EA020010B1 - БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ - Google Patents

БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ Download PDF

Info

Publication number
EA020010B1
EA020010B1 EA201290534A EA201290534A EA020010B1 EA 020010 B1 EA020010 B1 EA 020010B1 EA 201290534 A EA201290534 A EA 201290534A EA 201290534 A EA201290534 A EA 201290534A EA 020010 B1 EA020010 B1 EA 020010B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
group
dihydro
formula
methyl
Prior art date
Application number
EA201290534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290534A1 (ru
Inventor
Грегор Джеймс Макдональд
Гэри Джон Тресадерн
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Хоакин Пастор-Фернандес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201290534A1 publication Critical patent/EA201290534A1/ru
Publication of EA020010B1 publication Critical patent/EA020010B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим тиазолам формулы (I)которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора подтипа 5 (mGluR5) и которые являются пригодными для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с дисфункцией глутамата, и заболеваний, в которых участвует mGluR5 подтип рецептора. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к способам получения данных соединений и композиций и к применению данных соединений и композиций для предотвращения и лечения заболеваний, в которых участвует mGluR5.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим тиазолам, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 (тС1иК5) и которые являются пригодными для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с дисфункцией глутамата и заболеваниями, в которых участвует тС1иК5 подтип рецепторов. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, к способам получения данных соединений и композиций и к применению данных соединений и композиций для предотвращения и лечения заболеваний, в которых участвует тС1иК5.
Уровень техники
Глутамат представляет собой главный аминокислотный нейромедиатор в центральной нервной системе млекопитающих. Г лутамат играет основную роль во многих физиологических функциях, таких как обучение и память, но также в чувственном восприятии, развитии синаптической пластичности, регуляции движения, дыхании и регуляции сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат играет главную роль в нескольких различных неврологических и психических заболеваниях, при которых имеет место нарушение баланса глутаматергической нейропередачи.
Глутамат служит посредником синаптической нейропередачи посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (1С1иК), ΝΜΌΑ, АМРА и каинатных рецепторов, которые являются ответственными за быструю передачу возбуждения (Кете апй Кетр Р5усйорйаттасо1 (2005), 179:4-29).
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК), которые обладают большей модулирующей ролью, которая способствует тонкой регулировке синаптической эффективности.
Глутамат активирует тС1нР посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в настоящем изобретении ортостерический участок связывания. Данное связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации С-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
тС1иК5 и ΝΜΌΑ рецепторы совместно экспрессируются в гиппокампе, коре и стриатуме.
тС1иК5 усиливает действие ΝΜΌΑ рецепторной функции посредством РКС- и 8тс-зависимого механизма. Блокада тС1иК5 или ΝΜΌΑ рецепторов нарушает когнитивные функции, тогда как активация тС1иК5 или ΝΜΌΑ рецепторов нормализует преимпульсное ингибирование (РР1), нарушенное амфетамином. Постулируется, что стимуляция тС1иК5 рецептора нормализует ΝΜΌΑ рецепторную гипофункцию при шизофрении. тС1иК5 положительный аллостерический модулятор (РАМ) может обладать полезными эффектами на познавательные способности, положительные и отрицательные симптомы шизофрении, когнитивные расстройства различных форм деменции и умеренные когнитивные нарушения.
В настоящее время большинство из доступных фармакологических инструментов, направленных на тС1иК, представляют собой ортостерические лиганды, которые дают перекрестную реакцию с несколькими членами семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата и обладают пониженной биодоступностью (8с1юерр Ό.Ό. е! а1. №игорйагшасо1оду (1999), 38(10), 1431-1476). Новый способ для разработки селективных соединений, действующих на тС1иК, заключается в обнаружении молекул, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор связыванием с сайтом, отличным от высококонсервативного глутаматного участка связывания. Положительные аллостерические модуляторы тС1иК появились недавно как новые фармацевтические молекулы, предоставляющие данную притягательную альтернативу. Данный тип молекул обнаружен для нескольких тС1иК подтипов (рассмотрено в Μиΐе1 (2002), Ехрег! Орш. Тйет. Ра1еп15. 12:1-8).
\νϋ 2005/082856, νϋ 2007/023242 и νϋ 2007/023290 (Μе^ζ) описывают тетрагидрохинолиноны в качестве модуляторов тС1иК. I группы. νϋ 2008/151184 (УапйегЬШ Ишуегайу) описывает бензамиды в качестве тС1иК5 положительных аллостерических модуляторов. Кроме того, конденсированные тиазоловые соединения известны из числа других νϋ 2008/060597 (Уейех), νϋ 2008/076562 (ЬШу), νϋ 2008/001076 (ИСВ), νϋ 2008/066174 (ЬШу) и νϋ 2006/066174 (Е11 ЬШу). И8 2010/0081690 (Аййех Рйатта, 8.Α.), опубликованный 1 апреля 2010 г., описывает оксазоловые производные в качестве положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5. νϋ 2008/012010 (ИСВ Рйатта, 8.Α.), опубликованный 31 января 2008 г., описывает конденсированные оксазолы и тиазолы в качестве гистамин Н3рецепторных лигандов с группами во 2-положении тиазольного кольца, которые являются отличными от групп, описанных в настоящем изобретении. νϋ 2010/114971 (8ертасот 1пс.), опубликованный 7 октября 2010 г., описывает бициклические соединения и дает данные об их активности в качестве тС1иК5 ΝΑΜ; ни одно из приведенных соединений не содержит карбонильной группы в бициклическом остове.
Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении новых соединений с улучшенным балансом свойств по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники, в частности преимущественными свойствами, такими как хороший профиль абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ΑάΜе), высокая стабильность и проницаемость, как измерено, например, в анализе проницаемости искусственных параллельных мембран (РАМРА).
- 1 020010
Описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью, модулирующей метаботропный глутаматный рецептор 5, причем упомянутые соединения имеют формулу (I)
и их стереоизомерным формам, где X выбран из СН2 и ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этандиила, 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
Я'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; арила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями;
арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, циано, фтора, хлора, трифторметила и трифторметилокси, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства и к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения неврологических и психических заболеваний, в которых участвует тО1иЯ5.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неврологических и психических заболеваний, в которых участвует тО1иЯ5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) в комбинации с дополнительным фармацевтическим агентом для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неврологических и психических заболеваний, в которых участвует тО1иЯ5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, характеризующемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и дополнительный фармацевтический агент, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для предотвращения, лечения или профилактики неврологических и психических расстройств и заболеваний.
Химические названия соединений по настоящему изобретению получали согласно правилам номенклатуры, согласованным с химической реферативной службой (СА8), применяя Абуаисеб С11С1шса1 Осмс1ортсп1. Ичс.. программное обеспечение (АСО/№1те ргобис! уегмоп 10.01; Вш1б 15494, 1 Эес 2006). В случае таутомерных форм получали название показанной таутомерной формы структуры. Однако должно быть ясно, что другая, не показанная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Подробное описание настоящего изобретения
Определения.
Термин галоген или гало, как применяют в настоящем изобретении отдельно или как часть другой группы, относится к фтору, хлору, брому или йоду, причем фтор или хлор является предпочтительным, фтор является особенно предпочтительным.
Термин алкил, как применяют в настоящем изобретении отдельно или как часть другой группы, если не указано иначе, относится к радикалу с насыщенной прямой или разветвленной углеводородной цепью, который включает, но не ограничивается ими, метил, этил, 1-пропил, 1-бутил, 1-пентил, 1метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропил, 1-гексил, 1,2,2триметилпропил, 1-этил-2,2-диметилпропил, 1,1,2,2-тетраметилпропил, 1-гептил и 1-октил.
Термин С1-3алкандиил, как применяют в настоящем изобретении отдельно или как часть другой группы, если не указано иначе, относится к двухвалентному радикалу с прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащему от 1 до 3 атомов углерода, такому как, например, метилен; 1,2-этандиил; 1,3-пропандиил; и его разветвленным изомерам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в
- 2 020010 которой
X выбран из СН2 и ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этандиила, 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
К.'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой
X выбран из СН2 и ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
В'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой
X выбран из СН2 и ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 фторзаместителями; или
В'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 фтор-заместителями, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой
X выбран из СН2 и ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 фторзаместителями; или
В'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила и бензила;
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой
X выбран из СН2 или ΝΚ2;
А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
Я1 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридин-3-ила и 5-фторпиридин-3-ила;
Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; 2-метоксиэтила и бензила, и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В одном варианте осуществления X представляет собой ΝΚ2
В одном варианте осуществления X представляет собой СН2.
В одном варианте осуществления А выбран из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила.
В одном варианте осуществления А представляет собой 1,2-этиндиил.
В другом варианте осуществления Κ,'-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-7-ил, замещенный метилом, когда X представляет собой СН2.
В другом варианте осуществления Я1 выбран из группы, состоящей из фенила и пиридинила, необязательно замещенного фтор-заместителем, когда X представляет собой СН2.
В другом варианте осуществления Я1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный фтор-заместителем, когда X представляет собой СН2.
В другом варианте осуществления Я1 представляет собой 5-фтор-3-пиридинил, когда X представляет собой СН2.
В другом варианте осуществления Я1 представляет собой фенил.
- 3 020010
В другом варианте осуществления В2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила, 2метоксиэтила и бензила.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления В2 выбран из группы, состоящей из метила, метоксиэтила и бензила.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой 2-метоксиэтил.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой Н.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой бензил.
В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, фтора и трифторметила.
В другом варианте осуществления арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 фтор-заместителями.
Все возможные комбинации указанных выше вариантов осуществления считают включенными в объем настоящего изобретения.
Конкретные соединения можно выбрать из группы
5.6- дигидро-2-(фенилэтинил)-7(4Н)-бензотиазолона; 2-[(5-фтор-3-пиридинил)этинил]-5,6-дигидро-7(4Н)-бензотиазолона;
6.7- дигидро-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
6.7- дигидро-5-метил-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
5.6- дигидро-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-7(4Н)-бензотиазолона;
5.6- дигидро-2-(2-фенилэтил)-7(4Н)-бензотиазолона; 2-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-она;
5.6- дигидро-2-(3-пиридинилэтинил)-7(4Н)-бензотиазолона;
6.7- дигидро-5-(2-метоксиэтил)-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
6.7- дигидро-2-(фенилэтинил)-5-(фенилметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые они или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли определяют так, что они включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты, которые соединения согласно формуле (I) способны образовывать. Упомянутые соли можно получить обработкой основной формы соединения согласно формуле (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлороводородной, бромоводородной, серной, азотной и фосфорной кислотами; органическими кислотами, например уксусной, гидроксиуксусной, пропионовой, молочной, пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, лимонной, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, цикламиновой, салициловой, п-аминосалициловой и памовой кислотами. Обратно, указанные солевые формы можно превратить в форму свободного основания обработкой подходящим основанием.
Соединения согласно формуле (I), содержащие кислые протоны, можно также превратить в их терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения основания обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы присоединения основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре бутиламиновых изомера, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Νметил-Б-глюкамин, гидрабаминовые соли и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.
Обратно, упомянутые солевые формы можно превратить в свободные кислотные формы обработкой подходящей кислотой.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами данных форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин стереохимически изомерные формы или стереизомерные формы, как применяют в настоящем изобретении выше или ниже, определяют все возможные изомерные формы, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не упомянуто или указано иначе, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем упомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Настоящее изобретение также включает отдельные изомерные формы соединений формулы (I) и их соли и сольваты,
- 4 020010 практически чистые, т.е. содержащие меньше чем 50%, предпочтительно меньше чем 20%, более предпочтительно меньше чем 10%, предпочтительно меньше чем 5%, в частности меньше чем 2% и самое предпочтительное меньше чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) указано, например, как (К), это значит, что соединение практически не содержит (8) изомера. Стереогенный центр может иметь К- или 8-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойную связь, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
Следуя СА8 номенклатурным соглашениям, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в соединении, К или 8 идентификатор приписывают (на основе правила последовательности старшинства Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, референтный центр. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, применяя относительные идентификаторы [К*,К*] или [К*,8*], где К* всегда указан как референтный центр, [К*,К*] показывает центры с той же хиральностью и [К*,8*] показывает центры с различной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в соединении имеет 8-конфигурацию и второй центр является К, стереоидентификатор будет показан как 8-[К*,8*]. Если применяют α и β: положение заместителя с наибольшим приоритетом при асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей наименьшее кольцевое число, находится всегда условно в α положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с наибольшим приоритетом при другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях согласно формуле (I)) относительно положения заместителя с наибольшим приоритетом при референтном атоме обозначают α, если он на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В рамках данного изобретения элемент, в частности, при упоминании относительно соединения согласно формуле (I) включает все изотопы и смеси изотопов данного изомера, или встречающиеся в природе или полученные синтетически либо с естественной распространенностью или в изотопнообогащенной форме. Радиомеченные соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, из группы 3Н, 11С, 18Е, 122ф 123ф 125ф 131, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, С и 18Е.
Получение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно обычно получить последовательностью стадий, каждая из которых известна специалистам в данной области техники. В частности, соединения можно получить согласно следующим синтетическим способам.
Соединения формулы (I) можно получить в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным в данной области техники способам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы реакцией с подходящей хиральной кислотой. Упомянутые диастереомерные солевые формы далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, энантиомеры высвобождают щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная методика 1.
Соединения согласно формуле (На), в которых А представляет собой -С^С-, можно получить конденсацией по Соногаширу между промежуточным соединением формулы (II) и промежуточным соединением формулы (III) согласно реакционной схеме 1а. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ΌΜΕ, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, катализатора на основе Рб-комплекса, такого как, например, РбС12(РРй3)2, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 80-120°С. Альтернативные условия реакции Соногашира может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, описанных в литературе. В реакционной схеме 1а все переменные являются, как определено в формуле (I), Ζ представляет собой водород или триметилсилил и Т представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Рб, такую как, например, галоген.
Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (На), в которых А представляет собой
- 5 020010
-С=С-, можно получить конденсацией по Соногаширу между промежуточным соединением формулы (IV) и промежуточным соединением формулы (V) согласно реакционной схеме 1Ь. Реакцию проводят в подходящем для реакции растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, катализатора на основе Рб-комплекса, такого как, например, РбС12(РР1т,)2. при умеренно высокой температуре, такой как, например, 60-150°С. Альтернативные условия реакции Соногашира может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, описанных в литературе. В реакционной схеме 1Ь все переменные являются, как определено в формуле (I), и Т' представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Рб, такую как, например, галоген.
Реакционная схема 1Ь
αν> дм»)
Экспериментальная методика 2.
Соединения согласно формуле (Ι-Ь), в которых А представляет собой -СН=СН-, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (VI) согласно реакционной схеме 2а. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, катализатора на основе Рб-комплекса, такого как, например, РбС12(РР13)2, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 60-120°С. В реакционной схеме 2а все переменные являются, как определено в формуле (I), и Т представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Рб, такую как, например, галоген.
Альтернативно, конечные соединения согласно формуле (ВЬ), в которой А представляет собой -СН=СН-, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (VII) согласно реакционной схеме 2Ь. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, например 1,4-диоксан/ПМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный ЫаНСО3 или Ыа2СО3, катализатора на основе Рб-комплекса, такого как, например, Рб(РР13)4, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С, применяя микроволновое излучение, например, в течение 10 мин. В реакционной схеме 2Ь все переменные являются, как определено в формуле (I), и Т представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Рб, такую как, например, галоген. В3 и В3 могут представлять собой водород или алкил либо они берутся вместе, образуя, например, двухвалентный радикал формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или С(СН3)2С(СН3)2-.
Соединения согласно формуле (ВЬ), в которой А представляет собой -СН=СН-, можно также получить частичным гидрированием тройной связи, присутствующей в конечных соединениях формулы (Ва) согласно реакционной схеме 2с. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, в присутствии водорода и катализатора для гидрирования, применяя условия реакции, которые являются известными специалисту в данной области техники. В реакционной схеме 2с все переменные являются, как определено в формуле (I).
- 6 020010
Реакционная схема 2с
(Ι-а)
Экспериментальная методика 3.
Соединения согласно формуле (Ι-с), в которой А представляет собой -СН2СН2-, можно получить гидрированием двойной связи, присутствующей в конечных соединениях формулы (Ι-Ь) согласно реакционной схеме 3. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, в присутствии водорода и катализатора для гидрирования, применяя условия реакции, которые известны специалистам в данной области техники. В реакционной схеме 3 все переменные являются, как определено в формуле (Ι).
Экспериментальная методика 4.
Соединения согласно формуле (Ι-б), в которой К.'-Л вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом; в настоящем изобретении, представленном как Ζ, можно получить конденсацией по Сузуки промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (VIII) согласно реакционной схеме 4. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или смесях инертных растворителей, таких как, например, 1,4-диоксан/ОМР, в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный ЫаНСОз или Ыа2СО3, катализатора на основе Рб-комплекса, такого как, например, Рб(РРй3)4, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С, применяя микроволновое излучение, например, в течение 10 мин. Альтернативные условия реакции конденсации по Сузуки может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, подробно описанных в литературе. В реакционной схеме 4 все переменные являются, как определено в формуле (I), Ζ представляет собой, как определено ранее, и Т представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Рб, такую как, например, галоген. В3 и В3 могут представлять собой водород или алкил либо они берутся вместе, образуя, например, двухвалентный радикал формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Экспериментальная методика 5.
Сравнительные соединения согласно формуле (I), в которой А представляет собой -О-С1-3алкандиил-, называемые в настоящем изобретении (Ре), или соединения согласно формуле (I), в которой А представляет собой - (ХВ4)-С1-3алкандиил-, называемые в настоящем изобретении (I-!), можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (II), в которой Т представляет собой бром, называемого в настоящем изобретении (П-а), со спиртом или амином формулы (IX;) или (РХЬ) соответственно согласно реакционным схемам 5а и 5Ь. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативные условия реакции может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, подробно описанных в литературе. В реакционных схемах 5а и 5Ь все переменные являются, как определено в формуле (I), В4 представляет собой водород и т представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 3.
- 7 020010
Реакционная схема 5а
(П-а) (1-е)
Реакционная схема 5Ь
(П-а) (14)
Экспериментальная методика 6.
Сравнительные соединения согласно формуле (I), в которой А представляет собой -О-, называемые в настоящем изобретении С-д). можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (П-а) со спиртом формулы (X) соответственно согласно реакционной схеме 6. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативные условия реакции может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, подробно описанных в литературе. В реакционной схеме 6 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 7.
Соединения согласно формуле (I), в которой X представляет собой ΝΚ2, называемые в настоящем изобретении (Ι-й), можно получить реакцией конденсации между промежуточным соединением формулы (I), в которой X представляет собой ΝΗ, называемым в настоящем изобретении (Ι-ί), и промежуточным соединением формулы (XI) согласно реакционной схеме 7. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, толуол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, №2СО3, в присутствии лиганда, такого как, например, Ν,Ν'-диметилэтиленамин, в присутствии соли меди, такой как, например, Си!, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 120°С в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Реакцию можно также проводить в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ΌΜΕ, в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3 или гидрид натрия, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С или при меньшей температуре, такой как 0°С, в течение периода времени, позволяющего завершить реакцию, например в течение ночи. Альтернативно, условия реакции может выбрать специалист в данной области техники из реакционных методик, подробно описанных в литературе. В реакционной схеме 7 все переменные являются, как определено в формуле (I), и О представляет собой группу, такую как галоген.
В. Получение промежуточных соединений.
Экспериментальная методика 8.
Промежуточные соединения согласно формуле (П-а), в которой Т представляет собой бром, можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XII) согласно реакционной схеме 8. Реакцию проводят с реагентом или смесью реагентов, пригодной для превращения ΝΗ2 группы в атом галогена, такой как, например, смесь бромида меди(П) и 3-метил-1-нитрозооксибутана, применяя условия реакции, которые известны специалисту в данной области техники. В реакционной схеме 8 все переменные явля
- 8 020010 ются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 8
Экспериментальная методика 9.
Промежуточные соединения согласно формуле (IV) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XIII) согласно реакционной схеме 9. Реакцию проводят с реагентом, подходящим для фотодесилилирования, таким как, например, фторид тетрабутиламмония, применяя условия реакции, которые известны специалисту в данной области техники. В реакционной схеме 9 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 10.
Промежуточные соединения согласно формуле (XIII) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (II) с триметилсилилацетиленом согласно реакционной схеме 10. Реакцию проводят в подходящем инертном для реакции растворителе, таком как, например, ΌΜΡ, в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, катализатора на основе Ράкомплекса, такого как, например, Ρά(ΡΡΗ3)4, фосфина, такого как, например, РРй3, соли меди, такой как, например, СиГ и в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 80-120°С. В реакционной схеме 10 все переменные являются, как определено в формуле (I), и Т представляет собой группу, подходящую для реакций конденсации, опосредованных Ρά, такую как, например, галоген.
Реакционная схема 10
Экспериментальная методика 11.
Промежуточные соединения согласно формуле (XII), в которой X представляет собой ΝΚ2, называемые в настоящем изобретении (XII-а), можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XIV), в которой X представляет собой ΝΚ2. называемого в настоящем изобретении (ММ-а), с тиомочевиной согласно реакционной схеме 11. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме 11 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 11
Экспериментальная методика 12.
Промежуточные соединения согласно формуле (ХА-а) можно получить бромированием промежуточного соединения формулы (XV) согласно реакционной схеме 12. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, тетрахлорид углерода, с подходящим бромирующим агентом, таким как, например, Ν-бромсукцинимид, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 10-15°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме 12 все переменные являются, как определено в формуле (I).
- 9 020010
Реакционная схема 12
(Х1У-а>
Экспериментальная методика 13.
Промежуточные соединения согласно формуле (XV) можно получить декарбоксилированием промежуточного соединения формулы (XVI) согласно реакционной схеме 13. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, вода, с подходящим кислым агентом, таким как, например, уксусная кислота, при умеренно высокой температуре, такой как 100°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме 13 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 13
(XVI) (XV)
Экспериментальная методика 14.
Промежуточные соединения согласно формуле (XVI) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XVII) согласно реакционной схеме 14. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, с подходящим основанием, таким как, например, этоксид натрия, при умеренно высокой температуре, такой как 85°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции. В реакционной схеме 14 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Экспериментальная методика 15.
Промежуточные соединения согласно формуле (XVII) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XVIII) с этилмалонилхлоридом согласно реакционной схеме 15. Реакцию прово дят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан, с подходящим основанием, таким как, например, триэтиламин, при низкой температуре, такой как 0°С, в течение периода времени, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме 15 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 15
Экспериментальная методика 16.
Промежуточные соединения согласно формуле (XVIII) можно получить реакцией подходящего амина формулы (XIX) с этилакрилатом согласно реакционной схеме 16. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, с подходящей кислотой, такой как, например, хлороводородная кислота, при высокой температуре, такой как 90°С, в течение периода времени, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме 16 все переменные являются, как определено в формуле (I).
- 10 020010
Реакционная схема 16
Экспериментальная методика 17.
Промежуточные соединения согласно формуле (XII), в которой X представляет собой Ν-Н, называемые в настоящем изобретении (ΧΙΙ-Ь), можно получить из промежуточного соединения формулы (XX) согласно реакционной схеме 17. Реакцию проводят с подходящим реагентом для отщепления третбутоксикарбонильной группы, таким как, например, хлороводородная кислота, применяя условия реакции, которые известны специалисту в данной области техники. В реакционной схеме 17 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 17
(XX) (ΧΙ1-6)
Экспериментальная методика 18.
Промежуточные соединения согласно формуле (XX) можно получить реакцией промежуточного соединения формулы (XXI) с тиомочевиной согласно реакционной схеме 18. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, этанол, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80°С, в течение периода времени, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме 18 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 18
(XXI) (XX)
Экспериментальная методика 19.
Промежуточные соединения согласно формуле (XXI) можно получить бромированием промежуточного соединения формулы (XXII) согласно реакционной схеме 19. Реакцию проводят в инертном для реакции растворителе, таком как, например, тетрахлорид углерода, с подходящим бромирующим агентом, таким как, например Ν-бромсукцинимид, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 10-15°С, в течение периода времени, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме 19 все переменные являются, как определено в формуле (I).
Реакционная схема 19
(ХХП) (XXI)
Исходные соединения согласно формулам (III), (У)-(УШ) и (XXII) являются соединениями, которые или имеются в продаже, или их можно получить согласно общепринятым реакционным методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Таким образом, промежуточные соединения формулы (III) можно получить, как, например, это описано в Сйеш. Кеу. 2007, 107(3), 874-922; Сйеш. Кеу. 2006, 705(12), 5387-5412 и ссылках, приводимых в настоящем изобретении, или они имеются в продаже.
Таким образом, промежуточные соединения формулы (VII) можно получить, как, например, это описано в 1. Ат. СНет. Бос. 2002, 124(27), 8001-8006; 1. Огд. Сйеш. 2008, 75(14), 5589-5591; Огд. ЬеИ. 2008, 70(5), 811-814 и ссылках, приводимых в настоящем изобретении, или они имеются в продаже.
Таким образом, промежуточные соединения формулы (VIII) можно получить, как, например, это описано в 1. Огд. Сйеш. 2008, 73(14), 5589-5591 и ссылках, приводимых в настоящем изобретении, или они имеются в продаже.
Таким образом, промежуточные соединения формулы (XI) и формулы (XIX) можно получить из коммерческих источников.
Таким образом, промежуточные соединения формулы ^Π-η) можно получить из коммерческих ис- 11 020010 точников.
Фармакология
Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами тС1иВ5. Соединения по настоящему изобретению, по-видимому, не связываются с глутаматным участком узнавания, ортостерическим лигандным участком, но вместо этого, с аллостерическим участком. В присутствии глутамата или агониста тС1иК5 соединения настоящего изобретения увеличивают тС1иК5 ответную реакцию. Ожидают, что соединения, относящиеся к настоящему изобретению, будут обладать эффектом на тС1иВ5 посредством их способности увеличивать ответную реакцию данных рецепторов на глутамат или агонисты тО1иК5, усиливая ответную реакцию рецептора.
Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что термин лечение относится ко всем способам, в которых может быть замедление, прерывание, подавление или остановка развития заболевания, но не обязательно, чтобы проявлялось полное устранение всех симптомов.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению согласно настоящему изобретению, его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и его сольватам, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в качестве медикамента.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты или основания и его сольватов или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, а также к применению соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения, в частности лечения, заболевания у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иВ5. в частности их положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения основания или кислоты и его сольватам или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении или предотвращении, в частности лечении, заболевания у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращения которого подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК5, в частности их положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения основания или кислоты и его сольватам или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в лечении, предотвращении, облегчении, контролировании или ослаблении риска различных неврологических и психических заболеваний, связанных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения основания или кислоты и его сольватов или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска различных неврологических и психических заболеваний, связанных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иВ5.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для применения в получении лекарственного средства для лечения или предотвращения, в частности лечения, заболевания у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иВ5, в частности их положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения или предотвращения, в частности лечения, заболевания у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иВ5, в частности их положительных аллостерических модуляторов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска
- 12 020010 различных неврологических и психических заболеваний, связанных с дисфункцией глутамата у млекопитающего, включая человека, лечение или предотвращение которых подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЯ5, в частности их положительных аллостерических модуляторов.
Когда говорят, что настоящее изобретение относится к применению соединения или композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, например для лечения млекопитающего, ясно, что данное применение следует интерпретировать как, в некоторой юрисдикции как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся, например, в данном лечении, эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.
В частности, неврологические и психические заболевания, связанные с дисфункцией глутамата, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психические заболевания, такие как, например, церебральные нарушения после шунтирования сердца и имплантации, инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейрональное повреждение, деменция (включая вызванную СПИДом деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение зрения, ретинопатия, расстройства познавательной способности, идиопатическая и обусловленная действием лекарственного средства болезнь Паркинсона, мышечные судороги и заболевания, связанные с мышечной спастичностью, включая тремор, эпилепсию, конвульсии, мигрень (включая головную боль при мигрени), недержание мочи при напряжении, толерантность к веществу, абстиненция, связанная с наркотиком (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачная продукция, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные вещества, снотворные средства и т.д.), психозы, шизофрения (включая ее положительные, нейтральные и когнитивные симптомы), тревога (включая общее тревожное расстройство, панический синдром и синдром навязчивых состояний), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярное расстройство), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, звон в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, тошнота, отек мозга, боль (включая острую и хроническую боль, сильную боль, неутихающую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром гиперактивности с дефицитом внимания и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой заболевание центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из тревожных расстройств, психических расстройств, личностных нарушений, заболеваний, связанных с определенными веществами, нарушений режима питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, расстройств познавательной способности, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы агорафобии, общего тревожного расстройства (ОАЭ), синдрома навязчивых состояний (ОСИ), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤ8Ό), социофобии и других фобий.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой психическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психического расстройства, вызванного определенным веществом.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой личностное нарушение, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства личности.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой заболевание, связанное с определенным веществом, выбранное из группы злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, похмельного синдрома, делирия при алкогольной абстиненции, психического расстройства, вызванного алкоголем, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой нарушение режима питания, выбранное из группы нервной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы биполярного расстройства (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного определенным веществом.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы генерализованной неконвульсивной эпилепсии, генерализованной конвульсивной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, частичной эпилепсии с или без нарушения сознания, инфантильных спазмов, парциальной непрерывной эпилепсии и других форм эпилепсии.
- 13 020010
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой синдром гиперактивности с дефицитом внимания.
Предпочтительно заболевание центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы бреда, сохраняющегося бреда, вызванного определенным веществом, деменции, деменции вследствие ВИЧ-инфекции, деменции в связи с болезнью Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции типа Альцгеймера, сохраняющегося слабоумия, вызванного определенным веществом, и мягких когнитивных нарушений.
Из заболеваний, упомянутых выше, лечение шизофрении и деменции является особенно важным.
В настоящее время четвертое издание диагностического и статистического руководства по психическим болезням (Ό8Μ-ΐν) американской психиатрической ассоциации обеспечивает средством диагностики для определения заболеваний, описанных в настоящем изобретении. Специалисту в данной области техники ясно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификаций для неврологических и психических заболеваний, описанных в настоящем изобретении, и что они эволюционируют вместе с медицинским и научным прогрессом.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (ΐ), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым солям присоединения основания или кислоты и сольватам для применения в лечении любого одного из расстройств, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения основания или кислоты и сольватам для применения в лечении любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты или основания и сольватам для лечения или предотвращения, в частности лечения, любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых солей присоединения основания или кислоты и сольватов для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемых солей присоединения основания или кислоты и сольватов для получения лекарственного средства для лечения любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предотвращения любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
В связи с применимостью соединений формулы (I) настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше, и способу предотвращения у теплокровных животных, включая людей, любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше.
Упомянутые способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерных форм и его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения любого одного из заболеваний, упомянутых в настоящем изобретении выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению нуждающемуся пациенту.
Специалисту в данной области техники ясно, что терапевтически эффективное количество РАМ по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для модулирования активности шС1иК5, и что данное количество изменяется, помимо прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Обычно количество РАМ, который будут вводить в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при котором модулирование шС1иК5 является полезным, таких как заболевания, описанные в настоящем изобретении, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Обычно подходящая доза представляет собой дозу, которая приводит в результате к концентрации РАМ в месте лечения от 0,5 нМ до 200 мкМ и более обычно от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения данных концентраций для лечения нуждающемуся в лечении пациенту, скорее всего, будут вводить эффективное терапевтическое дневное количество от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 25 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно
- 14 020010
0,01 до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела, даже более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1 мг/кг веса тела, более предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем изобретении активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, изменяться в каждом конкретном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и конкретного расстройства или заболевания, которое подвергают лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента согласно режиму от одного до четырех приемов в день. В данных способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно формулируют перед приемом. Как описано в настоящем изобретении ниже, подходящие фармацевтические композиции получают известными способами, применяя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Поскольку данные положительные аллостерические модуляторы тС1иВ5. включая соединения формулы (I), усиливают ответную реакцию тС1иВ5 на глутамат, преимуществом является то, что в настоящих способах применяют эндогенный глутамат.
Поскольку данные положительные аллостерические модуляторы шС1иЯ5, включая соединения формулы (I), усиливают ответную реакцию тС1иВ5 на агонисты, ясно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психических расстройств, связанных с дисфункцией глутамата, таких как, например, расстройства, упомянутые в настоящем изобретении ниже, введением эффективного количества положительного аллостерического модулятора шС1иЯ5, включая соединения формулы (I), в комбинации с тС1иВ5 агонистом.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых можно применять соединения формулы (I) или другие лекарственные средства, когда комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем одно из лекарственных средств.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к композициям для предотвращения или лечения заболеваний, при которых полезно модулирование тС1иВ5 рецептора, таких как заболевания, описанные в настоящем изобретении. Когда возможно вводить только активный ингредиент, предпочтительно вводить его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не должен быть вредным для его реципиента.
Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы или любую их подгруппу или комбинацию, можно формулировать в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно упомянуть все композиции, обычно применяемые для лекарственных средств, вводимых систематически.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить способами, хорошо известными в области фармации, например применяя способы, такие как способы, описанные в Сеииато с1 а1. ВеттЦоЮ Рйагтасеибса1 8с1еисе5 (18411 еб., Маск РнЫМипд Сотрапу, 1990, особенно см. 8 часть: Рйагтасеибса1 Ргератайопк апб Фей МапиГасШте). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в солевой форме, в качестве активного ингредиента смешивают до однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где носитель или разбавитель можно выбрать из большого разнообразия форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции пользуются спросом в виде единичной лекарственной формы, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно, парентеральной инъекцией или ингаляцией. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального применения можно применять любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы представляют собой самые предпочтительные единичные лекарственные формы для перорального введения, в данном случае очевидно, что применяют твердые фармацевтические носители. Что касается парентеральных композиций, носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере, в существенной степени, хотя можно включать другие ингредиенты, например поверхностноактивные вещества, для улучшения растворимости. Можно получить, например, инъецируемые раство
- 15 020010 ры, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Также включенными являются твердые препараты, и предполагается их превращение, незадолго до применения, в жидкие препараты. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно смешанный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, где добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Упомянутые добавки могут облегчать введение на кожу и/или могут способствовать получению требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде точечного нанесения, в виде мази.
Особенно предпочтительно формулировать вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и однородности дозирования. Единичная лекарственная форма, как применяют в настоящем изобретении, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, причем каждая доза содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами данных единичных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой и таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, брикеты, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и подобные и их отдельные кратные количества.
Поскольку соединения согласно настоящему изобретению являются соединениями, которые можно вводить перорально, фармацевтические композиции, содержащие вспомогательные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
Для того чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть полезно применять α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности циклодекстрины, замещенные гидроксиалкилом, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин. Также корастворители, такие как спирты, могут увеличивать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного заболевания, которое подвергается лечению, тяжести заболевания, которое подвергается лечению, возраста, веса, пола, степени заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также индивидууму могут вводиться другие лекарственные средства, как хорошо известно специалисту в данной области техники. Кроме того, ясно, что упомянутую эффективную дневную дозу можно снижать или увеличивать в зависимости от ответной реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до вес.%, предпочтительно от 0,1 до 70 вес.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 вес.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 вес.%, предпочтительно от 30 до 99,9 вес.%, более предпочтительно от 50 до
99,9 вес.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты берутся относительно суммарного веса композиции.
Количество соединения формулы (I), которое можно смешивать с веществом носителя для получения единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего указания подходящие единичные дозы для соединений по настоящему изобретению могут, например, предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная единичная доза содержит от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная единичная доза содержит от 1 до приблизительно 300 мг. Даже более предпочтительная единичная доза содержит от 1 до приблизительно
100 мг. Данные единичные дозы можно вводить более одного раза в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительно 1 или 2 раза в день, так что суммарная доза для взрослого пациента с весом 70 кг находится в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на 1 кг веса тела субъекта на одно введение. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на 1 кг веса тела субъекта на одно введение, и данную терапию можно продолжать в течение ряда недель или месяцев и, в некоторых случаях, лет. Ясно, однако, что конкретное значение дозы для конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и рациона индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые вводили ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого терапии, как это хорошо известно специалистам в данной области техники.
Стандартная доза может представлять собой одну таблетку, содержащую от 1 до приблизительно 100 мг или от 1 до приблизительно 300 мг, вводимую раз в день или несколько раз в день, или одну капсулу или таблетку с замедленным высвобождением, вводимую раз в день, содержащую пропорционально большее количество активного ингредиента. Эффекта замедленного высвобождения можно добиться за
- 16 020010 счет материала капсул, который растворяется при различных величинах рН, капсулами, которые медленно высвобождают содержимое за счет осмотического давления, или с помощью другого известного способа контролируемого высвобождения.
В некоторых случаях может быть необходимо применять дозы вне данных диапазонов, как будет ясно специалисту в данной области техники. Далее, следует отметить, что клинический или лечащий врач будет знать, как и когда начать, прервать, приспособить или прекратить терапию в связи с ответной реакцией индивидуального пациента.
Как уже упоминалось, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения согласно настоящему изобретению и одно или более других лекарственных средств, для лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, для которых можно применять соединения формулы (I) или другие лекарственные средства, а также к применению данной композиции для получения лекарственного средства. Также предполагается применение данной композиции для получения лекарственного средства для лечения, предотвращения, контролирования, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, для которого можно применять соединения формулы (I) или другие лекарственные средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения согласно настоящему изобретению и тС1иК5 ортостерического агониста. Настоящее изобретение также относится к данной комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение согласно настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; (Ь) тС1иК5 ортостерический агонист в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или предотвращения заболевания у млекопитающего, включая человека, такого как, например, заболевание, упомянутое в настоящем изобретение выше, лечение или предотвращение которого подвергается воздействию или облегчается нейромодуляторным эффектом тС1иК5 аллостерических модуляторов, в частности положительных тС1иК5 аллостерических модуляторов. Различные лекарственные средства данной комбинации или продукта можно смешивать в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Предполагается, что следующие примеры только иллюстрируют, а не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению показаны в следующих примерах. Если не указано иначе, все исходные вещества получали из коммерческих источников и применяли без дополнительной очистки.
Далее в настоящем изобретении термин т.р. обозначает температуру плавления, ТНЕ обозначает тетрагидрофуран, ΌΜΡ обозначает диметилформамид, ЭСМ обозначает дихлорметан, АС№' обозначает ацетонитрил, АсОЕГ обозначает этилацетат, АсОН обозначает уксусную кислоту, ЕЮН обозначает этанол, МеОН обозначает метанол.
Реакции, выполняемые с помощью микроволнового облучения, проводили в однорежимном реакторе Ш^айг™ 8ί.χΙν ЕXΡ микроволновой реактор (ВюГаде АВ) или в реакторе с несколькими режимами: М1сго8УЫТН ЬаЬйаЕои (Мйейоие, Шс.).
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках из силикагеля 60 Е254 (Мегск), применяя растворители, чистые для анализа. Хроматографию со сквозной колонкой проводили на силикагеле, размер частиц 60 А, меш = 230-400 (Мегск), применяя стандартные методики. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию проводили, применяя готовые к присоединению картриджи фирмы Мегск, на силикагеле с нерегулярным размером частиц, размер частиц 15-40 мкм (одноразовые колонки для флэш-хроматографии с нормальной фазой) на 8ΡΟΤ или ЕАЕЬА8Н системе фирмы Агтеп [п51гитеп1.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1.
Смесь 2-амино-5,6-дигидро-4Н-бензотиазол-7-она (19 г, 112 ммоль), бромида меди(П) (27 г, 120 ммоль) и 3-метил-1-нитрозооксибутана (18 г, 153 ммоль) в АСN (250 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10% раствор НС1. Смесь экстрагировали ЭСМ, органический слой отделяли, сушили (Να28Ο.·ι), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 19,6 г (75%) промежуточного соединения 1, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 17 020010
Пример А2.
Получение промежуточного соединения 2.
К смеси трет-бутилового эфира 2,4-диоксопиперидин-1-карбоновой кислоты (40 г, 187,58 ммоль) в тетрахлориде углерода (500 мл) добавляли порциями Ν-бромсукцинимид (33,38 г, 187,58 ммоль), поддерживая температуру реакции в диапазоне 10-15°С. Смесь дополнительно перемешивали при 10-15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и растворители упаривали в вакууме. Таким образом, полученный остаток растворяли в АеОЕ1 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№ь8О4). фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 30 г (55%) рацемического промежуточного соединения 2, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А3.
Получение промежуточного соединения 3.
Смесь промежуточного соединения 2 (25 г, 85,6 ммоль), тиомочевины (6,5 г, 85,6 ммоль) и №1НСО3 (7,2 г, 85,6 ммоль) в ЕЮН (400 мл) нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме для получения остатка, который кристаллизовали в ЕЮН. Таким образом, полученные желтые кристаллы отфильтровывали и сушили для получения 15 г (66%) промежуточного соединения 3.
Пример А4.
Получение промежуточного соединения 4.
НС1
Раствор промежуточного соединения 3 (15 г, 55,6 ммоль) в 4 М растворе НС1 в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель упаривали в вакууме для получения 10 г (95%) промежуточного соединения 4 в виде желтого порошка, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 5.
К перемешиваемому раствору 2-амино-5,6-дигидро-4Н-бензотиазол-7-она (10 г, 59 ммоль) в хлороформе (250 мл) добавляли концентрированную Н28О4 при комнатной температуре. Затем к смеси в течение 2 ч осторожно добавляли азид натрия (7,6 г, 117 ммоль) (интенсивное выделение газа). Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь выливали на дробленый лед и добавляли насыщенный раствор №1НСЮ3 до того, как рН раствора становился приблизительно равным 9. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали Н2О и АсОЕЕ Твердый остаток сушили в печи (Т=50°С) для получения 9 г (83%) промежуточного соединения 5, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А6.
Получение промежуточного соединения 6.
Смесь промежуточного соединения 4 (8 г, 39,8 ммоль), бромида меди(П) (10,43 г, 46,68 ммоль) и 3метил-1-нитрозооксибутана (6,8 г, 58,35 ммоль) в АСN (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Таким образом, полученный остаток растворяли в АеОЕ1 и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 5 г (55%) промежуточного соединения 6, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
- 18 020010
Пример А7.
Получение промежуточного соединения 7.
Смесь промежуточного соединения 5 (20 г, 109 ммоль), бромида меди(П) (24 г, 107 ммоль) и 3метил-1-нитрозооксибутана (33,5 г, 286 ммоль) в АСЫ (250 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 10% раствор НС1. Смесь экстрагировали ЭСМ, органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 23 г (87%) промежуточного соединения 7, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А8.
Получение промежуточного соединения 8.
К раствору 3-бром-5-фторпиридина (5 г, 28,4 ммоль), триметилсилилацетилена (3,35 г, 34 ммоль) и йодида медиД) (0,13 г, 0,68 ммоль) в смеси ТЛЕ (45 мл) и триэтиламина (22,5 мл) при комнатной температуре добавляли РбС12(РР13)2 (0,48 г, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч в атмосфере азота, затем концентрировали в вакууме. Таким образом, полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; петролейный эфир/АсОЕ! 10:1). Требуемые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме для получения 0,9 г (16%) промежуточного соединения 8 в виде коричневого масла.
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 9.
К раствору 4-фторанилина (11,5 мл, 121,4 ммоль) в АсОН (7 мл) добавляли этилакрилат (15,85 мл, 145,68 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в герметичной пробирке. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем выливали на охлажденную воду, подщелачивали добавлением 10% раствора Ыа2СО3 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АсОЕ! в гептане 0/100-10/90). Требуемые фракции собирали и упаривали в вакууме для получения 24,6 г (66%) промежуточного соединения 9.
Пример А10.
Получение промежуточного соединения 10.
К раствору промежуточного соединения 9 (10 г, 47,34 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли этилмалонилхлорид (7,88 мл, 61,54 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (16,49 мл, 94,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляли дополнительным количеством ЭСМ и промывали насыщенным раствором ЫН4С1. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэшхроматографией (силикагель; АсОЕ! в гептане 0/100-20/80). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме для получения 11 г (71%) промежуточного соединения 11 в виде оранжевого масла.
- 19 020010
Пример А11.
Получение промежуточного соединения 11.
Смесь промежуточного соединения 10 (6,27 г, 19,27 ммоль) в 21% растворе этоксида натрия в ЕЮН (14,39 мл, 38,55 ммоль) перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток распределяли между АсОЕ! и Н2О. Водный слой отделяли, подкисляли добавлением 1н. НС1 раствора и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 5 г (93%) промежуточного соединения 11, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А12.
Получение промежуточного соединения 12.
Раствор промежуточного соединения 11 (7,5 г, 26,86 ммоль) в смеси АсОН (0,6 мл) и Н2О (59,4 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения 5,5 г (99%) промежуточного соединения 12, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А13.
Получение промежуточного соединения 13.
К раствору промежуточного соединения 12 (5,5 г, 26,54 ммоль) в ЭСМ (60 мл) при 0°С добавляли Ν-бромсукцинимид (5,2 г, 29,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и растворитель упаривали в вакууме для получения 7,7 г (>100%) промежуточного соединения 13, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А14.
Получение промежуточного соединения 14.
Смесь промежуточного соединения 13 (4,14 г, 14,48 ммоль), тиомочевины (1,1 г, 14,48 ммоль) и №1НСО3 (1,22 г, 14,48 ммоль) в этаноле (60 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые остатки отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме для получения 3,1 г (81%) промежуточного соединения 14, которое применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример А15.
Получение промежуточного соединения 15.
Смесь промежуточного соединения 14 (3 г, 11,39 ммоль), бромида меди(П) (3,05 г, 13,67 ммоль) и 3метил-1-нитрозооксибутана (2,3 мл, 17,09 ммоль) в АСN (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Таким образом, полученный остаток распределяли между АсОЕ! и Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ! в гептане 0/100-30/70). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме для получения 1,2 г (32%) промежуточного соединения 15 в виде белого твердого остатка.
- 20 020010
В. Получение конечных соединений. Пример В1.
Получение соединения 1.
К раствору промежуточного соединения 1 (2,3 г, 9,86 ммоль), фенилацетилена (2,01 г, 19,7 ммоль), йодида медиД) (0,2 г, 1,05 ммоль) и триэтиламина (2,98 г, 29,58 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,2 г, 0,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие компоненты упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; петролейный эфир/АсОЕ! 1:2). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме для получения 1,2 г (52%) соединения 1 в виде твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 2,28 (квин, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,70 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,39-7,53 (м, 3Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Пример В2.
Получение соединения 2.
К раствору промежуточного соединения 1 (0,2 г, 0,86 ммоль), промежуточного соединения 8 (0,25 г, 1,29 ммоль), йодида медиД) (0,006 г, 0,034 ммоль) и РбС12(РРй3)2 (0,012 г, 0,017 ммоль) в ΤΗΓ (8 мл) при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония (2,58 мл, 2,58 ммоль; 1 М раствор в ΤΗΓ) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; петролейный эфир/АсОЕ! 5:1). Требуемые фракции собирали и растворители упаривали в вакууме для получения соединения 2 (101,5 мг, 43% выход) в виде желтого твердого остатка.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ м.д. 2,19 (квин, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,50-2,72 (м, 2Н), 3,04 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,50 (ушир.с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н).
Пример В3.
Получение соединения 3.
К раствору промежуточного соединения 6 (2,33 г, 10 ммоль), фенилацетилена (2,0 г, 20 ммоль) и триэтиламина (4,5 г, 45 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (0,73 г, 1 ммоль) и йодид медиД) (0,75 г, 4 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в АсОЕ! и промывали Н2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; петролейный эфир/АсОЕ! 10:1-1:1). Требуемые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме для получения соединения 3 (0,7 г, 30% выход) в виде коричневого твердого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ м.д. 3,00 (т, 1=7,0 Гц, 2Η), 3,50 (тд, 1=7,0, 2,5 Гц, 2Н), 7,44-7,57 (м, 3Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 8,07 (ушир.с, 1Н).
Пример В4.
Получение соединения 4.
О
Смесь соединения 3 (0,25 г, 0,98 ммоль), метилйодида (0,84 г, 5,9 ммоль) и карбоната цезия (1,9 г,
5,9 ммоль) в АСN (50 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращеннофазовой ВЭЖХ (градиент элюирования: 0,1% ТЕА в ΑΟΝ/θ,1% ТЕА в Н2О). Требуемые фракции собирали, промывали NаΗСО3 (водный насыщенный раствор) и экстрагировали АсОЕ!. Объединенные органические экстракты сушили (№28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме для получения соединения 4 (50,3 мг, 19% выход).
- 21 020010
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,97 (с, 3Н), 3,09 (т, Б=7,2 Гц, 2Н), 3,67 (т, Б=7,2 Гц, 2Н), 7,437,58 (м, 3Н), 7,67 (д, Б=6,8 Гц, 2Н).
Пример В5.
Получение соединения 5.
К раствору промежуточного соединения 1 (0,6 г, 2,6 ммоль), транс-2-фенилбороновой кислоты (0,38 г, 2,6 ммоль) и №ьС.'О3 (0,54 г, 5,2 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (9 мл) и Н2О (3 мл) при комнатной температуре добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,09 г, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О (15 мл) и экстрагировали АсОЕ! (15 мл). Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; петролейный эфир/АсОЕ! 5:1). Требуемые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме для получения соединения 5 (350 мг, 52% выход).
Пример В6.
Получение соединения 6.
О
10% палладий на угле (0,035 г) добавляли к раствору соединения 5 (0,35 г, 1,37 ммоль) в ТНР (10 мл). Смесь гидрировали при комнатной температуре в течение ночи. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент элюирования: 0,1% ТРА в АСЫ/0,1% ТРА в Н2О). Требуемые фракции собирали, промывали ЫаНСО3 (водный насыщенный раствор) и экстрагировали АсОЕГ Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме, получая соединение 6 (120 мг, 34% выход) в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ м.д. 2,20 (квин, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,61 (т, Б=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (т, Д=6,1 Гц, 2Н), 3,12 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,33-3,41 (м, 2Н), 7,15-7,34 (м, 5Н).
Пример В7 (сравнительный пример).
Получение соединения 7 (сравнительный пример).
Бензиловый спирт (0,38 мл, 3,67 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 60% гидрида натрия в минеральном масле (0,183 г, 4,58 ммоль) в ТНР (12 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляли промежуточное соединение 15 (1 г, 3,06 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 25 мин в герметичной пробирке при микроволновом облучении. Смесь распределяли между ЦСМ и Н2О. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель; АсОЕ! в ЭСМ в гептане 0/0/100-10/10/80), требуемые фракции собирали и упаривали в вакууме для получения 0,68 г (63%) соединения 7 в виде белого твердого остатка.
С19Н15РХ2О28. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ м.д. 3,08 (т, Б=6,9 Гц, 2Н), 4,01 (т, Б=6,9 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 7,08 (т, Б=8,7 Гц, 2Н), 7,29 (дд, Б=9,0, 4,9 Гц, 2Н), 7,34-7,54 (м, 5Н).
Пример В8 (сравнительный пример).
Получение соединения 8 (сравнительный пример).
Рб(РРЬ3)4 (0,02 г, 0,013 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,2 г, 0,809 ммоль), 5'-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинила (0,23
комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и до- 22 020010 бавляли АсОЕ1 и Н2О. Органический слой отделяли, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№2БО4) и растворитель упаривали в вакууме. Таким образом, полученный остаток обрабатывали МеОН (30 мл). Образовавшийся желтый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получая соединение 8 (165 мг, 97% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4) δ м.д. 1,60-1,80 (м, 6Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 3,22 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,37 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 6,87 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 8,67 (д, 1=2,3 Гц, 1Н).
Пример В9 (сравнительный пример).
Получение соединения 9 (сравнительный пример).
Рб(РРй3)4 (0,03 г, 0,02 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (0,2 г, 0,865 ммоль), 4-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (0,23 г, 0,865 ммоль) и №ьСО3 (0,23 г, 0,865 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (3 мл) и Н2О (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере азота, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли АсОЕ1 (5 мл). Органический слой отделяли, промывали Н2О, сушили (№2БО4) и растворитель упаривали в вакууме. Таким образом, полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент элюирования: 0,1% ТЕА в АСМ0,1% ТЕА в Н2О). Требуемые фракции собирали, промывали №1НСО3, (водный насыщенный раствор) и экстрагировали АсОЕ1 (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (№ьБО4) и упаривали в вакууме, получая соединение 9 (28 мг, 11% выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ м.д. 2,09-2,22 (м, 2Н), 2,51-2,59 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 3,00 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,30-3,36 (м, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 6,58 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,54 (м, 1Н).
В табл. 1 и 2 перечислены соединения, которые получали согласно примерам выше.
Таблица 1
Соединен. № Пример № —А-К1
1 В1 σ'
2 В2 XX
5 В5 СГ
6 В6 СГ
9 В9 СВ- [
10 В1 сГ
- 23 020010
Таблица 2
Соединен, N9 Пример № η —А-К1 —к2
3 вз 1 ζΧ - -н
4 В4 1 --СН3
11 В4 1
12 В4 1 •χ)
Таблица 1а
Сравнительные соединения, которые также можно получить согласно примерам
Соединен. № Пример № η -А-К1 к2 Данные о соли
Сравнительный пример 7 В7 1 СР- а.
8 В8 2 н
13 В7 1 Р б0 - -н Трифторацетат
14 В7 1 - -н трифтораиетат
15 В7 1 - -н Три фторацетат
16 В7 1 Х° - -н Трифторацетат
17 В7 1 V --Ц Трифторацетат
18 В7 1 IX' - -н Трифторацетат
19 В7 1 и - -н Трифторацетат
20 В7 1 )==/ Р -СНз
21 В7 1 XV0'' аР
22 В7 1 СП- Си
23 В7 1 А
24 В7 1 (Х° ρ “П
- 24 020010
С. Аналитическая часть.
ЬСМ8.
Для (ЬС)М8-характеризации соединений по настоящему изобретению применяли следующие способы.
Общий способ 1.
ВЭЖХ измерения проводили, применяя АД1сп1 1100 модуль, содержащий насос, детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) (применяемая длина волны 220 нм) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток колонки разделяли на два, первый к Адбеп! Μ8Ό 8спс5 61946С, второй к 61956А. М8 детектор оснащали АРI-Ε8 (ионизация электрораспылением при атмосферном давлении). Массспектры получали только в положительном режиме или в положительном/отрицательном режимах, сканируя от 100 до 1000 итак. Напряжение на капиллярной игле составляло 2500 В для режима с положительной ионизацией и 3000 В для режима с отрицательной ионизацией. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру сушильного газа поддерживали при 350°С при скорости потока 10 л/мин.
Способ А.
В добавление к общему способу 1: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на УМС-Раск ΘΌ8-ΛΟ. 50x2,0 мм 5 мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли градиент с двумя подвижными фазами (А: вода с 0,1% ТЕА; В: АСЫ с 0,05% ТЕА) в течение суммарного 7,5-минутного прогона. Применяли стандартные инъецируемые объемы 2 мкл. Температура сушилки была 50°С.
Способ В.
В добавление к общему способу 1: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на ИШта1е ХВ-С18, 50x2,1 мм 5 мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Применяли градиент с двумя подвижными фазами (А: 10 ммоль/л ЫН4НСО3; В: АСЫ) в течение суммарного 7,5-минутного прогона. Применяли стандартные инъецируемые объемы 2 мкл. Температура сушилки была 50°С.
Общий способ 2.
ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография) измерения проводили, применяя Ассц-Щу ИРЬС (\Уа1ег5) систему, содержащую подставку для образцов, бинарный насос с дегазатором, четыре сушки для колонки, детектор на диодной матрице (ОАО) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток колонки применяли без отбора на М8 детектор. М8 детектор снабжали Ε8ί.Ί источником двойной ионизации (электроспрей, комбинированный с химической ионизацией при атмосферном давлении). Азот применяли в качестве распылителя. Масс-спектры низкого разрешения (одноквадрупольные, 8ΟΌ детектор) получали в положительном/отрицательном режимах ионизации сканированием от 100 до 1000 в пределах 0,1 с, применяя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для положительного источника ионизации и 30 В для отрицательного источника ионизации. Температуру источника поддерживали равной 140°С.
Способ С.
В добавление к общему способу 2: обращенно-фазовую ИРЬС проводили на ВЕН-С18 колонке (1,7 мкм, 2,1x50 мм) фирмы \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С без отбора на М8 детектор. Применяли градиент с двумя подвижными фазами (А: 0,5 г/л раствор ацетата аммония + 5% АСЫ, В: АСЫ) в течение суммарного 5-минутного прогона. Инъецируемый объем был 0,5 или 2,0 мкл.
Способ Ό.
Препаративная ОФ-ВЭЖХ очистка: очистку ОФ-ВЭЖХ проводили на специальной НР 1100 автоматизированной системе для очистки с отбором, переключаемым масс-детектором или применяя Сбкои Шс. препаративную систему на основе УФ, применяя Рйепотепех Ьипа® С18 колонку (50x30 мм внутренний диаметр, 5 мкм) с заказным градиентом ацетонитрил (немодифицированный) - вода (0,1% ТЕА).
Обращенно-фазовую Адбеп! ЬСМ8 проводили, применяя 4-8рйеге80-С18, 3,0x50 мм, 4,1-минутный градиент, 5% СН3Сы/Н2О (с 0,05% ТЕА в обеих подвижных фазах) - 100% СН3СЫ.
Общий способ 3.
ВЭЖХ измерения проводили, применяя 81ιίιη;·ι6ζι.ι ЬСМ8 2010 модуль, содержащий насос, детектор на диодной матрице (ПАО), нагреватель колонки и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли и подводили к М8 детектору, который был снабжен ΛРI-Ε8 (электроспрей ионизация при атмосферном давлении).
Способ Е.
В добавление к общему способу 3: обращенно-фазовую ИРЬС проводили на Рйепотепех купегдц 30x2,0 мм 2,5 мкм колонке со скоростью потока 0,9 мл/мин. Применяли градиент с двумя подвижными фазами (А: вода с 0,1% ТЕА; В: АСЫ с 0,05% ТЕА) для осуществления градиентных условий от 90% А и 10% В до 20% А и 80% В в течение 0,9, затем до 0% А и 100% В вплоть до 1,5 мин и выравнивали до первоначальных условий в момент времени от 1,55 до 2,0 мин. Применяли стандартные инъецируемые объемы 1 мкл. Температура сушилки была 60°С (М8 полярность: положительная).
Температуры плавления.
Величины представляют собой или пиковые значения, или диапазоны плавления, их получали с экспериментальными ошибками, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
- 25 020010
ДСК.
Для ряда соединений температуры плавления (т.р.) определяли с помощью П1атопй Э8С (Регк1пЕ1тег). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С (показана ДСК в табл. 3). Величины представляют собой пиковые величины.
νΚ8-2Α.
Для ряда соединений температуры плавления (т.р.) определяли с помощью νΚ8-2Α прибора для определения температур плавления (8йапдйа1 Ргесыоп и 8с1еп11йс 1и81гитеп1 Со. Ый.). Температуры плавления измеряли с линейной скоростью нагревания 0,2-5,0°С/мин. Полученные значения представляют собой диапазоны плавления. Максимальная температура составляла 300°С (показана νΚ8-2Α в табл. 3).
ЕР.
Для ряда соединений температуры плавления определяли в открытых капиллярных трубках или на Μеΐί1е^ ЕР62, или на Μей1е^ ЕР81НТ-ЕР90 приборе. Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температуры составляла 300°С. Температуру плавления считывали с цифрового монитора.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Для ряда соединений Ή ЯМР спектры записывали или на Вгикег ЭРХ-400, или на Вгикег АУ-500 спектрометре со стандартными импульсными последовательностями, функционирующими при 400 и 500 МГц соответственно. Химические сдвиги (δ) приводили в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ΤΜ8), который применяли в качестве внутреннего стандарта.
Таблица 3
Аналитические данные
Соед. № К* [М+НГ Способ Температура плавления
1 5,49 254 А 117.ГС-119,9“С (ϋδΟ)
2 4,81 273 А 139,24/-141,947(080)
3 5,0 255 А 232, ГС-235,ГС (Р8С)
4 5,29 269 А 146, ГС-147,2'0 (λνΚ.8-2Α)
5 1,317 256 Е п.±
6 5,26 258 В η.ώ
8 3,99 329 А 260.34.-264,0:Ό (ϋ80)
9 5,29 301 А 218, ГС-220,84/ (О8С)
10 4.56 255 А 109,5°С-112,04 (ϋ80)
11 6,01 313 А 144,5°С-148,2°С (ϋ80)
12 5.9 345 А 141,5°С-152,5°С (О8С)
И, обозначает время удерживания (в минутах);
[М+Н]+ обозначает протонированную массу соединения; способ относится к способу для (Τ0)Μ§;
п.й. обозначает не определено.
- 26 020010
Таблица 3а
Аналитические данные для сравнительных соединений
В, обозначает время удерживания (в минутах);
[М+Н]+ обозначает протонированную массу соединения; способ относится к способу для (ЬС)М8;
п.б. обозначает не определено.
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, представляют собой положительные аллостерические модуляторы тС1нВ5. Данные соединения, по-видимому, потенцируют глутаматную ответ ную реакцию за счет связывания с аллостерическим участком, отличным от участка, связывающегося с глутаматом. Ответная реакция тС1нВ5 на концентрацию глутамата увеличивается в присутствии соединений формулы (I). Ожидают, что соединения формулы (I) будут оказывать свой эффект в основном при тС1нВ5 посредством их способности усиливать функционирование рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, испытываемых для тС1нВ5, применяя анализ на связывание с мобилизацией внутриклеточного Са2+, описывают ниже, и он является пригодным для обнаружения данных соединений.
Кратко, человеческий тС1нВ5 рецептор стабильно экспрессировали в клетках НЕК-293, которые выращивали при плотности 40000 клеток/лунка в 384-луночных планшетах с РОЬ покрытием. К клеткам предварительно добавляли краситель Е1ио-4 АМ, чувствительный к ионам кальция, и различные концентрации испытуемого соединения добавляли в отсутствие экзогенного глутамата для испытания на прямую агонистическую активность. Вскоре (2,5 мин) после этого добавляли ЕС20 эквивалент глутамата (~0,2 мкМ). Флуоресцентный сигнал отслеживали, применяя Натата!ки спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции для функциональной системы для скрининга лекарственных средств (ΕΌ88) после добавления только соединения (прямая агонистическая ответная реакция) и затем дополнительного добавления ЕС20 глутамата (положительная аллостерическая модуляция). рЕС50 определяли как отрицательный 1од концентрации испытуемого соединения, которая приводит к усилению ЕС20-опосредованной ответной реакции, которая составляла 50% от максимума. Отдельные амплитуды выражали в виде % эффекта умножением каждой амплитуды на 100 и затем делением суммы на среднее для амплитуд, полученное для глутамат ЕСтах-обработанных лунок. Етах величины, приведенные в данном изобретении, определяют как максимальный % эффект, полученный на кривой концентрацияэффект.
Таблица 4
Фармакологические данные для соединений согласно настоящему изобретению
Соед. № рЕСм Еши(%)
1 7,29 100
2 5,37 83
3 6,66 78
4 7,16 79
« 4,73 51
9 5,20 77
10 5,82 92
И 6,56 64
12 6,33 90
Фармакологические данные для соединения 8 были рЕС50=5,30, Етах=11% в том же анализе.
- 27 020010 рЕС5о<4,52 получали для сравнительных соединений 13-24 в аналогичных ίη νίίτο анализах.
Е. Примеры возможных композиций.
Активный ингредиент, как применяют во всех данных примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, его сольватам и стереохимически изомерным формам.
Стандартные примеры рецептур для формулирования настоящего изобретения приводятся далее.
1. Таблетки.
Активный ингредиент 5-50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 3 0 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из соединений приме ров.
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введение так, что каждый 1 мл содержит 1-5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воды до 1 мл.
3. Инъецируемые растворы.
Парентеральную композицию получают перемешиванием 1,5 вес.% активного ингредиента настоящего изобретения в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до
100 г
В данном примере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого из соединений примеров.
Подходящие варианты не рассматриваются в качестве выходящих за пределы объема настоящего изобретения. Ясно, что таким образом описанное изобретение может быть модифицировано многими способами специалистами в данной области техники.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереоизомерная форма, где X выбран из СН2 и ΝΚ2;
    А выбран из группы, состоящей из 1,2-этандиила, 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
    Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
    Я!-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; арила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями;
    арил представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, циано, фтора, хлора, трифторметила и трифторметилокси, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    X выбран из СН2 и ΝΚ2;
    А выбран из группы, состоящей из 1,2-этандиила, 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
    - 28 020010
    Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
    Κ,'-Λ вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором
    X выбран из СН2 и ΝΚ2;
    А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
    Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; фенила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 галогеновыми заместителями; или
    Я!-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 галогеновыми заместителями, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, в котором
    X выбран из СН2 и ΝΚ2;
    А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
    Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 фторзаместителями; или
    Я!-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила; бензила и бензила, в котором фенильная часть замещена 1 или 2 фтор-заместителями, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, в котором
    X выбран из СН2 и ΝΚ2;
    А выбран из группы, состоящей из 1,2-этендиила и 1,2-этиндиила;
    Я1 выбран из группы, состоящей из фенила; пиридинила и пиридинила, замещенного 1 или 2 фторзаместителями; или
    Я!-А вместе представляют собой 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил, необязательно замещенный метилом;
    Я2 выбран из группы, состоящей из водорода; метила; метоксиэтила и бензила, или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    5.6- дигидро-2-(фенилэтинил)-7(4Н)-бензотиазолона; 2-[(5-фтор-3-пиридинил)этинил]-5,6-дигидро-7(4Н)-бензотиазолона;
    6.7- дигидро-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
    6.7- дигидро-5-метил-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
    5.6- дигидро-2-[(Е)-2-фенилэтенил]-7(4Н)-бензотиазолона;
    5.6- дигидро-2-(2-фенилэтил)-7(4Н)-бензотиазолона; 2-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)-5,6-дигидро-1,3-бензотиазол-7(4Н)-она;
    5.6- дигидро-2-(3-пиридинилэтинил)-7(4Н)-бензотиазолона;
    6.7- дигидро-5-(2-метоксиэтил)-2-(фенилэтинил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она;
    6.7- дигидро-2-(фенилэтинил)-5-(фенилметил)тиазоло[5,4-с]пиридин-4(5Н)-она или их фармацевтически приемлемых солей или сольвата.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических заболеваний.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических заболеваний.
  9. 9. Применение по п.8, в котором неврологические или психические заболевания выбирают из шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, кратковременного психотического расстройства, индуцированного психотического расстройства, психотического расстройства в результате соматического заболевания, психотического расстройства, вызванного веществом, неуточненного психотического расстройства; психоза, связанного с деменцией, большого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, предменструального дисфорического расстройства, неуточненного депрессивного расстройства, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, неуточненного биполярного расстройства, расстройства настроения в результате соматического заболевания, расстройства настроения, вызванного веществом, неуточненного расстройства настроения, генерализированного тревожного расстройства,
    - 29 020010 обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, умственной отсталости, расстройства развития, расстройства дефицита внимания, дефицита внимания/гиперактивности, расстройства социального поведения, расстройства личности параноидального типа, расстройства личности шизоидного типа, тикозного расстройства, синдрома Туретта, наркотической зависимости, токсикомании, наркотической абстиненции, трихотилломании и заболеваний, при которых нарушены познавательные способности, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, деменции с тельцами Леви, деменции в связи с ВИЧ-инфекцией, деменции вследствие болезни Крейтцфельдта-Якоба, амнестического расстройства, умеренного когнитивного нарушения, возрастного когнитивного нарушения, расстройств питания.
  10. 10. Применение по п.9, в котором расстройство питания представляет собой анорексию, булимию или ожирение.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для предотвращения, лечения или профилактики неврологических или психических заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-6.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201290534A 2009-12-18 2010-12-16 БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ EA020010B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179850 2009-12-18
PCT/EP2010/069972 WO2011073347A1 (en) 2009-12-18 2010-12-16 Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290534A1 EA201290534A1 (ru) 2012-11-30
EA020010B1 true EA020010B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=42112312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290534A EA020010B1 (ru) 2009-12-18 2010-12-16 БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9174953B2 (ru)
EP (1) EP2513118B1 (ru)
JP (1) JP5763673B2 (ru)
KR (1) KR20120101551A (ru)
CN (1) CN102666551B (ru)
AU (1) AU2010332819B2 (ru)
BR (1) BR112012014235A2 (ru)
CA (1) CA2782947A1 (ru)
CL (1) CL2012001606A1 (ru)
CO (1) CO6541592A2 (ru)
EA (1) EA020010B1 (ru)
ES (1) ES2437166T3 (ru)
IL (1) IL220361A0 (ru)
MX (1) MX2012007005A (ru)
NZ (1) NZ600603A (ru)
SG (1) SG181715A1 (ru)
WO (1) WO2011073347A1 (ru)
ZA (1) ZA201204435B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130252943A1 (en) * 2012-02-29 2013-09-26 Vanderbilt University Bicyclic oxazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN104262181A (zh) * 2014-05-14 2015-01-07 上海应用技术学院 一种含氟基团的3-(苯基-1-亚胺)丙酸乙酯类似物的制备方法
US10918632B2 (en) 2016-09-07 2021-02-16 The Children's Hospital Of Philadelphia Nonselective metabotropic glutamate receptor activators for treatment of anorexia nervosa and binge eating disorder
CN109942600B (zh) * 2019-04-15 2021-08-20 内蒙古京东药业有限公司 一种依度沙班的制备方法
WO2026072192A1 (en) 2024-09-27 2026-04-02 Alto Neuroscience, Inc. Effective treatment of depression in patients having poor cognition or impaired learning and/or memory with a mglur5 positive allosteric modulator

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2873378B2 (ja) 1989-08-03 1999-03-24 株式会社トーキン 有リード型チップコイル
ATE127122T1 (de) * 1990-06-23 1995-09-15 Basf Ag Dicarbonsäureimide als herbizide.
US5753664A (en) 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
JP2000108513A (ja) 1998-10-05 2000-04-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
US7902356B2 (en) 2004-12-17 2011-03-08 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
AU2006205920B2 (en) 2005-01-14 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
US20110053910A1 (en) 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
US20090192203A1 (en) 2005-11-07 2009-07-30 Irm Llc Compounds and compositions as ppar modulators
ATE553108T1 (de) * 2005-11-08 2012-04-15 Hoffmann La Roche Thiazoloä4,5-cüpyridinderivative als antagonisten des mglu5-rezeptors
DE102006011574A1 (de) 2006-03-10 2007-10-31 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[2,1-b]thiazol-Verbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
ES2365258T3 (es) * 2006-06-26 2011-09-27 Ucb Pharma S.A. Derivados de tiazol condensados como inhibidores de quinasa.
EP2049548A1 (en) 2006-07-27 2009-04-22 UCB Pharma, S.A. Fused oxazoles & thiazoles as histamine h3- receptor ligands
GB0622202D0 (en) 2006-11-07 2006-12-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
ES2372320T3 (es) 2006-11-15 2012-01-18 Vertex Pharmceuticals Incorporated Compuestos útiles como inhibidores de proteínas quinasas.
JP4714669B2 (ja) 2006-12-01 2011-06-29 日本化薬株式会社 ヘッダーアッシー、スクイブならびにエアバッグ用ガス発生装置およびシートベルトプリテンショナー用ガス発生装置
CN101558075A (zh) 2006-12-14 2009-10-14 伊莱利利公司 5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-2-苯基-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮衍生物及其作为MCH受体拮抗剂的用途
SG185285A1 (en) 2007-06-03 2012-11-29 Univ Vanderbilt Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2414340A1 (en) 2009-04-03 2012-02-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
AU2010333656B2 (en) 2009-12-18 2015-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh HCV combination therapy
CA2782950A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
WO2007023242A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as modulators of metabotropic glutamate receptors

Also Published As

Publication number Publication date
SG181715A1 (en) 2012-07-30
NZ600603A (en) 2013-07-26
CA2782947A1 (en) 2011-06-23
CN102666551B (zh) 2014-12-10
ZA201204435B (en) 2014-11-26
US9174953B2 (en) 2015-11-03
IL220361A0 (en) 2012-08-30
AU2010332819B2 (en) 2014-02-27
US20120252800A1 (en) 2012-10-04
WO2011073347A1 (en) 2011-06-23
EP2513118A1 (en) 2012-10-24
KR20120101551A (ko) 2012-09-13
AU2010332819A1 (en) 2012-06-21
CN102666551A (zh) 2012-09-12
ES2437166T3 (es) 2014-01-09
BR112012014235A2 (pt) 2016-06-14
EA201290534A1 (ru) 2012-11-30
CO6541592A2 (es) 2012-10-16
CL2012001606A1 (es) 2012-10-05
JP5763673B2 (ja) 2015-08-12
MX2012007005A (es) 2012-07-03
JP2013514327A (ja) 2013-04-25
EP2513118B1 (en) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814067B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
TWI378101B (en) Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
JP6990228B2 (ja) 二環式ヘテロアリール置換の化合物
CA3182105A1 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
TWI752963B (zh) 用於治療或預防與β-3腎上腺素受體相關病症之β-3腎上腺素受體調節劑
EA020010B1 (ru) БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ
EP3271362B1 (en) Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
KR20200058599A (ko) 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도
EP4056571A1 (en) Tricyclic dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof
WO2025136898A1 (en) Agonists of trem2 activity
JP2024544552A (ja) ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２アゴニストとしてのヘテロ環化合物
JP2025156455A (ja) チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジンＭＡＬＴ－１阻害剤
WO2024233847A2 (en) Heterocyclic compounds as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 agonists and methods of use
JP6994029B2 (ja) 融合アザヘテロ環状化合物、及びａｍｐａ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP5763672B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリック調節因子としての二環式チアゾール
WO2019243526A1 (en) Oga inhibitor compounds
CA2826757C (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity h1 inverse agonists/5-ht2a antagonists
WO2019163865A1 (ja) 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
WO2018139471A1 (ja) ジベンゾジアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU