EA018302B1 - Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog - Google Patents

Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog Download PDF

Info

Publication number
EA018302B1
EA018302B1 EA200870504A EA200870504A EA018302B1 EA 018302 B1 EA018302 B1 EA 018302B1 EA 200870504 A EA200870504 A EA 200870504A EA 200870504 A EA200870504 A EA 200870504A EA 018302 B1 EA018302 B1 EA 018302B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amide
pyridin
carboxylic acid
methylbiphenyl
cyano
Prior art date
Application number
EA200870504A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870504A1 (ru
Inventor
Вэнци Гао
Цзицин Цзян
Юнцинь Ван
Дай Чэн
Дун Хань
Сюй У
Шифенг Пан
Original Assignee
АйАрЭм ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38668605&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018302(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АйАрЭм ЭлЭлСи filed Critical АйАрЭм ЭлЭлСи
Publication of EA200870504A1 publication Critical patent/EA200870504A1/ru
Publication of EA018302B1 publication Critical patent/EA018302B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предлагаются соединения формулы I и способ модуляции активности сигнального пути Hedgehog. В частности, в изобретении предлагается способ ингибирования состояний аномального роста, возникающих вследствие таких фенотипов, как утрата функции Ptc, усиление функции Hedgehog, усиление функции рецептора Smoothened или усиление функции Gli, включающий контактирование клетки с достаточным количеством соединения формулы I

Description

(57) В изобретении предлагаются соединения формулы I и способ модуляции активности сигнального пути Неб§еНо§. В частности, в изобретении предлагается способ ингибирования состояний аномального роста, возникающих вследствие таких фенотипов, как утрата функции Р1с, усиление функции Неб§еНо§, усиление функции рецептора ЗшооИтепеб или усиление функции ОН, включающий контактирование клетки с достаточным количеством соединения формулы I
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на настоящий патент представляет собой национальную заявку 371 ϋδ, составленную на основании международной заявки № РСТ/и82007/068292, поданной 4 мая 2007 г. По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/797949, зарегистрированной 5 мая 2006 г. Полное раскрытие этой заявки включено в данное описание в качестве ссылки в полном объеме для всех целей.
Известный уровень техники
Область техники, к которой относится изобретение
В изобретении предлагается способ модуляции активности сигнального пути Небдейод. В частности, в изобретении предлагается способ ингибирования аберрантных состояний роста, возникающих при таких фенотипах, как потеря функции Р1е, усиление функции Небдейод, усиление функции рецептора ЗшооШепеб или усиление функции СИ, включающий контактирование клетки с достаточным количеством соединения формулы I.
Характеристика известного уровня техники
В течение эмбрионального развития сигнальный путь Небдейод существенен для множества процессов, таких как контроль клеточной пролиферации, дифференцировки и построение тканей. Аберрантная активность сигнального пути Небдейод, например, в результате повышенной активации, однако, может иметь патологические последствия. В этом смысле активация пути Небдейод в тканях взрослого организма может приводить к конкретным типам рака, которые включают, но не ограничиваются этим, рак мозга, мышц и кожи, простаты, медуллобластому, аденокарциномы поджелудочной железы и мелкоклеточные карциномы легких. Повышенная активация сигнального пути Небдейод вносит вклад в патологию и/или симптоматику ряда заболеваний. Соответственно, молекулы, которые модулируют активность сигнального пути Небдейод, применимы в качестве терапевтических средств при лечении таких заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
где Υ1 и Υ2 независимо выбраны из N и СН;
К1 выбран из циано, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкокси, диметиламино, С1-6алкилсульфанила и пиперазинила, необязательно замещенного не более чем двумя С1-6алкильными радикалами;
К2 и К5 независимо выбраны из водорода, циано, галогена, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила и С1-6алкокси;
К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси и галогензамещенного С1-6алкокси;
К6 и К7 независимо выбраны из водорода, хлора, фтора, брома, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила и С1-6алкокси при условии, что К6 и К7 одновременно не означают водород;
К8 означает водород;
К9 выбран из -δ(Ο)2Κ11, -ОК11, -С(О)К11, ^К12аК12Ь и -К11;
К11 выбран из сульфономорфолино, морфолино, циклогексила, фенила, азепан-1-ила, 2оксопиперазин-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, пиперидин-3ила, пиперазинила, пирролидинила и 1,4-диазепан-1-ила;
К12а и К12Ь независимо выбраны из изобутила, гидроксиэтила;
указанные сульфономорфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил или 1,4-диазепан-1-ил в К9 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, бензила, тиенилметила и пиридинилметила;
указанный бензильный заместитель К9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из метокси, этокси, метилпиперазинила, метила, трифторметокси, хлора, фтора и трифторметила;
или их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой Ν(6-((2К,68)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3- 1 018302 карбоксамид следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомерам.
В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается способ ингибирования пути Небдейод в клетке, включающий контактирование клетки с любым из вышеуказанных соединений.
В предпочтительном варианте осуществления клетка имеет фенотип утраты функции Р1с, усиления функции Небдейод, усиления функции рецептора 8шоо1йепеб или усиления функции Ой.
Предпочтительно клетка контактирует с антагонистом Небдейод ΐπ у1уо или ΐπ уйго.
Предпочтительно соединение вводят животному в качестве части терапевтического применения.
В конкретных вариантах воплощения терапевтическое применение выбрано из рака поджелудочной железы, рака простаты, медуллобластомы, базальноклеточной карциномы и мелкоклеточного рака легкого.
В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение относится к способу ингибирования нежелательной пролиферации клетки, включающему контактирование клетки с одним из вышеуказанных соединений.
В частном варианте воплощения клетка выбрана из клеток рака поджелудочной железы, рака простаты, медуллобластомы, базальноклеточной карциномы и мелкоклеточного рака легкого.
Определения
Алкил как группа и как структурный элемент других групп, например галогензамещенный алкил и алкокси, может иметь линейную цепь или быть разветвленным. С1-4алкокси включает метокси, этокси и т.п. Галогензамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.
Арил обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую от шести до десяти углеродных атомов кольца. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арилен обозначает двухвалентный радикал, происходящий из арильной группы.
Гетероарил представляет собой определяемое для арила выше, где один или более членов кольца являются гетероатомами. Например, С5-10гетероарил имеет минимум 5-членное кольцо, как указано для углеродных атомов, но эти углеродные атомы могут быть заменены гетероатомом. Следовательно, С5-10гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил и т.п.
Циклоалкил обозначает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую структуру, содержащую указанное количество атомов кольца. Например, С3-10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Гетероциклоалкил обозначает циклоалкил, как определено в данном изобретении, предлагаемый так, что один или более указанных углеродов кольца заменены частью, выбранной из -Ο-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -8(О)2-, где К представляет собой водород, С1-4алкил или азотную защитную группу. Например, С3-8гетероциклоалкил, как применяется в данном патенте для описания соединений изобретения, включает морфолино, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, тиоморфолино, сульфаноморфолино, сульфономорфолино и т.п.
Галоген предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но может также представлять собой бром или йод.
Усиление функции пути Небдейод относится к аберрантной модификации или мутации гена Р1с, гена Небдейод или гена рецептора 8шоо1йепеб или к снижению (или потере) уровня экспрессии такого гена, что ведет к фенотипу, который напоминает контактирование клетки с белком Небдейод, например к аберрантной активации пути Небдейод. Усиление функции может включать потерю способности продукта гена Р1с регулировать уровень экспрессии генов Ой, например ОЙ1, ОЙ2 и ОЙ3. Термин усиление функции Небдейод применяется здесь также для обозначения любого сходного клеточного фенотипа (например, проявляющего избыточную пролиферативную активность), который возникает благодаря изменению на любом этапе пути передачи сигнала Небдейод, включая, но не ограничиваясь этим, модификацию или мутацию самого Небдейод. Например, опухолевая клетка с аномально высокой скоростью пролиферации из-за активации сигнального пути Небдейод должна иметь фенотип усиления функции Небдейод, даже если Небдейод в этой клетке не мутирован.
Потеря функции белка Ра1сйеб относится к аберрантной модификации или мутации гена Р1с или пониженному уровню экспрессии гена, что ведет к фенотипу, который напоминает контактирование
- 2 018302 клетки с белком НсбдсНод. например к аберрантной активации пути Небдейод. Потеря функции может включать потерю способности продукта гена Р1с регулировать уровень экспрессии генов СП, например 6111, 6112 и 6113.
Усиление функции 611 относится к аберрантной модификации или мутации гена 611 или повышенному уровню экспрессии гена, что ведет к фенотипу, который напоминает контактирование клетки с белком Небдейод, например к аберрантной активации пути Небдейод.
Усиление функции рецептора 8тоо1йеиеб относится к аберрантной модификации или мутации гена 8шо или повышенному уровню экспрессии гена, что ведет к фенотипу, который напоминает контактирование клетки с белком Небдейод, например к аберрантной активации пути Небдейод.
Лечить, лечение и терапия относятся к методу облегчения или прекращения заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Настоящее изобретение относится к открытию того, что пути передачи сигнала, регулируемые Небдейод, белком Ра1сйеб (Р1с), 611 и/или рецептором 8тоо1йеиеб, могут модулироваться соединениями формулы I.
Описание предпочтительных осуществлений
В одном из предпочтительных осуществлений в отношении соединений формулы I
Кб и В- независимо выбраны из водорода, метила, хлора, фтора, брома, трифторметила и метокси при условии, что К6 и В- одновременно не означают водород.
В другом предпочтительном осуществлении в отношении соединений формулы I
К1 выбран из циано, метила, этила, трет-бутила, пропила, изобутила, изопропила, изопропилокси, бутокси, метокси, диметиламино, этокси, метилсульфанила, трифторметила, трифторметокси и пиперазинила, необязательно замещенного не более чем двумя метильными радикалами;
В2 и В5 независимо выбраны из водорода, хлора, фтора, циано, метила, трифторметила, изопропилокси, метокси, этокси;
В3 и В4 независимо выбраны из водорода, хлора, метила, метокси и циано.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления предлагается соединение, выбранное из Н-(6-((2В,68)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
[4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (4-циклогексилфенил)амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-циклогексилфенил)амида 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3 -ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-этокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-метилсульфанилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 3 '-хлор-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6,4'-диметилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-этил-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-пропилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
- 3 018302 (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-изобутил-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-изопропил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-трифторметилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-трифторметоксибифенил-3 -карбоновой кислоты; (4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(4-морфолин-4-илфенил)амида 6-метил-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(4-циклогексилфенил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; бифенил-4-иламида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(4'-метоксибифенил-4-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-6-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 3'-фтор-4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-изопропокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-бутокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
(6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 3 '-хлор-4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6,3'-диметилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-фторбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 6-бром-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(4-тиофен-3 -илметил[ 1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3 -ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 2-метил-4'-трифторметилбифенил-3карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 2-метил-4'-трифторметоксибифенил-3карбоновой кислоты;
[6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-2-фторбифенил-3-карбоновой кислоты;
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(4-пиридин-4-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
[6-(4-пиридин-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
{6-[4-(2,6-диметоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
{6-[4-(2-этоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
(6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензил]-[1,4]диазепан-1 -ил}пиридин-3 -ил)амида 4'-циано-6метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
{6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
[6-(4-пиридин-2-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
{6-[4-(2-трифторметоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил3-карбоновой кислоты;
- 4 018302 {6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
{6-[4-(2,3-дифторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида карбоновой кислоты;
{6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида карбоновой кислоты;
{6-[4-(2,6-дифторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида карбоновой кислоты;
[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3карбоновой кислоты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кисло4'-циано-64'-циано-6-метилбифенил-3 4'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-3 ты;
[6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-этилбифенил-3-карбоновой кисло ты;
4'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-3{6-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
{6-[4-(2-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
{6-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
[6-(4-бензилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
[6-(4-пиридин-3 -илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил] амида карбоновой кислоты;
[6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида карбоновой кислоты;
[6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида карбоновой кислоты;
(К)-2-метил-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 4'-циано-2-метил-Ы-(6-сульфонилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамида; (8)-4'-циано-2-метил-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамида;
(К)-6-хлор-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 4'-циано-Ы-(6-(диизобутиламино)пиридин-3-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамида;
4'-циано-Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамида; Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметил)бифенил-3карбоксамида;
Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
Ы-(2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
2-метил-Ы-(6-(те1рагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
Ы-(6-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
2-метил-Ы-(6-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 2-метил-Ы-(6-(2-оксо-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида;
2-метил-Ы-(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил3-карбоксамида и
Ν-(6-( 1 -этилпиперидин-3 -ил)пиридин-3 -ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3 -карбоксамида.
Следовательно, специально предполагается, что соединения формулы I, которые влияют на активность передачи сигнала Нейдейод, Р1с или рецептора 8тоо1йеией, должны также ингибировать пролиферацию (или другие биологические последствия) в нормальных клетках и/или клетках, обладающих фенотипом потери функции белка Ра1сйей, фенотипом усиления функции Нейдейод, фенотипом усиления функции рецептора 8шоо111епей или фенотипом усиления функции С11. Таким образом, предполагается, что в определенных осуществлениях эти соединения могут быть пригодны для ингибирования активности Нейдейод в нормальных клетках, например, таких, которые не имеют генетической мутации, которая активирует путь Нейдейод. В предпочтительных осуществлениях соединения способны ингибировать, по меньшей мере, некоторые биологические активности белков Нейдейод, предпочтительно конкретно в клетках-мишенях.
Таким образом, в настоящем документе описано применение соединений формулы I, которые являются агонистами ингибирования с помощью Р1с сигнального пути Нейдейод, например путем ингиби
- 5 018302 рования активации рецептора 8тоо1йепеб или нижележащих компонентов сигнального пути, для регуляции репарации и/или функциональной активности широкого спектра клеток, тканей и органов, включая нормальные клетки, ткани и органы, а также те, которые обладают фенотипом потери функции Ρΐε, усиления функции Небдейод, усиления функции рецептора 8тоо1йепеб или усиления функции СП. Например, обсуждаемый способ имеет терапевтическое и косметическое применение в диапазоне регуляции нервных тканей, образования и репарации костной и хрящевой ткани, регуляции сперматогенеза, регуляции гладких мышц, регуляции легких, печени и других органов, происходящих из первичной кишки, регуляции гематопоэтической функции, регуляции кожи и роста волос и т.д. Более того, обсуждаемые способы могут осуществляться на клетках, которые предлагаются в культуре (ίη νίΙΐΌ) или на клетках целого животного (ίη у1уо).
В другом осуществлении обсуждаемый способ может быть использован для обработки эпителиальных клеток, имеющих фенотип утраты функции Ρΐε, усиления функции Небдейод, усиления функции рецептора 8тоо1йепеб или усиления функции С11. Например, рассматриваемый способ может быть применен для лечения или профилактики базальноклеточной карциномы или других связанных с путем Небдейод нарушений.
В некоторых осуществлениях соединение формулы I может ингибировать активацию пути Небдейод путем связывания с 8тоо1йепеб рецептором или его нижележащими белками. В некоторых осуществлениях рассматриваемый антагонист может ингибировать активацию пути Небдейод за счет связывания с белком Ра1сйеб.
В другом предпочтительном осуществлении рассматриваемый способ может быть использован в качестве части режима лечения злокачественных медуллобластом и других первичных злокачественных нейроэктодермальных опухолей ЦНС.
В другом аспекте в настоящем документе описаны фармацевтические препараты, включающие в качестве активного ингредиента модулятор сигнального пути Небдейод, такой как соединение формулы I, агонист Р1с, антагонист рецептора 8тоо1йепеб или антагонист нижележащего белка пути Небдейод, такой как описанный здесь, составленных в количестве, достаточном для ингибирования ίη у1уо пролиферации или других биологических последствий утраты функции Р1с, усиления функции Небдейод, усиления функции рецептора 8тоо1йепеб или усиления функции С11.
Рассматриваемое лечение с применением соединения формулы I, агонистов белка Ра1сйеб, антагонистов рецептора 8тоо1йепеб или антагонистов нижележащего белка пути Небдейод может быть эффективным и для человека, и для животных субъектов. Животные субъекты, к которым применимо изобретение, включают и домашних животных, и домашний скот, содержащихся либо в качестве компаньонов, либо для коммерческих целей. Примерами служат собаки, кошки, рогатый скот, лошади, овцы, свиньи и козы.
Фармакология и применение
В настоящем документе описаны способы и соединения для ингибирования активации сигнального пути Небдейод, например, для ингибирования состояний аномального роста, возникающих из фенотипов, таких как утрата функции Р1с. усиление функции Небдейод, усиление функции рецептора 8тоо1йепеб или усиление функции С11, включающие контактирование клетки с соединением формулы I, в количестве, достаточном для противодействия нормальной активности Р1с, противодействия нормальной активности Небдейод, противодействия активности рецептора 8тоо1йепеб или противодействия активности С11, например, для обращения или контроля аномального состояния роста.
Члены семейства Небдейод сигнальных молекул опосредуют многие важные близко- и дальнодействующие процессы формирования плана структуры в течение развития позвоночных. Формирование плана структуры представляет собой активность, с помощью которой эмбриональные клетки образуют упорядоченные пространственные структуры дифференцирующихся тканей. Физическая сложность высших организмов возникает во время эмбриогенеза благодаря взаимодействию присущей клетке линии дифференцировки и внешней по отношению к клетке сигнализации. Индуцирующие взаимодействия существенны в развитии позвоночных для эмбрионального формирования плана структуры с самого раннего установления плана организма до формирования плана систем органов и до образования различных типов клеток во время дифференцировки тканей. Влияния клеточных взаимодействий при развитии варьируются: отвечающие клетки отклоняются от одного пути клеточной дифференцировки в сторону другого пути под влиянием индуцирующих клеток, которые отличны как от неиндуцированного, так и от индуцированного состояний отвечающих клеток (индукции). Иногда клетки индуцируют дифференцировку соседних клеток по подобному себе пути (гомеогенетическая индукция); в других случаях клетка ингибирует дифференцировку своих соседей по подобному себе пути. Клеточные взаимодействия в раннем развитии могут быть последовательными, так что исходная индукция между двумя типами клеток ведет к прогрессирующему усилению различий. Более того, индуцирующие взаимодействия имеют место не только в эмбрионах, но также и в клетках взрослого организма и могут действовать для установления и поддержания морфогенетического плана структуры, а также для индукции дифференцировки.
Семейство генов Небдейод у позвоночных включает три члена, имеющихся у млекопитающих и известных как Иекей (Ийй), 8ошс (8йй) и !пб1ап Цйй) Небдейод, каждый из которых кодирует секретируе
- 6 018302 мый белок. Эти разные белки Небдейод состоят из сигнального пептида, высококонсервативной Νконцевой области и более вариабельного С-концевого домена. В биохимических исследованиях было показано, что аутопротеолитическое расщепление предшественника белка Нй происходит через внутренний тиоэфирный промежуточный продукт, который затем расщепляется при нуклеофильном замещении. Вероятно, нуклеофил представляет собой небольшую липофильную молекулу, которая ковалентно связывается с С-концом Ν-пептида, связывая его с клеточной поверхностью. Биологические последствия являются глубокими. В результате присоединения на поверхности клеток, продуцирующих Небдейод, возникает высокая местная концентрация Ν-концевого пептида Небдейод. Именно этот Ν-концевой пептид необходим и достаточен для осуществления коротко- и дальнодействующей сигнальной активности Небдейод.
Неактивный путь Небдейод сигнализации имеет место тогда, когда трансмембранный рецепторный белок Ра!сйеб (Р!с) ингибирует активность рецептора 8тоо!йепеб (8шо), белка с семью трансмембранными доменами. При этом предотвращается вхождение транскрипционного фактора СИ, нижележащего компонента сигнализации Нй, в ядро за счет взаимодействий с цитоплазматическими белками, включая слитый белок и супрессор слитого белка (8иГи). Вследствие этого транскрипционная активация геновмишеней Небдейод репрессирована. Активация пути инициируется посредством связывания любого из трех лигандов млекопитающих (Эйй, 81111 или 1йй) с Р!с. Связывание лиганда приводит к снятию репрессии 8шо, тем самым приводя к активации каскада, который ведет к транслокации активной формы транскрипционного фактора СИ в ядро. Ядерный СИ активирует экспрессию генов-мишеней, включая сами Р1е и СИ.
Повышенный уровень сигнализации Небдейод достаточен для инициации развития рака и необходим для выживания опухоли. Такие типы рака включают, но не ограничиваются этим, рак простаты (Небдейод ыдпаШпд ίη ргок!а!е гедепегайоп, пеор1ак1а апб те!ак!ак1к, Кагйабкаг 8.8., Воуа С.8., АЬба11ай Ν., Эйага 8., Сагбпег Ό., Майга А., 1кааск 1.Т., Вегтап Ό.Μ., Веасйу Р.А., №1Шге. 2004 Ос! 7; 431(7009):707-12; 'ТпЫЬйюп оГ ргок!а!е сапсег ргоБГегайоп Ьу ш!егГегепсе \\йй 80ΝΙΟ НЕЭСЕНОС-СЫ1 ыдпаЛпд, 8апсйе/ Р., Нетапбе/ А.М., 8!есса В., Кай1ег А.Т, ЭеСиете А.М., Вагге!! А., Веупа М., Эа!!а М.А., Эа!!а 8., Ρυίζ ί А1!аЬа А., Ргос Νι!1 Асаб 8с1 И8А, 2004 Аид 24; 101(34):12561-6), рак молочной железы (Небдейод ыдпайпд ра1й\гау 1к а пе\\- !йегареийс !агде! Гог райеп!к Ю!й Ьгеак! сапсег, КиЬо М., Накатит М., Такак1 А., Уатапака Ν., Хакакйипа Н., Хотига М., Кигок1 8., Ка!апо М., Сапсег Век. 2004 8ер 1; 64(17):6071-4), медуллобластому (Меби11оЬ1ак!ота дгоМй 1пй1Ьйюп Ьу йебдейод ра!йтау Ь1оскабе, Вегтап Э.М., Кагйабкаг 8.8., На11айап А.В., Ргйсйагб Ι.Ι., ЕЬегйаг! С.С., Аа1кшк Ό.Ν., Сйеп 1.К., Соорег М.К., Та1ра1е 1., О1коп 1.М., Веасйу Р.А., 8аепсе, 2002 Аид 30; 297(5586):1559-61), базальноклеточную карциному (1беп!Шса!юп оГ а кта11 то1еси1е 1пй1Ьйог оГ !йе йебдейод ыдпайпд ра!йтау: еГГес!к оп Ьака1 се11 сагсшота-Бке 1екюпк, А11Батк 1.А., Сшсйеп! О.М., 2айапап В.1., Хи Υ., Сйа1 Ь., Аюй!ег1е Н., Коп С., Са!сйаБап С., Рог!ег 1.А., ВиЬш Ь.Ь., Аапд Ε.Υ., Ргос Νι!1 Асаб 8а И8А, 2003 Арг 15; 100(8):4616-21; Ас!гуа!шд 8тоо!йепеб ти!айопк ш крогабю Ьака1-се11 сагсшота, Х1е 1., Мигопе М., Ьиой 8.М., Вуап А., Си О., 2йапд С., ВошГак 1.М., Ьат С.А., Нупек М., Соббагб А., Вокеп!йа1 А., Ерк!еш Е.Н. 1г, бе 8аиуаде Е.Т, Уинге, 1998 1ап 1; 391(6662):90-2), рак поджелудочной железы (Небдейод 1к ап еаг1у апб 1а!е теб1а!ог оГ рапсгеайс сапсег !итопдепек1к, Тйауег 8.Р., б1 МадБапо М.Р., Не1кег Р.А., №е1кеп С.М., ВоЬег!к Ό.Τ, Ьаитегк СА, Οί ΥΤ., Сукш 8., Ее^ηаηбеζ-бе1 Сак!111о С., Υа^η^к V., Ап!опш В., МсМайоп М., Аагкйа\\' А.Б., НеЬгок М., №Ииге. 2003 Ос! 23; 425(6960):851-6; А1бекргеаб гес.|шгетеп1 Гог Небдейод Бдапб кйти1а!юп ш дгоМй оГ б1декйуе !гас! !итоигк, Вегтап Э.М., Кагйабкаг 8.8., Майга А., Моп!ек Эе Оса В., Сегк!епЬ1йй М.В., Впддк К., Рагкег А.В., 8й1таба Υ., Екй1етап 1.В., Аа!кшк Ό.Ν., Веасйу Р.А., №1Шгс, 2003 Ос! 23; 425(6960):846-51) и мелкоклеточный рак легкого (Небдейод к1дпа1Бпд М!йш аюгау ерййеИа1 ргодепйогк апб ш кта11-се11 1ипд сапсег, Аа!к1пк Ό.Ν., Вегтап Э.М., Вигкйо1бег 8.С., Аапд В., Веасйу Р.А., ВауБп 8.В., Иа!ше, 2003 Маг 20; 422(6929):313-7).
В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении дополнительно раскрыт способ предупреждения или лечения любого из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (см. далее раздел Введение и фармацевтические композиции) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных выше применений необходимая доза должна варьироваться в зависимости от способа введения, конкретного состояния, подлежащего лечению, и желаемого эффекта.
Введение и фармацевтические композиции.
В целом соединения изобретения должны вводиться в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо изолированно, либо в сочетании с одним или более терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, эффективности применяемого соединения и других факторов. В целом удовлетворительные результаты, как указывается, получают при систематических ежедневных дозах от приблизительно 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная дневная доза у более крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг при тради
- 7 018302 ционном введении, например, в раздельных дозах до 4 раз в день или в замедленной форме. Подходящие единицы лекарственной формы для перорального введения включают от приблизительно 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения изобретения можно вводить в виде фармацевтических композиций любым традиционным путем, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме растворов для инъекций или суспензий, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов или в назальной или суппозиторной форме. Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, может быть получено традиционным способом путем способов смешивания, гранулирования или покрытия. Например, пероральные композиции могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) увлажняющими агентами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также с) связующими агентами, например магнийалюмосиликатом, крахмальным клейстером, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; если желательно б) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями. Композиции для инъекций могут быть водными изотоническими растворами или суспензиями, а суппозитории могут быть получены из жировых эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, стимулирующие растворение агенты, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Подходящие составы для чрескожного нанесения включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать всасываемые фармацевтически приемлемые растворители для обеспечения прохождения через кожу хозяина. Например, чрескожные устройства находятся в форме повязки, включающей оболочку, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость доставки соединения в кожу хозяина при контролируемой и заранее предопределенной скорости на протяжении продолжительного периода времени, и средства для прикрепления устройства к коже. Могут быть также использованы матриксные чрескожные составы. Подходящие составы для местного нанесения, например на кожу или глаза, представляют собой предпочтительно водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Соединения изобретения можно вводить в терапевтически эффективных количествах в сочетании с одним или более терапевтическими средствами (фармацевтические комбинации). Например, синергетические эффекты могут иметь место с иммуномодулирующими или противовоспалительными веществами или другими противоопухолевыми терапевтическими средствами. Когда соединения изобретения вводят в сочетании с другими типами терапии, дозы совместно вводимых соединений должны, разумеется, зависеть от типа совместно применяемого лекарственного средства, конкретно применяемого лекарственного средства, состояния, подлежащего лечению, и т.п.
В настоящем документе также описаны фармацевтические комбинации, например набор, включающий а) первый агент, который представляет собой соединение изобретения, как здесь раскрыто, в свободной форме или в фармацевтически приемлемой солевой форме, и Ь) по меньшей мере один совместно действующий агент. Набор может включать инструкции по его введению.
Термины совместное введение или сочетанное введение либо т.п. в применении здесь предназначены для охвата введения выбранных терапевтических средств отдельному больному и предназначены для включения режимов лечения, при которых средства необязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
Применяемый здесь термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который образуется при смешивании или объединении более одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированное сочетание означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I, и совместно действующее средство вводят больному одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин нефиксированное сочетание означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I, и совместно действующее средство вместе вводят больному в виде отдельных единиц либо одновременно, параллельно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни 2 соединений в организме больного. Последнее также применимо к лекарственным коктейлям, например введению 3 или более активных ингредиентов.
- 8 018302
Способы получения соединений изобретения
В настоящем документе также описаны способы получения соединений изобретения. В описываемых реакциях может иметься необходимость защиты реакционных функциональных групп, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, когда они желательны в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия во взаимодействиях. Могут быть использованы традиционные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.А. Огеепе апб Р.О.М. Аи1з в Рго1ес11уе Огоирз ίη Огдашс СЬеш1з1гу, 1оЬп А11еу апб 8опз, 1991.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакций I.
Схема реакций I
2' 3 I где Υ1, Υ2, Κι, К2, К3, Кд, К5, К6, К7, К8 и К9 определены для формулы I в разделе Краткое изложение сущности изобретения.
Соединение формулы I может быть получено путем взаимодействия соединения формулы 2 (или 2') с соединением формулы 3 в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорметана, Ν,Νдиметилформамида или т.п.) в температурном диапазоне от приблизительно -20 до приблизительно 100°С. Реакция может происходить в течение до приблизительно 20 ч до завершения.
Подробные примеры синтеза соединений формулы I можно найти в нижеприведенных примерах.
Дополнительные способы получения соединений изобретения
Соединение изобретения может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая аддитивная соль с основанием соединения изобретения может быть получена путем взаимодействия соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием.
Альтернативно, солевые формы соединений изобретения могут быть получены при применении солей исходных веществ или промежуточных продуктов.
Соединения изобретения в форме свободной кислоты или свободного основания могут быть получены из соответствующей формы аддитивной соли с основанием или кислотно-аддитивной соли соответственно. Например, соединение изобретения в форме кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Соединение изобретения в форме аддитивной соли с основанием может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Соединения изобретения в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений изобретения обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений изобретения могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в 8аи1шег е1 а1. (1994), Вюогдашс апб Меб1С1па1 СЬеш1з1гу Ьебегз, уо1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены путем взаимодействия недериватизированного соединения изобретения с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенолкарбонатом и т.п.).
Защищенные производные соединений изобретения могут быть получены с помощью способов, известных специалистам в данной области техники. Подробное описание способов, применимых для создания защитных групп и их удаления, можно найти в Т.А. Огеепе Рго1ес1шд Огоирз ш Огдашс СЬеш1з1гу, 3гб ебШоп, 1оЬп А11еу апб 8опз, !ис., 1999.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены традиционно или образованы в процессе осуществления способа по изобретению в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть получены традиционно путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей при применении таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
- 9 018302
Соединения изобретения могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров с помощью взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров может быть произведено при использовании ковалентных диастереомерных производных соединений изобретения, предпочтительны диссоциирующие комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры обладают разными физическими свойствами (например, точками плавления, точками кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.д.) и могут быть легко разделены путем использования преимуществ этих различий. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или предпочтительно с помощью способов разделения/разложения, основанных на различиях в растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим агентом с помощью любых использующихся средств, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание способов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в беап басдиез, Аибге Со11е1, 8ашие1 Н. \\)1еп, Епапйошегз, К_асеша1ез апб К_езо1ийопз, бойп \\)1еу апб 8опз, 1пс., 1981.
Таким образом, соединения формулы I можно получить способом, который включает:
(a) реакцию, представленную на схеме I; и (b) необязательное превращение соединения изобретения в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательное превращение солевой формы соединения изобретения в несолевую форму;
(б) необязательное превращение неокисленной формы соединения изобретения в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(е) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения изобретения в ее неокисленную форму;
(ί) необязательное выделение индивидуального изомера соединения изобретения из смеси изомеров;
(д) необязательное превращение недериватизированного соединения изобретения в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (й) необязательное превращение пролекарственного производного соединения изобретения в его недериватизированную форму.
Если получение исходных веществ не описано конкретно, могут быть использованы известные соединения или соединения, полученные аналогично способам, известным в данной области техники, или как раскрыто в представленных ниже примерах.
Специалисту в данной области техники должно быть ясно, что указанные выше превращения являются лишь иллюстрациями способов получения соединений настоящего изобретения и что сходным образом могут быть использованы другие хорошо известные способы.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется, но не ограничивается, следующим примером, который демонстрирует получение соединений формулы I по изобретению.
Пример 1. [4-(Морфолин-4-сульфонил)фенил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. К раствору 3-йод-4-метилбензойной кислоты (10,0 г, 38,2 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 48 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и затем концентрируют. После этого к остатку добавляют этилацетат (100 мл) и водный раствор NаНСΟ3 (насыщенный, 100 мл). Органический слой отделяют и вновь промывают водным раствором NаНСΟ3 (насыщенный, 100 мл). Органический слой отде
- 10 018302 ляют, сушат над безводным Ха28О4 и концентрируют с получением сложного метилового эфира 3-йод-4метилбензойной кислоты 1. Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4б): δ 8,31 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 3,85 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н).
ЖХ-МС т/ζ: 277, 0 (М+1).
Стадия 2. В круглодонный сосуд, содержащий сложный метиловый эфир 3-йод-4-метилбензойной кислоты (1,38 г, 5,00 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (1,10 г, 7,48 ммоль), ацетат палладия (168 мг, 5,00 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (0,526 г, 1,50 ммоль) и фторид калия (0,870 г, 15 ммоль), добавляют безводный 1,4-диоксан (15 мл). Сосуд продувают аргоном и закрывают. Смесь перемешивают при 130°С в течение 18 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и затем добавляют воду (20 мл) и этилацетат (20 мл). Твердое вещество удаляют фильтрованием в вакууме. Фильтрат экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл). Органические слои объединяют, промывают водной НС1 (5%, 20 мл) и насыщенным ИаНСО3 (20 мл). Их сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан, градиент) с получением сложного метилового эфира 4'циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 2.
ЖХ-МС т/ζ: 252,1 (М+1).
Стадия 3. К раствору сложного метилового эфира 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 2 (2,56 г, 10,3 ммоль) в смеси 1,4-диоксан-Н2О (смесь 1:1, 20 мл) добавляют ИаОН (1,22 г, 30,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. К этой смеси добавляют водную НС1 (1н., 36 мл) и затем ее экстрагируют этилацетатом (3x40 мл). Органические слои объединяют, сушат над безводным Иа28О4. Растворитель удаляют. Полученное твердое вещество промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат на воздухе с получением 4'-циано-6метилбифенил-3-карбоновой кислоты 3.
!Н ЯМР (ДМСО-46): δ 7,94 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,84 (дд, 1Н, 11=8,4 Гц, 12=1,2 Гц), 7,75 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,61 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 2,29 (с, 3Н).
ЖХ-МС т/ζ: 238,1 (М+1).
Стадия 4. К суспензии 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты 3 (40 мг, 0,17 ммоль) в безводном метиленхлориде (5 мл) добавляют 2 капли ДМФ. Затем добавляют оксалилхлорид (32 мг, 22 мкл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды до ее просветления. После этого ее концентрируют, повторно растворяют в безводном метиленхлориде (3 мл) и добавляют к раствору 4(морфолин-4-сульфонил)фениламина (61 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (34 мг, 47 мкл, 0,33 ммоль) в метиленхлориде (2 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч, концентрируют и остаток очищают с помощью препаративной управляемой по массе ВЭЖХ (колонка С18, элюируемая СН3СИ-Н2О с 0,05% ТФУ) с получением 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амида.
!Н ЯМР (ДМСО-^6): δ 10,64 (с, 1Н), 8,07 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,97 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,95 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,89 (с, 1Н), 7,43 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,67 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,53 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,63 (м, 4Н), 2,84 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
ЖХ-МС т/ζ: 462,1 (М+1).
Пример 2. [6-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты
Ра(ггпз)4, N83003
РИСН3-Е(ОН-НгО
Стадия 1. К раствору 2-хлор-5-нитропиридина 4 (2,38 г, 15 ммоль) и цис-2,6-диметилморфолина (1,73 г, 15 ммоль) добавляют К2СО3 (4,14 г, 30 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение ночи. После концентрирования остаток подвергают распределению между ЕЮАс и водой. Слой ЕЮАс сушат над безводным Иа28О4 и концентрируют с получением сырого продукта 6 в виде желтого твердого вещества. Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС т/ζ: 238,1 (М+1).
- 11 018302
Стадия 2. Указанное выше сырое вещество 6 гидрогенизируют в присутствии Ρά-С (0,2 г) в МеОН (100 мл) в атмосфере водорода на протяжении 10 ч. Суспензию фильтруют через целит и фильтрат концентрируют с получением сырого продукта 7 в виде темно-коричневого масла, которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС т/ζ: 208,1 (М+1).
Стадия 3. К раствору 3-бром-4-метилбензойной кислоты (108 мг, 0,5 ммоль), 6-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-иламина 7 (104 мг, 0,5 ммоль) и ΗΆΤϋ (190 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) добавляют триэтиламин (139 мкл, 1,0 ммоль) по каплям. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования остаток подвергают распределению между Е1ОЛс и водой. Органический слой сушат и концентрируют с получением сырого продукта. Конечное соединение очищают моментальной колоночной хроматографией с применением 50% Е1ОАс в гексане в качестве элюента с получением 8 в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС т/ζ: 404,1 (М+1).
Стадия 4. Смесь 4-цианофенилбороновой кислоты (18 мг, 0,12 ммоль), 3-бром-Ы-[6-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]-4-метилбензамида 8 (40 мг, 0,1 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (11 мг, 0,01 ммоль) и \а2СО3 (42 мг, 0,4 ммоль) в смеси растворителей из толуола (0,2 мл), воды (0,2 мл) и этанола (0,05 мл) нагревают при 140°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и водой. Водный слой экстрагируют Е1ОАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют с получением сырого продукта, который очищают препаративной управляемой по массе ВЭЖХ (колонка С18, элюция смесью С113С\-1 ВО, содержащей 0,05% ТФУ) с получением 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты [6-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида.
ЖХ-МС т/ζ: 427,2 (М+1).
С помощью воспроизведения процедур, описанных в приведенных выше примерах, при применении соответствующих исходных веществ получают следующие указанные в таблице соединения формулы I.
- 12 018302
- 13 018302
- 14 018302
- 15 018302
- 16 018302
- 17 018302
- 18 018302
- 19 018302
- 21 018302
ЖХ-МС т/ζ
508.2 (М+1)
ЖХ-МС т/ζ
427.2 (М+1)
ЖХ-МС т/ζ
432.2 (М+1)
ЖХ-МС т/ζ
470.2 (М+1)
- 22 018302
- 23 018302
- 24 018302
111
112
ЖХ-МС т/ζ
538.2 (М+1)
ЖХ-МС т/г
554.2 (М+1)
113
114
ЖХ-МС т/г
538.2 (М+1)
ЖХ-МС т/г
480.1 (М+1)
- 25 018302
- 26 018302
- 27 018302
- 28 018302
- 29 018302
- 30 018302
Соединения настоящего изобретения исследуют на их способность ингибировать путь сигнализации Небдейод.
Анализ ингибирования пути Нй с помощью репортера ОН-Ьис.
Клетки ТМ3 мыши (полученные из Американской коллекции типов культур, АТСС, Мапаззаз, УЛ) культивируют в среде БМЕМ/Р12 (О1Ьсо/1пуйгодеп, СайбЬаб, СА) с добавлением 5% инактивированной нагреванием сыворотки лошади и 2,5% ЕВ8 (О1Ьсо/1пуйгодеп, СагкЬаб, СА), 50 единиц/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина (О1ЬсоДпуйгодеп, СагкЬаб, СА) при 37°С с 5% СО2 в атмосфере воздуха. Клетки ТМ3 трансфицируют репортерной плазмидой рТА-8хОй-Ьис. Был отобран стабильно трансфицированный клон, названный ТМНй-12. Клон ТМНй-12 показал хороший ответ на стимуляцию 81111-Ν. Для оценки 1С50 антагонистов 8000 клеток ТМНй-12 высаживали в каждую лунку 384-луночных планшетов с 50% средой БМЕМ/Р12 с добавкой 2% БВ8. Через 12 ч путь Нй активируют добавлением рекомбинантного белка 8йй мыши (экспрессированного в Е.сой, 8 мкг/мл) или добавлением агонистов 8то. Тестируемые соединения добавляют в планшеты в разных концентрациях. Через 48 ч активность светлячковой люциферазы оценивают с помощью Впдй1-О1о™ ЬисгГегазе Аззау 8уз1ет (Рготеда, Мабкоп, ЭД1). 1С50 измеряют по снижению соединением люминесцентного сигнала на 50%. Токсичность этих соединений оценивают в клетках ТМ3 с помощью тестов Се11Тйег О1о или клеточной линии ТМ3-Ьис (клеток ТМ3, стабильно трансфицированных конститутивным экспрессионным вектором люциферазы).
Соединения формулы I преимущественно имеют ЕС50 менее 500 нМ, более предпочтительно менее 200 нМ.
Анализ цитотоксичности
Анализ цитотоксичности проводят для сравнения влияния соединения изобретения на клетки медуллобластомы (клетки Баоу), клетки базальноклеточной карциномы (клетки ТЕ354.Т) и контрольные клетки (нормальные фибробласты человека) согласно следующей процедуре.
Клетки Баоу (линия клеток медуллобластомы) получают от АТСС и культивируют в минимальной поддерживающей среде (Игла) с 2 мМ Ь-глутамина и В88 Игла с доведенным содержанием 1,5 г/л бикарбоната натрия, 0,1 мМ заменимых аминокислот, 1,0 мМ пирувата натрия и 10% ЕВ8 при 37°С при 5% СО2 в атмосфере воздуха.
Клетки ТЕ354.Т (от АТСС) культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла с 4 мМ Ь-глутамина и 10% фетальной телячьей сывороткой (ЕВ8).
Нормальные фибробластные клетки кожи человека (С1опейсз) культивируют в среде для выращивания фибробластов (С1опейсз).
Каждую из указанных выше клеточных линий независимо высевают в 96-луночные планшеты и культивируют до плотности 5000-10000 клеток/лунка. В клеточные культуры добавляют соединение изобретения в различных концентрациях. Через 2 дня оценивают жизнеспособность клеток с помощью набора Се11 Тйег-О1о Ьитшезсеп! Се11 У1аЫ1йу Аззау (Рготеда) в соответствии с протоколом производителя. Жизнеспособность клеток непосредственно измеряют по люминесцентному сигналу и ЕС50 измеряют при 50% ингибировании сигнала.
Соединения формулы I предпочтительно имеют ЕС50 менее 500 нМ, более предпочтительно менее 200 нМ.
Следует понимать, что описанные здесь примеры и воплощения изобретения служат лишь для целей иллюстрации и что в свете этих примеров и воплощений специалистами в данной области техники могут быть предложены различные модификации или изменения, которые подлежат включению в сущность и область применения настоящего патента и в объем прилагаемой формулы изобретения. Все цитированные здесь публикации, патенты и патентные заявки включены тем самым в качестве ссылки для всех целей.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Υ1 и Υ2 независимо выбраны из N и СН;
    К1 выбран из циано, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкокси, диметиламино, С1-6алкилсульфанила и пиперазинила, необязательно замещенного не более чем двумя С1-6алкильными радикалами;
    К2 и К5 независимо выбраны из водорода, циано, галогена, С1-6алкила, галогензамещенного С16алкила и С1-6алкокси;
    К3 и К4 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси и галогензамещенного С1-6алкокси;
    и К7 независимо выбраны из водорода, хлора, фтора, брома, С1-6алкила, галогензамещенного С16алкила и С1-6алкокси при условии, что Кб и К7 одновременно не означают водород;
    К8 означает водород;
    К9 выбран из -§(О)2К11, -ОК11, -С(О)К11, -ΝΚ12αΚ12Β и -К11;
    К11 выбран из сульфономорфолино, морфолино, циклогексила, фенила, азепан-1-ила, 2оксопиперазин-1-ила, 1,4-оксазепан-4-ила, пиперидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, пиперидин-3ила, пиперазинила, пирролидинила и 1,4-диазепан-1-ила;
    К12а и К12ь независимо выбраны из изобутила, гидроксиэтила;
    указанные сульфономорфолино, морфолино, циклогексил, фенил, азепан-1-ил, 2-оксопиперазин-1ил, 1,4-оксазепан-4-ил, пиперидин-1-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперазинил, пирролидинил или 1,4-диазепан-1-ил в К9 могут быть необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из метила, этила, метокси, бензила, тиенилметила и пиридинилметила;
    указанный бензильный заместитель К9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из метокси, этокси, метилпиперазинила, метила, трифторметокси, хлора, фтора и трифторметила;
    или его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К6 и К7 независимо выбраны из водорода, метила, хлора, фтора, брома, трифторметила и метокси при условии, что К6 и К7 одновременно не означают водород.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором
    К1 выбран из циано, метила, этила, трет-бутила, пропила, изобутила, изопропила, изопропилокси, бутокси, метокси, диметиламино, этокси, метилсульфанила, трифторметила, трифторметокси и пиперазинила, необязательно замещенного не более чем двумя метильными радикалами;
    К2 и К5 независимо выбраны из водорода, хлора, фтора, циано, метила, трифторметила, изопропилокси, метокси, этокси;
    К3 и К4 независимо выбраны из водорода, хлора, метила, метокси и циано.
  4. 4. Соединение по п.3, выбранное из №(6-((2К,68)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
    [4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-циклогексилфенил)амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-циклогексилфенил)амида 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-диметиламино-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-диметиламинобифенил-3-карбоновой кислоты;
    - 32 018302 [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 6-хлор-4'-метоксибифенил-3-карбоновой кислоты; (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-этокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-метилсульфанилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-диметиламино-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 3 '-хлор-6-метил-4'-трифторметилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6,4'-диметилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-этил-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-пропилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-изобутил-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 4'-изопропил-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1-илпиридин-3-ил)амида 6-метил-4'-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 6-метил-4'-трифторметоксибифенил-3 -карбоновой кислоты; (4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-метокси-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-морфолин-4-илфенил)амида 6-метил-4'-(4-метилпиперазин-1-ил)бифенил-3-карбоновой кислоты; (6-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинил-5'-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    (6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4-морфолин-4-илфенил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (4-циклогексилфенил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; бифенил-4-иламида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; (4'-метоксибифенил-4-ил)амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пирролидин-1 -сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-6-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метоксибифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-циано-2-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 3 '-фтор-4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-изопропокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-бутокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 3 '-хлор-4'-метокси-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; (6-азепан-1 -илпиридин-3 -ил)амида 4'-метокси-6,3'-диметилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-фторбифенил-3-карбоновой кислоты; [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 6-бром-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты; [6-(4-бензил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(4-тиофен-3 -илметил[ 1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3 -ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-метокси-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 2-метил-4'-трифторметилбифенил-3- 33 018302 карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4 -ил)пиридин-3 -ил] амида карбоновой кислоты;
    [6-(2-метилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-2-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-2-фторбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(4 -пиридин-4 -илметил [ 1,4]диазепан-1 -ил)пиридин-3 -ил] амида карбоновой кислоты;
    [6-(4-пиридин-3-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3 -ил]амида карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2,6-диметоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2-этоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3 -ил}амида карбоновой кислоты;
    (6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензил]-[1,4]диазепан-1 -ил}пиридин-3 -ил)амида метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    {6-[4-(4-метокси-2,3-диметилбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    [6-(4-пиридин-2-илметил[1,4]диазепан-1-ил)пиридин-3 -ил]амида карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2-трифторметоксибензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил3-карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2-хлор-5-трифторметилбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2,3-дифторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3 -ил}амида карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2-хлор-4-фторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3-ил}амида карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2,6-дифторбензил)-[1,4]диазепан-1-ил]пиридин-3 -ил}амида карбоновой кислоты;
    [4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амида 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-трифторметилбифенил-3карбоновой кислоты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 2-хлор-4'-цианобифенил-3-карбоновой кисло2 -метил-4' -трифторметоксибифенил-3 4'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-64'-циано-64'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-64'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-3ты;
    [6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]амида 4'-циано-6-этилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    4'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-34'-циано-6-метилбифенил-3{6-[4-(3-фторбензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3-карбоновой кислоты;
    {6-[4-(2-трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3карбоновой кислоты;
    {6-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -ил}амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты;
    [6-(4-бензилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]амида 4'-циано-6-метилбифенил-3 -карбоновой кислоты; [6-(4-пиридин-3 -илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил] амида карбоновой кислоты;
    [6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида карбоновой кислоты;
    [6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]амида карбоновой кислоты;
    (К)-2-метил-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 4'-циано-2-метил-Ы-(6-сульфонилморфолинопиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамида;
    (8)-4'-циано-2-метил-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)бифенил-3-карбоксамида;
    (К)-6-хлор-Ы-(6-(2-метилморфолино)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 4'-циано-Ы-(6-(диизобутиламино)пиридин-3-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамида;
    4'-циано-Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метилбифенил-3-карбоксамида;
    Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметил)бифенил-3карбоксамида;
    Ы-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
    Ы-(2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
    - 34 018302
    2-метил-№(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
    ^(6-(4-этилпиперазин-1-карбонил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3карбоксамида;
    2-метил-№(6-(2-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида; 2-метил-№(6-(2-оксо-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4'(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида;
    2-метил-№(6-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-4'-(трифторметокси)бифенил3-карбоксамида и №(6-(1-этилпиперидин-3-ил)пиридин-3-ил)-2-метил-4'-(трифторметокси)бифенил-3-карбоксамида.
  5. 5. Соединение, представляющее собой №(6-((2К,68)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-2метил-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид следующей формулы:
    или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомеры.
  6. 6. Способ ингибирования пути Небдейод в клетке, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп. 1-5.
  7. 7. Способ по п.6, где клетка имеет фенотип утраты функции Р1е, усиления функции Небдейод, усиления функции рецептора 8шоо1йепеб или усиления функции Ой.
  8. 8. Способ по п.7, где клетка контактирует с антагонистом Небдейод ΐη у1уо или ΐη уйго.
  9. 9. Способ по п.8, где соединение вводят животному в качестве части терапевтического применения.
  10. 10. Способ по п.9, где терапевтическое применение выбрано из рака поджелудочной железы, рака простаты, медуллобластомы, базальноклеточной карциномы и мелкоклеточного рака легкого.
  11. 11. Способ ингибирования нежелательной пролиферации клетки, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-5.
  12. 12. Способ по п.11, где клетка выбрана из клеток рака поджелудочной железы, рака простаты, медуллобластомы, базальноклеточной карциномы и мелкоклеточного рака легкого.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870504A 2006-05-05 2007-05-04 Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog EA018302B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79794906P 2006-05-05 2006-05-05
PCT/US2007/068292 WO2007131201A2 (en) 2006-05-05 2007-05-04 Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870504A1 EA200870504A1 (ru) 2009-04-28
EA018302B1 true EA018302B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=38668605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870504A EA018302B1 (ru) 2006-05-05 2007-05-04 Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog

Country Status (45)

Country Link
US (2) US8178563B2 (ru)
EP (2) EP2363393B1 (ru)
JP (2) JP4891396B2 (ru)
KR (1) KR101076943B1 (ru)
CN (2) CN101437800A (ru)
AR (2) AR060858A1 (ru)
AU (1) AU2007247860C1 (ru)
BE (1) BE2015C059I2 (ru)
BR (1) BRPI0711333B8 (ru)
CA (1) CA2650248C (ru)
CL (1) CL2007001269A1 (ru)
CR (1) CR10399A (ru)
CU (1) CU23760B7 (ru)
CY (1) CY2015054I1 (ru)
DK (1) DK2021328T3 (ru)
EA (1) EA018302B1 (ru)
EC (1) ECSP088860A (ru)
ES (2) ES2422557T3 (ru)
GE (1) GEP20105103B (ru)
GT (1) GT200800237A (ru)
HN (1) HN2008001652A (ru)
HU (1) HUS1500065I1 (ru)
IL (1) IL194818A (ru)
JO (1) JO2883B1 (ru)
LT (1) LTC2021328I2 (ru)
LU (1) LU92883I2 (ru)
MA (1) MA30426B1 (ru)
ME (1) ME00417B (ru)
MX (1) MX2008014190A (ru)
MY (1) MY153574A (ru)
NL (1) NL300790I1 (ru)
NO (3) NO341215B1 (ru)
NZ (1) NZ572362A (ru)
PE (1) PE20080418A1 (ru)
PL (2) PL2363393T3 (ru)
PT (2) PT2363393E (ru)
SG (1) SG172680A1 (ru)
SI (1) SI2021328T1 (ru)
SM (1) SMP200800056B (ru)
SV (1) SV2008003089A (ru)
TN (1) TNSN08437A1 (ru)
TW (1) TWI369352B (ru)
UA (1) UA93548C2 (ru)
WO (1) WO2007131201A2 (ru)
ZA (1) ZA200808962B (ru)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
AU2014280951B2 (en) * 2007-06-07 2016-10-13 Sun Pharmaceutical Industries Limited Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
ES2569941T3 (es) * 2007-06-07 2016-05-13 Novartis Ag Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
WO2009086451A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20090281089A1 (en) * 2008-04-11 2009-11-12 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
KR101129088B1 (ko) * 2008-09-17 2012-03-23 노파르티스 아게 Ｎ-［6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일］-2-메틸-4'-(트리플루오로메톡시)［1,1'-비페닐］-3-카르복스아미드의 염
CA2738868C (en) * 2008-10-01 2017-01-17 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
CA2769795C (en) 2009-08-05 2020-01-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
US20110039850A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Mhairi Copland Leukemia Treatment
JP2013511526A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ノバルティス アーゲー 固形腫瘍及びその他の悪性腫瘍を治療するための方法及び組成物
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
US9376447B2 (en) 2010-09-14 2016-06-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
CN101993415B (zh) * 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3238722B1 (en) 2011-01-10 2019-03-13 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones
EP2715366B1 (en) 2011-06-02 2017-07-19 Novartis AG Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2878082A1 (en) 2012-09-17 2014-03-20 Duke University Smoothened modulators and methods of use thereof
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
EP2925363A4 (en) 2012-11-29 2016-11-09 Strasspharma Llc METHOD FOR MODULATING FOLLICLE-STIMULATING HORMONACTIVITY
CN103910736B (zh) * 2013-01-08 2017-11-17 江苏先声药业有限公司 一类二氢吡喃并嘧啶衍生物及其医药应用
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015092720A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Metabolites of sonidegib (lde225)
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
JP6377245B2 (ja) * 2014-03-24 2018-08-22 グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｓｍｏ阻害剤としてのキノリン誘導体
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
TWI706958B (zh) 2015-03-10 2020-10-11 美商艾杜諾生物科技公司 活化「干擾素基因刺激因子」依賴性訊息傳導之組合物及方法
WO2016155630A1 (zh) * 2015-03-30 2016-10-06 苏州晶云药物科技有限公司 N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)[1,1'-联苯]-3-甲酰胺单磷酸盐的晶型及其制备方法
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
AU2016271432A1 (en) * 2015-06-05 2017-12-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
PT3370768T (pt) 2015-11-03 2022-04-21 Janssen Biotech Inc Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos
US10239849B2 (en) 2015-11-12 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanopyridine derivatives as liver X receptor beta agonists, compositions, and their use
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
US20170231968A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Method for relief of and treatment of pruritus
WO2017163258A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of n-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2- methyl-4'-(trifiuoromethoxy) [1,1' -biphenyi]-3-carboxamide and its polymorphs thereof
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 RaQualia Pharma Inc. METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT FOR WHICH COMBINATION THERAPY OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT WILL BE EFFECTIVE, AND COMBINATION DRUG OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT
EP4185279A4 (en) 2020-07-24 2024-05-01 Secura Bio, Inc. TREATING CANCER WITH PI3-KINASE ISOFORM MODULATORS
WO2023211256A1 (ko) * 2022-04-29 2023-11-02 제일약품주식회사 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도
CN117466866B (zh) * 2022-07-29 2026-03-24 首都医科大学附属北京天坛医院 Hedgehog信号通路抑制剂

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002948A1 (ja) * 2001-05-16 2004-01-08 Mitsubishi Pharma Corporation アミド化合物およびその医薬用途
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2006044975A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2006078283A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-27 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of hedgehog signalling
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
JP2001519345A (ja) 1997-10-02 2001-10-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
WO2001044172A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
WO2001044260A2 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel purines
US20030187261A1 (en) 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
CA2413702A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US20030139427A1 (en) * 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2005020892A2 (en) * 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SG146624A1 (en) 2003-09-11 2008-10-30 Kemia Inc Cytokine inhibitors
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
MXPA06007095A (es) 2003-12-22 2006-09-04 Gilead Sciences Inc Conjugados de fosfonato inhibidores de cinasa.
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
WO2006118914A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Children's Medical Center Corporation Methods of increasing proliferation of adult mammalian cardiomyocytes through p38 map kinase inhibition
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
ES2400371T3 (es) 2005-07-07 2013-04-09 Abbott Laboratories Promotores de la apoptosis
UA93548C2 (ru) * 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Соединения и композиции kak модуляторы хеджхоговского сигнального пути
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080948A1 (es) 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
PT2076268E (pt) 2006-10-19 2013-03-07 Genzyme Corp Roscovitina para o tratamento de certas doenças císticas
DE102006062203A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Curacyte Discovery Gmbh Substituierte 5H-Pyrimido[5,4-b]indole als Induktoren der Apoptose bei B-CLL Zellen
ES2569941T3 (es) 2007-06-07 2016-05-13 Novartis Ag Derivados de bifenilcarboxamida como moduladores de la ruta de hedgehog
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2011506445A (ja) 2007-12-13 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド γ−セクレターゼ調節剤
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004002948A1 (ja) * 2001-05-16 2004-01-08 Mitsubishi Pharma Corporation アミド化合物およびその医薬用途
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
WO2006078283A2 (en) * 2004-04-30 2006-07-27 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of hedgehog signalling
WO2006028958A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
WO2006039718A2 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Amgen Inc Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2006044975A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
NO20085059L (no) 2009-02-04
NZ572362A (en) 2010-10-29
LU92883I2 (fr) 2016-01-20
CY2015054I2 (el) 2016-12-14
IL194818A0 (en) 2009-09-22
TNSN08437A1 (en) 2010-04-14
BRPI0711333B1 (pt) 2020-11-17
SI2021328T1 (sl) 2013-08-30
CA2650248A1 (en) 2007-11-15
SV2008003089A (es) 2010-01-12
TWI369352B (en) 2012-08-01
SMAP200800056A (it) 2008-10-29
GT200800237A (es) 2009-04-29
EP2363393B1 (en) 2015-08-12
EP2021328B1 (en) 2013-04-03
JP2012017333A (ja) 2012-01-26
NO341215B1 (no) 2017-09-11
ZA200808962B (en) 2009-11-25
JO2883B1 (en) 2015-03-15
NO20171395A1 (no) 2017-08-29
NO341889B1 (no) 2018-02-12
ECSP088860A (es) 2008-12-30
KR20080108343A (ko) 2008-12-12
EA200870504A1 (ru) 2009-04-28
ME00417B (me) 2011-10-10
HK1127043A1 (en) 2009-09-18
JP4891396B2 (ja) 2012-03-07
BRPI0711333B8 (pt) 2021-05-25
PT2021328E (pt) 2013-06-28
NO2018021I1 (no) 2018-06-28
PT2363393E (pt) 2015-11-19
HUS1500065I1 (hu) 2016-01-28
LTC2021328I2 (lt) 2017-06-26
PL2021328T3 (pl) 2013-08-30
JP2009536220A (ja) 2009-10-08
HN2008001652A (es) 2011-07-14
MY153574A (en) 2015-02-27
NL300790I2 (ru) 2016-03-15
SG172680A1 (en) 2011-07-28
MX2008014190A (es) 2009-02-04
TW200811132A (en) 2008-03-01
CU23760B7 (es) 2012-01-31
SMP200800056B (it) 2009-11-06
CN101437800A (zh) 2009-05-20
CN102746285A (zh) 2012-10-24
CR10399A (es) 2008-12-03
WO2007131201A2 (en) 2007-11-15
GEP20105103B (en) 2010-10-25
LTPA2015051I1 (lt) 2015-12-15
NL300790I1 (ru) 2016-03-15
IL194818A (en) 2013-12-31
AU2007247860C1 (en) 2012-01-12
CN102746285B (zh) 2022-01-14
DK2021328T3 (da) 2013-06-24
AR060858A1 (es) 2008-07-16
RU2413718C2 (ru) 2011-03-10
US8178563B2 (en) 2012-05-15
UA93548C2 (ru) 2011-02-25
RU2008147663A (ru) 2010-06-10
ES2552347T3 (es) 2015-11-27
ES2422557T3 (es) 2013-09-12
US20090203666A1 (en) 2009-08-13
WO2007131201A3 (en) 2008-03-06
AU2007247860B2 (en) 2011-06-09
US20120196849A1 (en) 2012-08-02
JP5603308B2 (ja) 2014-10-08
PL2363393T3 (pl) 2016-03-31
MA30426B1 (fr) 2009-05-04
EP2363393A1 (en) 2011-09-07
BRPI0711333A2 (pt) 2011-08-30
CA2650248C (en) 2011-11-29
AU2007247860A1 (en) 2007-11-15
CY2015054I1 (el) 2016-12-14
CU20080202A7 (es) 2011-02-24
KR101076943B1 (ko) 2011-10-26
AR109423A2 (es) 2018-11-28
CL2007001269A1 (es) 2008-03-14
EP2021328A2 (en) 2009-02-11
BE2015C059I2 (ru) 2026-07-08
PE20080418A1 (es) 2008-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2021328B1 (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
JP5235887B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
JP5373777B2 (ja) ヘッジホッグ経路モジュレーターとしてのビフェニルカルボキサミド誘導体
CN103992311B (zh) Hedgehog信号通路抑制剂
JPWO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
AU2014280951B2 (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
HK1127043B (en) Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
HK1147968B (en) Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehog pathway modulators
JPWO2000023420A1 (ja) 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
HK1117535A1 (en) Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU