbonilj-benzonitrila{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-isoxazol-5-il-metanona(3-Cloro-4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1)2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-f lúor-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(2-f enil--2H-pirazol-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-metanona(4-flúor-3-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH3-metil-tiofen-2-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(1 -metil--1 H-pirrol-2-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-tiazol-2-il-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH4-metil-tiazol-5-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-lHl}-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(1 H-indol-5-il)-metanona-2-(4-flúor-fenil)-1 -{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-etanona-3-(4-flúor-fenil)-1-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona{(SJ-S-^^-flúor-feniO-l^^-oxadiazol-S-in-piperidin-l-il}-isoquinolin-3-il-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-quinoxalin-6-il-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-benzoimidazol-6-il-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[3-(2,6-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-flúor-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-naftalen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-4-metil-piperazin-1-il}-metanona(E)-3-(4-flúor-fenil)-1 -{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-propenona-1 -(4-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carbonil}-piperidin-1-il)-etanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-imidazol-1 -il-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(4-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 que tem a fórmula l-AC6)alquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, arilalquila, heteroarilalquila,hidróxi, amino, aminoalquila, hidroxialquila, - (CrCeJalcóxi ou R<\ e R2 juntospodem formar um anel de (C3-C7)cicloalquila, uma ligação de carbonila C=0em queRi e R2 representam independentemente hidrogênio, -(Crou uma dupla ligação de carbono;P e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula<formula>formula see original document page 105</formula>R3, R4» R5. R6, e R7 são independentemente substituintes de hi-drogênio, halogênio, -N02, - (CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, halo-(Ci-C6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -OR8, -NR8R9,C(=NR10)NR8R9, - NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9, -SR8, - S(=0)R8, - S(=0)2R8, -S(=0)2NR8R9, - C(=0)R8, - C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, - C(=NR8)R9) ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente doissubstituintes são combinados aos átomos intermediários para formar umanel de heterocicloalquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel étambém opcionalmente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, - CN, - (CrC6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - 0(hete-roaril), - O-í-d-CaJalquilarila, - 0-(Ci-C3)alquileteroarila, -N((-C0-C6)al-quil)((C0-C3)alquilaril) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquileteroaril) indepen-dentes;R8, R9, R10 cada qual é independentemente hidrogênio, (d-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C7)cicloalquilalquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo-íCrCeJalquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroarilal-quila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituídocom 1 - 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, - O-(C0-C6)alquila,- 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-alquil)2) -N((C0-C6)alquil)((C3-C7 -) cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3) =,-C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-, -C(=S) -, -O -, - N=, -N(R3)- ou -S-;B representa um ligação única, -C(=O)-(C0-C2)alquil-, -C(=0)-(C2-C6)alquenil -, -C(=0)-(C2-C6)alquinil -, - C(=0)-0 -, - C(=O)NR8-(C0-G2)alquil -, - C(=NR8)NR9-S(=O)-(C0-C2)alquil-, -S(=O)2-(C0-C2)alquil-, -S(=0)2nr8-(Co-C2)alquil -, C(=NR8)-(C0-C2)alquil-, - C(=NOR8)-(C0-C2)alquil -ou - C(=NOR8)NR9-(Co-C2)alquil-;R8 e R9, são independentemente tais como definidos acima;J representa um ligação única, -C(Rn) (Ri2), -O -, -N(Rn) - ou -S-;Rn, Ri2 são independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-Ce)alquinila, halo(CrC6)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 5 substitu-intes de halogênio, - CN, - (d-C6)alquila, - O(C0-Ce)alquila, - 0(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil),-N((Co-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis detais compostos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 que tem afórmula l-B<formula>formula see original document page 106</formula>em queP e Q são cada qual independentemente selecionados e deno-tam uma cicloalquila, uma heterocicloalquila, um grupo arila ou heteroarilade fórmula<formula>formula see original document page 106</formula>R3, R4, R5, Rô, e R7 independentemente são substituintes dehidrogênio, halogênio, -N02, -(Ci-C6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila,heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila, arila, -ORe, - NR8Rg, -C(=NR10)NR8R9l - NR8COR9, NR8C02R9, NR8S02R9, - NR10CO NR8R9) -SR8, - S(=0)R8, - S(=0)2R8, - S(=0)2NR8R9, - C(=0)R8> - C(=0)-0-R8, -C(=0)NR8R9, - C(=NR8)R9) ou C(=NOR8)R9; em que opcionalmente doissubstituintes são combinados aos átomos intermediários para formar umanel de heterocicloalquila , arila ou heteroarila bicíclico; em que cada anel étambém opcionalmente substituído com 1 - 5 grupos halogênio, -CN, - (CrC6)alquila, - 0-(Co-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - 0(hete-roaril), - 0-(-CrC3)alquilarila, - 0-(CrC3)alquileteroarila, -N((-C0-C6)al-quil)((C0-C3)alquilaril) ou -N((C0-C6)alquil)((Co-C3-)alquileteroaril) indepen-dentes;R5, R9, R10 cada qual é independentemente hidrogênio, - (CrC6)alquila, - (C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila,- (C2-C6)alquinila, halo-(CrC6)alquila, heterocicloalquila, heteroarila, heteroa-rilalquila, arilalquila ou arila; qualquer um dos quais é opcionalmente substi-tuído com 1 - 5 substituintes de halogênio, -CN, -(CrC6)alquila, - O-(C0-C6)alquila, - 0-(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), - O(heteroaril), - N(C0-C6-al-quil)2, -N((C0-C6)alquil)((C3-C7-)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) indepen-dentes;D, E, F, G e H representam independentemente -C(R3)=, -C(R3)=C(R4)-, -C(=0)-,-C(=S) -, -O-, - N =, - N(R3)- ou -S-;J representa um ligação única, -C(Rn)(Ri2), -O -, -N(Rn)- ou -S -;Rn, R12 são independentemente hidrogênio, -(CrC6)alquila, -(C3-C6)cicloalquila, - (C3-C7)cicloalquilalquila, - (C2-C6)alquenila, - (C2-C6)alquinila, halo(Ci-Ce)alquila, heteroarila, heteroarilalquila, arilalquila ouarila; qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com 1 - 5 substitu-intes de halogênio, -CN, -(Ci-C6)alquila, -O(C0-C6)alquila, - 0(C3-C7)cicloalquilalquila, - O(aril), -O(heteroaril), - N((Co-C6)alquil)((Co-C6)alquil), -N((C0-C6)alquil)((C3-C7)cicloalquil) ou -N((C0-C6)alquil)(aril) independentes;Qualquer N pode ser um N-óxido;ou sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compos-tos.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, que podeexistir como isômero óptico, em que o referido composto é ou a mistura ra-cêmica ou um isômero óptico individual.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que osreferidos compostos são selecionados de:(4-flúor-fenil)-{5-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3,6-diiclro-2H-piridin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{2-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil]-pirrolidin-1 -il}-metanona- 2-flúor-5-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-1 -carbonilj-benzonitrila(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1(2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-isoxazol-4-il)-metanona(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH3-fenoximetil-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(tetraidro-tiopiran-4-il)-metanona(5-flúor-indan-1 -il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(tetraidro-piran-4-il)-metanonaCicloexil-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(3-Benzoil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(SJ-S-tS^-flúor-feniO-ll^^Joxadiazol-õ-ilJ-piperidin-l-ilHS^.e-trifluoro-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-fluoro-piridin-3-il)-metanonahidrocloreto de {(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-pipe-ridin-1 -il}-piridin-2-il-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxaclia2ol-5-il]-piperidin-1 -il}-(1,2,5-trimetil-1H-pirrol-3-il)-metanona(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-o-tolil-metanona(2-etil-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(1,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-furan-3-il-metanona(2,5-Dimetil-furan-3-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-furan-3-il)-metanona(S)-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(S)-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-metil-piridin-4-il)-metanona(S)-(2-Bromo-tiofen-3-il)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona(S)-{3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-metil-furan-2-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(3-metóxi-tiofen-2-il)-metanona(4-flúor-2-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(6-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-furan-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metil-tiofen-3-il)-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-f lúor-fenil)-{(S)-3-[3-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(4-f lúor-fenil)-{(S)-3-[3-(3-metil-piridin-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-metanona(4-flúor-2-metilamino-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-ilH4-metil-1 H-pirrol-3-il)-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiofen-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(5-Etil-isoxazol-4-il)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metoximetil-isoxazol-4-il)-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-o-tolil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(2-metilamino-fenil)-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-tiazol-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazo[-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(3,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(2-Benzilamino-fenil)-{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(5-Metil-isoxazol-4-il)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1 -il]-metanona(4-flúor-fenil)-[(S)-3-(3-pirazin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[3-(4-Dimetilamino-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-flúor-fenil)-metanona(2,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(2,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-2-metil-fenil)-[(S)-3-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(2I4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(6-fluoro-piridin-3-il)-metanona{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-(4-fluoro-2-metil-fenil)-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2)4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2,4-diflúor-fenil)-[1,2I4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(2,4-diflúor-fenil)-[(S)-3-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-1-il]-metanona(4-flúor-2-metil-fenil)-{(S)-3-[3-(2-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(4-flúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(6-flúor-piridin-3-il)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol--5-il]-piperidin-1 -il}-metanona(2)4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-metanona(3,4-diflúor-fenil)-{(S)-3-[3-(2-metil-tiazol-5-il)-[1(2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1 -il}-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometóxi-fenil)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1 ^.^oxadiazol-õ-i^-piperidin-l -il}-(2-fluoro-piridin-4-il)-metanona{(S)-3-[3-(4-flúor-fenil)-[1,2)4]oxadiazol-5-il]-piperidin-1-il}-(3-fluoro-piridin-4-il)-metanona.
6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1a 5 e um excipiente e/ou portador farmaceuticamente aceitável.
7. Método de tratamento ou prevenção de uma condição em ummamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual éafetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores alostéri-cos de mGluR5, compreendendo administração a um mamífero com neces-sidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um com-posto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
8. Método de tratamento ou prevenção de uma condição em ummamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual éafetado ou facilitado pelo efeito neuromodulatório de moduladores alostéri-cos positivos de mGluR5 (realçador), compreendendo administrar a um ma-mífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidadeeficaz de um composto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
9. Método útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em transtornosde ansiedade: agorafobia, Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD),Transtorno Obsessivo Compulsivo (OCD), Transtorno do Pânico, Transtornode Estresse Pós-traumático (PTSD), Fobia Social, outras fobias, transtornode ansiedade induzido por substâncias, compreendendo a administração deuma quantidade eficaz de um composto/ composição de acordo com as rei-vindicações 1 a 6.
10. Método útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionado do grupo que consiste em transtornosda infância: Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, compreendendoa administração de uma quantidade eficaz de um composto/ composição deacordo com as reivindicações 1 a 6.
11. Método útil para tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em transtornosalimentares (Anorexia Nervosa, Bulimia Nervosa), compreendendo a admi-nistração de uma quantidade eficaz de um composto/ composição de acordocom as reivindicações 1 a 6.
12. Método útil para tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em transtornosdo humor: Distúrbios bipolares (I & II), Transtorno Ciclotímico, Depressão,Transtorno Distímico, Transtorno Depressivo Maior, Transtorno do HumorInduzido por Substância, compreendendo a administração de uma quantida-de eficaz de um composto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
13. Método útil para tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em transtornospsicóticos: Esquizofrenia, Distúrbio llusional, Transtorno Esquizoafetivo,Transtorno Esquizofreniforme, Transtorno psicótico Induzido por Substân-cias, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto/ composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
14. Método útil para tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em distúrbioscognitivos: Delírio, Delírio Persistente Induzido por Substância, Demência,Demência Devido a Doença de HIV, Demência Devido aTJoença de Hunting-ton, Demência devido a Doença de Parkinson, Demência do tipo Alzheimer,Demência Persistente Induzida por Substâncias, Comprometimento Cogniti-vo Brando, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz deum composto/ composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
15. Método útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em transtornosda personalidade: Transtorno da personalidade Obsessivo Compulsivo, Es-quizóide, Transtorno Esquizotípico, compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto/ composição de acordo com as reivindi-cações 1 a 6.
16. Método útil para o tratamento ou prevenção de distúrbios dosistema nervoso central selecionados do grupo que consiste em distúrbiosrelacionados à substâncias: Abuso do álcool, Dependência de álcool, Absti-nência de álcool, Delírio da abstinência de álcool, Transtorno psicótico indu-zido por álcool, Dependência de Anfetamina, Abstinência de anfetamina,Dependência de cocaína, Abstinência de cocaína, Dependência de Nicotina,Abstinência de nicotina, Dependência de opióide, Abstinência de opióide,compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto/composição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
17. Método útil para tratamento ou prevenção de distúrbios in-flamatórios do sistema nervoso central selecionados de forma de esclerosemúltipla tal como esclerose múltipla benigna, esclerose múltipla remitentereincidente, esclerose múltipla progressiva secundária, esclerose múltiplaprogressiva primária, esclerose múltipla reincidente progressiva, compre-endendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto/ com-posição de acordo com as reivindicações 1 a 6.
18. Emprego de um composto/ composição de acordo com asreivindicações 1 a 6 na produção de um medicamento para um tratamentoou prevenção como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 17.
19. Emprego dos compostos da invenção para preparar traçado-res para imageamento de receptores de glutamato metabotrópico.
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